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ministre DES AFFAIRES SOCIALES et de la sant

AGENCE NAtioNALE
de scurit du MDICAMENT
Et des produits de sant

Bonnes pratiques
de fabrication

Bulletin officiel

No2014/1bis
Fascicule spcial

MINISTRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANT

AGENCE NATIONALE
DE SCURIT DU MDICAMENT
ET DES PRODUITS DE SANT

Bonnes pratiques
de fabrication

Date de publication : mars 2014


Directeur de la publication : Franois Carayon; directeur de la direction des finances, des achats et des services
Rdactrice en chef : Catherine Baude
Ralisation :
Bureau de la politique documentaire
14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP, tl. : 01-40-56-45-44

Dcision du 4 dcembre 2013


relative aux bonnes pratiques de fabrication
(Journal officiel de la Rpublique franaise du 7 janvier 2014, texte n2 sur 82)
NOR : AFSM1300211S

Le directeur gnral de lAgence nationale de scurit du mdicament et des produits de


sant,
Vu la directive 2001/82/CE et la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6
novembre 2001, modifie par la directive 2011/62/UE, instituant un code communautaire
relatif aux mdicaments usage vtrinaire et un code communautaire relatif aux
mdicaments usage humain, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publi
par la Commission europenne ;
Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 tablissant les principes et
lignes directrices de fabrication concernant les mdicaments usage humain et les
mdicaments exprimentaux usage humain ;
Vu le code de la sant publique, et notamment les articles L.5121-5, L.5124-1, L.5138-1 et
L.5138-3 ;
Vu lavis de lAgence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et
du travail en date du 15 octobre 2013 ;
Considrant les modifications successives apportes aux principes de bonnes pratiques de
fabrication ;
Considrant lintroduction dune nouvelle partie III dans le guide des bonnes pratiques de
fabrication publi par la Commission europenne ;
Dcide :
Art. 1er. Les principes de bonnes pratiques de fabrication sont dfinis en conformit avec
les dispositions annexes la prsente dcision1.
Art. 2. Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie I, tels quannexs
la prsente dcision, sont applicables aux tablissements pharmaceutiques mentionns
larticle L.5124-1 du code de la sant publique. Ils sappliquent galement aux oprations
dapprovisionnement, de conditionnement, dtiquetage et de stockage de mdicaments
exprimentaux ralises par les pharmaciens des lieux de recherches autoriss pour ces
oprations au titre du troisime alina de larticle L.1121-13 du mme code.
Art. 3. Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie II, tels quannexs
la prsente dcision, sont applicables aux tablissements mentionns larticle L.5138-1 du
code de la sant publique, se livrant la fabrication des substances actives entrant dans la
composition des mdicaments, y compris lorsquil sagit de reconditionnement et de
rtiquetage en vue de leur distribution.

Cette dcision paratra, accompagne de son annexe, au Bulletin Officiel Spcial du Ministre des Affaires sociales et de la
Sant sous le n 2014/1 bis

Art. 4. La nouvelle partie III, telle quannexe la prsente dcision, recueille un


ensemble de guides destins clarifier les attentes des autorits sanitaires en matire de
fabrication de mdicaments. Ces modles de documents ont un caractre informatif.
Art. 5. La dcision du 13 janvier 2011 relative aux bonnes pratiques de fabrication est
abroge.
Art. 6. Le directeur de linspection est charg de lexcution de la prsente dcision, qui
sera publie au Journal officiel de la Rpublique franaise.
Fait le 4 dcembre 2014
Le directeur gnral,
D. Maraninchi

TABLE DES MATIERES


________

PARTIE I
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN

PARTIE II
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES
UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS

178

PARTIE III
DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

235

PARTIE I
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN

SOMMAIRE

PRAMBULE....................................................................................................................13
INTRODUCTION...............................................................................................................14
CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE..............................................16
PRINCIPE......................................................................................................................16
SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE ...................................................................16
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS ................................18
CONTROLE DE LA QUALITE........................................................................................19
REVUE QUALITE DES PRODUITS...............................................................................20
GESTION DU RISQUE QUALITE..................................................................................22
CHAPITRE 2 : PERSONNEL............................................................................................23
PRINCIPE......................................................................................................................23
GNRALITS..............................................................................................................23
LES POSTES CLS ......................................................................................................23
FORMATION .................................................................................................................25
HYGINE DU PERSONNEL..........................................................................................26
CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL ..........................................................................27
PRINCIPE......................................................................................................................27
LOCAUX........................................................................................................................27
GNRALITS ..........................................................................................................27
ZONES DE PRODUCTION ........................................................................................27
ZONES DE STOCKAGE ............................................................................................28
ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT .................................................................29
ZONES ANNEXES .....................................................................................................29
MATRIEL.....................................................................................................................30
CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION ..................................................................................31
PRINCIPE......................................................................................................................31
DOCUMENTATION BPF NECESSAIRE (PAR TYPE): ..................................................31
CREATION ET CONTROLE DE LA DOCUMENTATION...............................................32
BONNES PRATIQUES DOCUMENTAIRES ..................................................................33
ARCHIVAGE DES DOCUMENTS..................................................................................33
SPECIFICATIONS .........................................................................................................34
Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement ...........34
Spcifications pour les produits intermdiaires et vrac ...............................................34
Spcifications pour les produits finis...........................................................................34
FORMULES ET INSTRUCTIONS DE FABRICATION ...................................................35
Instructions de conditionnement .................................................................................35
Dossier de fabrication de lot .......................................................................................36

Dossier de conditionnement du lot..............................................................................36


PROCEDURES ET ENREGISTREMENTS .37
Rception ...................................................................................................................37
Echantillonnage..........................................................................................................37
Contrle......................................................................................................................38
Autres.........................................................................................................................38
CHAPITRE 5 : PRODUCTION ..........................................................................................39
PRINCIPE......................................................................................................................39
GNRALITS..............................................................................................................39
PRVENTION DES CONTAMINATIONS CROISES PENDANT LA FABRICATION ...40
VALIDATION .................................................................................................................41
MATIRES PREMIRES...............................................................................................41
OPRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMDIAIRES ET VRAC ............42
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT............................................................................42
OPRATIONS DE CONDITIONNEMENT......................................................................43
PRODUITS FINIS ..........................................................................................................44
PRODUITS REFUSS, RCUPRS ET RETOURNS ..............................................44
CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT ..................................................................46
PRINCIPE......................................................................................................................46
GNRALITS..............................................................................................................46
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT ............46
Documentation ...........................................................................................................47
Echantillonnage..........................................................................................................47
Contrle......................................................................................................................48
Programme de suivi de la stabilit ..............................................................................49
CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES .................................................................51
PRINCIPE......................................................................................................................51
GENERALITES..............................................................................................................51
LE DONNEUR DORDRE ..............................................................................................51
LE SOUS-TRAITANT.....................................................................................................52
LE CONTRAT ................................................................................................................52
CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS .............................53
PRINCIPE......................................................................................................................53
RCLAMATIONS...........................................................................................................53
RAPPELS ......................................................................................................................54
CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION ..................................................................................55
PRINCIPE......................................................................................................................55
LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES ......................................................................56

LD.1. FABRICATION DES MDICAMENTS STRILES ..................................................57


PRINCIPE......................................................................................................................57
GENERALITES..............................................................................................................57
Isotechnie...................................................................................................................61
Technologie de formage/remplissage/scellage ...........................................................61
Produits striliss dans leur rcipient final ..................................................................62
Prparation aseptique ................................................................................................62
PERSONNEL.................................................................................................................63
LOCAUX........................................................................................................................64
MATERIEL.....................................................................................................................65
DESINFECTION ............................................................................................................65
PRODUCTION...............................................................................................................66
STERILISATION ............................................................................................................68
Strilisation par la chaleur ..........................................................................................68
Strilisation par irradiation ..........................................................................................69
Strilisation l'oxyde d'thylne .................................................................................70
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final
......................................................................................................................................70
DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION ...............................................................71
CONTROLE DE LA QUALITE........................................................................................72
LD.2. FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN...........73
CHAMP DAPPLICATION ..............................................................................................73
PRINCIPE......................................................................................................................73
PERSONNEL.................................................................................................................73
LOCAUX ET MATRIEL................................................................................................74
ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX ....................................................................75
DOCUMENTATION .......................................................................................................76
PRODUCTION...............................................................................................................76
Matires Premires ....................................................................................................76
Systme du lot de semence et de la banque de cellules ............................................76
Principes oprationnels ..............................................................................................77
CONTRLE DE LA QUALIT........................................................................................78
LD.3. FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES ....................79
INTRODUCTION ...........................................................................................................79
ASSURANCE QUALITE ................................................................................................80
PERSONNEL.................................................................................................................81
LOCAUX ET MATERIEL................................................................................................81
DOCUMENTATION .......................................................................................................82
PRODUCTION...............................................................................................................83
CONTROLE DE LA QUALITE........................................................................................83
CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE..................................................84
8

DISTRIBUTION .............................................................................................................84
GLOSSAIRE ..................................................................................................................85
LD.4 et LD 5 (Sans objet) ................................................................................................85
ANNEXE 6 : FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX .....................................................86
PRINCIPE......................................................................................................................86
FABRICATION DES GAZ SUBSTANCES ACTIVES .....................................................86
FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX .......................................................................87
GLOSSAIRE ..................................................................................................................94
ANNEXE 7 : FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES....................97
PRINCIPE......................................................................................................................97
LOCAUX ET MATERIEL................................................................................................99
DOCUMENTATION .......................................................................................................99
CONTROLE DE LA QUALITE......................................................................................101
LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE
CONDITIONNEMENT ........................................................................................................102
PRINCIPE....................................................................................................................102
PERSONNEL...............................................................................................................102
MATIRES PREMIRES.............................................................................................102
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT..........................................................................103
LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES .................................................................104
PRINCIPE....................................................................................................................104
LOCAUX ET MATRIEL..............................................................................................104
PRODUCTION.............................................................................................................104
LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A
INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE ...............105
PRINCIPE....................................................................................................................105
GNRALITS............................................................................................................105
LOCAUX ET MATRIEL..............................................................................................105
PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT .......................................................105
ANNEXE 11 : SYSTMES INFORMATISS ..................................................................107
PRINCIPE....................................................................................................................107
GENERALITES............................................................................................................107
PHASE DU PROJET ...................................................................................................108
PHASE OPERATIONNELLE .......................................................................................108
GLOSSAIRE ................................................................................................................111

LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION


DES MDICAMENTS ........................................................................................................112
INTRODUCTION .........................................................................................................112
RESPONSABILITS....................................................................................................112
DOSIMTRIE ..............................................................................................................112
VALIDATION DU PROCD .......................................................................................113
ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION..................................................113
Gnralits...............................................................................................................113
Irradiateurs gamma ..................................................................................................114
Irradiateurs par faisceau lectronique.......................................................................115
Nouvel essai de mise en service ..............................................................................115
LOCAUX......................................................................................................................115
TRAITEMENT..............................................................................................................116
Irradiateurs gamma ..................................................................................................116
Irradiateurs par faisceau lectronique.......................................................................116
DOCUMENTATION .....................................................................................................117
CONTRLE MICROBIOLOGIQUE ..............................................................................117
LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX .................................118
PRINCIPE....................................................................................................................118
GESTION DE LA QUALIT .........................................................................................120
PERSONNEL...............................................................................................................120
LOCAUX ET MATERIEL..............................................................................................120
DOCUMENTATION .....................................................................................................120
Spcifications et instructions ....................................................................................120
Commande...............................................................................................................121
Dossier de spcification du mdicament...................................................................121
Formules de fabrication et instructions de fabrication ...............................................121
Instructions de conditionnement ...............................................................................122
Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot ........122
PRODUCTION.............................................................................................................122
Articles de conditionnement......................................................................................122
Oprations de fabrication .........................................................................................122
Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence ................................123
Oprations de mise en insu ......................................................................................123
Code de randomisation ............................................................................................123
Conditionnement ......................................................................................................123
Etiquetage ................................................................................................................124
CONTRLE DE LA QUALIT......................................................................................126
LIBRATION DES LOTS .............................................................................................127
EXPDITION ...............................................................................................................129
RCLAMATIONS.........................................................................................................130
RAPPELS ET RETOURS ............................................................................................131
Rappels ....................................................................................................................131
Retours.....................................................................................................................131

10

DESTRUCTION...........................................................................................................131
TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30) ................132
TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS............................................133
GLOSSAIRE ................................................................................................................136
ANNEXE 14 : FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU
PLASMA HUMAINS ..........................................................................................................138
GLOSSAIRE................................................................................................................138
1.

CHAMP DAPPLICATION ....................................................................................139

2.

PRINCIPES..........................................................................................................140

3.

GESTION DE LA QUALITE..................................................................................141

4.

TRAABILITE ET MESURES POST-DON ..........................................................143

5.

LOCAUX ET EQUIPEMENTS ..............................................................................144

6.

FABRICATION .....................................................................................................144

7.

CONTROLE DE LA QUALITE..............................................................................146

8.

LIBERATION DES PRODUITS INTERMEDIAIRES ET FINIS..............................146

9.

CONSERVATION DECHANTILLONS DE MELANGE DE PLASMA....................147

10.

ELIMINATION DES DECHETS.........................................................................147

ADDENDUM................................................................................................................148
LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION.....................................................................152
PRINCIPE....................................................................................................................152
PLANIFICATION DE LA VALIDATION.........................................................................152
DOCUMENTATION .....................................................................................................152
QUALIFICATION .........................................................................................................152
Qualification de la conception...................................................................................152
Qualification de linstallation .....................................................................................153
Qualification oprationnelle ......................................................................................153
Qualification des performances ................................................................................153
Qualification des installations, systmes et quipements (en service) ......................153
VALIDATION DES PROCDS ..................................................................................153
Gnralits...............................................................................................................153
Validation prospective ..............................................................................................154
Validation simultane (ou concomitante) ..................................................................154
Validation rtrospective ............................................................................................155
Validation du nettoyage ............................................................................................155
Matrise des changements........................................................................................156
Revalidation .............................................................................................................156
GLOSSAIRE ................................................................................................................156
LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES
LOTS .................................................................................................................................158
1.

CHAMP DAPPLICATION ....................................................................................158

2.

PRINCIPE ............................................................................................................158

11

3.

INTRODUCTION..................................................................................................159

4.

GENERALITES ....................................................................................................159

5. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA


CE/EEE ..........................................................................................................................160
6. CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN
PROVENANCE DUN PAYS TIERS ...............................................................................162
7. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS
TIERS AVEC LEQUEL LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE
RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM) .......................................................................163
8.

OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE..........................163

GLOSSAIRE ................................................................................................................164
LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE ........................................................................166
1.

PRINCIPE ............................................................................................................166

2.

LIBERATION PARAMTRIQUE...........................................................................166

3.

LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES .............................166

GLOSSAIRE ................................................................................................................167
LD.18 (Sans objet) .........................................................................................................168
LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE.......................169
1.

CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE...................................................................169

2.

PRINCIPE ............................................................................................................169

3.

DURE DE CONSERVATION .............................................................................170

4. TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS


MODLES ......................................................................................................................170
5.

CONDITIONS DE CONSERVATION ...................................................................170

6.

CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE ...................................................................170

7.

CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS ........................................171

8.

CHANTILLONS MODLES GNRALITS...................................................171

9. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE


PRODUITS DIMPORTATION PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE.........172
10.
CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE
FERMETURE DUN TABLISSEMENT FABRICANT.....................................................172
GLOSSAIRE...173

12

PRAMBULE
La directive 2003/94/CE de la Commission europenne du 8 octobre 2003 a tabli les
principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les
mdicaments usage humain dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 40 de
la directive 2001/83/CE modifie et pour les mdicaments exprimentaux usage humain
dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 13 de la directive 2001/20/CE. La
directive 2001/83/CE introduit galement les principes et lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication pour les substances actives viss dans son article 46.
Les articles L.5121-5 et L.5138-3 du code de la sant publique prcisent que la fabrication
des mdicaments et des substances actives utilises comme matires premires dans les
mdicaments doit tre ralise en conformit avec des bonnes pratiques dont les principes
sont dfinis par dcision de l'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de
sant (ANSM).
Dans ce cadre, l'ANSM par une dcision en date du 4 dcembre 2013 (Journal officiel de
la Rpublique franaise du 7 janvier 2014, texte n2 sur 82), a labor une nouvelle dition
du guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF) qui se substitue celle du 13 janvier
2011 du directeur gnral de lAgence franaise de scurit du mdicament et des produits
de sant. Le nouveau guide fait lobjet dune publication au Bulletin Officiel Spcial du
Ministre des Affaires sociales et de la Sant sous le n2014/1 bis qui annule et remplace le
prcdent guide publi sous le n2011/8 bis.
Ce guide a t labor suivant le modle europen du guide de bonnes pratiques de
fabrication de mdicaments usage humain et vtrinaire tel qudit par la Commission
Europenne afin den respecter la numrotation des chapitres et des annexes.
Dans la mesure o le prsent document ne concerne que les bonnes pratiques de
fabrication de mdicaments usage humain, les dispositions spcifiques mentionnes aux
annexes 4 et 5 relatifs aux mdicaments vtrinaires du guide europen ne sont pas
reprises dans le prsent document.
Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme personne qualifie est utilis de
manire rpte et doit tre considr comme interchangeable selon les cas avec les termes
pharmacien responsable ou pharmacien dlgu ou pharmacien adjoint par
dlgation du pharmacien responsable, form et habilit la certification des lots.
Dans cette dition des bonnes pratiques, le remplacement du terme ligne directrice par
annexe est initi. Par consquent, les deux termes coexisteront jusqu la mise jour
complte du guide.
__________

13
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INTRODUCTION
Lindustrie pharmaceutique des Etats membres de lUnion Europenne (UE) se situe
un haut niveau de gestion de la qualit dans le dveloppement, la fabrication et le contrle
des mdicaments. Un systme dautorisation de mise sur le march garantit que tous les
mdicaments ont t valus par une autorit comptente et ce, afin de sassurer de leur
conformit aux exigences actuelles de scurit, de qualit et defficacit. Un systme
dautorisation de fabrication garantit par ailleurs que lensemble des mdicaments
autoriss sur le march europen ne sont fabriqus/ imports que par des fabricants
autoriss dont les activits font lobjet dinspections rgulires de la part des autorits
comptentes qui mettent en uvre les principes de gestion du risque qualit. Tous les
fabricants de mdicaments de lUE doivent tre titulaires dune autorisation de fabrication,
que les mdicaments soient destins au march europen ou lexportation.
La Commission a adopt deux directives tablissant les principes et lignes directrices
des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) pour les mdicaments. La directive
2003/94/CE sapplique aux mdicaments usage humain tandis que la directive
91/412/CEE sapplique aux mdicaments usage vtrinaire. Les lignes directrices
particulires conformes ces principes sont publies dans le guide des BPF. Celui-ci est
destin servir de rfrence lors de lvaluation des demandes dautorisation de
fabrication et lors de linspection des fabricants de mdicaments.
Les principes des BPF et les lignes directrices particulires sappliquent toutes les
oprations requrant les autorisations prvues aux articles 40 de la directive 2001/83/CE
et 13 de la directive 2001/20/CE, tels quamends. Ils sappliquent galement aux
procds de fabrication pharmaceutique, tels ceux, par exemple, mis en uvre dans les
tablissements de sant.
Le guide est scind en trois parties et complt par une srie dannexes. La Partie I
prsente les principes BPF applicables la fabrication des mdicaments tandis que la
Partie II sapplique aux substances actives utilises comme matires premires. La Partie
III, quant elle, regroupe des documents relatifs aux BPF qui clarifient certaines attentes
rglementaires.
Les chapitres de la Partie I sur les exigences fondamentales sont introduits par une
section Principe reprenant ceux dfinis dans la directive 2003/94/CE. Le chapitre 1
Systme qualit pharmaceutique traite du concept fondamental de gestion de la
qualit applicable la fabrication des mdicaments. Le principe nonc au dbut de
chacun des chapitres suivants souligne les objectifs en termes de gestion de la qualit de
ces chapitres, le texte dtaille ensuite les points importants qui doivent tre considrs par
les fabricants lors de la mise en uvre de ce principe.
Conformment aux articles rviss 47 et 51 correspondant respectivement aux
directives 2001/83/CE et 2001/82/CE, la Commission adopte et publie des lignes
directrices dtailles sur les principes des BPF pour les substances actives utilises
comme matires premires des mdicaments. La Partie II a t tablie sur la base dune
ligne directrice dveloppe au niveau de lICH et publie en tant quICH Q7, applicable
aux principes actifs pharmaceutiques . Elle est applicable au secteur humain et au
secteur vtrinaire.
Aux questions dordre gnral concernant les BPF abordes dans les parties I et II, ont
t ajoutes des annexes apportant des lments complmentaires dans certains
domaines dactivits plus spcifiques. Certains procds de fabrication sont concerns par
plusieurs annexes, qui sappliquent donc simultanment (par exemple, les annexes sur les
mdicaments striles et sur les produits radiopharmaceutiques et/ou les mdicaments
biologiques).

14
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Un glossaire explicitant certains termes utiliss dans le guide se trouve en fin de


Partie I.
La Partie III est destine prsenter un ensemble de documents relatifs aux BPF.
Ceux-ci ne sont pas des annexes aux principes des BPF, tels qutablis dans la
directive 2003/94/CE. Lobjectif de la Partie III est de clarifier certaines attentes
rglementaires et doit tre considre comme une source dinformation. Les dtails relatifs
leur mise en application sont dcrits dans chacun des documents.
Le guide nest pas destin traiter les questions de scurit du personnel de fabrication.
Ces aspects peuvent revtir une importance capitale dans la fabrication de certains
mdicaments, tels que ceux hautement actifs, biologiques et radioactifs. Toutefois, ces
aspects sont rglements par dautres dispositions du droit communautaire ou national.
Tout au long du guide, il est postul que les exigences de lautorisation de mise sur le
march relatives la scurit, la qualit et lefficacit des mdicaments sont
systmatiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matire de
production, de contrle et de libration pour commercialisation par le titulaire de
lautorisation de fabrication.
Depuis de nombreuses annes, la fabrication des mdicaments se droule
conformment aux lignes directrices des BPF et nest pas rgie par les normes CEN /
ISO. Les normes CEN / ISO ont t prises en compte, mais leur terminologie na pas t
utilise dans cette dition. Il est admis que dautres mthodes que celles dcrites dans ce
guide sont en mesure de rpondre aux principes de gestion de la qualit. Ce guide ne
devrait, en aucune faon, freiner le dveloppement de nouveaux concepts ou de nouvelles
technologies, ds lors quils sont valids et procurent un niveau de gestion de la qualit au
moins quivalent celui dfini dans ce guide.
Ce guide sera rvis rgulirement afin de prendre en compte les amliorations continues
des pratiques dans le domaine de la qualit.
__________

15
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CHAPITRE 1 : SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE


PRINCIPE
La personne qualifie de ltablissement de fabrication doit fabriquer les mdicaments
adapts lusage auquel ils sont destins, conformes aux exigences de lautorisation de
mise sur le march ou lautorisation de lessai clinique, selon le cas, et qui nexposent pas
le patient des risques dus une scurit, qualit ou efficacit insuffisante. Latteinte de cet
objectif de qualit engage la responsabilit de la direction et requiert la participation et
l'engagement du personnel des diffrents dpartements tous les niveaux de l'entreprise, de
ses fournisseurs et distributeurs. Pour atteindre plus srement cet objectif de qualit,
lentreprise doit possder un systme qualit pharmaceutique1 bien conu et correctement
mis en uvre intgrant les bonnes pratiques de fabrication et la gestion du risque qualit. Ce
systme doit bnficier dune documentation complte et son efficacit doit faire lobjet dune
surveillance. Chaque poste du systme qualit pharmaceutique doit tre dot en personnel
comptent en nombre suffisant et de locaux, matriels et installations adquats et suffisants.
Des responsabilits lgales supplmentaires incombent au titulaire de lautorisation de
fabrication et la (aux) Personne(s) qualifie(s).
Les concepts fondamentaux de la gestion de la qualit, des bonnes pratiques de
fabrication et de la gestion du risque qualit sont intriqus. Ils sont dcrits ci-dessous en vue
dinsister sur leurs relations rciproques et leur importance fondamentale dans la production
et le contrle des mdicaments.
SYSTEME QUALITE PHARMACEUTIQUE
1.1. La gestion de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut,
individuellement ou collectivement, influencer la qualit dun produit. Elle reprsente
lensemble des dispositions prises pour garantir que les mdicaments sont de la qualit
requise pour lusage auquel ils sont destins. La gestion de la qualit intgre donc les
bonnes pratiques de fabrication.
1.2. Les bonnes pratiques de fabrication sappliquent aux tapes du cycle de vie, depuis la
fabrication des mdicaments exprimentaux, le transfert de technologie, la fabrication
commerciale jusqu larrt du produit. Cependant, le systme qualit pharmaceutique
peut stendre ltape du dveloppement pharmaceutique, comme dcrit dans la ligne
directrice ICH Q10, qui, tout en tant optionnelle, devrait faciliter linnovation et
lamlioration continue et renforcer le lien entre le dveloppement pharmaceutique et
les activits de fabrication. La ligne directrice ICH Q10 est reproduite dans la Partie III
du prsent guide et peut tre utilise pour complter le contenu de ce chapitre.
1.3. La taille et la complexit des activits de lentreprise doivent tre prises en
considration lors du dveloppement dun nouveau systme qualit pharmaceutique ou
lorsque lexistant est modifi. La conception du systme doit intgrer les principes
appropris de gestion du risque, incluant notamment lutilisation des outils adapts.
Alors que certains aspects du systme peuvent concerner lensemble de lentreprise et
dautres tre spcifiques un tablissement, lefficacit du systme est normalement
dmontre au niveau de ltablissement.

Larticle 6 des directives 2003/94/CE et 91/412/CEE exige des fabricants quils tablissent et mettent en
uvre un systme d'assurance de la qualit pharmaceutique efficace. Le terme Systme Qualit
Pharmaceutique est utilis dans ce chapitre dans lintrt de la cohrence avec la terminologie ICH Q10. Aux fins
du prsent chapitre, ces termes peuvent tre considrs comme interchangeables.

16
Retour sommaire

1.4. Un systme qualit pharmaceutique appropri pour la fabrication de mdicament doit


garantir que :
(i)

La ralisation du produit est obtenue en concevant, planifiant, mettant en


uvre, maintenant et amliorant continuellement un systme qui permet la
mise disposition constante de produits de qualit approprie ;

(ii)

La connaissance du produit et du procd est gre pendant toutes les


tapes du cycle de vie ;

(iii)

Les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des


exigences des bonnes pratiques de fabrication ;

(iv)

Les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les


bonnes pratiques de fabrication adoptes ;

(v)

Les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque;

(vi)

Des dispositions sont prises pour que la fabrication, lapprovisionnement et


lutilisation de matires premires et des articles de conditionnement soient
corrects, pour la slection et le suivi des fournisseurs, et pour vrifier que
chaque livraison provient de la chane dapprovisionnement approuve ;

(vii)

Des processus sont en place pour assurer la gestion des activits


externalises ;

(viii)

Un tat de matrise est tabli et maintenu en dveloppant et en utilisant des


systmes efficaces de surveillance et de contrle de la performance des
procds et de la qualit du produit ;

(ix)

Les rsultats de la surveillance des produits et des procds sont pris en


considration pour la libration des lots, dans linvestigation des dviations,
et en vue de mettre en place des actions prventives pour viter de
potentielles dviations dans le futur ;

(x)

Tous les contrles ncessaires sur les produits intermdiaires ont bien t
raliss, de mme que tous les contrles en cours de fabrication et toutes
les validations ;

(xi)

Lamlioration continue est facilite par la mise en uvre damliorations


de la qualit adaptes avec le niveau actuel de connaissance du procd
et du produit ;

(xii)

Des dispositions sont en place pour lvaluation prospective des


changements planifis et leur approbation avant mise en uvre, en tenant
compte de la notification et de lapprobation rglementaires quand elles
sont ncessaires;

(xiii)

Aprs la mise en uvre de tout changement, une valuation est entreprise


pour confirmer que les objectifs de qualit ont t atteints et quil ny a pas
eu dimpact dltre fortuit sur la qualit du produit ;

(xiv) Un niveau appropri danalyse des causes principales doit tre appliqu
pendant linvestigation des dviations, des dfauts potentiels de produit et
autres problmes. Ceci peut tre dtermin en utilisant les principes de la
gestion du risque qualit. Dans les cas o la vritable cause principale (ou
les) du problme ne peut tre trouve, lattention doit tre porte sur
lidentification de la (les) cause(s) la (les) plus probable(s) en vue de la (les)
traiter. Lorsquune erreur humaine est suspecte ou identifie comme tant
la cause, cela doit tre justifi, aprs avoir pris le soin de sassurer que des
erreurs ou problmes lis au procd, aux procdures ou au systme nont

17
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pas t ngligs, le cas chant. Des actions correctives et / ou actions


prventives (CAPA) appropries doivent tre identifies et dcides en
rponse aux investigations. Lefficacit de ces actions doit tre surveille et
value, conformment aux principes de gestion du risque qualit.
(xv)

Les mdicaments ne sont ni vendus ni distribus tant quune personne


qualifie na pas certifi que chaque lot de production a t produit et
contrl conformment aux exigences de lautorisation de mise sur le
march et de toute autre rglementation portant sur la production, le
contrle et la libration des mdicaments ;

(xvi) Des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir, dans la mesure du
possible, que les mdicaments sont stocks, distribus puis manipuls de
faon en prserver la qualit pendant toute leur priode de validit ;
(xvii) Il existe un processus pour lauto-inspection et/ou audit qualit qui value
rgulirement lefficacit et la mise en application du systme qualit
pharmaceutique.
1.5. La direction a la responsabilit finale de s'assurer quun systme qualit
pharmaceutique efficace est en place, dot des ressources ncessaires et que les
rles, les responsabilits et autorits sont dfinies, communiques et mises en uvre
dans toute lorganisation. Le leadership et la participation active de la direction au
systme qualit pharmaceutique sont essentiels. Ce leadership doit assurer le soutien
et lengagement du personnel tous les niveaux et sur tous les sites au sein de
lorganisation pour le systme qualit pharmaceutique.
1.6. Une revue priodique de la performance du systme qualit pharmaceutique impliquant
la direction doit tre ralise, afin didentifier les opportunits damlioration continue
des produits, des processus et du systme lui-mme.
1.7. Le systme qualit pharmaceutique doit tre dfini et document. Un manuel qualit ou
une documentation quivalente doit tre tabli et contenir la description du systme de
gestion de la qualit, y compris les responsabilits de lencadrement.
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS
1.8. Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments de
la gestion de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de faon
cohrente, selon les normes de qualit adaptes leur usage et requises par
l'autorisation de mise sur le march, lautorisation dessai clinique ou les spcifications
du produit. Les bonnes pratiques de fabrication sappliquent la fois la production et
au contrle de la qualit. Les exigences fondamentales des bonnes pratiques de
fabrication sont les suivantes :
(i)

Tous les procds de fabrication sont clairement dfinis, systmatiquement


revus la lumire de l'exprience et montrent quils sont capables de
produire de faon rpte des mdicaments de la qualit requise et
conformes leurs spcifications ;

(ii)

Les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes


sont valides ;

(iii)

Tous les moyens ncessaires la mise en uvre des BPF sont fournis, y
compris :
un personnel qualifi et form de faon approprie ;
18
Retour sommaire

des locaux convenables et suffisamment spacieux ;


du matriel et des services adquats ;
des produits, rcipients et tiquettes corrects ;
des procdures et instructions approuves, conforme au systme qualit
pharmaceutique ;
un stockage et des moyens de transport appropris.

(iv)

Les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et


utilisent un vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux
installations ;

(v)

Les procdures sont mises en uvre correctement et les oprateurs sont


forms dans ce sens ;

(vi)

Des relevs sont tablis manuellement et/ou avec des appareils


d'enregistrement, pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes
requises par les procdures ont effectivement t suivies et que,
qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme ses
spcifications ;

(vii) Toutes les dviations significatives sont enregistres de faon dtailles et


examines, dans le but den dterminer la cause et de mettre en uvre des
actions correctives et prventives appropries;
(viii) Des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont tablis en vue
de retracer l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de faon claire et
restent facilement accessibles ;
(ix)

La distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur


qualit et tient compte des bonnes pratiques de distribution ;

(x)

Un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire


de rappeler un lot de produit ;

(xi)

Les rclamations concernant les produits sont examines, les causes des
dfauts de fabrication recherches et les mesures appropries prises, non
seulement en ce qui concerne les produits dfectueux mais galement en
vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts.

CONTROLE DE LA QUALITE
1.9. Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne
lchantillonnage, les spcifications et le contrle, ainsi que les procdures
dorganisation, de documentation et de libration qui garantissent que les analyses
ncessaires et appropries sont rellement effectues et que les matires premires,
les articles de conditionnement et les produits ne sont pas librs pour lutilisation, pour
la vente ou lapprovisionnement, sans que leur qualit nait t juge satisfaisante. Les
exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes :
(i)

Des installations adquates, du personnel form et des procdures


autorises sont disponibles pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse
des matires premires, des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac et finis, et le cas chant, pour la surveillance des
paramtres environnementaux en ce qui concerne les bonnes pratiques de
fabrication ;

(ii)

Des chantillons de matires premires, des articles de conditionnement,


des produits intermdiaires, vrac et finis sont prlevs selon des mthodes
approuves et par du personnel autoris ;
19
Retour sommaire

(iii)

Les mthodes de contrle sont valides ;

(iv)

Des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils


denregistrement prouvant que les procdures requises pour
lchantillonnage, le contrle et lanalyse sont effectivement appliques.
Toutes les dviations sont enregistres de faon dtaille et examines;

(v)

Les produits finis contiennent des principes actifs pharmaceutiques


conformes la formule qualitative et quantitative de lautorisation de mise
sur le march ou lautorisation dessai clinique. Ils ont la puret requise, sont
contenus dans lemballage correct et sont correctement tiquets ;

(vi)

Des relevs sont tablis partir de lexamen des rsultats et des contrles
des matires premires, des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac et finis, en vue dtre compars aux spcifications.
Lvaluation du produit comporte un examen et une revue des documents
de fabrication appropris ainsi quune valuation concernant les dviations
par rapport aux procdures dfinies ;

(vii) Aucun lot de produit nest libr pour la vente ou la distribution avant quune
personne qualifie nait certifi quil rpond aux exigences des autorisations
appropries, conformment lannexe 16 ;
(viii) Des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont
conservs en quantit suffisante, conformment lannexe 19, pour
permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Les chantillons de produits
finis sont conservs dans leur conditionnement final.
REVUE QUALITE DES PRODUITS
1.10. Des revues qualit priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y
compris ceux seulement destins lexportation, doivent tre menes rgulirement
afin de vrifier la rptabilit des procds existants, la pertinence des spcifications en
cours pour les matires premires et les produits finis, afin de mettre en vidence toute
volution et didentifier les amliorations apporter au produit et aux procds. De
telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque anne et
prendre en compte les revues prcdentes. Elles comprennent notamment:
(i)

Une revue des matires premires et des articles de conditionnement


utiliss pour le produit, notamment ceux provenant de nouvelles sources
dapprovisionnement, et en particulier la revue de la traabilit de la chane
dapprovisionnement des substances actives ;

(ii)

Une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats


des contrles des produits finis ;

(iii)

Une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi
que les investigations correspondantes ;

(iv)

Une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits,


des investigations correspondantes et l'efficacit des actions correctives et
prventives prises en consquence ;

20
Retour sommaire

(v)

Une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les
mthodes d'analyse ;

(vi)

Une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes,


octroyes ou refuses, y compris celles de dossiers pour des pays tiers
(exportation seulement) ;

(vii) Une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute


drive de tendance ;
(viii) Une revue de tous les retours, les rclamations et rappels lis des
problmes de qualit ainsi que les investigations correspondantes ;
(ix)

Une revue de la pertinence de toute mesure corrective antrieure relative au


procd de fabrication du produit ou aux quipements ;

(x)

Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de


variations, une revue des engagements pris aprs mise sur le march ;

(xi)

Le statut de qualification des principaux quipements et des utilits,


par exemple les systmes de traitement de lair, de production et de
distribution de leau ou de gaz comprims, etc.

(xii) Une revue des contrats et/ou cahier des charges techniques tels que dcrits
au Chapitre 7 afin de s'assurer qu'ils sont jour.
1.11. Le fabricant, lexploitant, le titulaire de lautorisation de mise sur le march, quand ils
sont diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit de
mettre en uvre des actions correctives et / ou prventives ou deffectuer toute
revalidation, dans le cadre du systme qualit pharmaceutique. Des procdures doivent
dcrire la gestion et le suivi de ces actions et lefficacit de la mise en application de
cette procdure doit tre vrifie lors des auto-inspections. Les revues de qualit
peuvent tre regroupes par type de produits, par exemple les formes sches, les
formes liquides ou les formes striles, etc. lorsque cela est scientifiquement justifi.
Lorsque le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou
lexploitant, un contrat et/ou cahier des charges technique doit tre en place entre les
diffrentes parties, dfinissant leurs responsabilits respectives dans la ralisation des
revues qualit.

21
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GESTION DU RISQUE QUALITE


1.12. La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise,
de communication et de revue des risques qualit du mdicament. Elle peut tre
applique de faon prospective ou rtrospective.
1.13. Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que:
i)

l'valuation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique,


l'exprience du procd et, au final, est troitement lie la protection du
patient

ii)

le degr d'effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion


du risque qualit est proportionn au niveau de risque considr.

Des exemples de processus et dapplication de la gestion du risque qualit sont prsents,


entre autres, dans la ligne directrice ICH Q9 reproduite dans la Partie III du prsent guide.
__________

22
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CHAPITRE 2 : PERSONNEL
PRINCIPE
La mise en place et le maintien d'un systme d'assurance de la qualit satisfaisant,
de mme que la qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur l'ensemble du
personnel. Pour cette raison, le fabricant doit disposer, sur chaque site de fabrication,
d'un personnel qualifi et en nombre suffisant pour mener bien toutes les tches qui lui
incombent. Les responsabilits individuelles doivent tre clairement comprises par les
intresss et mises par crit. Tous les membres du personnel doivent tre conscients
des principes de bonnes pratiques de fabrication qui les concernent ; il convient d'assurer
leur formation initiale et continue et notamment de donner les instructions d'hygine en
rapport avec l'activit exerce.
GNRALITS
2.1. L'tablissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et possdant les
qualifications ncessaires ainsi qu'une exprience pratique. L'tendue des
responsabilits confres une seule personne ne doit entraner aucun risque pour la
qualit.
2.2. Un organigramme de l'tablissement doit tre tabli. Les membres du personnel qui
occupent des postes responsabilits doivent avoir leurs tches spcifiques dtailles
dans des "fiches de fonction" crites ; ils doivent tre investis de l'autorit ncessaire
pour exercer leurs responsabilits. Leurs fonctions peuvent tre dlgues des
remplaants dsigns et possdant des qualifications adquates. Il ne devrait pas y
avoir de lacune ou de double emploi inexpliqu dans les responsabilits du personnel
concern par l'application des bonnes pratiques de fabrication. Les organigrammes et
les fiches de fonction sont approuvs suivant les procdures internes du fabricant.
LES POSTES CLS
2.3. Les postes cls comprennent les postes de pharmacien responsable, de chef du
dpartement de production et de chef du dpartement du contrle de la qualit. Les
postes cls doivent normalement tre occups par du personnel travaillant plein
temps. Les chefs des dpartements de production et de contrle de la qualit doivent
tre indpendants l'un de l'autre. Au sein de grandes entreprises, il peut s'avrer
ncessaire de dlguer certaines des fonctions cites aux points 2.5., 2.6., et 2.7.
2.4. Les tches des personnes qualifies peuvent tre rsumes de la faon suivante :
a) en France, pour les mdicaments fabriqus dans un Etat membre de lUE ou
dans un autre Etat partie laccord sur lEEE, garantir que chaque lot de
mdicament a t fabriqu et contrl selon les directives europennes et le
dossier dautorisation. Les lots de mdicaments ainsi contrls dans un Etat
membre ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE sont dispenss des
contrles prcits lorsqu'ils sont imports en France. Les compte-rendus du
contrle correspondant ces lots sont dtenus par ltablissement situ dans lUE
ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE, titulaire dune autorisation de
fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour
la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de
lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ;
b) pour les mdicaments fabriqus dans un pays autre que ceux mentionns au a),
garantir que chaque lot de fabrication import a fait l'objet, dans le pays
importateur situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE,

23
Retour sommaire

d'une analyse qualitative complte, d'une analyse quantitative d'au moins tous les
principes actifs et de tous les autres essais ou vrifications ncessaires pour
assurer la qualit des mdicaments dans le respect des exigences retenues pour
le dossier d'autorisation. Les lots de mdicaments ainsi contrls dans un Etat
membre ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE sont dispenss des
contrles prcits lorsqu'ils sont imports en France. Les comptes rendus du
contrle correspondant ces lots sont dtenus par ltablissement situ dans lUE
ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE, titulaire dune autorisation de
fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour
la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de
lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ;
c) pour les mdicaments directement imports dun pays autre que ceux mentionns
au a), garantir que chaque lot de fabrication import a fait lobjet en France du
contrle du produit fini prvu au dossier dautorisation. Ce contrle est effectu
par limportateur. Celui-ci sassure que les mdicaments ont t fabriqus par des
fabricants dment autoriss et soumis des normes de BPF au moins
quivalentes celles que prvoit larticle L. 5121-5 du code de la sant publique ;
d) certifier, dans un registre ou document quivalent, au moment o les oprations
sont effectues et avant toute libration, que chaque lot satisfait aux dispositions
prcdemment cites ; ledit registre ou document quivalent doit tre tenu jour
au fur et mesure des oprations effectues et mis la disposition des agents de
lautorit comptente pendant une priode dun an aprs la date de premption et
au moins 5 ans aprs la libration du dernier lot mentionn.
Le pharmacien responsable doit se faire assister par d'autres pharmaciens
conformment la rglementation en vigueur afin qu'il puisse assumer pleinement ses
responsabilits.
2.5. Le chef du dpartement de production assume gnralement les tches suivantes :
I. s'assurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit avec les
instructions correspondantes en vue d'obtenir la qualit requise ;
II. approuver les instructions concernant les oprations de fabrication et vrifier
leur stricte excution ;
III. vrifier que les dossiers de lot ont t valus et signs par une personne
autorise avant de les transmettre au dpartement du contrle de la qualit ;
IV. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;
V. vrifier que les validations ncessaires ont bien t effectues ;
VI. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son
dpartement est assure et adapte aux besoins.
2.6. Le chef du dpartement du contrle de la qualit assume gnralement les tches
suivantes :
I. accepter ou refuser les matires premires, les articles de conditionnement et
les produits intermdiaires, vrac et finis ;
II. valuer les dossiers de lot ;
III. vrifier que tous les contrles requis ont bien t effectus ;
IV. approuver les spcifications, les instructions d'chantillonnage, les mthodes
d'analyse et les autres procdures de contrle de la qualit ;

24
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V. agrer et contrler les sous-traitants chargs des analyses ;


VI. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;
VII. s'assurer de la ralisation des validations ncessaires ;
VIII. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son
dpartement est assure et adapte aux besoins.
D'autres tches attribues au dpartement du contrle de la qualit sont rsumes au
chapitre 6.
2.7. Les chefs de dpartements de production et du contrle de la qualit se partagent, ou
exercent conjointement, certaines tches en rapport avec la qualit. Celles-ci peuvent
comprendre, dans le respect des exigences lgislatives et rglementaires :
- l'approbation des procdures crites et des autres documents, y compris les
modifications;
- la surveillance et le contrle de l'environnement en fabrication ;
- l'hygine dans l'usine ;
- les validations des procds ;
- la formation ;
- l'agrment et le contrle des fournisseurs ;
- l'agrment et le contrle des fabricants sous-traitants ;
- le choix et la surveillance des conditions de stockage des produits ;
- l'archivage des dossiers ;
- le contrle du respect des exigences des bonnes pratiques de fabrication ;
- toute auto-inspection, enqute et prise d'chantillons en vue de surveiller les facteurs
qui peuvent influencer la qualit des produits.
FORMATION
2.8. Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte, une formation, dont
lefficacit est vrifie, comprenant les aspects thoriques et pratiques du concept
dassurance de la qualit et de bonnes pratiques de fabrication et, le cas chant, les
exigences particulires pour la fabrication des mdicaments exprimentaux. Le
fabricant doit assurer la formation de tout le personnel appel pntrer dans les
zones de production ou dans les laboratoires de contrle (personnel technique,
d'entretien et de nettoyage inclus), de mme que de toute autre personne dont les
activits pourraient prsenter une influence sur la qualit des produits.
2.9. A ct de cette formation de base sur la thorie et la pratique des bonnes pratiques de
fabrication, les membres du personnel nouvellement recruts doivent recevoir une
formation approprie aux tches qui leurs sont attribues. Leur formation continue doit
tre assure et son efficacit pratique priodiquement value. Les programmes de
formation doivent tre disponibles et approuvs, selon le cas, soit par le chef de
production, soit par le chef du contrle de la qualit. Les procs-verbaux des sances
de formation doivent tre conservs.
2.10. Il convient d'assurer une formation spciale aux personnes travaillant dans les zones
o les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple les zones
d'atmosphre contrle ou les zones o sont manipuls des produits hautement actifs,
toxiques, infectieux ou sensibilisants.

25
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2.11. Les visiteurs ou le personnel non form ne devraient pas de prfrence pntrer dans
les zones de production et de contrle de la qualit. Si cela s'avrait indispensable,
une information suffisante devrait leur tre donne au pralable, en particulier au sujet
de l'hygine personnelle et des ventuelles exigences en matire de vtements
protecteurs. Ces personnes doivent alors tre toujours accompagnes.
2.12. Le concept d'assurance de la qualit et toutes les mesures de nature en amliorer la
comprhension et la mise en uvre doivent tre discuts en dtail au cours de
sances de formation.
HYGINE DU PERSONNEL
2.13. Des programmes dtaills consacrs l'hygine doivent tre tablis et adapts aux
diffrents besoins de l'entreprise. Ils doivent comporter des procdures relatives la
sant, l'hygine et l'habillage du personnel. Les procdures doivent tre comprises
et observes de faon stricte par toute personne appele pntrer dans les zones de
fabrication et de contrle. Les programmes d'hygine doivent tre promus par la
direction et discuts de faon approfondie au cours de sances de formation.
2.14. Tout membre du personnel doit subir une visite mdicale lors de l'embauche. Il est de
la responsabilit du fabricant de prvoir des instructions qui garantissent que toute
affection pouvant avoir de l'importance lui soit signale. Aprs cette premire visite,
d'autres devront tre pratiques en fonction du type de travail et de l'tat de sant du
personnel.
2.15. Il convient de prendre les dispositions ncessaires en vue d'viter qu'une personne
souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant des plaies non recouvertes soit
employe la fabrication de mdicaments.
2.16. Toute personne pntrant dans une zone de fabrication doit porter des vtements
protecteurs appropris aux oprations qui s'y droulent.
2.17. Dans les zones de production et de stockage, il doit tre interdit de manger, de boire,
de mcher ou de fumer, ainsi que de garder de la nourriture, des boissons, du tabac ou
des mdicaments personnels. D'une faon gnrale, toute pratique non hyginique
doit tre prohibe dans les zones de fabrication et dans toute zone o les produits
pourraient en tre affects.
2.18. Le contact direct entre les mains de l'oprateur et les produits non protgs doit tre
vit, de mme qu'avec les lments du matriel qui entrent en contact avec les
produits.
2.19. Le personnel doit tre invit utiliser les lavabos mis sa disposition.
2.20. Les exigences particulires spcifiques la fabrication de certains groupes de
mdicaments, comme les mdicaments striles, sont dcrites dans les lignes
directrices particulires.
__________

26
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CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL


PRINCIPE
Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et entretenus de
faon convenir au mieux aux oprations effectuer. Leur plan, leur agencement, leur
conception et leur utilisation doivent tendre minimiser les risques d'erreurs et permettre
un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'viter les contaminations, dont les
contaminations croises, le dpt de poussires ou de salets et, de faon gnrale, toute
atteinte la qualit des produits.
Les locaux et le matriel destins tre utiliss dans les oprations de fabrication critiques
pour la qualit des produits sont soumis une qualification approprie.

LOCAUX
GNRALITS
3.1. Les locaux doivent tre situs dans un environnement qui, tenant compte des mesures
prises pour protger la fabrication, ne prsente pas de risque de contamination pour
les produits.
3.2. Les locaux et les quipements doivent tre entretenus soigneusement ; les rparations
et l'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour la qualit des produits. Les locaux
doivent tre nettoys et, le cas chant, dsinfects selon des procdures crites
dtailles.
3.3. L'clairage, la temprature, l'humidit et la ventilation doivent tre appropris afin de
ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les mdicaments durant leur
fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matriel.
3.4. Les locaux doivent tre conus, construits, quips et entretenus en vue d'empcher
au mieux l'entre d'insectes et d'autres animaux.
3.5. Des mesures doivent tre prises en vue d'empcher l'entre de personnes non
autorises. Les zones de production, de stockage et de contrle de la qualit ne
doivent pas tre utilises comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas.
ZONES DE PRODUCTION
3.6. Afin de rduire les risques d'accidents srieux imputables des contaminations
croises, des locaux autonomes doivent tre rservs la production de mdicaments
particuliers, comme certains agents hautement sensibilisants (par exemple les
pnicillines) ou des prparations biologiques (par exemple obtenues partir de microorganismes vivants). La production de certains autres mdicaments (comme certains
antibiotiques, certaines hormones, certains cytostatiques, certains mdicaments
hautement actifs) ou de produits non mdicamenteux ne devrait pas s'effectuer dans
les mmes locaux. Pour ces produits et dans des cas exceptionnels, le principe des
fabrications "par campagne" dans les mmes locaux peut tre accept condition que
des prcautions particulires soient prises et les validations ncessaires ralises. La
fabrication de substances chimiques dangereuses, tels que les pesticides et les
herbicides, ne peut s'effectuer dans des locaux o l'on fabrique des mdicaments.

27
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3.7. Les locaux doivent, de prfrence, tre disposs selon l'ordre logique des oprations
de fabrication effectues et selon les niveaux de propret requise.
3.8. L'agencement de l'espace rserv la fabrication et au stockage en cours de
production doit permettre de ranger de faon ordonne et logique le matriel et les
produits afin que les risques de confusion entre les diffrents mdicaments ou leurs
constituants soient minimum, d'viter la contamination croise et de diminuer le risque
d'omission ou d'erreur dans le droulement de toute tape de fabrication ou de
contrle.
3.9. Lorsque des matires premires, des articles de conditionnement primaire, des
produits intermdiaires ou des produits vrac sont directement en contact avec l'air
ambiant, les surfaces intrieures (murs, plafonds et sols) doivent tre lisses, exemptes
de fissures ou de joints ouverts et ne doivent pas librer de particules ; elles doivent
permettre un nettoyage ais et efficace et, si ncessaire, la dsinfection.
3.10. Les canalisations, les appareils d'clairage, les conduites de ventilation et les autres
quipements devraient tre conus et situs de faon viter la cration de recoins
difficiles nettoyer. Dans la mesure du possible, ils devraient tre accessibles par
l'extrieur de la zone de fabrication pour en assurer l'entretien.
3.11. Les canalisations d'vacuation doivent tre de taille convenable et tre munies de
siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes doivent tre vites dans la mesure du
possible, mais, lorsqu'elles se justifient, elles devraient tre peu profondes de faon
faciliter le nettoyage et la dsinfection.
3.12. Les zones de production doivent tre correctement ventiles par des installations de
traitement d'air (temprature, humidit et, le cas chant, filtration) adapts la fois
aux produits manipuls, aux oprations effectues et l'environnement.
3.13. La pese des matires premires doit normalement s'effectuer dans une salle de
peses distincte et conue cet effet.
3.14. Aux endroits o de la poussire est libre (par exemple lors de l'chantillonnage, de
la pese, du mlange, de la fabrication et du conditionnement de formes sches), il
convient de prendre des dispositions spcifiques pour viter les contaminations
croises et faciliter le nettoyage.
3.15. Les locaux de conditionnement des mdicaments doivent avoir t conus cette fin
et organiss de faon viter les risques de confusion ou de contamination.
3.16. Les zones de conditionnement doivent tre bien claires, particulirement lorsque des
contrles visuels sont effectus sur la ligne de conditionnement.
3.17. Les contrles en cours de fabrication peuvent se faire en zone de production s'ils
n'introduisent pas de risque pour les mdicaments.
ZONES DE STOCKAGE
3.18. Les zones de stockage doivent tre de taille suffisante pour permettre un stockage
ordonn des diffrentes catgories de produits : matires premires et articles de
conditionnement, produits intermdiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, librs,
refuss, retourns ou rappels.

28
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3.19. Les zones de stockage doivent tre conues et adaptes en vue d'assurer de bonnes
conditions de stockage. En particulier, elles doivent tre propres et sches et
maintenues dans des limites acceptables de temprature. Les conditions spciales de
stockage ventuellement requises (par exemple temprature, humidit) doivent tre
respectes, mesures et contrles.
3.20. Les zones de rception et de distribution doivent permettre la protection des produits
contre les intempries. Les zones de rception doivent tre conues et quipes de
faon permettre si ncessaire le nettoyage des produits, avant leur stockage.
3.21. Lorsqu'une zone distincte est rserve la quarantaine, elle doit en porter clairement
la mention et son accs doit tre rserv au personnel autoris. Tout autre systme
remplaant cette quarantaine physique doit procurer un mme niveau de scurit.
3.22. Normalement, le prlvement des chantillons des matires premires doit tre
effectu dans une zone spare. Si celui-ci est effectu dans la zone de stockage, il
doit tre ralis de faon viter toute contamination.
3.23. Une zone distincte doit tre rserve au stockage des produits refuss, rappels ou
retourns.
3.24. Les produits extrmement actifs doivent tre conservs en lieu sr.
3.25. Les articles de conditionnement imprims sont des lments importants pour la
conformit des mdicaments et doivent tre stocks dans de bonnes conditions de
scurit.
ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT
3.26. Les laboratoires de contrle doivent normalement tre spars des zones de
production. Ceci est particulirement important pour les laboratoires de contrle des
produits biologiques, microbiologiques et des radio-isotopes, qui devraient galement
tre spars les uns des autres.
3.27. Les laboratoires de contrle doivent tre conus en vue de leur usage. Ils doivent tre
suffisamment spacieux pour permettre d'viter les confusions et les contaminations
croises. Une zone de stockage convenable doit tre prvue pour les chantillons et
les dossiers.
3.28. Des locaux distincts peuvent s'avrer ncessaires pour protger des appareils
sensibles, des vibrations, des interfrences lectriques ou de l'humidit par exemple.
3.29. Des exigences spciales s'imposent dans les laboratoires o l'on manipule des
substances particulires, tels que des chantillons de produits biologiques ou
radioactifs.
ZONES ANNEXES
3.30. Les zones de repos et de restaurations doivent tre spares des autres zones.
3.31. Les vestiaires et les sanitaires doivent tre facilement accessibles et adapts au
nombre d'utilisateurs. Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les
zones de production ou de stockage.

29
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3.32. Les ateliers d'entretien doivent tre autant que possible isols des zones de
production. Lorsque des pices dtaches et des outils sont conservs dans une zone
de production, ils doivent tre rangs dans des locaux ou armoires rservs cet effet.
3.33. Les animaleries doivent tre bien spares des autres zones, avec un accs distinct
pour les animaux et une installation individuelle de traitement d'air.
MATRIEL
3.34. Le matriel de fabrication et de contrle doit tre conu, install et entretenu en
fonction de sa destination.
3.35. Les oprations de rparation et d'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour les
produits.
3.36. Le matriel de fabrication doit tre conu de faon permettre un nettoyage facile et
minutieux. Il doit tre nettoy selon des procdures crites dtailles et rang dans un
endroit propre et sec.
3.37. Le matriel de lavage et de nettoyage doit tre choisi et utilis de faon ne pas tre
une source de contamination.
3.38. Le matriel doit tre install de faon viter tout risque d'erreur ou de contamination.
3.39. Le matriel de production ne doit prsenter aucun risque pour les produits. Les
surfaces en contact avec les produits ne doivent pas ragir avec ceux-ci, ni les
absorber, ni librer d'impurets, dans la mesure o la qualit pourrait en tre affecte.
3.40. Les balances et le matriel de mesure doivent tre de porte et de prcision
appropries aux oprations de production et de contrle.
3.41. Le matriel de mesure, de pese, d'enregistrement et de contrle doit tre talonn et
vrifi intervalles dfinis et par des mthodes appropries. Les comptes rendus de
ces contrles doivent tre conservs.
3.42. Les tuyaux et les robinets inamovibles doivent tre clairement tiquets pour indiquer
leur contenu et, le cas chant, le sens du courant.
3.43. Les canalisations d'eau distille ou dsionise et, lorsque cela s'avre ncessaire, les
autres conduites d'eau doivent tre dsinfectes conformment des procdures
crites ; celles-ci doivent prciser les seuils d'action en matire de contamination
microbienne ainsi que les mesures prendre.
3.44. Le matriel dfectueux doit tre retir des zones de production et de contrle ou au
moins clairement tiquet en tant que tel.
__________

30
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CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION
PRINCIPE
Une bonne documentation constitue un lment essentiel du systme dassurance de la
qualit et est primordiale pour assurer la conformit des oprations aux exigences BPF. Les
diffrents types de documents et supports doivent tous tre dfinis au sein du systme de
gestion de la qualit du fabricant. La documentation peut exister sous des formes varies,
incluant les supports papier, lectroniques ou photographiques. Lobjectif principal du
systme documentaire utilis doit tre dtablir, de contrler, de surveiller et denregistrer
toutes les activits qui influent directement ou indirectement sur tous les aspects de la
qualit des mdicaments. Le systme de gestion de la qualit doit comporter des instructions
suffisamment dtailles pour faciliter la comprhension partage des exigences en
complment dun enregistrement suffisant des diffrents processus et lvaluation de toute
observation afin de pouvoir dmontrer la mise en uvre des diffrentes exigences au cours
du temps.
Deux principaux types de documents sont utiliss pour grer et enregistrer la conformit
aux BPF : les instructions et les enregistrements / rapports. Lapplication de bonnes
pratiques documentaires approprie doit tre mise en uvre en fonction du type de
document.
Des contrles appropris doivent tre mis en uvre pour garantir la prcision, lintgrit, la
disponibilit et la lisibilit des documents. Les instructions ne doivent pas comporter
derreur, et doivent tre disponibles par crit. Le terme crit signifie que ces documents
doivent tre enregistrs ou prsents sur un support partir duquel les donnes peuvent
tre restitues sous une forme directement lisible.
DOCUMENTATION BPF NECESSAIRE (PAR TYPE):
Etat des lieux des tablissements pharmaceutiques (site master file)1: document
dcrivant les activits du fabricant et de lexploitant soumises aux BPF.
Instructions (consignes et exigences) :
Spcifications: dcrivent en dtail les exigences auxquelles doivent se conformer les
produits et composants utiliss ou obtenus au cours de la fabrication. Elles servent de base
lvaluation de la qualit.
Formules de fabrication, instructions de fabrication, de conditionnement et de
contrle: dtaillent lensemble des matires premires, quipements et systmes
informatiss (sil y a lieu) mettre en uvre (au cours de la fabrication) et prcisent toutes
les instructions de fabrication, de conditionnement, dchantillonnage et de contrle. Les
contrles en cours de fabrication et les technologies analytiques des procds doivent tre
galement dcrits, le cas chant, avec leurs critres dacceptation.
Procdures: (galement connues sous le nom de procdures opratoires
standardises ou POS) donnent les indications ncessaires la ralisation de certaines
oprations.

Le SMF (Site Master File) mentionn au chapitre 4 du guide des bonnes pratiques de fabrication
europennes correspond l'tat annuel prvu l'article R. 5124-46 du code de la sant publique (CSP), dont le
contenu est dfini dans la dcision du Directeur gnral de l'ANSM du 19 janvier 2012.

31
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Protocoles: donnent des instructions pour excuter et enregistrer certaines oprations


particulires.
Cahiers des charges: sont agrs entre le donneur dordre et le sous-traitant pour les
activits externalises.
Enregistrement / rapport :
Enregistrements: apportent la preuve des diffrentes actions entreprises pour dmontrer
la conformit aux instructions par exemple les oprations, les anomalies et investigations et
permettent de retracer lhistorique de chacun des lots fabriqus y compris du point de vue
de leur distribution. Ces documents incluent lensemble des donnes brutes qui sont
utilises pour crer dautres enregistrements. Pour les enregistrements en version
lectronique, les utilisateurs soumis aux exigences rglementaires doivent dfinir les
informations correspondant aux donnes brutes a minima, lensemble des informations
ayant trait des dcisions qualit doivent tre considres comme des donnes brutes.
Certificats danalyse: fournissent un rsum de lensemble des rsultats des contrles
raliss sur les chantillons de produits ou de composants1 ainsi quune valuation de leur
conformit aux spcifications tablies.
Rapports: documentent la ralisation dexercices particuliers, de
dinvestigations, ainsi que leurs rsultats, conclusions et recommandations.

projets

ou

CREATION ET CONTROLE DE LA DOCUMENTATION


4.1. Tous les types de documents doivent tre dfinis et respects. Les exigences
sappliquent de la mme manire toutes les formes de supports documentaires mis
en uvre. Les systmes complexes doivent tre compris de tous, bien documents,
valids et des contrles appropris doivent tre mis en place. De nombreux documents
(instructions et/ou enregistrements) peuvent exister sous des formes hybrides, cest-dire avec certains lments sous forme lectronique et dautres sous forme papier. Les
interactions et les mesures de contrle doivent tre dfinies pour les documents
matres, les copies officielles, la manipulation des donnes et les enregistrements, que
ce soit pour des systmes hybrides ou homognes. Des contrles appropris pour les
documents lectroniques, tels que des modles, des formulaires, et les documents
matres, doivent tre mis en uvre. Des contrles appropris doivent aussi tre mis en
place pour garantir lintgrit des enregistrements pendant toute leur dure
darchivage.
4.2. Les documents doivent tre soigneusement conus, prpars, revus et distribus. Ils
doivent tre en conformit avec les parties pertinentes des dossiers de spcifications
des produits, les dossiers dautorisation de fabrication et de mise sur le march (AMM),
selon le cas. La reproduction des documents de travail partir des documents matres
ne doit pas permettre lintroduction dune quelconque erreur au cours du processus de
reproduction.
4.3. Les documents contenant des instructions doivent tre approuvs, signs et dats par
les personnes appropries et autorises. Le contenu des documents ne doit pas tre
ambigu et doit tre identifiable de faon unique. La date de prise deffet doit tre
dfinie.

De faon alternative, la certification dun lot peut se baser en tout ou partie sur lvaluation des donnes
en temps rel (rsums et rapports dvnements atypiques) pour des lots relevant de la technologie analytique
des procds, sur des paramtres ou mesures telles quapprouvs dans le dossier dAMM.

32
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4.4. Les documents contenant des instructions doivent tre prsents de faon ordonne et
tre faciles vrifier. Le style et la langue des documents doivent correspondre
lusage prvu. Les procdures, les instructions de travail et les mthodes doivent tre
crites dans un style obligatoirement directif.
4.5. Les documents inclus dans le systme de gestion de la qualit doivent tre
rgulirement rviss et tenus jour.
4.6. Les documents ne doivent pas tre manuscrits ; toutefois, lorsquun document
ncessite linscription de donnes, lespace qui leur est rserv doit tre suffisant.
BONNES PRATIQUES DOCUMENTAIRES
4.7. Les saisies manuscrites doivent tre faites de manire claire, lisible et indlbile.
4.8. Les enregistrements doivent tre effectus ou finaliss au moment o chaque action
est ralise, de telle sorte que toutes les oprations significatives concernant la
fabrication des mdicaments puissent tre traces.
4.9. Toute correction apporte un document doit tre signe et date ; la correction
devant permettre la lecture de la mention originale. Le cas chant, le motif de la
correction doit tre not.
ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
4.10. Chaque enregistrement doit tre clairement dfini au regard de lopration de
fabrication laquelle il se rapporte et sa localisation. Des contrles scuriss doivent
tre mis en place et valids sil y a lieu afin de sassurer de lintgrit des
enregistrements pendant toute leur dure darchivage.
4.11. Des exigences spcifiques sappliquent aux dossiers de lots qui doivent tre conservs
au moins un an aprs la date de premption du lot correspondant, ou au moins cinq
ans aprs la certification du lot par la personne qualifie1 le dlai le plus long
sappliquant. Dans le cas des mdicaments exprimentaux, les dossiers de lot sont
conservs au moins cinq ans aprs l'achvement ou l'interruption formelle du dernier
essai clinique au cours duquel le lot a t utilis. Dautres exigences pour larchivage
des documents peuvent tre dcrites au sein des lgislations en ce qui concerne des
types particuliers de mdicament (par exemple, les mdicaments de thrapie
innovante) et peuvent ainsi requrir des dures darchivage plus longues pour certains
documents.
4.12. Pour les documents autres que les dossiers de lot, leur dure darchivage dpendra de
lactivit laquelle ils sont relis. Les documents essentiels contenant des donnes
brutes (par exemple relatives la validation ou la stabilit des produits) venant en
appui des informations contenues dans lAMM doivent tre archivs tant que celle-ci
reste en vigueur. Il peut tre considr comme acceptable de retirer certains
documents (tels, par exemple, les donnes brutes de validation ou de stabilit) ds lors

Personne qualifie : lorsque les oprations ont lieu en France, pharmacien responsable ou pharmacien
dlgu viss larticle L. 5124-2 CSP ou pharmacien adjoint, par dlgation du pharmacien responsable, form
et habilit la certification des lots, exerant au sein dun tablissement pharmaceutique vis larticle L. 2124-1
CSP. Dans les autres Etats membres, la personne qualifie sentend au sens de larticle 48 de la
directive 2001/83/CE modifie.

33
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que les donnes auxquelles ils se rapportent ont t remplaces par un ensemble
complet de nouvelles donnes. La justification de ce retrait doit tre documente et
prendre en compte les exigences relatives larchivage des dossiers de lot ; par
exemple, dans le cas de donnes de validation des procds de fabrication, les
donnes brutes affrentes doivent tre conserves au moins pendant une dure
couvrant celle de lensemble des lots librs sur la base de cette validation.
La section suivante donne quelques exemples de documents requis. Le systme de
gestion de la qualit doit dcrire tous les documents ncessaires pour garantir la qualit du
produit et de la scurit des patients.
SPECIFICATIONS
4.13. Des spcifications, dment approuves et dates, doivent tre tablies pour les
matires premires, les articles de conditionnement et les produits finis.
Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement
4.14. Les spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement
primaires ou imprims doivent comporter (ou faire rfrence, en fonction des cas) :
a) leur description, y compris :
- le nom utilis dans ltablissement et le numro de code interne ;
- la rfrence, le cas chant, une monographie de la pharmacope ;
- le nom des fournisseurs agrs et, si possible, celui du fabricant original
des composants ;
- un spcimen des articles de conditionnement imprims ;
b) les instructions pour lchantillonnage et le contrle ;
c) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites dacceptation ;
d) les conditions et prcautions de stockage ;
e) la dure maximale de stockage avant recontrle.
Spcifications pour les produits intermdiaires et vrac
4.15. Des spcifications pour les produits intermdiaires et les produits vrac doivent tre
tablies pour les oprations critiques ou bien sils sont achets ou destins distribus.
Ces spcifications doivent tre comparables, selon le cas, celles des matires
premires ou des produits finis.
Spcifications pour les produits finis
4.16. Les spcifications pour les produits finis doivent comporter (ou faire rfrence):
a) le nom dsignant le produit et, le cas chant, son numro de code interne ;
b) la formule ;
c) une description de la forme pharmaceutique et
conditionnement ;

des

particularits

du

d) des instructions dchantillonnage et de contrle ;


e) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites dacceptation ;
f)

les conditions de stockage et, le cas chant, toute prcaution particulire de


manipulation ;

34
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g) la date de premption.
FORMULES ET INSTRUCTIONS DE FABRICATION
La formule de fabrication et des instructions de fabrication approuves et crites doivent
exister pour chaque produit et pour chaque taille de lot fabriquer.
4.17. La formule de fabrication doit comporter :
a) le nom du produit et la rfrence aux spcifications correspondantes ;
b) une description de la forme pharmaceutique, le dosage du produit et la taille du lot
;
c) une liste de toutes les matires premires entrant dans la fabrication avec les
quantits utilises pour chacune dentre elles ; il convient galement de
mentionner toute substance susceptible de disparatre au cours de la fabrication ;
d) le rendement final attendu, avec les limites dacceptation, et, le cas chant, des
rendements intermdiaires pertinents.
4.18. Les instructions de fabrication doivent comporter :
a) le lieu de fabrication et les principaux quipements utiliser ;
b) les mthodes ou la rfrence des mthodes utiliser pour la mise en service des
quipements critiques (par exemple, pour le nettoyage, lassemblage,
ltalonnage, la strilisation) ;
c) les vrifications mettre en uvre pour sassurer de llimination de tout produit,
document ou composant prcdent non requis au niveau des quipements et du
poste de travail et que ces derniers sont propres et adapts lusage ;
d) les instructions dtailles pour chaque tape de la fabrication (par exemple, la
vrification, les prtraitements, la squence daddition des produits, les
paramtres critiques tels les dures, tempratures, etc.) ;
e) les instructions pour tous contrles en cours de fabrication ainsi que les valeurs
limites ;
f)

lorsque cela savre ncessaire, les exigences concernant le stockage des


produits vrac, y compris les informations sur le rcipient, sur ltiquetage et sur
toute condition particulire de stockage ;

g) toute prcaution particulire observer.


Instructions de conditionnement
4.19. Des instructions de conditionnement approuves doivent exister pour chaque produit,
chaque type et chaque taille de conditionnement. Elles doivent comporter ou faire
rfrence aux lments suivants :
a) le nom du produit, y compris le numro de lot du produit vrac et du produit fini ;
b) la description de sa forme pharmaceutique et, le cas chant, le dosage ;
c) la prsentation exprime en termes de nombre dunits, ou de poids ou de
volume du produit dans le rcipient final ;
d) une liste complte de tous les articles de conditionnement ncessaires, y compris
leurs quantits, formats et types, ainsi que le code ou numro de rfrence se
rapportant aux spcifications de chacun des articles de conditionnement ;
e) le cas chant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement

35
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imprims pertinents, et des modles indiquant o doivent tre apposs le numro


de lot et la date de premption du produit ;
f)

les vrifications mettre en uvre pour sassurer de llimination de tout produit,


document ou composant prcdent non requis au niveau des quipements et du
poste de travail (vide de ligne) et que ces derniers sont propres et adapts
lusage ;

g) les prcautions particulires observer, y compris un examen minutieux et


pralable au dmarrage des oprations de la zone de conditionnement et du
matriel pour sassurer du vide de ligne ;
h) une description des oprations de conditionnement, y compris toute opration
complmentaire significative et le matriel utiliser ;
i)

les dtails des contrles en cours de fabrication avec les instructions


dchantillonnage et les limites dacceptation.

Dossier de fabrication de lot


4.20. Un dossier de fabrication de lot doit tre constitu pour chaque lot fabriqu. Il doit tre
bas sur les lments correspondants de la formule de fabrication et des instructions
de fabrication approuves. Il doit contenir les informations suivantes:
a) le nom et le numro de lot du produit ;
b) les dates et heures de dbut, de chaque tape intermdiaire importante et de la
fin de la production ;
c) les initiales de(s) loprateur(s) ralisant les tapes critiques de la fabrication et, le
cas chant, de toute personne ayant vrifie ces oprations ;
d) le numro de lot et/ou le numro danalyse, les quantits de chaque matire
premire rellement pese (y compris le numro de lot et la quantit de tout
produit rcupr ou retrait qui a t ajout) ;
e) toute opration de fabrication ou tout vnement dimportance et les principaux
quipements utiliss ;
f)

un relev des contrles en cours de fabrication, les initiales de(s) la personne(s)


les ayant raliss et les rsultats obtenus ;

g) le rendement obtenu diffrentes tapes intermdiaires cl de la fabrication;


h) des notes dtailles portant sur tout problme particulier, mme de dtail et une
autorisation signe pour chaque dviation la formule et aux instructions de
fabrication ;
i)

lapprobation par la personne responsable des oprations de fabrication.

Note : Lorsquun procd valid fait lobjet dune surveillance et dun contrle en continu,
les rapports automatiquement gnrs peuvent tre limits aux rsums de conformit et aux
rapports sur les vnements atypiques / rsultats hors spcifications (RHS).
Dossier de conditionnement du lot
4.21. Un dossier de conditionnement du lot doit tre constitu pour chaque lot ou partie de
lot conditionn. Il doit se baser sur les lments correspondants des instructions de
conditionnement. Il doit contenir les informations suivantes :
a) le nom et le numro de lot du produit ;
b) les dates et heures des oprations de conditionnement ;

36
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c) lidentification (initiales) de(s) loprateur(s) ralisant les tapes critiques du


conditionnement et, le cas chant, le nom de toute personne ayant vrifie ces
oprations ;
d) les enregistrements des vrifications portant sur lidentit et la conformit aux
instructions de conditionnement, y compris les rsultats des contrles en cours de
conditionnement ;
e) les informations sur les oprations de conditionnement ralises, y compris les
rfrences aux quipements et aux lignes de conditionnement utilises;
f)

si possible, des chantillons des articles de conditionnement imprims, y compris


les modles des codes de lot, des dates de premption et de toute surimpression;

g) des notes dtailles portant sur tout problme particulier ou vnement inhabituel,
avec une autorisation signe pour chaque dviation aux instructions de
conditionnement ;
h) les quantits et le numro de rfrence ou marque didentification de tous les
articles de conditionnement imprims ainsi que des produits vrac fournis, utiliss,
dtruits ou retourns en stock et les quantits de produit obtenu, avec le bilan
comparatif. Lorsque des systmes de contrles lectroniques robustes sont en
place durant le conditionnement, il peut tre justifi de ne pas inclure cette
information ;
i)

lapprobation par la personne responsable des oprations de conditionnement.

PROCEDURES ET ENREGISTREMENTS
Rception
4.22. La rception de chaque matire premire (dont les produits vrac, intermdiaires et finis)
et des articles de conditionnement primaire, extrieur ou imprim doit faire lobjet dune
procdure et denregistrement crits rception pour chaque livraison.
4.23. Les enregistrements de rception doivent comporter :
a) le nom du produit inscrit sur le bon de livraison et les rcipients;
b) le nom donn dans ltablissement (si diffrent de a) et son code ;
c) la date de rception ;
d) le nom du fournisseur et le nom du fabricant ;
e) le numro de lot du fabricant ou le numro de rfrence ;
f)

la quantit totale et le nombre de rcipients reus ;

g) le numro de lot attribu aprs la rception ;


h) tout autre commentaire pertinent.
4.24. Ltiquetage interne, la quarantaine, le stockage des matires premires, des articles
de conditionnement et des autres produits doivent faire lobjet de procdures crites.
Echantillonnage
4.25. Des procdures crites dchantillonnage doivent tre tablies et comporter des
indications sur les mthodes et le matriel utiliser, sur les quantits prlever et sur
toutes prcautions ventuelles observer en vue dviter la contamination du produit
ou toute dtrioration de sa qualit.

37
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Contrle
4.26. Des procdures crites doivent tre tablies pour le contrle des produits aux
diffrentes tapes de fabrication, dtaillant les mthodes et le matriel utiliser. Les
contrles raliss doivent tre enregistrs.
Autres
4.27. Des procdures crites pour lacceptation et le refus des matires premires, des
articles de conditionnement et des produits doivent tre tablies en particulier en ce
qui concerne la certification du produit fini par la personne qualifie. Tous les
enregistrements doivent tre mis la disposition de la personne qualifie. Un systme
doit tre mis en place pour indiquer les observations particulires et toute modification
de donnes critiques.
4.28. Des enregistrements doivent tre maintenus en ce qui concerne la distribution de
chaque lot de produit, et ce, afin den faciliter le rappel si ncessaire.
4.29. Des politiques, procdures, des protocoles et des rapports crits, ainsi que, le cas
chant, les enregistrements des actions dcides ou des conclusions doivent tre
tablis pour :
- les validations et qualifications des procds, des quipements et des systmes ;
- le montage des appareils et leur talonnage ;
- les transferts de technologie ;
- lentretien, le nettoyage et la dsinfection ;
- les questions de personnel, y compris les listes de signatures, la formation aux BPF
et aux questions techniques, lhabillement et lhygine et la vrification de lefficacit
de la formation ;
- la surveillance de lenvironnement ;
- la lutte contre les nuisibles ;
- les rclamations ;
- les rappels ;
- les retours ;
- la matrise des changements ;
- les investigations des dviations et des non conformits ;
- les audits qualit interne / conformit aux BPF ;
- le cas chant, les rsums de donnes (par exemple, la revue qualit produit) ;
- les audits des fournisseurs.
4.30. Des modes demploi clairs doivent tre disponibles pour les quipements de fabrication
et de contrle principaux.
4.31. Les quipements principaux ou critiques en fabrication comme en contrle de la qualit
et les locaux de production doivent tre accompagns dun cahier de route
mentionnant, par ordre chronologique, et selon les cas, lutilisation qui en est faite, les
oprations dtalonnage, dentretien, de nettoyage ou de rparation avec les dates et le
nom des personnes ayant effectu ces oprations.
4.32. Une liste des documents inclus dans le systme de gestion de la qualit doit tre
maintenue jour.
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CHAPITRE 5 : PRODUCTION
PRINCIPE
Les oprations de production doivent suivre des instructions et des procdures bien
dfinies ; elles doivent rpondre aux principes de bonnes pratiques de fabrication en vue
d'obtenir des produits de la qualit requise et correspondant leurs autorisations de
fabrication et de mise sur le march.
Des moyens suffisants et adapts doivent tre disponibles pour effectuer les contrles en
cours de fabrication. Des mesures caractre technique ou organisationnel doivent tre
prises pour viter les contaminations croises et les substitutions. Toute fabrication nouvelle
ou modification importante d'un procd de fabrication doit avoir t valide. Les phases
critiques des procds de fabrication doivent tre priodiquement revalides.
Tous les carts dans le procd et tous les dfauts observs dans le produit sont
documents et font lobjet dinvestigations approfondies.
GNRALITS
5.1. La production doit tre mene et surveille par des personnes comptentes.
5.2. Toutes les manutentions de produits, l'occasion de la rception et de la quarantaine,
de l'chantillonnage, du stockage, de l'tiquetage, de la fourniture aux ateliers, des
oprations de production, du conditionnement et de la distribution doivent tre
effectues conformment des procdures et des instructions crites et, si
ncessaire, enregistres.
5.3. La conformit du bon de fourniture la commande doit tre contrle chaque
livraison. Les rcipients doivent tre nettoys si ncessaire et tiquets conformment
aux instructions.
5.4. Les rcipients endommags ou tout autre incident qui pourrait porter atteinte la
qualit d'un produit doivent tre dtects, nots et signals au contrle de la qualit.
5.5. Les produits rceptionns et les produits finis doivent tre mis en quarantaine,
physiquement ou administrativement, immdiatement aprs leur rception ou leur
fabrication et jusqu' leur libration en vue de leur usage ou de leur distribution.
5.6. Les produits intermdiaires et vrac achets en tant que tels doivent tre traits lors de
leur rception comme des matires premires.
5.7. Tous les produits doivent tre stocks dans les conditions appropries tablies par le
fabricant et de faon ordonne en vue de permettre une sparation des lots et une
rotation des stocks.
5.8. Dans les oprations de production o cela justifie, les rendements doivent tre
contrls et les bilans comparatifs effectus pour s'assurer qu'il n'y a pas d'cart
suprieur aux limites acceptables.
5.9. Des produits diffrents ne doivent pas faire l'objet d'oprations de fabrication
simultanes ou conscutives dans le mme local, moins qu'il n'y ait aucun risque de
mlange ou de contamination.
5.10. A chaque tape de la production, les produits doivent tre protgs des contaminations
microbiennes et autres.

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5.11. Lorsque des substances ou des produits secs sont utiliss, des prcautions
particulires doivent tre prises en vue d'viter la production et la dissmination de
poussires. Ceci s'applique particulirement la manipulation de produits hautement
actifs ou sensibilisants.
5.12. A tout moment de la production, tous les produits, les rcipients contenant du vrac, le
matriel le plus important et , le cas chant, les locaux utiliss, doivent tre tiquets
ou identifis par tout autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqu, son dosage,
si ncessaire et le numro de lot. S'il y a lieu, le stade de production doit galement
tre mentionn.
5.13. Les tiquettes apposes sur les rcipients, le matriel et les locaux doivent tre claires,
sans ambigut et sous la prsentation propre de l'tablissement. Outre les indications
portes sur les tiquettes, il est souvent utile d'utiliser des couleurs pour indiquer le
statut du produit (par exemple en quarantaine, accept, refus propre, ...).
5.14. La bonne excution des connexions entre les conduites et les autres appareils utiliss
pour transporter certains produits d'une zone l'autre doit tre contrle.
5.15. Tout cart par rapport aux instructions ou aux procdures doit tre vit dans la
mesure du possible. En cas d'cart, celui-ci doit ventuellement faire l'objet d'une
drogation crite par une personne comptente. Le dpartement du contrle de la
qualit doit tre impliqu si ncessaire.
5.16. L'accs aux zones de fabrication doit tre limit au personnel autoris.
5.17. Normalement, il convient d'viter de fabriquer des produits non mdicamenteux dans
les locaux et avec le matriel destins la fabrication de mdicaments.
PRVENTION DES CONTAMINATIONS CROISES PENDANT LA FABRICATION
5.18. La contamination d'une matire premire ou d'un produit par un autre produit doit tre
vite. Ce risque de contamination croise accidentelle a pour origine la libration
incontrle de poussires, gaz, vapeurs, arosols ou organismes partir des matires
premires et des produits en cours de fabrication, des rsidus provenant du matriel et
des vtements des oprateurs. L'importance du risque varie selon le type de
contaminant et de produit contamin. Parmi les contaminants les plus dangereux, on
trouve les substances hautement sensibilisantes, les prparations biologiques
contenant par exemple des organismes vivants, certaines hormones; les cytotoxiques
ou d'autres mdicaments hautement actifs. Les mdicaments pour lesquels une
contamination croise revt probablement une importance majeure sont les
mdicaments injectables et les mdicaments administrs fortes doses ou pendant
une longue priode.
5.19. Des mesures techniques ou une organisation approprie doivent pouvoir limiter la
contamination croise, comme par exemple :
a) la production dans des zones spares (exige pour des produits comme les
pnicillines, les vaccins vivants, les prparations bactriennes vivantes et certains
autres produits biologiques), ou en travaillant par campagnes (sparation dans le
temps) suivies d'un nettoyage appropri ;
b) l'installation de sas et de systmes d'extraction d'air ;
c) la diminution du risque de contamination cause par la circulation ou la reprise
d'air insuffisamment ou non trait ;

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d) le port de vtements protecteurs dans les zones o sont fabriqus les produits
haut risque de contamination croise ;
e) l'utilisation de procdures de nettoyage et de dcontamination d'efficacit connue
(un nettoyage insuffisant du matriel est une source habituelle de contamination
croise);
f)

l'utilisation de "systmes clos" de fabrication ;

g) la vrification de l'absence de rsidus et l'usage d'tiquettes mentionnant le statut


"nettoy" ou "non nettoy" du matriel.
5.20. Les mesures prises pour prvenir la contamination croise ainsi que leur efficacit
doivent tre contrles priodiquement selon les procdures prvues.
VALIDATION
5.21. Les tudes de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication ; elles
doivent tre menes conformment des procdures dfinies. Les rsultats et les
conclusions doivent tre consigns.
5.22. Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle mthode de
prparation, il convient de dmontrer qu'elle satisfait la production de routine et que le
processus choisi, avec les produits et le matriel prvus, donne systmatiquement un
produit de la qualit requise.
5.23. Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y
compris au niveau du matriel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter
la qualit du produit ou la reproductibilit du processus.
5.24. Les procds et les procdures doivent tre priodiquement soumis une nouvelle
validation critique en vue de confirmer leur aptitude conduire aux rsultats
escompts.
MATIRES PREMIRES
5.25. L'achat de matires premires est une opration importante qui requiert un personnel
possdant une connaissance particulire et approfondie des fournisseurs.
5.26. Les matires premires ne doivent tre achetes qu'auprs de fournisseurs agrs,
cits dans les spcifications correspondantes ; si possible, l'achat doit se faire
directement chez le producteur. Il est souhaitable que le fabricant du mdicament
discute avec les fournisseurs les spcifications qu'il a tablies pour les matires
premires. De mme, il est utile que tous les aspects de la production et du contrle
des matires premires en question, y compris la manutention, l'tiquetage, les
exigences de conditionnement ainsi que les procdures de rclamation et de refus
soient discuts avec le producteur ou le fournisseur.
5.27. A chaque livraison, l'intgrit des emballages ou des rcipients doit tre contrle, ainsi
que leur fermeture et la correspondance entre le bon de livraison et l'tiquette du
fournisseur.
5.28. Lorsqu'une livraison de matires premires est constitue de diffrents lots, ceux-ci
doivent tre considrs sparment pour l'chantillonnage, l'analyse et l'acceptation.
5.29. Les matires premires stockes doivent tre correctement tiquetes (voir chapitre 6,
point 13.). Les tiquettes doivent porter au moins les informations suivantes :

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- le nom utilis dans l'tablissement pour le produit et, le cas chant, le code interne ;
- un numro de lot attribu lors de la rception ;
- le statut du contenu (par exemple en quarantaine, en cours d'analyse, accept,
refus) ;
- le cas chant, la date de premption ou une date aprs laquelle un nouveau
contrle s'impose.
En cas d'utilisation de systmes de stockage totalement informatiss, l'ensemble des
informations dtailles ci-dessus ne doit pas ncessairement apparatre en clair sur
l'tiquette.
5.30. Une procdure ou des dispositions appropries doivent donner toutes les garanties
concernant l'identit du contenu de chaque rcipient de matire premire. Les
rcipients dans lesquels des chantillons ont t pris doivent tre identifis (voir
chapitre 6, point 13.).
5.31. Seules peuvent tre utilises en fabrication les matires premires qui ont t libres
par le dpartement du contrle de la qualit et qui sont en cours de validit.
5.32. Les matires premires ne peuvent tre dlivres que par des personnes dsignes
cet effet et selon une procdure crite, ceci en vue de garantir que les matires
premires prvues sont bien peses ou mesures avec prcision des rcipients
propres et correctement tiquets.
5.33. La nature de chaque substance dlivre, ainsi que son poids ou son volume, doivent
tre vrifis indpendamment et la vrification note.
5.34. Les produits dlivrs en vue de la fabrication d'un mme lot doivent tre rassembls et
tiquets comme tels de faon visible.
OPRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMDIAIRES ET VRAC
5.35. Avant de commencer toute opration de fabrication, il convient de s'assurer de la
propret de la zone de travail et du matriel ; toute matire premire, produit, rsidu de
fabrication antrieure ou document devenu inutile doivent tre limins.
5.36. Les produits intermdiaires et les produits en vrac doivent tre conservs dans des
conditions convenables.
5.37. Les processus essentiels doivent tre valids (voir section "VALIDATION" dans ce
chapitre).
5.38. Les contrles en cours de fabrication et les contrles de l'environnement qui s'imposent
doivent tre effectus et enregistrs.
5.39. Tout cart significatif par rapport au rendement attendu doit tre analys.
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
5.40. L'achat, la manutention et le contrle des articles de conditionnement primaire ou
imprims doivent recevoir la mme attention que celle porte aux matires premires.
5.41. Les articles de conditionnement imprims doivent tre particulirement surveills. Ils
doivent tre stocks dans les zones convenablement protges en vue d'empcher
tout accs non autoris. Les tiquettes volantes et les autres articles de
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conditionnement imprims en vrac doivent tre stocks et transports dans les botes
individuelles et fermes de faon viter toute substitution. Les articles de
conditionnement ne peuvent tre sortis du magasin que par du personnel autoris et
conformment une procdure agre et dtaille.
5.42. Chaque livraison ou chaque lot d'articles de conditionnement primaire ou imprims doit
recevoir un numro de rfrence particulier ou un autre moyen d'identification.
5.43. Les articles de conditionnement primaire ou imprims qui sont prims ou hors d'usage
doivent tre dtruits et leur destruction enregistre.
OPRATIONS DE CONDITIONNEMENT
5.44. Lors de l'tablissement d'un programme de conditionnement, une attention particulire
doit tre porte la limitation des risques de contaminations croise, de mlange ou de
substitution. Des produits d'apparence semblable ne doivent pas tre conditionns
proximit les uns des autres sauf s'il existe entre eux une sparation physique.
5.45. Avant le dbut de toute opration de conditionnement, il convient de vrifier que la
zone de travail, les lignes de conditionnement, les machines imprimer et tout autre
matriel sont propres et dbarrasss de tout produit, lment ou document utilis
prcdemment et devenu inutile.
Cette vrification de "vide de ligne" doit tre effectue suivant une procdure
approprie.
5.46. Le nom et le numro de lot de chaque produit conditionner doivent tre indiqus sur
chaque ligne ou poste de conditionnement.
5.47. La quantit, l'identit et la conformit aux instructions de conditionnement de tous les
produits et articles de conditionnement doivent tre contrles au moment de leur
fourniture l'atelier de conditionnement.
5.48. Les rcipients doivent tre propres ; avant le remplissage, il faut veiller l'absence ou
l'enlvement de tout contaminant tels que fragments de verre ou particules mtalliques.
5.49. Normalement, l'tiquetage doit tre effectu aussi rapidement que possible aprs le
remplissage et la fermeture. Si ce n'est pas le cas, des procdures appropries doivent
tre mises en uvre afin d'viter toute substitution ou erreur d'tiquetage.
5.50. Le droulement correct de toute opration d'impression du numro de code ou de la
date de premption par exemple, effectue sparment ou au cours du
conditionnement, doit tre vrifi et la vrification note. Il faut prter une attention
particulire toute impression manuelle, laquelle doit tre vrifie intervalles
rguliers.
5.51. L'emploi d'tiquettes prdcoupes et les oprations de surimpression effectues hors
ligne ncessitent une attention particulire. En vue d'viter les substitutions, il est
prfrable d'utiliser des tiquettes en rouleaux plutt que des tiquettes prdcoupes.
5.52. Le fonctionnement correct de tout lecteur de code lectronique, compteur d'tiquettes
ou dispositif semblable doit tre contrl.
5.53. Les donnes imprimes ou marques sur les articles de conditionnement doivent tre
bien nettes et ne doivent ni s'effacer ni se dcolorer.

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5.54. Les contrles du produit en ligne de conditionnement doivent permettre de vrifier au


moins les points suivants :
a) l'apparence gnrale du conditionnement ;
b) la prsence de tous les lments de conditionnement ;
c) l'utilisation des produits et des articles de conditionnement corrects ;
d) l'exactitude des surimpressions ;
e) le fonctionnement correct des contrles de ligne.
Les chantillons prlevs sur une ligne de conditionnement ne devraient pas tre
remis dans le lot.
5.55. Les produits qui ont subi un traitement inhabituel ne devraient tre rintroduits dans le
processus normal qu'aprs avoir reu une autorisation dlivre aprs un contrle
particulier et une enqute mene par du personnel mandat. Cette opration doit faire
l'objet d'un compte rendu.
5.56. Toute diffrence significative ou inhabituelle observe lors de l'tablissement du bilan
comparatif de la quantit de produit vrac, du nombre d'articles de conditionnement
imprims et du nombre d'units produites, doit tre analyse et une rponse
satisfaisante doit y avoir t apporte avant la libration du lot.
5.57. A la fin d'une opration de conditionnement, tout article non utilis et portant le numro
du lot doit tre dtruit et cette destruction enregistre. Une procdure doit tre prvue
pour le cas o des articles imprims sans numro de lot sont retourns au stock.
PRODUITS FINIS
5.58. Les produits finis doivent tre maintenus en quarantaine jusqu' la libration dfinitive
du lot dans les conditions tablies par le fabricant.
5.59. L'examen des produits finis et les documents ncessaires pour la libration du produit
destin la vente sont dcrits au chapitre 6 : CONTROLE DE LA QUALIT.
5.60. Aprs libration, les produits finis constituants le stock courant doivent tre conservs
selon les conditions tablies par le fabricant.
PRODUITS REFUSS, RCUPRS ET RETOURNS
5.61. Les produits refuss doivent en porter clairement l'indication et tre stocks
sparment, dans une zone d'accs rserv. Ils doivent tre soit retourns au
fournisseur soit, le cas chant, subir un retraitement ou tre dtruits. Quelle que soit
l'action entreprise, elle doit tre approuve par une personne autorise et faire l'objet
d'un compte rendu.
5.62. Le retraitement de produits refuss devrait tre exceptionnel. Il ne peut tre permis que
si la qualit du produit final n'en est pas affecte, si les spcifications sont bien
respectes et si l'opration est effectue conformment une procdure dfinie et
agre aprs valuation des risques encourus. Le retraitement doit faire l'objet d'un
compte rendu.
5.63. L'introduction de tout ou d'une partie de lots prcdents, conformes la qualit requise,
dans un lot un stade donn de la fabrication, doit tre pralablement autorise. Cette
rcupration doit tre effectue conformment une procdure tablie aprs

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valuation des risques encourus, notamment une quelconque influence sur la priode
de validit du mdicament. La rcupration doit faire l'objet d'un compte rendu.
5.64. La ncessit de raliser des contrles supplmentaires sur tout produit fini qui a t
retrait, ou dans lequel un produit rcupr a t incorpor, doit tre prise en
considration par le dpartement du contrle de la qualit.
5.65. Sauf si leur qualit ne fait aucun doute, les produits ayant fait l'objet d'un retour du
march doivent tre dtruits s'ils ne sont pas rests sous le contrle du fabricant ; leur
remise en vente, leur rtiquetage ou leur incorporation un lot ultrieur ne peuvent
tre envisags qu'aprs un examen critique effectu par le dpartement du contrle de
la qualit selon une procdure crite
Lors de cet examen, la nature du produit, les conditions de stockage requises, son tat
et l'historique de la situation, ainsi que le temps coul depuis sa livraison, doivent tre
pris en considration. Ces produits ne doivent pas tre jugs aptes une remise sur le
march ou une rutilisation s'il subsiste le moindre doute sur leur qualit ; un
retraitement chimique en vue de rcuprer le principe actif peut cependant s'avrer
acceptable. Toute action entreprise doit faire l'objet d'un compte rendu.
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CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT


PRINCIPE
Le contrle de la qualit concerne lchantillonnage, ltablissement de spcifications et
lanalyse, ainsi que lorganisation, ltablissement des documents et des procdures de
libration qui garantissent que des essais ncessaires et appropris ont bien t effectus,
que les matires premires et les articles de conditionnement ne sont pas librs pour la
fabrication, ni les produits finis librs en vue de leur vente ou de leur distribution, avant que
leur qualit nait t juge satisfaisante. Le contrle de la qualit ne se limite donc pas aux
activits de laboratoire, mais doit participer toutes les dcisions qui peuvent concerner la
qualit du produit. Lindpendance du contrle de la qualit par rapport la production est un
lment fondamental de son bon fonctionnement (voir aussi chapitre 1).
GNRALITS
6.1. Chaque titulaire dune autorisation de fabrication doit se doter dun dpartement de
contrle de la qualit. Ce dpartement doit tre indpendant des autres et plac sous
lautorit dune personne possdant des qualifications et une exprience suffisantes et
disposant dun ou plusieurs laboratoires de contrle. Des moyens suffisants doivent
tre disponibles afin de garantir la mise en uvre efficace et fiable de toutes les
dispositions prises par le contrle de la qualit.
6.2. Les principales fonctions attribues au responsable du contrle de la qualit sont
rsumes au chapitre 2. Le dpartement du contrle de la qualit a dans son
ensemble dautres attributions telles que ltablissement, la validation et la mise en
uvre des procdures du contrle de la qualit, la conservation des chantillons de
rfrence des matires premires, des articles de conditionnement et des produits
finis, la vrification de ltiquetage des contenants de matires premires, darticles de
conditionnement, de produits finis et de produits vracs, le contrle de la stabilit des
produits, une participation aux investigations effectues la suite de rclamations
concernant la qualit des produits, etc. Toutes ces oprations doivent suivre des
procdures crites et, le cas chant, doivent tre enregistres.
6.3. Lvaluation des produits finis doit prendre en compte lensemble des lments
pertinents, y compris les conditions de production, les rsultats des contrles en cours
de fabrication, lexamen des documents de fabrication (conditionnement compris), la
conformit aux spcifications du produit fini et lexamen du conditionnement final.
6.4. Le personnel du dpartement de contrle de la qualit doit avoir accs aux zones de
production pour prlever les chantillons et effectuer les investigations ncessaires.
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT
6.5. Les locaux et quipements des laboratoires de contrle de la qualit doivent rpondre
aux critres correspondants dtaills au chapitre 3.
6.6. Le personnel, les locaux et le matriel des laboratoires doivent tre adapts aux tches
imposes par la nature et limportance des oprations de fabrication. Le recours des
laboratoires extrieurs conformment aux principes dtaills au chapitre 7, analyse en
sous-traitance, est acceptable pour des raisons particulires, mais ce recours doit tre
mentionn dans les dossiers du contrle de la qualit.

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Documentation
6.7. La documentation du laboratoire de contrle de la qualit doit suivre les principes
noncs au chapitre 4. Une partie importante de la documentation traite du contrle
de la qualit et les lments suivants doivent tre facilement disponibles pour ce
dpartement :
- les spcifications ;
- les procdures dchantillonnage
- les procdures de contrle et les enregistrements (y compris les documents de
travail et/ ou les cahiers de laboratoire) ;
- les rapports et/ou les certificats danalyse ;
- les donnes concernant la surveillance de lenvironnement, lorsque cela simpose ;
- les enregistrements obtenus lors de validation des mthodes de contrle, le cas
chant ;
- les procdures et les enregistrements concernant ltalonnage des instruments et la
maintenance du matriel.
6.8. Tout document du contrle de la qualit concernant un lot doit tre conserv un an
aprs la date de premption du lot et au moins 5 ans aprs la certification du lot
conformment larticle 51(3) de la Directive 2001/83/CE.
6.9. Il est conseill de conserver certaines donnes (par exemple : les rsultats danalyses,
les rendements, les donnes de surveillance de lenvironnement) de faon permettre
ltude de leur volution dans le temps.
6.10. Outre linformation faisant partie du dossier de lot, dautres donnes originales comme
les cahiers de laboratoire et/ou les enregistrements doivent tre conservs et pouvoir
tre retrouvs facilement.
Echantillonnage
6.11. Le prlvement dchantillons doit tre effectu selon des procdures crites et
approuves prcisant :
- la mthode dchantillonnage ;
- le matriel utiliser ;
- la quantit dchantillons prlever ;
- les instructions pour toute division de lchantillon ;
- le type et la nature du rcipient utiliser pour le prlvement ;
- lidentification des contenants prlevs ;
- toute prcaution particulire observer, spcialement lors de lchantillonnage de
produits striles ou dangereux ;
- les conditions de stockage ;
- les instructions de nettoyage et de stockage du matriel de prlvement.
6.12. Les chantillons de rfrence doivent tre reprsentatifs du lot dont ils sont issus.
Dautres chantillons peuvent galement tre prlevs, pour surveiller les tapes les
plus critiques dune production (par exemple : le dbut ou la fin dun procd de
fabrication).

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6.13. Les rcipients contenant les chantillons doivent porter une tiquette mentionnant le
contenu, le numro de lot, la date de prlvement et les contenants dans lesquels les
chantillons ont t prlevs.
6.14. Des informations complmentaires sur les chantillons de rfrence et les chantillons
modles sont donnes dans lannexe 19.
Contrle
6.15. Les mthodes danalyse doivent tre valides. Tous les contrles dcrits dans
lautorisation de mise sur le march doivent tre effectus conformment aux
mthodes approuves.
6.16. Les rsultats doivent tre enregistrs et vrifis en vue de sassurer de leur cohrence.
Tout calcul doit tre soigneusement vrifi.
6.17. Les contrles effectus doivent tre enregistrs et les enregistrements comprendre au
moins les donnes suivantes :
a) le nom du produit et, le cas chant, son dosage ;
b) le numro de lot et le nom du fabricant et/ou du fournisseur ;
c) les rfrences aux spcifications correspondantes et aux procdures de contrle ;
d) les rsultats des analyses, y compris les observations et les calculs ainsi que les
rfrences tout certificat danalyse ;
e) les dates des contrles ;
f)

les initiales des oprateurs ;

g) les initiales des personnes qui ont vrifi les analyses et les calculs ;
h) une dcision claire dacceptation ou de refus (ou toute autre dcision sur le statut
du produit), la date et la signature du responsable dsign.
6.18. Tous les contrles en cours de fabrication, y compris ceux qui sont effectus en zone
de production par du personnel de production, doivent tre raliss selon des
mthodes approuves par le contrle de la qualit et les rsultats doivent tre
enregistrs.
6.19. Une attention particulire doit tre porte la qualit des ractifs, de la verrerie
gradue, des solutions titres, des substances de rfrence et des milieux de culture.
Leur prparation doit se faire selon des procdures crites.
6.20. Les ractifs prpars au laboratoire et destins un usage prolong doivent porter la
date de leur prparation et la signature de la personne qui les a prpars. La date de
premption des ractifs instables et des milieux de culture doit tre indique sur
ltiquette, de mme que les conditions particulires de conservation. De plus, pour les
solutions titres, la dernire date de titrage et le titre en cours doivent tre indiqus.
6.21. Si ncessaire, la date de rception des produits utiliss pour les analyses (par
exemple : les ractifs et les substances de rfrence) doit tre indique sur le rcipient.
Les instructions pour lutilisation et la conservation doivent tre respectes. Dans
certains cas, il peut savrer ncessaire deffectuer une identification et/ou dautres
contrles des ractifs lors de leur rception ou avant leur emploi.
6.22. Les animaux destines au contrle des produits doivent tre, le cas chant, placs en
quarantaine avant leur utilisation. Ils doivent tre gards et surveills, de manire
sassurer quils conviennent bien lutilisation prvue. Ils doivent tre identifis et faire
lobjet dun dossier retraant lhistorique de leur utilisation.

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Programme de suivi de la stabilit


6.23. Aprs leur mise sur le march, la stabilit des mdicaments doit tre surveille selon
un programme appropri et continu permettant la dtection de tout problme de
stabilit (par exemple tout changement du taux des impurets ou du profil de
dissolution) relatif la formulation du produit dans son conditionnement final.
6.24. Lobjet du programme de suivi de la stabilit est de surveiller le produit pendant toute
sa dure de validit et de dterminer sil est, et si on sattend ce quil reste, toujours
conforme aux spcifications dfinies dans les conditions de stockage indiques sur
ltiquetage.
6.25. Ces dispositions sappliquent principalement aux mdicaments dans leur
conditionnement final, mais il peut tre envisag dinclure galement les produits vracs
dans ce programme. Par exemple, quand un produit vrac est stock pendant une
longue priode avant dtre conditionn et/ou expdi dun site de production vers un
site de conditionnement, limpact sur la stabilit du produit conditionn doit tre valu
et tudi dans les conditions ambiantes. De plus, le programme doit inclure les
produits intermdiaires qui sont stocks et utiliss pendant des priodes prolonges.
Les tudes de stabilit sur les produits reconstitus sont menes pendant la phase de
dveloppement et ne ncessitent pas un programme de suivi de la stabilit.
Cependant, si ncessaire, le suivi de la stabilit des produits reconstitus peut
galement tre ralis.
6.26. Le programme de suivi de la stabilit doit tre tabli dans un protocole crit suivant les
principes noncs au chapitre 4 et les rsultats doivent faire lobjet dun rapport. Les
quipements utiliss pour mener ce programme (notamment les enceintes climatiques)
doivent tre qualifis et entretenus conformment aux principes du chapitre 3 et de la
ligne directrice 15.
6.27. Le protocole tablissant le programme de suivi de la stabilit doit sappliquer toute
la dure de validit du produit et doit inclure notamment les paramtres suivants :
- le nombre de lot(s) par dosage et, le cas chant, les diffrentes tailles de lots ;
- les mthodes appropries de contrles physico-chimiques, microbiologiques et
biologiques ;
- les critres dacceptation ;
- les rfrences aux mthodes de contrle ;
- la description des conditionnements primaire et extrieur;
- les intervalles de frquence des contrles (chances danalyses);
- la description des conditions de stockage (les conditions ICH normalises pour les
essais long terme, compatibles avec ltiquetage du produit, doivent tre utilises) ;
- tout autre paramtre spcifique du mdicament.
6.28. Le protocole pour le programme de suivi de la stabilit peut tre diffrent de celui des
tudes de stabilit en temps rel dcrit dans le dossier dautorisation de mise sur le
march (par exemple en ce qui concerne la frquence des contrles ou lors de la mise
jour des recommandations ICH), condition que cela soit justifi et document dans
le protocole.
6.29. Le nombre de lots et la frquence des contrles doivent fournir suffisamment de
donnes pour permettre une analyse de tendance. Sauf justification et pour chaque

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produit fabriqu, il doit tre inclus dans le programme dtudes de stabilit au moins un
lot par an pour chaque dosage et chaque type de conditionnement primaire, si cela est
pertinent (sauf si aucun lot na t fabriqu durant cette anne). Pour les produits dont
le programme de suivi de la stabilit ncessite normalement lutilisation danimaux et
lorsquaucune mthode alternative valide nest disponible, la frquence des contrles
peut tenir compte dune approche de type bnfice-risque. Le principe dune approche
matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre appliqu si cela est
scientifiquement justifi dans le protocole.
6.30. Dans certains cas, il est ncessaire dinclure des lots supplmentaires dans le
programme de suivi de la stabilit. Par exemple, une tude de stabilit doit tre
conduite aprs tout changement ou dviation significatif du procd de fabrication ou
de conditionnement. Tout retraitement partiel ou total et toute opration de
rcupration de produit doivent tre galement pris en compte.
6.31. Les rsultats des tudes de stabilit doivent tre communiqus aux personnes
occupant les postes-cls, en particulier au pharmacien responsable. Lorsque les
tudes de stabilit sont menes sur un site diffrent du site de fabrication du produit
vrac ou du produit fini, un contrat crit doit tre tabli entre les parties concernes. Les
rsultats des tudes de stabilit doivent tre disponibles sur le site de fabrication pour
permettre leur examen par lautorit comptente.
6.32. Les rsultats hors spcifications ou les tendances anormales doivent faire lobjet dune
investigation. Tout rsultat hors spcification confirm ou toute drive significative doit
tre communiqu lautorit comptente. Limpact ventuel sur les lots mis sur le
march doit tre examin selon les principes du chapitre 8 du prsent guide et en
concertation avec les autorits comptentes.
6.33. Une synthse de toutes les donnes du programme obtenues, incluant toute
conclusion provisoire, doit tre rdige et conserve. Cette synthse doit tre soumise
une revue priodique.
__________

50
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CHAPITRE 7 : ACTIVITES EXTERNALISEES


PRINCIPE
Toute activit couverte par le guide des BPF qui est externalise, doit tre dfinie de
manire approprie, convenue et contrle afin dviter tout malentendu susceptible de
conduire un travail ou un produit de qualit insuffisante. Un contrat crit doit tre tabli
entre le donneur dordre et le sous-traitant en vue de fixer clairement les obligations de
chaque partie. Le systme de gestion de la qualit du donneur dordre doit prciser
clairement la manire dont la personne qualifie certifiant chaque lot de produit pour sa
libration, exerce sa pleine responsabilit.
Note: Ce chapitre traite de la responsabilit des fabricants vis--vis des autorits
comptentes des Etats membres concernant les autorisations de mise sur le march et de
fabrication octroyes. Il ne modifie en rien les responsabilits respectives des donneurs
dordre et sous-traitant vis--vis des consommateurs ; ces responsabilits sont rgies par
dautres dispositions des rglementations communautaire et nationale.
GENERALITES
7.1

Un contrat crit doit couvrir les activits externalises, les produits ou oprations
auxquels elles sont lies, et les dispositions techniques prises leur sujet.

7.2

Toutes les dispositions prises en matire dactivits externalises, incluant toute


proposition de modifications techniques ou autres dispositions, doivent tre conformes
aux rglementations en vigueur et lautorisation de mise sur le march du produit
concern, sil y a lieu.

7.3

Lorsque le titulaire de lautorisation de mise sur le march et le fabricant sont diffrents,


des mesures appropries doivent tre en place, en tenant compte des principes dcrits
dans ce chapitre.

LE DONNEUR DORDRE
7.4

Le systme qualit pharmaceutique du donneur dordre doit inclure le contrle et la


revue de toute activit externalise. Le donneur dordre a la responsabilit finale de
sassurer que des processus sont en place pour assurer la matrise des activits
externalises. Ces processus doivent intgrer les principes de gestion du risque qualit
et comprennent notamment :

7.5

Avant dexternaliser des activits, le donneur dordre a la responsabilit dvaluer la


lgalit, laptitude et la comptence du sous-traitant mener bien les activits
externalises. Le donneur dordre a la responsabilit de sassurer, par le biais du
contrat, que les principes et annexes des BPF dcrites dans ce guide sont respects.

7.6

Le donneur dordre doit fournir au sous-traitant toute les informations et connaissances


ncessaires la ralisation correcte des oprations sous contrat, conformment aux
rglementations en vigueur et lautorisation de mise sur le march du produit
concern. Le donneur dordre doit sassurer que le sous-traitant est pleinement
conscient de tous les problmes associs au produit ou au travail demand qui
pourraient constituer un risque pour ses locaux, matriels, personnel ou dautres
composants ou produits.

7.7

Le donneur dordre doit surveiller et valuer la performance du sous-traitant ainsi que


lidentification et la mise en uvre de toute amlioration ncessaire.

51
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7.8

Le donneur dordre a la responsabilit de la revue et de lvaluation des


enregistrements et rsultats lis aux activits externalises. Il doit aussi sassurer, soit
par lui-mme, soit sur la base de la confirmation donne par la personne qualifie du
sous-traitant, que tous les produits et composants qui lui sont livrs par le sous-traitant
ont t traits conformment aux BPF et lautorisation de mise sur le march.

LE SOUS-TRAITANT
7.9

Le sous-traitant doit tre en mesure deffectuer de manire satisfaisante le travail confi


par le donneur dordre ; il doit par exemple disposer des locaux, des quipements, des
connaissances et de lexprience appropris ainsi que dun personnel comptent.

7.10 Le sous-traitant doit garantir que tous les produits, composants et connaissances qui lui
ont t confis conviennent leur destination.
7.11 Le sous-traitant ne doit pas sous-traiter un tiers tout ou partie du travail qui lui a t
confi par contrat, sans lvaluation et lautorisation pralables de ces dispositions par
le donneur dordre. Les dispositions prises entre le sous-traitant et tout tiers doivent
garantir que les informations et connaissances, y compris celles provenant des
valuations de laptitude du tiers sont disponibles de la mme manire quentre les
donneur dordre et sous-traitant initiaux.
7.12 Le sous-traitant ne doit pas procder des modifications non autorises, en dehors des
termes du contrat, susceptibles daffecter dfavorablement la qualit des activits
externalises pour le donneur dordre.
7.13 Le sous-traitant doit comprendre que les activits externalises, y compris la soustraitance danalyses, peuvent tre amenes tre inspectes par les autorits
comptentes.
LE CONTRAT
7.14 Un contrat doit tre tabli entre le donneur dordre et le sous-traitant prcisant leurs
responsabilits respectives et les processus de communication concernant les activits
externalises. Les aspects techniques du contrat doivent tre tablis par des personnes
comptentes, possdant des connaissances appropries en matire de sous-traitance
dactivits et de bonnes pratiques de fabrication. Toutes les dispositions concernant les
activits externalises doivent tre conformes aux rglementations en vigueur et
lautorisation de mise sur le march du produit concern, et agres par les deux
parties.
7.15 Le contrat doit prciser clairement qui ralise chaque tape de lactivit externalise, p.
ex., gestion des connaissances, transfert de technologie, chane dapprovisionnement,
sous-traitance, qualit et achat des composants, analyse et libration des composants,
production et contrle de la qualit (y compris les contrles en cours de fabrication,
lchantillonnage et lanalyse).
7.16 Tous les enregistrements lis aux activits externalises, par exemple ceux relatifs la
fabrication, lanalyse et la distribution ainsi que les chantillons de rfrence doivent
tre conservs par le donneur dordre ou mis la disposition de ce dernier. Tout
enregistrement concernant lvaluation de la qualit dun produit, en cas de rclamation
ou dun dfaut suspect, ou dans linvestigation dans le cas dune suspicion de produit
falsifi, doit tre accessible et dcrit dans les procdures correspondantes du donneur
dordre.
7.17 Le contrat doit permettre au donneur dordre dauditer les activits externalises
effectues par le sous-traitant ou ses sous-traitants mutuellement agrs.
_______

52
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CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS


PRINCIPE
Tout fabricant doit mettre en uvre un systme d'enregistrement et de traitement des
rclamations ainsi qu'un systme de rappel rapide et permanent des mdicaments prsents
dans le circuit de distribution. Toute rclamation concernant un dfaut de fabrication doit tre
enregistre et tudie par le fabricant.
Toute rclamation ou autre information concernant un mdicament suppos dfectueux
doit tre examine soigneusement selon des procdures crites. Pour parer toute
ventualit, un systme de rappel des mdicaments doit tre organis, donnant la possibilit
de retirer rapidement et efficacement du march tout mdicament dfectueux ou suspect
de l'tre.
Le fabricant doit informer l'autorit comptente de tout dfaut de fabrication qui pourrait
tre l'origine d'un rappel de mdicaments ou de l'instauration de mesures de limitation de
leur distribution. Dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.
Pour les mdicaments exprimentaux, les modalits de la leve de linsu en cas durgence
et/ou de rappel sont dcrites dans la ligne directrice particulire 13.
RCLAMATIONS
8.1. S'il ne l'assure pas lui-mme, le pharmacien responsable doit dsigner un responsable
pour traiter les rclamations et dcider des mesures prendre ; il doit pouvoir disposer
de suffisamment de personnel pour l'assister dans sa tche. Si cette tche n'est pas
assure par le pharmacien responsable, celui-ci doit tre tenu au courant de toute
rclamation ou enqute.
8.2. Des procdures crites doivent tre tablies, dcrivant les actions entreprendre, y
compris la ncessit d'envisager un rappel, en cas de rclamation concernant un
mdicament suppos dfectueux.
8.3. Toute rclamation concernant un produit dfectueux doit tre enregistre avec tous les
dtails originaux communiqus, puis tudie de faon approfondie. Le responsable du
contrle de la qualit est normalement concern par l'tude de tels problmes.
8.4. Lorsque l'on suspecte la non-conformit d'un lot ou que celle-ci a t tablie, il convient
d'examiner la ncessit de recontrler galement d'autres lots qui pourraient comporter
le mme dfaut. En particulier, les lots qui contiennent une partie rcupre du lot
dfectueux doivent tre contrls.
8.5. Toutes les dcisions et les mesures prises la suite d'une rclamation doivent tre
enregistres et le dossier de lot correspondant doit y faire rfrence.
8.6. Les dossiers de rclamations doivent tre rgulirement rexamins pour rechercher
tout indice concernant des problmes ponctuels ou rptitifs qui mritent une attention
et qui pourraient ncessiter le rappel de mdicaments commercialiss.
8.7. En cas de rclamation, lventualit quelle soit due une contrefaon doit tre
examine attentivement.
8.8. Les autorits comptentes doivent tre informes lorsqu'un fabricant envisage une
action aprs la mise en vidence d'une ventuelle anomalie dans une fabrication, de la
dgradation d'un mdicament, ou encore de tout autre problme srieux de qualit.

53
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RAPPELS
8.9. Les rappels sont placs sous la responsabilit du pharmacien responsable ; il doit
disposer de personnel suffisant pour traiter tous les aspects des rappels avec le degr
d'urgence appropri. Le pharmacien responsable et le personnel qu'il a affect cette
tche, sous sa responsabilit, doivent tre indpendants des services commerciaux.
8.10. Des procdures crites concernant l'organisation des rappels doivent tre tablies,
rgulirement vrifies et mises jour.
8.11. Les rappels doivent pouvoir tre entrepris rapidement et tout moment.
8.12. Toutes les autorits comptentes de tous les pays dans lesquels les mdicaments
auraient pu tre distribus doivent tre rapidement informes s'il est envisag
d'entreprendre un rappel en raison de la mise en vidence ou de la suspicion
d'anomalies.
8.13. Les dossiers de distribution doivent tre rapidement mis la disposition du pharmacien
responsable et doivent contenir suffisamment d'informations sur les grossistes et les
acheteurs (adresse, numro de tlphone pendant ou hors des heures de bureau, lots
et quantits dlivres...) mme lorsqu'il s'agit de produits exports ou d'chantillons
mdicaux.
8.14. Les produits rappels doivent tre identifis et stocks sparment dans une zone
sre, dans l'attente d'une dcision sur leur sort.
8.15. Le droulement du rappel doit tre enregistr et un rapport final doit tre prpar,
comportant un bilan comparatif des quantits distribues et rcupres.
8.16. Lefficacit des dispositions prises pour effectuer les rappels doit tre rgulirement
value.
________

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CHAPITRE 9 : AUTO-INSPECTION
PRINCIPE
L'auto-inspection fait partie du systme d'assurance de la qualit et doit tre ralise de
faon rpte en vue de contrler la mise en uvre et le respect des bonnes pratiques de
fabrication et de proposer les mesures correctives ncessaires. L'auto-inspection et toute
mesure corrective subsquente doivent faire l'objet de comptes rendus.
9.1.

Les questions de personnel, les locaux, le matriel, les documents, la production, le


contrle de la qualit, la distribution des mdicaments, les dispositions prises pour
traiter les rclamations et les rappels et le systme d'auto-inspection doivent tre
examins intervalles rguliers, suivant un programme prtabli, de faon vrifier
leur conformit avec les principes d'assurance de la qualit.

9.2.

Des auto-inspections doivent tre conduites, de faon indpendante et approfondie,


par des personnes comptentes de la firme et dsignes cet effet. Des audits
indpendants effectus par des experts externes peuvent galement s'avrer utiles.

9.3.

Toutes les auto-inspections doivent faire l'objet d'un compte rendu. Les rapports
doivent contenir toutes les observations faites pendant les auto-inspections et, le cas
chant, des propositions de mesures correctives. Des comptes rendus concernant
les mesures prises ultrieurement doivent galement tre labors.
__________

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LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES

56
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LD.1. FABRICATION DES MDICAMENTS STRILES


PRINCIPE
La fabrication des mdicaments striles impose des exigences particulires en vue de
rduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogne. La
qualit dpend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement
du personnel impliqu. L'assurance de la qualit revt ici une importance particulire et ce
type de fabrication doit strictement suivre des mthodes de fabrication et des procdures
soigneusement mises au point et valides. La garantie de la strilit et des autres aspects de
la qualit des mdicaments ne repose pas uniquement sur les choix de traitement terminal
ou des tests raliss sur les produits finis.
Note :
Le prsent guide ne contient pas les mthodes dtailles permettant de dterminer la
propret microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Pour cela, il faut se rfrer
d'autres documents tels que les recueils de normes EN/ISO.
GENERALITES
1. La fabrication des mdicaments striles doit seffectuer dans des zones d'atmosphre
contrle; l'entre dans ces zones doit se faire par des sas rservs au personnel
et/ou au matriel et aux substances. Les zones d'atmosphre contrle doivent tre
maintenues un niveau de propret appropri et alimentes en air filtr sur des filtres
d'efficacit correspondant au niveau de propret requis.
2. Les diffrentes oprations de prparation des accessoires, de prparation du produit
et de remplissage doivent tre effectues dans des locaux spars au sein de la
zone d'atmosphre contrle. Les oprations de fabrication sont divises en deux
catgories : premirement, celles o la prparation est strilise dans son rcipient
final et, deuximement, celles qui sont menes de faon aseptique certaines ou
toutes les tapes de la fabrication.
3. Les zones d'atmosphre contrle destines la fabrication des produits striles sont
classes selon les qualits requises pour leur environnement. Chaque opration de
fabrication requiert un niveau appropri de propret de l'environnement en activit
de faon rduire au minimum le risque de contamination particulaire ou
microbienne des produits ou des substances manipuls.
Afin de satisfaire aux conditions requises " en activit ", ces zones doivent tre conues
de manire atteindre des niveaux dfinis de propret de l'air " au repos ". Ltat " au
repos ", est ltat o les locaux sont oprationnels avec le matriel de production en
place, sans que les oprateurs soient leur poste. Ltat "en activit", est ltat o les
locaux et les quipements fonctionnent selon le mode opratoire dfini et en prsence du
nombre prvu d'oprateurs.
Les tats en activit et au repos doivent tre dfinis pour chaque zone
datmosphre contrle.
Pour la fabrication de mdicaments striles, on distingue quatre classes de zones
atmosphre contrle:
Classe A : Les points o sont ralises des oprations haut risque, tels que le point de
remplissage, les bols de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ; les points de
raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d'air laminaire doivent
normalement garantir les conditions requises pour ce type d'oprations. Les systmes de
flux d'air laminaire doivent dlivrer de lair circulant une vitesse homogne de 0,36 0,54
m/s (valeur guide) dans les systmes non clos. Le maintien de la laminarit du flux doit tre
dmontr et valid.

57
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Un flux dair uni- directionnel et des vitesses infrieures peuvent tre utiliss dans les
isolateurs clos et dans les systmes clos type bote gants .
Classe B : Pour les oprations de prparation et de remplissage aseptiques, cette classe
constitue lenvironnement immdiat dune zone de travail de classe A.
Classes C et D : Zones atmosphre contrle destines aux tapes moins critiques de
la fabrication des mdicaments striles.
Classification des zones et des dispositifs datmosphre contrle
4. Les zones et les dispositifs datmosphre contrle doivent tre classs conformment
la norme EN/ISO 14644-1.
Leur classification doit tre clairement distincte de la surveillance de lenvironnement en
activit . La concentration maximale autorise pour les particules en suspension dans lair
est donne dans le tableau ci-dessous.

Au repos

Classe

En activit

Nombre maximal autoris de particules par m3 de taille gale ou


suprieure aux tailles prcises.
0.5 m (d)

5 m

0.5 m (d)

5 m

3520

20

3520

20

3520

29

352000

2900

352000

2900

3520000

29000

3520000

29000

Non dfini

Non dfini

5. Lors des essais de classification des zones d'atmosphre contrle de classe A, un


volume minimal d'chantillon de 1m3 doit tre prlev chaque point dchantillonnage. Pour
les zones de classe A, la classification particulaire correspond une classification ISO 4.8
base sur la limite fixe pour les particules 5.0 m. Pour les zones de classe B (au repos),
la classification particulaire correspond une classification ISO 5 pour les deux tailles de
particules considres. Pour les zones de classe C (au repos et en activit), la classification
particulaire correspond respectivement une classe ISO 7 et 8. Pour les zones de classe D
(au repos), la classification particulaire correspond une classe ISO 8.
Pour les essais de classification, la mthodologie EN/ISO 14644-1 dfinit le nombre
minimal de points dchantillonnage et le volume des chantillons en se basant sur la
concentration maximale admissible pour la plus grande taille de particules considre ainsi
que la mthode dinterprtation des rsultats obtenus
6. Compte-tenu du taux lev de particules suprieures ou gales 5.0 m susceptibles
de sdimenter dans les tubes de prlvements longs, des compteurs de particules portables
quips de tubes courts doivent tre utiliss pour la classification des zones et des
dispositifs d'atmosphre contrle. Des sondes isocintiques doivent tre utilises sous les
flux d'air unidirectionnels.
7. La classification "en activit" peut tre dmontre pendant les oprations de routine, des
oprations simules ou pendant la validation du procd de fabrication l'aide d'un milieu de
58
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culture puisqu'il est demand cette occasion de reproduire les situations les plus
dfavorables. La norme ISO 14644-2 fournit des informations sur les essais raliser pour
dmontrer le maintien de la conformit aux classes de propret dfinies.
Surveillance des zones et des dispositifs datmosphre contrle
8. Les zones et les dispositifs d'atmosphre contrle doivent tre surveills en activit
de faon systmatique et les emplacements de prlvements doivent tre dfinis sur la base
d'une analyse de risque documente et des rsultats obtenus pendant les essais de
classification des locaux et /ou des dispositifs d'atmosphre contrle.
9. Pour les zones de classe A, la surveillance particulaire doit tre conduite pendant toute
la dure des tapes critiques y compris pendant le montage des quipements sauf dans les
cas justifis o des contaminants gnrs par le procd sont susceptibles de dtriorer le
compteur de particules ou de prsenter un risque, d par exemple des organismes vivants
ou des risques radioactifs. Dans ces cas, la surveillance des oprations de montage des
quipements ne peut tre entreprise que pralablement lexposition au danger. Une
surveillance doit galement tre ralise pendant des simulations de procds de
fabrication. Les zones de classe A doivent tre surveilles selon une frquence et avec des
volumes de prlvements tels que toutes les interventions, vnements transitoires et toute
dfaillance du systme puissent tre dtects et les alarmes actives si les seuils dalerte
sont dpasss. Il est admis quil est difficile de dmontrer de faibles niveaux de particules
5.0 m au point de remplissage du fait de la gnration de particules ou de gouttelettes
partir du produit lui-mme.
10. Il est recommand dappliquer des principes similaires de surveillance pour les zones
de classe B, toutefois la frquence de lchantillonnage peut tre diminue. Le niveau de
surveillance particulaire doit tre dtermin en fonction de la conception de la zone,
notamment des dispositions mises en place pour sparer la zone de classe A de la zone de
classe B.
Les zones de classe B doivent tre surveilles avec une frquence et un volume de
prlvement adquats de telle faon que toute modification du niveau de contamination et
toute dfaillance du systme soient dtectes et que les alarmes soient actives si les seuils
dalerte sont dpasss.
11. Les systmes de surveillance des particules en suspension peuvent tre des
compteurs de particules indpendants, un rseau de points dchantillonnage en accs
squentiel raccord un compteur unique ou une combinaison des deux. Le systme retenu
doit tre adapt la taille de particule recherche. Lorsque les compteurs de particules sont
loigns des ttes dchantillonnage, les longueurs des tubulures et les diamtres de
chacune des tubulures des systmes dchantillonnage doivent tre pris en compte quant
aux risques de perte de particules dans la tubulure. Le choix du systme de surveillance doit
prendre en compte tous les risques prsents par les matires utilises en production, par
exemple celles qui entrent dans les productions dorganismes vivants ou de produits
radiopharmaceutiques.
12. Les volumes dchantillons prlevs par des systmes automatiss pour la surveillance
des zones, sont fonction de leur vitesse dchantillonnage. Il nest pas ncessaire que le
volume dchantillonnage soit le mme que celui utilis pour la classification des zones et
des dispositifs datmosphre contrle.
13. Dans les zones de classe A et B, la surveillance de la concentration en particules 5.0
m revt une importance particulire car elle constitue un indicateur prcoce des
dfaillances. La dtection ponctuelle de particules 5.0 m peut tre attribue des faux
comptages lis au bruit de fond lectronique, aux interfrences lumineuses et autres
artfacts. Toutefois, la dtection rpte ou rgulire de faibles quantits de particules est le
signe dune ventuelle contamination et ncessitent une enqute. De tels vnements
peuvent indiquer prcocement une dfaillance du systme de traitement dair, de

59
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lquipement de rpartition ou peuvent galement rvler des pratiques non satisfaisantes


lors des montages de lquipement ou lors des oprations de routine.
14. Les limites particulaires indiques dans le tableau au repos doivent tre atteintes
aprs un bref temps dpuration de 15 20 minutes (valeur guide) en labsence du
personnel et aprs la fin des oprations de production.
15. La surveillance des classes C et D en activit doit tre ralise conformment aux
principes de gestion des risques qualit. Les exigences et les seuils dalerte et daction sont
fonction de la nature des oprations ralises, mais les temps dpuration recommands
doivent tre respects.
16. Dautres paramtres comme la temprature et lhumidit relative dpendent du produit
et de la nature des oprations ralises. Ces paramtres ne doivent pas interfrer avec les
standards dfinis de propret.
17. Le tableau ci-dessous fournit quelques exemples doprations qui doivent tre
ralises dans les diffrentes classes. (Voir aussi les paragraphes 28 35).

Classe
A
C
D

Classe

Oprations sur des produits striliss dans leur rcipient final (voir
paragraphes 28 -30)
Remplissage de produits, si l'opration prsente des risques inhabituels.
Prparation de solutions, si l'opration prsente des risques inhabituels.
Remplissage de produits.
Prparation de solutions et d'accessoires aux fins de remplissage.

Oprations sur des prparations aseptiques (voir paragraphe 31-35)

Prparation et remplissage aseptiques.

Prparation de solutions destines tre filtres.

Manipulation d'accessoires aprs nettoyage.

18. Les oprations aseptiques doivent tre frquemment surveilles par des mthodes
telles que lutilisation des botes de Ptri, des chantillons volumtriques d'air et des
prlvements de surfaces (couvillons et gloses de contact, par exemple). Les mthodes
d'chantillonnage utilises en activit ne doivent pas interfrer avec la protection des zones.
Les rsultats de la surveillance doivent tre pris en compte lors de la revue des dossiers de
lots en vue de la libration des produits finis. Les surfaces et le personnel doivent tre
contrls aprs chaque opration critique. Une surveillance microbiologique supplmentaire
est galement ncessaire en dehors des phases de production, par exemple aprs des
oprations de validation, de nettoyage ou de dsinfection.

60
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19. Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones atmosphre


contrle durant la production.
Limites recommandes de contamination microbiologique (a)
Classe

gloses
de
empreintes de
Echantillon d'air
botes de Ptri
(diam.:90
mm), contact (diam. :55 gant (5 doigts)
ufc/m3
ufc/4heures (b)
mm), ufc/plaque
ufc/gant

<1

<1

<1

<1

10

100

50

25

200

100

50

Notes :
(a) Il s'agit de valeurs moyennes.
(b) Certaines botes de Ptri peuvent tre exposes pendant moins de quatre heures.
20. Des seuils d'alerte et daction appropris doivent tre dfinis pour les rsultats de la
surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dpassement de ces limites, des
procdures oprationnelles doivent imposer des mesures correctives.
Isotechnie
21. Le recours l'isotechnie en vue de diminuer les interventions humaines dans les zones
de fabrication peut rduire sensiblement le risque de contamination microbiologique au
contact de l'environnement des produits fabriqus de faon aseptique. Les isolateurs et les
dispositifs de transfert peuvent tre de conceptions trs varies. La conception de l'isolateur
et du local dans lequel il se trouve doit permettre dobtenir la qualit dair requise dans
chacune des zones. Les isolateurs sont construits partir de matriaux divers plus ou moins
sujets la perforation et aux fuites. Les dispositifs de transfert peuvent tre quips d'une
porte simple, de doubles portes ou des systmes entirement hermtiques intgrant des
techniques de strilisation.
22. Toutes les oprations de transfert vers l'intrieur et vers l'extrieur de l'isolateur sont
une des plus importantes sources potentielles de contamination. D'une manire gnrale, les
manipulations haut risque se droulent l'intrieur de l'isolateur, bien qu'il soit admis que
les postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux d'air laminaire.
23. La qualit de l'air requise dans le local dpend de la conception et de lutilisation de
l'isolateur. Celle-ci doit tre contrle et correspond au moins la classe D en cas de
fabrication aseptique.
24. Les isolateurs ne doivent tre installs qu'aprs une validation approprie. Cette
validation doit tenir compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie, et
notamment la qualit de l'air l'intrieur et l'extrieur (local) de l'isolateur, la strilisation du
systme, le procd de transfert et l'intgrit de l'isolateur.
25. Une surveillance en routine doit tre effectue et comprendre des essais frquents de
fuite sur l'isolateur et sur le systme manchettes/ gants.
Technologie de formage/remplissage/scellage
26. Les units de formage/remplissage/scellage sont des machines spcifiquement
conues pour faonner des rcipients partir de granuls thermoplastiques, les remplir, puis
les sceller, en une chane continue et automatise d'oprations. Une unit de
61
Retour sommaire

formage/remplissage/scellage pour la production aseptique quipe d'une douche dair


efficace de classe A peut tre installe dans un local de classe C au moins, pour autant que
des vtements de protection de classe A/B soient utiliss. Au repos , le local se doit tre
conforme aux limites microbiologiques et particulaires et, en activit , aux limites
microbiologiques seulement. Le matriel de formage/remplissage/scellage utilis pour la
fabrication de produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre install dans
des locaux de classe D au moins.
27. En raison de la spcificit de cette technologie, il convient notamment de prter une
attention particulire aux points suivants :
- conception et qualification du matriel;
- validation et reproductibilit des oprations de nettoyage et de strilisation en place ;
- classe du local dans lequel le matriel est install ;
- formation et tenue vestimentaire de l'oprateur ;
- interventions dans la zone critique de la machine, et notamment toute opration
d'assemblage aseptique pralable au remplissage.
Produits striliss dans leur rcipient final
28. La prparation des accessoires et de la plupart des produits doit tre effectue au
moins dans un local de classe D en vue d'obtenir de faibles niveaux de contamination
microbiologique et particulaire adapts aux oprations de filtration et de strilisation. La
prparation doit tre effectue dans un local de classe C s'il existe un risque important ou
inhabituel de contamination microbiologique du produit (qui serait d, par exemple, au fait
que celui-ci constitue un milieu favorable la croissance des micro-organismes, que sa
strilisation ne doit pas intervenir avant une longue priode ou qu'une partie seulement de sa
fabrication fait appel des rcipients en systme clos).
29. Le remplissage des produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre
ralis dans un local de classe C au moins.
30. Lorsqu'il existe un risque inhabituel de contamination du produit au contact de
l'environnement, en raison par exemple, de la lenteur de l'opration de remplissage, de la
largeur d'ouverture des rcipients ou de la ncessit d'exposer les produits pendant plus de
quelques secondes avant de les sceller, le remplissage doit tre effectu un poste de
travail de classe A dans un local de classe C au moins. Pour les pommades, les crmes, les
suspensions et les mulsions, la prparation et le remplissage avant strilisation finale
doivent gnralement tre effectus dans un local de classe C.
Prparation aseptique
31. Aprs nettoyage, les accessoires doivent tre manipuls dans un local de classe D au
moins. La manipulation des matires premires et accessoires striles qui ne seront pas
soumis ultrieurement strilisation ou filtration strilisante doit tre ralise un poste de
travail de classe A dans un local de classe B.
32. La prparation de solutions qui doivent subir ultrieurement une filtration strilisante
doit tre effectue dans un local de classe C; si non, la prparation du matriel et des
produits doit se faire un poste de travail de classe A, dans un local de classe B.
33. La manipulation et le remplissage des produits fabriqus aseptiquement doivent tre
effectus un poste de travail de classe A dans un local de classe B.
34. Le transfert, avant bouchage, de rcipients partiellement clos, tels que ceux qui sont
utiliss pour la lyophilisation, doit s'effectuer soit un poste de travail de classe A dans un
local de classe B, soit dans des chariots de transfert scells dans un local de classe B.

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35. Pour les formes striles telles que les pommades, les crmes, les suspensions et les
mulsions, la prparation et le remplissage doivent se faire un poste de travail de classe A,
dans un local de classe B, si le produit est expos et s'il n'est pas filtr ultrieurement.
PERSONNEL
36. Le nombre de personnes prsentes dans les zones d'atmosphre contrle doit tre
rduit au minimum; ceci est particulirement important lors des fabrications aseptiques. Les
inspections et les contrles doivent seffectuer, dans la mesure du possible, de l'extrieur
des zones.
37. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d'entretien) employes
dans ces zones doivent recevoir une formation continue portant sur les bonnes pratiques de
fabrication des mdicaments striles. Cette formation doit comporter des modules relatifs
l'hygine et aux lments de base en microbiologie. Quand du personnel extrieur qui na
pas bnfici dune telle formation est amen pntrer dans ces locaux (par exemple du
personnel de socits d'entretien ou de construction), il convient dassurer leur information et
leur supervision.
38. Lorsque du personnel a particip des oprations de fabrication faisant intervenir des
substances provenant de tissus animaux ou de cultures de micro-organismes diffrents de
ceux utiliss pour la fabrication en cours, il ne doit pas pntrer dans les zones consacres
la fabrication de produits striles, quaprs avoir suivi des procdures dentre prcises et
rigoureuses.
39. Une propret et une hygine personnelle de haut niveau sont essentielles. Il doit tre
demand aux membres du personnel participant la fabrication de mdicaments striles de
signaler toute affection qui pourrait entraner la dissmination de contaminants en nombre ou
de types anormaux. Des contrles mdicaux priodiques sont souhaitables en vue de
rechercher ces cas. Les actions entreprendre vis--vis des oprateurs qui pourraient
prsenter un risque microbiologique excessif doivent tre dcides par une personne
comptente, dsigne cet effet.
40. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux doivent tre exclus des zones
datmosphre contrle.
41. Le changement et le lavage des vtements doivent tre effectus selon une procdure
crite destine minimiser la contamination des vtements ports dans les zones
datmosphre contrle ou lapport de contaminants dans ces zones.
42. Les vtements et leur qualit doivent tre adapts aux fabrications et aux classes des
zones de travail. Ils doivent tre ports de faon protger le produit des contaminations.
43. Les vtements requis pour chaque classe sont dcrits ci-dessous :
Classe D : les cheveux et, le cas chant, la barbe doivent tre couverts. Un vtement
protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adapts doivent tre ports.
Des mesures appropries doivent tre prises en vue dviter toute contamination provenant
de lextrieur de la zone datmosphre contrle.
Classe C : les cheveux et, le cas chant, la barbe et la moustache doivent tre couverts.
Un vtement constitu dune veste et dun pantalon ou dune combinaison, serr aux
poignets et muni dun col montant, ainsi que des chaussures ou couvre-chaussures adapts
doivent tre ports. Le tissu ne doit, pratiquement pas librer ni fibres ni particules.
Classe A/B : une cagoule doit totalement enfermer les cheveux et, le cas chant, la barbe
et la moustache ; cette cagoule doit tre reprise dans le col de la veste ; un masque doit
couvrir le visage pour viter lmission de gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de
plastique, striliss et non poudrs, ainsi que des bottes strilises ou dsinfectes doivent
tre ports. Le bas du pantalon doit tre enserr dans les bottes, de mme que les manches

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dans les gants. Ce vtement protecteur ne doit pratiquement pas librer ni fibres ni particules
et doit retenir les particules mises par loprateur.
44. Les vtements personnels ne doivent pas tre introduits dans les vestiaires menant
aux locaux de classe B et C. Un vtement protecteur propre et strile (strilis ou dsinfect
efficacement) doit tre fourni chaque oprateur en zones de classe A/B, lors de chaque
sance de travail. Les gants doivent tre rgulirement dsinfects pendant les oprations;
les masques et les gants doivent tre changs au moins chaque sance de travail.
45. Les vtements des zones d'atmosphre contrle doivent tre nettoys et manipuls
de faon ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient tre librs
ultrieurement. Ces oprations doivent seffectuer selon des procdures crites. Il est
souhaitable de disposer d'une installation de nettoyage rserve ces vtements. Certains
traitements inadapts peuvent endommager les fibres et accrotre le risque de librer des
particules.
LOCAUX
46. Dans les zones d'atmosphre contrle, toutes les surfaces apparentes doivent tre
lisses, impermables et sans fissure afin de rduire la libration ou l'accumulation de
particules ou de micro-organismes et de permettre l'usage rpt de produits de nettoyage
et, le cas chant, de dsinfectants.
47. Pour diminuer l'accumulation de poussires et pour faciliter le nettoyage, il ne doit pas
y avoir de recoins difficiles nettoyer. Les saillies, les tagres, les placards et le matriel
doivent tre rduits au minimum. Les portes doivent tre d'un modle ne prsentant pas
d'anfractuosits difficiles nettoyer. Les portes coulissantes ne sont donc pas souhaitables
pour cette raison.
48. Les faux plafonds doivent tre scells pour viter les contaminations provenant de
l'espace suprieur.
49. Les canalisations et les gaines doivent tre installes de faon ne pas crer de
recoins, d'orifices non scells et de surfaces difficiles nettoyer.
50. Les viers et les canalisations d'vacuation doivent tre exclus des zones de classe
A/B utilises pour des fabrications aseptiques. Dans les autres zones, des systmes antiretour doivent tre installs entre les machines ou les viers et les canalisations. Les
vacuations au sol des zones d'atmosphre contrle de classe infrieure doivent tre
quipes de siphons ou de gardes d'eau pour viter tout reflux.
51. Les vestiaires doivent tre conus et utiliss comme des sas en vue de fractionner
physiquement les diffrentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination
microbienne et particulaire des vtements protecteurs. Ces locaux doivent tre efficacement
ventils avec de l'air filtr. La dernire partie du vestiaire doit relever, au repos , de la
mme classe que la zone laquelle il mne. L'utilisation de vestiaires distincts pour l'entre
et la sortie de la zone d'atmosphre contrle est parfois prfrable. De manire gnrale,
les lave-mains ne doivent tre installs que dans la premire partie des vestiaires.
52. Les diffrentes portes d'un sas ne doivent pas tre ouvertes en mme temps. Un
systme de blocage altern ou une alerte visuelle et/ou sonore doit tre utilis en vue
d'empcher l'ouverture de plus d'une porte la fois.
53. Une alimentation en air filtr doit maintenir en toutes circonstances une pression
positive et une circulation dair par rapport aux zones voisines de classe infrieure et doit
ventiler efficacement la zone. Les carts de pression entre pices adjacentes relevant de
classes diffrentes doivent tre de 10 15 pascals (valeurs guides). Une attention
particulire doit tre apporte la protection de la zone de plus haut risque, c'est--dire
l'environnement immdiat auquel sont exposs les produits et les accessoires propres
destins tre en contact avec eux. Les diffrentes recommandations concernant

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l'alimentation en air et les diffrences de pression peuvent au besoin tre modifies lorsqu'il
s'agit de locaux contenant du matriel ou des produits pathognes, hautement toxiques,
radioactifs ou contenant des virus ou bactries vivants. Des moyens de dcontamination de
la zone et le traitement de l'air extrait de la zone peuvent s'avrer ncessaires dans certains
cas.
54. Il doit tre dmontr que le schma araulique ne prsente pas de risque de
contamination. Il faut, par exemple, viter que la circulation de lair n'entrane les particules
provenant d'une personne, d'une opration ou d'une machine, vers une zone de plus haut
risque pour le produit.
55 L'alimentation en air doit tre munie d'un systme d'alarme dtectant toute dficience.
Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une diffrence de pression doivent
tre quipes d'un indicateur de diffrentiel de pression et ce diffrentiel de pression doit tre
rgulirement relev ou consign de toute autre manire.
MATERIEL
56. Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois entre une zone de classe A ou B et
une zone de classe infrieure, sauf dans le cas o le tapis roulant lui-mme est
continuellement strilis (ex. : tunnel de strilisation).
57. Dans la mesure du possible, le matriel, les appareils et les installations techniques
doivent tre conus et installs afin de permettre que les interventions, l'entretien et les
rparations puissent tre effectus de l'extrieur de la zone d'atmosphre contrle. Si une
strilisation s'impose, celle-ci doit tre effectue, dans la mesure du possible, aprs la
remise en tat.
58. Lorsque l'entretien du matriel a t effectu au sein de la zone d'atmosphre
contrle, et s'il apparat que les conditions de propret requises et/ou de strilit n'ont pas
pu tre maintenues pendant les oprations d'entretien, cette zone doit tre nettoye,
dsinfecte et ventuellement strilise avant toute nouvelle fabrication.
59. Les installations de traitement et de distribution de l'eau doivent tre conues,
construites et entretenues en vue d'assurer de faon fiable une production d'eau de qualit
approprie. Elles ne doivent pas tre utilises au-del de leur capacit nominale. L'eau
destine aux prparations injectables doit tre produite, stocke et distribue de faon
inhiber la croissance de micro-organismes, par exemple par une circulation constante une
temprature suprieure 70C.
60. L'ensemble du matriel, tels que les strilisateurs, les systmes de conditionnement et
de filtration de l'air, les filtres vents et les filtres gaz, les systmes de traitement, de
production, de stockage et de distribution de l'eau, doit tre valid et entretenu de faon
planifie. Leur remise en service doit tre approuve.
DESINFECTION
61. La dsinfection des zones d'atmosphre contrle est particulirement importante.
Elles doivent tre minutieusement nettoyes, conformment un programme crit. Lorsque
des dsinfectants sont utiliss, il convient d'en employer plusieurs et de diffrents types. Une
surveillance microbiologique rgulire est ncessaire en vue de dtecter tout dveloppement
de souches rsistantes.
62. Les dsinfectants et les dtergents doivent tre contrls sur le plan de la
contamination microbienne ; leurs dilutions doivent tre conserves dans des rcipients
nettoys au pralable et ne peuvent tre stockes pour une dure dtermine moins
quelles naient t strilises. Les dsinfectants et dtergents utiliss dans des zones de
classe A et B doivent tre striles.

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63. La fumigation des zones d'atmosphre contrle peut s'avrer utile pour diminuer la
contamination microbienne dans les endroits inaccessibles.
PRODUCTION
64. Des prcautions doivent tre prises aux diffrents stades de la production, y compris
avant la strilisation, pour diminuer les contaminations.
65. Des mdicaments d'origine microbienne ne devraient pas tre prpars ou faire l'objet
d'une rpartition dans les zones utilises pour la fabrication d'autres mdicaments ;
cependant, la rpartition de vaccins base de germes tus ou constitus d'extraits
bactriens peut s'effectuer, aprs inactivation, dans les mmes locaux que ceux utiliss pour
la rpartition d'autres mdicaments striles.
66. La validation des procds de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du
procd laide dun milieu de culture (test de rpartition aseptique). Le choix du milieu de
culture doit dpendre dune part de la forme pharmaceutique du produit et dautre part de la
slectivit, de la limpidit, de la concentration et de laptitude la strilisation du milieu
nutritif.
67. Le test de simulation du procd de fabrication doit se rapprocher le plus possible des
procds de fabrication aseptique habituels et en comprendre les tapes critiques. Il doit
galement prendre en compte les diverses interventions susceptibles davoir lieu pendant les
productions normales ainsi que les situations considres comme les cas les plus
dfavorables.
68. Les tests de simulation du procd doivent tre raliss pour la validation initiale avec
trois essais de simulation conscutifs conformes pour chacune des quipes et doivent tre
rpts intervalles rguliers et aprs toute modification significative du systme
dalimentation en air filtr, des quipements, du procd ou du nombre dquipes. Les tests
de simulation doivent normalement tre rpts deux fois par an, pour chaque quipe et
chaque procd.
69. Le nombre de contenants utiliss pour la ralisation des tests de simulation doit
permettre dvaluer correctement le procd. Pour les lots de petite taille, le nombre de
contenants remplis doivent tre au moins gal la taille dun lot de production. Lobjectif doit
tre de zro contenant une contamination micro biologique et les rgles suivantes
doivent sappliquer
- Quand le nombre dunits remplies est infrieur 5000 contenants, aucun contenant
contamin ne doit tre dtect.
- Quand le nombre dunits remplies est de 5000 10 000 units :
a- une unit contamine doit conduire une enqute incluant la possibilit de rpter le
test de simulation
b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute.
- Quand le nombre dunits remplies est suprieur 10 000 units :
a- une unit contamine doit conduire une enqute
b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute.
70. Quelle que soit la taille du lot, des contaminations microbiennes sporadiques peuvent
indiquer un faible niveau de contamination qui doit faire lobjet dune enqute.
Lenqute mene suite des non conformits avres doit intgrer lvaluation du risque
de non- strilit des lots fabriqus depuis le dernier test de simulation de rpartition
aseptique conforme.

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71. Il convient de veiller ce que les validations n'entranent aucun risque pour les
fabrications.
72. Les installations de traitement d'eau, ainsi que l'eau en amont et en aval de celles-ci
doivent tre rgulirement contrles. Ce contrle doit porter sur la contamination chimique
et biologique et, si ncessaire, les endotoxines. Les rsultats des contrles et de toutes les
mesures prises doivent tre consigns et conservs.
73. Les activits doivent tre limites au minimum dans les zones d'atmosphre contrle,
et particulirement lors de fabrications aseptiques. Les mouvements des oprateurs doivent
tre mesurs et mthodiques pour viter lmission de particules et d'organismes lors de
mouvements trop vifs. La temprature ambiante et l'humidit ne doivent pas tre trop
leves en raison du type de vtements ports dans ces zones.
74. La contamination microbienne des matires premires doit tre minimale. Les
spcifications doivent comporter des normes de propret microbiologique lorsque les
contrles en ont dmontr la ncessit.
75. Dans la mesure du possible, les rcipients et les produits susceptibles de librer des
fibres ne doivent pas tre introduits dans les zones d'atmosphre contrle.
76. Des mesures doivent tre prises, le cas chant, pour minimiser la contamination
particulaire des produits finis.
77. Aprs le dernier processus de nettoyage, les accessoires, les rcipients et le matriel
doivent tre manipuls de faon ne pas tre recontamins.
78. L'intervalle de temps entre le lavage, le schage et la strilisation des accessoires, des
rcipients et du matriel, ainsi qu'entre la strilisation et l'utilisation, doit tre le plus court
possible. Une dure limite doit tre fixe en fonction des conditions de stockage.
79. L'intervalle de temps entre le dbut de la prparation de la solution et sa strilisation ou
sa filtration sur un filtre antimicrobien doit tre le plus bref possible. Une dure limite est fixe
pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de stockage.
80. La biocharge (contamination microbienne) doit tre contrle avant la strilisation. Une
valeur limite doit tre fixe pour la contamination microbienne immdiatement avant la
strilisation, limite qui est fonction de l'efficacit de la mthode utilise. La dtermination de
la biocharge doit tre ralise sur chaque lot quil soit produit aseptiquement ou strilis
dans son conditionnement final. Quand des paramtres de strilisation excdant les valeurs
strilisatrices recommandes surdestruction sont dfinis pour les strilisations finales, la
biocharge peut tre surveille une frquence pr-tablie et justifie. Pour les produits
autoriss en libration paramtrique, la dtermination de la biocharge doit tre ralise sur
chaque lot et est considre comme un contrle en cours de procd. Le niveau de
contamination en endotoxines doit tre contrl si ncessaire. Toutes les solutions et
notamment les prparations injectables de grands volumes, doivent tre filtres sur un filtre
anti-microbien, si possible immdiatement avant la rpartition.
81. Les accessoires, les rcipients, le matriel et tout autre article ncessaire en zone
d'atmosphre contrle lors de fabrications aseptiques doivent tre striliss et introduits
dans la zone par des strilisateurs double porte, scells dans le mur ou suivant une
procdure garantissant une non contamination. Les gaz non combustibles doivent passer au
travers d'un filtre antimicrobien.
82. L'efficacit de toute nouvelle procdure doit tre valide et la validation vrifie
intervalles dtermins sur la base de rsultats antrieurs ou lors de toute modification
significative du procd ou du matriel.

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STERILISATION
83. Toutes les mthodes de strilisation doivent tre valides. Une attention particulire
doit tre porte aux mthodes de strilisation non dcrites dans l'dition en vigueur de la
Pharmacope europenne, ou lorsque la mthode est applique un produit autre quune
simple solution aqueuse ou huileuse. Lorsqu'elle est envisageable, la strilisation par la
chaleur est la mthode de choix. Dans tous les cas, le procd de strilisation doit tre
conforme lautorisation douverture de ltablissement et lautorisation de mise sur le
march.
84. Avant d'adopter une mthode de strilisation, il faut dmontrer au moyen de mesures
physiques et le cas chant, d'indicateurs biologiques, qu'elle convient au produit et qu'elle
est capable de raliser les conditions ncessaires la strilisation pour tous les types de
charge traiter. La validit de la mthode doit tre contrle intervalles dtermins, au
moins annuellement, et aprs chaque modification importante apporte au matriel. Les
rsultats doivent tre consigns.
85. Pour qu'une strilisation soit efficace, la totalit des produits doit tre soumise au
traitement requis. La conception du procd doit garantir une bonne exposition au
traitement.
86. Des schmas des chargements valids doivent tre tablis pour chaque mthode de
strilisation.
87. Les indicateurs biologiques ne doivent pas tre considrs comme un moyen
supplmentaire de contrler la strilisation. Ils doivent tre stocks et utiliss conformment
aux instructions du fabricant. Leur qualit doit tre vrifie laide de tmoins positifs. Si des
indicateurs biologiques sont utiliss, il convient de prendre toutes les prcautions en vue
d'viter qu'ils soient l'origine de contaminations microbiennes.
88. La distinction entre les produits dj striliss et ceux qui doivent l'tre doit tre
vidente. Chaque panier, chariot ou autre dispositif de transport de produits ou d'accessoires
doit tre tiquet de faon claire et porter le nom du produit, son numro de lot et l'indication
de sa strilisation ou non. Des indicateurs comme les bandelettes pour autoclave peuvent
tre utiliss le cas chant, pour indiquer si un lot (ou un sous-lot) a t ou non soumis un
processus de strilisation, mais elles ne garantissent pas la strilit du lot.
89. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent pouvoir tre consults. Ils
doivent tre approuvs dans le cadre de la procdure de libration des lots.
Strilisation par la chaleur
90. Chaque cycle de strilisation par la chaleur doit tre enregistr sur un diagramme
indiquant le temps et la temprature sur une chelle suffisamment grande ou par tout autre
dispositif suffisamment juste et prcis. La position des sondes permettant l'enregistrement
et/ou le contrle de la temprature doit tre dtermine au cours de la validation. La
temprature doit tre, sil y a lieu, contrle grce une seconde sonde de temprature
indpendante situe au mme endroit.
91. Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent aussi tre utiliss mais ne doivent
pas remplacer les contrles physiques.
92. Il faut prvoir un temps de chauffage suffisant pour que la totalit de la charge atteigne
la temprature requise avant de commencer mesurer le temps de strilisation. Ce temps
doit tre dtermin pour chaque type de charge striliser.
93. Aprs le plateau de strilisation d'un cycle, des prcautions doivent tre prises pour
viter la contamination de la charge strilise au cours du refroidissement. Tout fluide ou gaz
de refroidissement en contact avec le produit doit tre strile, sauf s'il peut tre dmontr
que tout flacon non tanche sera refus.

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Chaleur humide
94. La temprature et la pression doivent tre toutes deux utilises pour contrler le
procd. Le systme de pilotage doit normalement tre indpendant du systme de
surveillance et des enregistrements. Les systmes de pilotage et de contrle automatiques
sont valids pour garantir le respect des exigences lies aux tapes critiques du procd.
Les dfaillances du systme ou du cycle de strilisation sont enregistres et contrles par
l'oprateur. Les rsultats des enregistreurs de temprature indpendants de lautoclave sont
compars en routine ceux enregistrs durant le cycle de strilisation. Pour des
strilisateurs munis d'une vacuation dans le bas de la chambre, il peut aussi s'avrer
ncessaire d'enregistrer la temprature cet endroit, tout au long du cycle de strilisation. La
chambre doit subir rgulirement des tests d'tanchit lorsque le cycle comprend une
phase de dpression.
95. Les produits striliser, l'exception des rcipients scells, sont emballs dans un
matriau qui permet la sortie de l'air et la pntration de la vapeur, mais qui protge de la
recontamination aprs strilisation. Toute la charge doit tre en contact avec lagent
strilisant, la temprature et la dure requises.
96. La vapeur utilise pour la strilisation doit tre de qualit convenable et ne doit pas
contenir d'additifs en quantit telle qu'ils pourraient contaminer le produit ou le matriel.
Chaleur sche
97. Le procd doit comporter une circulation d'air dans la chambre et pouvoir maintenir
une surpression pour empcher lentre d'air non strile. Tout air entrant doit passer sur un
filtre haute efficacit (HEPA). Lorsque la mthode est aussi utilise pour la destruction des
pyrognes, la validation doit comporter l'utilisation d'endotoxines.
Strilisation par irradiation
98. La strilisation par irradiation s'utilise principalement pour la strilisation daccessoires
et de produits sensibles la chaleur. Compte tenu que de nombreux mdicaments et
certains articles de conditionnement sont sensibles aux radiations, cette mthode n'est
acceptable que si l'absence de dtrioration a t dmontre exprimentalement. Le
rayonnement ultraviolet ne constitue pas normalement une mthode acceptable de
strilisation.
99. La dose d'irradiation doit tre mesure pendant le processus de strilisation. Dans ce
but, des dosimtres mesurant la dose rellement reue par le produit lui-mme,
indpendamment de la dose d'irradiation, doivent tre utiliss. Les dosimtres doivent tre
introduits dans la charge en nombre suffisant et suffisamment rapprochs, pour qu'il y ait
toujours un dosimtre dans l'irradiateur. Lorsque l'on utilise des dosimtres en plastique, ils
doivent tre employs dans les limites de validit de leur calibration. Les dosimtres sont lus
peu de temps aprs leur exposition aux radiations.
100. Des indicateurs biologiques peuvent tre utiliss comme un moyen de contrle
supplmentaire.
101. Les procdures de validation doivent dmontrer que les variations de densit des
conditionnements ont t prises en considration.
102. Des procdures doivent permettre d'viter les risques de confusion entre produits
irradis et non irradis. Chaque conditionnement doit porter un indicateur radio-sensible
montrant s'il a t ou non soumis au traitement radioactif.
103. La dose totale d'irradiation doit tre administre en un intervalle de temps
prdtermin.

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Strilisation l'oxyde d'thylne


104. Cette mthode ne doit tre employe que lorsquaucune autre mthode n'est
utilisable. Au cours de la validation, l'absence d'effets nuisibles sur le produit doit tre
dmontre et il doit tre prouv que les conditions et le temps prvu pour la dsorption
permettent d'abaisser le taux de gaz rsiduel et les produits de raction jusqu' des limites
acceptables pour le type de produit ou de matriel considr.
105. Le contact direct entre le gaz et les micro-organismes est essentiel. Des prcautions
doivent tre prises pour viter la prsence d'organismes susceptibles d'tre inclus dans
certaines substances telles que des cristaux ou des protines dshydrates. La quantit et la
nature des articles de conditionnement peuvent influencer la strilisation de faon
significative.
106. Avant l'exposition au gaz, les produits doivent atteindre le degr d'humidit et la
temprature requis par la mthode. Le temps ncessaire lobtention de cet quilibre doit
tenir compte de l'exigence de diminuer le temps avant strilisation.
107. Chaque cycle de strilisation doit tre surveill au moyen d'indicateurs biologiques
appropris, utiliss en nombre convenable et rpartis travers la charge. L'information ainsi
obtenue doit faire partie du dossier de lot.
108. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent comporter la dure du
cycle, la pression, la temprature, l'humidit et la concentration en gaz dans la chambre ainsi
que la quantit totale de gaz utilise. La pression et la temprature doivent tre enregistres
sur un diagramme durant la totalit du cycle. Ces enregistrements doivent faire partie du
dossier de lot.
109. Aprs la strilisation, la charge doit tre stocke selon une mthode tablie et dans
un endroit ventil, pour favoriser l'limination du gaz rsiduel et des produits de raction
jusqu'au niveau requis. Ce procd doit tre valid.
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final
110. La filtration seule nest pas considre comme suffisante lorsqu'il est possible
d'effectuer une strilisation dans le rcipient final. Parmi les mthodes actuellement
disponibles, c'est la strilisation la chaleur humide qui doit tre prfre. Si le produit ne
peut pas tre strilis dans son rcipient final, les solutions ou les liquides peuvent tre
filtrs sur un filtre strile pores de diamtre nominal de 0,22 micron (ou moins) ou sur un
filtre possdant des proprits de rtention microbienne au moins quivalentes, puis,
recueillis dans un rcipient strilis. Ces filtres peuvent retenir les bactries et les
moisissures, mais pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager de
complter la filtration par un traitement ultrieur la chaleur.
111. Etant donn que la filtration comporte plus de risques que les autres mthodes de
strilisation, une seconde filtration sur filtre antimicrobien strile, immdiatement avant la
rpartition, peut tre recommande. La filtration strilisante finale doit tre effectue aussi
prs que possible du point de rpartition.
112. Les caractristiques des filtres doivent tre telles que le relargage de fibres soit
minimal.
113. L'intgrit des filtres striliss doit tre contrle avant usage et confirme
immdiatement aprs usage par une mthode approprie telle que les tests de point de
bulle, de diffusion ou de maintien en pression. La dure de filtration d'un volume connu de
solution et la diffrence de pression entre l'entre et la sortie du filtre doivent tre
dtermines pendant la validation et toute divergence significative durant le processus
habituel de fabrication note et examine. Les rsultats de ces contrles doivent faire partie
du dossier de lot. L'intgrit des filtres vents et des filtres gaz situs aux points critiques

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doit tre confirme aprs usage. L'intgrit des autres filtres doit tre confirme intervalles
de temps appropris.
114. Le mme filtre ne doit pas tre utilis pendant plus d'une journe de travail sans que
cette pratique n'ait t valide.
115. Le filtre ne doit pas altrer le produit, ni en absorbant ses constituants, ni en relargant
d'autres substances.
DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION
116. Les rcipients lyophiliss partiellement bouchs doivent tre maintenus sous classe A
jusqu ce que le bouchon soit entirement insr.
117. Les rcipients doivent tre ferms selon des mthodes convenablement valides. Les
rcipients ferms par fusion, par exemple les ampoules de verre et de plastique, doivent tre
soumis 100% des essais dmontrant leur intgrit. Pour les autres types de rcipients, le
test dintgrit doit tre ralis sur la base dun dchantillonnage, selon des procdures
appropries.
118. Pour les rcipients rpartis de faon aseptique, le systme de fermeture nest pas
complet tant que la capsule daluminium na pas t sertie sur le bouchon. Le sertissage de
la capsule doit intervenir le plus rapidement possible aprs linsertion du bouchon.
119. Comme lquipement utilis pour le sertissage des capsules peut gnrer
dimportantes quantits de particules non-viables, il doit tre situ dans un emplacement
spar et quip dun systme dextraction dair adquat.
120. Le sertissage des capsules peut tre considr comme partie intgrante du procd
aseptique utilisant des capsules strilises ou comme une opration ralise en dehors de la
zone strile. Dans ce dernier cas, les rcipients doivent tre protgs par un flux dair de
classe A de la sortie de la zone strile jusquau sertissage de la capsule.
121. Les flacons dont le bouchon est manquant ou mal plac doivent tre rejets avant le
sertissage de la capsule. Quand lintervention dun oprateur est ncessaire au niveau du
sertissage, des mesures appropries doivent tre utilises pour viter le contact direct avec
les rcipients et pour minimiser les risques de contamination microbienne.
122. La mise en place de dispositifs de protection ou des isolateurs peuvent permettre
dassurer les conditions requises de strilit et de limiter les interventions humaines directes
pendant les oprations de sertissage.
123. Pour les rcipients scells sous vide, le maintien du vide doit tre vrifi aprs un
dlai appropri et prdtermin.
124. Aprs la rpartition, les produits usage parentral doivent subir un contrle
individuel destin dtecter tout corps tranger ou autre dfaut. Lorsque ce contrle est
effectu visuellement, il doit tre fait dans des conditions appropries de lumire et darrireplan pralablement dtermines. Les oprateurs effectuant ce contrle subissent des
examens oculaires rguliers, avec leurs verres correcteurs s'ils en portent, et ont droit des
pauses rptes. Lorsque l'on utilise d'autres mthodes de contrle, le procd doit tre
valid et le bon fonctionnement de l'appareillage contrl rgulirement. Les rsultats des
contrles doivent tre enregistrs.

71
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CONTROLE DE LA QUALITE
125. L'essai de strilit appliqu au produit fini doit tre considr comme le dernier d'une
srie de mesures permettant de garantir la strilit. L'essai doit tre valid pour le(s)
produit(s) concern(s).
126. Si une libration paramtrique a t autorise, il convient de prter une attention
particulire la validation et au contrle en continu de l'ensemble des tapes de fabrication.
127. Les chantillons prlevs pour l'essai de strilit doivent tre reprsentatifs de
l'ensemble du lot, et doivent comporter en particulier des chantillons provenant de certaines
parties du lot que l'on considre comme davantage risques, par exemple :
a- pour les produits qui ont t rpartis de faon aseptique, des chantillons doivent tre
prlevs parmi les rcipients rpartis au dbut et la fin de l'opration, ainsi qu'aprs
chaque intervention importante.
b- pour les produits qui ont t striliss par la chaleur dans leur rcipient final, il faut
envisager de prendre des chantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide
de la charge.
_________

72
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LD.2. FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN


CHAMP DAPPLICATION
La mthode de fabrication des mdicaments biologiques joue un rle essentiel dans
la dtermination des contrles rglementaires ; la classification qui en dcoule fournit une
bonne approche pour la dfinition de ces produits. La prsente ligne directrice est
applicable aux produits biologiques prpars selon les mthodes de fabrication suivantes
(les mdicaments biologiques fabriqus selon ces mthodes comprennent : les vaccins,
les immunosrums, les antignes, les hormones, les cytokines, les enzymes et les autres
produits de fermentation, notamment les anticorps monoclonaux et les produits drivs
de lADNr]) :
a) cultures de microorganismes, lexclusion de celles obtenues par des techniques
dADN recombinant ;
b) cultures de microorganismes et de cellules, y compris celles obtenues par des
techniques dADN recombinant ou des hybridomes ;
c) extraction partir de tissus biologiques ;
d) propagation dagents vivants chez lembryon ou lanimal.
(Tous les points de cette ligne directrice ne sappliquent pas ncessairement aux
mdicaments repris sous a).
Note : il a t tenu compte, lors de la rdaction de ce document, des dispositions
gnrales proposes par lOrganisation mondiale de la sant (OMS) lintention des
fabricants et des laboratoires de contrle.
La prsente ligne directrice ntablit pas les exigences dtailles relatives des
catgories prcises de mdicaments biologiques ; cet gard, il est conseill de se
reporter dautres notes explicatives publies par le Comit des spcialits
pharmaceutiques (CSP), comme par exemple la note relative aux anticorps monoclonaux
et aux produits issus des techniques de lADN recombinant ( La rglementation des
mdicaments dans la Communaut europenne , volume III).
PRINCIPE
La fabrication des mdicaments biologiques soulve certains problmes spcifiques
lis la nature des mdicaments et aux procds employs. Les modes de production,
de contrle et dadministration des mdicaments biologiques rendent certaines
prcautions particulires ncessaires.
Contrairement aux prparations pharmaceutiques classiques qui sont fabriques
selon des techniques chimiques et physiques assurant une bonne reproductibilit, la
production des mdicaments biologiques fait intervenir des processus et des matriaux
biologiques tels que la culture cellulaire ou dextraction de matire dorganismes vivants.
Ces processus biologiques sont, par nature, susceptibles de varier de sorte que la
gamme et les proprits des sous-produits sont variables. En outre, les matriaux utiliss
dans ce type de culture offrent de bons substrats pour le dveloppement de
contaminants microbiens.
Le contrle des mdicaments biologiques fait presque toujours intervenir des
techniques danalyse biologiques qui prsentent une plus grande variabilit que les
dterminations physico-chimiques. Les contrles effectus en cours de fabrication
peuvent donc devenir une composante essentielle de la fabrication des mdicaments
biologiques.
PERSONNEL
1.

Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage, dentretien ou de


contrle de la qualit) employes dans des zones de fabrication de mdicaments
73
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biologiques doivent recevoir une formation complmentaire portant spcifiquement sur


les mdicaments qui y sont fabriqus et sur leur travail. Elles doivent tre
convenablement formes et informes en matire dhygine et de microbiologie.
2.

Les personnes responsables de la production et du contrle de la qualit doivent


possder une formation adquate dans les disciplines scientifiques pertinentes
suivantes : bactriologie, biologie, biomtrie, chimie, mdecine, pharmacie,
pharmacologie, virologie, immunologie et mdecine vtrinaire, de mme quune
exprience pratique suffisante pour leur permettre dexercer correctement leur
responsabilit dans lactivit concerne.

3.

Il peut tre ncessaire de prendre en considration ltat immunologique des


membres du personnel afin de garantir la sret des mdicaments. Toutes les
personnes participant la production, lentretien, aux essais et aux soins des
animaux (ainsi que les inspecteurs) doivent, le cas chant, tre vaccines de faon
approprie et se prter rgulirement un examen de sant. Outre le problme vident
que pose lexposition du personnel aux agents infectieux, aux toxines ou allergnes
trs actifs, il est ncessaire dviter tout risque de contamination dun lot de production
par des agents infectieux. Les visiteurs ne doivent gnralement pas tre admis dans
les zones de production.

4.

Toute modification de ltat immunologique pouvant avoir des effets nfastes sur la
qualit du mdicament doit donner lieu une interdiction de travailler dans la zone de
production. La production du vaccin BCG et de produits tuberculiniques ne peut tre
assure que par des personnes places sous une troite surveillance mdicale
consistant en des examens rguliers de ltat immunologique ou des radiographies
thoraciques.

5.

Au cours dune journe de travail, les membres du personnel ne doivent pas se


rendre de zones o ils peuvent avoir t exposs des organismes ou animaux
vivants des zones o dautre produits ou organismes sont manipuls. Dans les cas
o cela savre invitable, les personnes participant ce type de production doivent
respecter certaines mesures de dcontamination clairement dfinies comme le
changement de vtements et de chaussures et, le cas chant, se doucher.

LOCAUX ET MATRIEL
6.

Le degr de contrle de la contamination particulaire et microbienne de


lenvironnement dans les locaux de production doit sadapter au produit et chaque
stade de production, compte tenu du niveau de contamination des matires premires
et du risque prsent pour le produit fini.

7.

Le risque de contamination croise entre les mdicaments biologiques, en particulier


au cours des tapes de fabrication comprenant lutilisation dorganismes vivants, peut
requrir des prcautions supplmentaires en ce qui concerne les installations et le
matriel. On distingue en principe trois mthodes : le recours des locaux et un
matriel spcifiques, la production par campagne et lutilisation de systmes ferms. Le
niveau de sgrgation ncessaire pour viter une contamination croise est dtermin
en fonction de la nature du mdicament et du matriel utilis.

8.

En principe, il convient dutiliser des locaux spcifiques pour la production du vaccin


BCG, pour la manipulation dorganismes vivants servant la production de
mdicaments tuberculiniques..

9.

Il convient dutiliser des locaux spcifiques pour la manipulation du Bacillus anthracis,


du Clostridium botulinum, du Clostridium tetani jusquau terme du processus
dinactivation.

74
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10.

La production par campagne peut tre admise pour la manipulation dautres


organismes producteurs de spores pourvu que les locaux soient consacrs ce groupe
de mdicaments et que jamais plus dun produit ne soit trait la fois.

11.

La production simultane dans les mmes locaux grce lutilisation de systmes


ferms de fermentation biologique peut tre admise pour des productions telles que
celle des anticorps monoclonaux et celle des mdicaments prpars laide des
techniques de lADNr.

12.

Les diffrentes tapes de production suivant la rcolte peuvent tre effectues de


faon simultane dans les mmes locaux de production condition que des mesures
adquates soient prises pour viter les contaminations croises. Pour les vaccins tus
et les toxodes, ces traitements ultrieurs ne doivent tre effectus quaprs
linnovation de la culture ou aprs dtoxification.

13.

Le traitement des mdicaments striles doit se drouler dans des zones de pression
positive ; cependant, pour des raisons de confinement, une pression ngative est
admise dans des zones spcifiques, lendroit o sont exposs des agents
pathognes.
Lorsquune zone de pression ngative ou des cabinets de sret sont employs en
vue de traitement aseptique dagents pathognes, il faut quune zone strile de pression
positive les entoure.

14.

Le matriel de filtration dair doit tre rserv chaque zone de production et lair des
zones o sont manipuls des organismes pathognes ne doit pas tre remis en
circulation.

15.

Lagencement et la conception des zones de production et du matriel doivent


permettre un nettoyage et une dcontamination efficaces (par fumigation par exemple).
Lefficacit des procdures de dcontamination et de nettoyage doit tre valide.

16.

Le matriel utilis au cours de la manipulation dorganismes vivants doit tre conu


de faon conserver aux cultures leur puret et labsence de toute contamination par
des sources extrieures et ce tout au long de leur traitement.

17.

Les systmes de tuyauterie, les valves et les filtres des bouches daration doivent
tre conus de manire faciliter le nettoyage et la strilisation. Le recours aux
systmes de nettoyage et de strilisation en place doit tre encourag. Les valves
des rcipients de fermentation doivent pouvoir tre entirement strilises la vapeur.
Les filtres des bouches daration doivent tre hydrophobes et valids pour leur dure
de vie escompte.

18.

Le matriel de confinement primaire doit tre conu et test de faon prouver quil
ne comporte aucun risque de fuite.

19.

Les effluents susceptibles de renfermer des microorganismes pathognes doivent


tre efficacement dcontamins.

20.

Eu gard la variabilit des mdicaments ou des processus biologiques, il importe


de mesurer ou de peser certains additifs ou ingrdients pendant le droulement de la
production (par exemple les tampons). Dans ces cas, il est permis de conserver de
petites quantits de ces substances dans la zone de production.

ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX


21.

Des animaux sont utiliss dans la fabrication dun certain nombre de mdicaments
biologiques comme par exemple le vaccin antipoliomylitique (singes), les anti-venins
de serpent (chevaux et chvres), le vaccin antirabique (lapins, souris et hamsters) et le
srum-gonadotrophine (chevaux). En outre, les animaux peuvent galement tre
utiliss lors du contrle de la qualit de la plupart des srums et vaccins, par exemple

75
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le vaccin anticoquelucheux (souris), la recherche des pyrognes (lapins), le vaccin


BCG (cobayes).
22.

Les dispositions gnrales relatives aux animaleries, aux soins des animaux et la
quarantaine sont tablies par le dcret 87-848 du 19 octobre 1987 (Journal Officiel du
20 octobre 1987) et larrt du 19 avril 1988 (Journal Officiel du 27 avril 1988). Les
animaleries qui abritent les animaux servant la production et au contrle de
mdicaments biologiques doivent tre spares des autres zones de production et de
contrle. Ltat de sant des animaux dont sont tires certaines matires premires ou
qui sont utiliss dans le contrle de la qualit ou en toxicologie doit tre surveill et
enregistr. Un habillement spcial et des vestiaires doivent tre mis la disposition des
employs travaillant dans ces zones. Un soin particulier doit tre pris lorsque des
singes sont utiliss pour la production ou le contrle de la qualit de mdicaments
biologiques, comme ltablit le texte en vigueur des exigences de lOMS relatives aux
substances biologiques, n 7 .

DOCUMENTATION
23.

Les spcifications relatives aux matires premires biologiques peuvent ncessiter


une documentation supplmentaire quant leur source, leur origine, leur mthode
de fabrication et aux contrles mis en uvre, notamment les contrles
microbiologiques.

24.

Des spcifications sont couramment exiges pour les mdicaments biologiques


intermdiaires et en vrac.

PRODUCTION
Matires Premires
25.

Il importe de dfinir prcisment la source, lorigine et ladquation des matires


premires. Lorsque les essais durent un certain temps, il peut tre ncessaire de traiter
les matires premires pralablement lobtention des rsultats des contrles
analytiques. Dans de pareils cas, la libration dun produit fini nest permise que si les
rsultats des essais effectus sur les matires premires savrent satisfaisants.

26.

Lorsquune strilisation des matires premires simpose, elle doit si possible tre
ralise la chaleur. En cas de ncessit, dautres mthodes appropries peuvent
galement tre utilises en vue de linactivation des matires biologiques (par exemple
lirradiation).

Systme du lot de semence et de la banque de cellules


27.

Afin de prvenir la dgnrescence non souhaite de proprits qui pourraient


rsulter de sous-cultures rptes ou de gnrations multiples, la production de
mdicaments biologiques obtenue partir de cellules ou par propagation chez
lembryon ou lanimal, doit reposer sur un systme de lot de semence ou de banque de
cellules (primaire et de travail).

28.

Le nombre de gnrations (doublements de population, passages) existant entre le


lot de semence ou la banque de cellules et le produit fini doit correspondre aux
indications figurant dans le dossier dautorisation de mise sur le march. La
transposition dchelle du processus ne doit pas donner lieu une modification de ce
rapport fondamental.

29.

Les lots de semence et les banques de cellules doivent tre correctement


caractriss et tests pour vrifier quils ne sont pas contamins ; il faut galement
prouver quils sont propres lemploi en mettant en vidence luniformit des
caractristiques et de la qualit des lots de produits successifs. Les lots de semence et
les banques de cellules doivent tre crs, stocks et utiliss de sorte que les risques
de contamination ou daltration soient rduits au minimum.

76
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30.

La cration du lot de semence et de la banque de cellules doit se drouler dans un


environnement convenablement contrl afin de protger lun et lautre et, sil y a lieu,
le personnel charg de leur manipulation. Pendant la cration du lot de semence et de
la banque de cellules, aucune autre matire vivante ou infectieuse (par exemple des
virus, des lignes cellulaires ou des souches de cellules) ne doit tre manipule
simultanment dans les mmes locaux ni par les mmes personnes.

31.

La preuve de la stabilit et de la reprise des semences et des banques doit tre


documente. Les rcipients de stockage doivent tre scells hermtiquement,
tiquets de faon claire et conservs une temprature approprie. Il convient den
dresser un inventaire scrupuleux. La temprature des conglateurs requise pour le
stockage doit tre constamment enregistre et celle de lazote liquide correctement
surveille. Tout cart par rapport aux limites fixes et toute action entreprise pour y
remdier doivent tre enregistrs.

32.

Seules les personnes autorises ont le droit daccder aux produits et ce sous la
surveillance dun responsable. Laccs aux produits stocks doit tre contrl. Les
diffrents lots de semence ou banques de cellules doivent tre stocks de faon
viter toute confusion ou contamination croise. Il est souhaitable de diviser les lots de
semence et les banques de cellules et de stocker les diffrentes parties divers
endroits de manire viter les risques de perte complte.

33.

Tous les rcipients contenant les banques de cellules et lots de semence mres ou
de travail doivent subir un traitement identique au moment du stockage. Une fois retirs
de leur lieu de stockage, les rcipients ne doivent pas regagner le stock.

Principes oprationnels
34.

La capacit des milieux de culture assurer le degr de croissance recherch doit


tre dmontre.

35.

Lajout de substances ou de cultures aux rcipients de fermentation et autres


rcipients de mme que le prlvement dchantillons doivent tre effectus dans des
conditions soigneusement matrises, afin de garantir que labsence de contamination
est maintenue. Il faut veiller ce que les rcipients soient correctement relis au
moment du rajout ou de lchantillonnage.

36.

La centrifugation et le mlange des produits peuvent donner lieu la formation


darosols ; aussi le confinement de telles activits est-il ncessaire pour prvenir la
dissmination de microorganismes vivants.

37.

Les milieux doivent si possible tre striliss in situ. Pour les ajouts ordinaires de gaz,
de milieux, dacides ou de bases, dagents antimousse etc..., dans les rcipients de
fermentation, des filtres de strilisation en ligne doivent si possible tre utiliss.

38.

Il importe daccorder une importance particulire la validation de tout processus


dlimination ou dinactivation de virus (cf. les notes explicatives du Comit des
spcialits pharmaceutiques).

39.

Lorsque le processus dinactivation ou dlimination dun virus est engag au cours


de la fabrication, des mesures doivent tre prises pour viter les risques de nouvelle
contamination des produits trait par les autres.

40.

La chromatographie fait intervenir une grande varit dappareils ; ceux-ci ne doivent


gnralement servir qu la purification dun seul produit et doivent tre striliss ou
dsinfects entre chaque lot. Lutilisation du mme matriel diffrents stades du
traitement doit tre vite. Les critres dacceptation, la dure de vie et la mthode de
nettoyage ou de strilisation des colonnes doivent tre dfinis.

77
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CONTRLE DE LA QUALIT
41.

Les contrles effectus en cours de fabrication jouent un rle particulirement


important pour garantir luniformit de la qualit des mdicaments biologiques. Ces
contrles qui sont fondamentaux pour la qualit (par exemple llimination virale) mais
ne peuvent tre effectus sur le produit fini, doivent intervenir un stade appropri de
la production.

42.

Il est parfois ncessaire de conserver des chantillons de produits intermdiaires en


quantit suffisante et dans des conditions de stockage appropries pour pouvoir
recommencer ou confirmer un contrle de lot.

43.

Une surveillance continue de certaines oprations de production savre ncessaire,


comme par exemple pour la fermentation. Les enregistrements des mesures forment
alors un des lments du dossier de lot.

44.

Une attention particulire doit tre accorde aux exigences du contrle de la qualit
lorsquun systme de culture continue est utilis.
_________

78
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LD.3. FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES


PRINCIPE
La fabrication des mdicaments radiopharmaceutiques doit tre entreprise
conformment aux principes noncs dans les Parties I et II du Guide des bonnes
pratiques de fabrication des mdicaments (BPF). La prsente annexe aborde, tout
particulirement, certaines de ces pratiques, qui peuvent tre spcifiques aux
mdicaments radiopharmaceutiques.
Note i. : La prparation de mdicaments radiopharmaceutiques dans les services de
pharmacie des tablissements de sant, en liaison avec les services de mdecine
nuclaire, impliquant l'utilisation de gnrateurs, de trousses et de prcurseurs qui
bnficient dune autorisation de mise sur le march ou d'une autorisation dlivre par
lAfssaps, n'est pas concerne par la prsente ligne directrice, moins d'tre rgie par
la rglementation nationale.
Note ii. : Conformment aux prescriptions en vigueur en matire de protection contre
les radiations, il convient de veiller ce que toute exposition des fins mdicales
s'effectue sous la responsabilit d'un praticien. Une personne comptente en matire
de radioprotection du secteur mdical doit tre disponible lors de toute pratique de
mdecine nuclaire thrapeutique et diagnostique.
Note iii. : La prsente annexe s'applique galement
radiopharmaceutiques utiliss dans les recherches biomdicales.

aux

mdicaments

Note iv. : Le transport de mdicaments radiopharmaceutiques est rglement par


l'Agence internationale de l'nergie atomique (AIEA) et les exigences en vigueur en
matire de protection contre les radiations.
Note v. : Il est admis qu'il existe des mthodes acceptables, autres que celles
dcrites dans la prsente annexe, permettant de satisfaire les principes d'assurance
qualit. Les autres mthodes doivent faire l'objet d'une validation et fournir un niveau
d'assurance qualit au moins quivalent ceux viss dans la prsente annexe.
INTRODUCTION
1.

La fabrication et la manipulation de mdicaments radiopharmaceutiques comportent


un risque. Le niveau de risque dpend, en particulier, des types de radiation, de
l'nergie des radiations, et de la demi-vie des isotopes radioactifs. Il est indispensable
de prter une attention particulire la prvention de la contamination croise, la
rtention des radionuclides (contaminants radioactifs), et l'limination des dchets.

2.

En raison de la courte dure de vie des radionuclides qu'ils contiennent, certains


mdicaments radiopharmaceutiques peuvent tre librs avant l'achvement de tous
les tests de contrle de la qualit. En pareil cas, il est essentiel de dcrire de manire
dtaille et exacte l'intgralit de la procdure de libration, notamment les
responsabilits du personnel impliqu et l'valuation continue de l'efficacit du systme
d'assurance qualit.

3.

La prsente ligne directrice s'applique aux procdures de fabrication suivies par les
fabricants industriels, les centres et instituts nuclaires, ainsi que les centres de
tomographie par mission de positons (TEP) pour la production et le contrle de la
qualit des types de produits suivants :
- Mdicaments radiopharmaceutiques,
- Mdicaments radiopharmaceutiques metteurs de positons (TEP),
- Prcurseurs radioactifs destins la production de mdicaments
radiopharmaceutiques, et
- Gnrateurs de radionuclides.

79
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Type de fabrication

Mdicaments
radiopharmaceutiques

Non inclus dans le BPF - Parties II et I y compris les annexes


primtre des BPF* correspondantes

Racteur/Cyclotron
Production

Mdicaments
radiopharmaceutiques
TEP

Synthse tapes de Traitement,


chimique purification formulation
et
distribution

Rpartition
aseptique
ou
strilisation
finale

Prcurseurs radioactifs
Gnrateurs de
Radionuclides

Racteur/Cyclotron

Traitement

Production

* La cible et le systme de transfert du cyclotron lenceinte de synthse peuvent tre


considrs comme la premire tape de la fabrication des substances actives.
4.

Le fabricant de la forme finale des mdicaments radiopharmaceutiques dcrit et


justifie les tapes de fabrication de la substance active et du mdicament final, ainsi
que la partie (I ou II) des BPF qui s'applique aux tapes de traitement/fabrication
concernes.

5.

La prparation des mdicaments radiopharmaceutiques exige de se conformer aux


prescriptions en vigueur en matire de protection contre les radiations.

6.

Les mdicaments radiopharmaceutiques destins tre administrs par voie


parentrale satisfont aux exigences de strilit applicables aux mdicaments
parentraux et, lorsqu'il y a lieu, aux conditions de travail aseptiques fixes pour la
fabrication des mdicaments striles, exposes dans la ligne directrice 1 (LD.1) de la
partie 1 du prsent guide.

7.

Les spcifications et les procdures relatives aux essais de contrle de la qualit des
mdicaments radiopharmaceutiques les plus couramment utiliss sont prcises dans
la Pharmacope europenne ou dans l'autorisation de mise sur le march.

Essais cliniques
8.

Les mdicaments radiopharmaceutiques exprimentaux destins des recherches


biomdicales doivent tre, en outre, conformes aux principes noncs dans la ligne
directrice 13 (LD.13) de la partie I du prsent guide.

ASSURANCE QUALITE
9.

Il est plus particulirement important de s'assurer de la qualit des mdicaments


radiopharmaceutiques lors de leur fabrication en raison de leurs caractristiques
propres, des faibles volumes et, dans certains cas, de la ncessit d'administrer le
produit avant l'achvement de tous les contrles.

10.

l'instar de tous les produits pharmaceutiques, ces mdicaments doivent tre


correctement protgs contre les risques de contamination (croise ou non). Il faut
toutefois protger galement l'environnement et les oprateurs des radiations. Ceci
implique quil est trs important de disposer d'un systme d'assurance qualit efficace.

11.

Il est important que les donnes de contrle continu des locaux et des processus
soient rigoureusement enregistres et values et fassent partie intgrante du
processus de libration.

80
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12.

Les principes de qualification et de validation sappliquent la fabrication des


mdicaments radiopharmaceutiques. Par ailleurs, le recours une dmarche de
gestion des risques doit servir dterminer l'tendue de qualification/validation, en
privilgiant une combinaison du Guide des bonnes pratiques de fabrication et des
exigences en vigueur en matire de protection contre les radiations.

PERSONNEL
13.

Toutes les oprations de fabrication sont excutes sous la responsabilit d'un


personnel justifiant d'une comptence supplmentaire en matire de radioprotection.
Le personnel participant la production, au contrle analytique, et la libration des
mdicaments radiopharmaceutiques reoit une formation approprie sur les aspects du
systme de gestion qualit qui sont spcifiques ce type de mdicaments. Il incombe
au pharmacien responsable d'assumer l'entire responsabilit de la libration des
produits.

14.

L'ensemble du personnel (y compris celui affect au nettoyage et la maintenance)


qui travaille dans les zones de fabrication de produits radioactifs doit galement avoir
reu une formation complmentaire spcifique adapte ces types de procdures et
de produits.

15.

Lorsque les installations de production sont partages avec des instituts de


recherche, le personnel de recherche doit avoir reu une formation approprie sur les
BPF ; de plus, l'assurance qualit doit valuer et approuver les activits de recherche
afin de s'assurer qu'elles ne prsentent aucun danger pour la fabrication de
mdicaments radiopharmaceutiques.

LOCAUX ET MATERIEL
Dispositions gnrales
16.

Les produits radioactifs doivent tre fabriqus dans des locaux contrls (sur le plan
de l'environnement et de la radioactivit). Toutes les tapes de fabrication doivent avoir
lieu dans des locaux indpendants ddis aux mdicaments radiopharmaceutiques.

17.

Il convient dtablir et de mettre en uvre des mesures destines prvenir les


risques de contamination croise par le personnel, les matriaux, les radionuclides,
etc. Des quipements ferms ou totalement isols sont utiliss lorsque cela est
ncessaire. Lorsque des quipements ouverts sont utiliss ou lorsque les quipements
sont ouverts, des dispositions sont prises pour minimiser le risque de contamination.
Lvaluation des risques doit dmontrer que le niveau de propret de lenvironnement
propos convient au type de produit en cours de fabrication.

18.

L'accs aux zones de fabrication se fait par un vestiaire rserv au personnel


autoris.

19.

Les postes de travail et leur environnement sont soumis un contrle de la


radioactivit, de la qualit particulaire et microbiologique, conformment aux exigences
tablies lors de la qualification de performance.

20.

La maintenance prventive, les programmes dtalonnage et de qualification sont


suivis de manire s'assurer que l'ensemble des installations et du matriel utiliss
lors de la fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques sont adapts et qualifis.
Ces activits sont menes par du personnel comptent et les enregistrements doivent
tre tenus jour.

21.

La contamination par des produits radioactifs est surveille soit directement en


utilisant des dtecteurs de radioactivit, soit indirectement par des frottis pratiqus sur
les surfaces, et des prcautions doivent tre prises.

81
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22.

Le matriel est conu de sorte que les surfaces entrant en contact avec le produit ne
doivent pas ragir avec celui-ci, ni labsorber, ni librer dimpurets susceptibles
daltrer la qualit du mdicament radiopharmaceutique.

23.

Il convient d'viter toute recirculation de l'air provenant de la zone de manipulation de


produits radioactifs, sauf si cela est justifi. Les conduites d'vacuation d'air seront
conues pour minimiser le risque de contamination de l'environnement par des
particules et gaz radioactifs. Par ailleurs, il conviendra de prendre des mesures
adaptes pour protger les zones datmosphre contrle contre toute contamination
microbienne ou particulaire.

24.

Afin de contenir les particules radioactives, il peut tre ncessaire dabaisser la


pression de lair dans les zones o les produits sont exposs, par rapport aux zones
environnantes. Toutefois, il reste indispensable de protger le produit contre toute
contamination de lenvironnement. Cela est possible en utilisant par exemple des
systmes barrire ou des sas agissant comme des puits de pression.

Production strile
25.

Les mdicaments radiopharmaceutiques striles peuvent tre rpartis en deux


catgories : ceux qui sont fabriqus aseptiquement et ceux qui font l'objet d'une
strilisation terminale. Un niveau de propret de l'environnement adapt au type
d'opration raliser est maintenu dans les locaux. S'agissant de la fabrication de
produits striles, les exigences de propret sont conformes celles dcrites dans la
LD.1 de la partie I du prsent guide dans la zone de travail o les produits ou les
conteneurs peuvent tre exposs l'environnement.

26.

Pour la fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques, une valuation des


risques peut tre effectue afin de dterminer les diffrentiels de pression appropris,
le sens de l'coulement de l'air, et la qualit de l'air.

27.

En cas dutilisation de systmes ferms et automatiss pour la synthse chimique, la


purification et la rpartition aseptique en enceintes blindes (ou Hot cell), un
environnement de classe C est appropri. Une fois fermes, les enceintes blindes
doivent atteindre un haut niveau de propret de lair, par filtration de lair entrant. Les
activits aseptiques doivent tre ralises dans une zone de classe A.

28.

Avant le dbut du processus de fabrication, lassemblage du matriel et des


consommables striliss comme les cathters, les filtres, les flacons striles bouchs
et les flacons connects de faon tanche pour recevoir les fluides provenant de
lenceinte de synthse, doit tre ralis dans des conditions aseptiques.

DOCUMENTATION
29.

L'ensemble des documents relatifs la fabrication de mdicaments


radiopharmaceutiques sont rdigs, examins, approuvs et diffuss suivant des
procdures crites.

30.

Il convient d'tablir par crit les spcifications des matires premires, de l'tiquetage
et des matriaux d'emballage, des produits intermdiaires essentiels, et du
mdicament radiopharmaceutique fini. Il convient galement de prvoir des
spcifications pour tout autre lment important intervenant dans le processus de
fabrication, comme les auxiliaires de traitement, les joints et les kits de filtration strile,
qui peuvent avoir une incidence sur la qualit.

31.

Des critres dacceptation sont tablis pour les mdicaments radiopharmaceutiques,


incluant les critres de libration et les spcifications de stabilit (par exemple,
lidentification isotopique, lactivit volumique, la puret et lactivit spcifique).

32.

Les registres tenus pour l'utilisation du matriel important, pour le nettoyage, la


dsinfection ou la strilisation et l'entretien doivent faire figurer le nom et le numro de

82
Retour sommaire

lot du produit, la date, l'heure et la signature des personnes ayant effectu ces
oprations.
33.

Les registres sont conservs pendant une dure d'au moins trois ans, sauf si un dlai
de conservation autre est prvu dans la rglementation nationale.

PRODUCTION
34.

Il faut viter de fabriquer simultanment diffrents produits radioactifs un mme


poste (par exemple dans une mme enceinte blinde ou sous un mme flux dair
laminaire) afin de minimiser le risque de contamination croise radioactive ou de
substitution.

35.

Une attention particulire doit tre apporte aux validations, notamment la


validation des systmes informatiss. La production des lots de validation doit tre
effectue avant lintroduction des nouvelles procdures de fabrication. La validation des
systmes informatiss doit tre effectue conformment aux principes noncs dans la
ligne directrice 11 (LD.11) de la partie I du prsent guide.

36.

Les paramtres critiques doivent normalement tre identifis avant ou pendant la


validation et les limites de reproductibilit du processus doivent tre tablies.

37.

Les tests dintgrit des filtres membranes sont effectus pour les produits remplis
aseptiquement en tenant compte des exigences de radioprotection et de maintien de la
strilit du filtre.

38.

En raison du risque dexposition aux radiations, il est admis que ltiquetage des
contenants primaires soit effectu avant la fabrication. Les flacons vides et prbouchs peuvent tre pr-tiquets en napposant quune partie des informations,
avant filtration et remplissage. Cette procdure ne doit avoir aucune incidence sur la
strilit ou ne doit pas empcher le contrle visuel des flacons remplis.

CONTROLE DE LA QUALITE
39.

Certains mdicaments radiopharmaceutiques peuvent tre distribus et utiliss aprs


valuation du dossier de lot, mme si les contrles microbiologiques et chimiques ne
sont pas encore tous raliss. La libration des produits radiopharmaceutiques peut
tre effectue en deux tapes ou plus, avant et aprs la ralisation de tous les
contrles analytiques requis :
a) Evaluation par une personne dsigne des dossiers de lot qui doivent comprendre les
conditions de production et les donnes de contrles analytiques, avant expdition vers
les services hospitaliers.
b) Evaluation des donnes analytiques finales, en sassurant que tous les carts par
rapport aux procdures normales sont documents, justifis et approuvs, avant
certification crite par le Pharmacien Responsable et utilisation du produit. Quand les
rsultats des contrles ne sont pas disponibles avant lutilisation du produit, le
Pharmacien responsable doit certifier la conformit du lot de manire conditionnelle
avant son utilisation et doit galement le certifier aprs obtention de tous les rsultats des
contrles.

40.

La plupart des mdicaments radiopharmaceutiques est destine tre utilise dans


un dlai court et la dure de validit au regard de la stabilit radioactive doit tre
clairement indique.

41.

Les mdicaments radiopharmaceutiques contenant des radionuclides dont la demivie est longue doivent faire l'objet de tests visant dmontrer qu'ils satisfont tous les
critres dacceptation applicables avant d'tre librs et certifis par le pharmacien
responsable.

83
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42.

Avant la ralisation des tests, il est possible de stocker des chantillons afin de
permettre une dcroissance suffisante de la radioactivit. Tous les tests, y compris le
test de strilit, doivent tre effectus ds que possible.

43.

Il convient d'tablir une procdure crite dtaillant l'valuation des donnes


analytiques et des donnes de production qui doivent tre examines avant l'expdition
du lot.

44.

Les produits qui ne rpondent pas aux critres dacceptation doivent tre rejets. Si
le produit est retrait, il convient de suivre des procdures prtablies et le produit fini
doit tre conforme aux critres dacceptation avant libration. Les produits finis
retourns ne peuvent tre retraits et doivent tre stocks comme des dchets
radioactifs.

45.

Une procdure doit aussi dcrire les mesures prendre par le Pharmacien
responsable si des rsultats de contrle non conformes (hors spcifications) sont
obtenus aprs expdition et avant lexpiration du produit. De tels incidents doivent faire
lobjet dinvestigations et dactions correctives appropries et suivies. Des mesures
doivent tre prises afin dviter la rptition des incidents. Cette activit doit faire lobjet
de compte-rendus.

46.

Les informations sont transmises, si ncessaire, la personne responsable du


service hospitalier. Dans ce but, un systme de traabilit des mdicaments
radiopharmaceutiques doit tre mis en place.

47.

Un systme permettant de vrifier la qualit des matires premires doit tre mis en
place. Lagrment dun fournisseur doit comprendre une valuation qui garantisse que
la matire premire respecte rigoureusement ses spcifications de qualit. Les
matires premires, les articles de conditionnement et les auxiliaires de fabrication
indispensables sont achets auprs de fournisseurs approuvs.

CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE


48.

Des chantillons en nombre suffisant de mdicaments radiopharmaceutiques


prlevs sur chaque lot de produits finis sont conservs pendant au moins six mois
aprs l'expiration de la date de validit du mdicament fini, ou moins, si cela est justifi
par une analyse de risque.

49.

Des chantillons des matires premires, autres que les gaz, les solvants ou l'eau
utilise dans le processus de fabrication, doivent tre conservs pendant au moins
deux ans aprs la libration du produit. Cette dure peut tre courte si la priode de
stabilit du matriau indique dans les spcifications correspondantes est plus courte.

50.

D'autres conditions peuvent tre dfinies avec laccord de lautorit comptente, pour
l'chantillonnage et la conservation des matires premires et des produits fabriqus
individuellement ou en petites quantits, ou lorsque leur stockage peut ventuellement
poser des problmes particuliers.

DISTRIBUTION
51.

La distribution du produit fini dans des conditions contrles, avant obtention de tous
les rsultats des contrles, est acceptable pour les produits radiopharmaceutiques,
condition que le produit ne soit pas administr par le destinataire avant que des
rsultats de contrle satisfaisants naient t reus et valus par une personne
dsigne.
________

84
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GLOSSAIRE
- PREPARATION
Manipulation et marquage radioactif de trousses avec un radionuclide lu de
gnrateurs ou avec des prcurseurs radioactifs, dans un hpital. Les trousses,
gnrateurs et prcurseurs doivent avoir obtenu une autorisation de mise sur le
march ou dlivre par lAfssaps.
- FABRICATION
Production, contrle de la qualit, libration et livraison de mdicaments
radiopharmaceutiques fabriqus partir de la substance active et des matires
premires.
- ENCEINTES BLINDEES ( Hot-Cells )
Postes de travail blinds destins la fabrication et la manipulation de matires
radioactives. Les enceintes blindes ne sont pas obligatoirement conues comme des
isolateurs.
- PERSONNE QUALIFIEE
Comme indiqu dans les directives 2001/82/CE et 2001/83/CE. Les responsabilits
de la personne qualifie sont dtailles dans la ligne directrice 16 (LD.16) de la partie I
du prsent guide.
_________
LD.4 et LD 5 (Sans objet)
________

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ANNEXE 6 : FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX


PRINCIPE
Les gaz qui rpondent la dfinition du mdicament donne par la directive 2001/83/CE
(ci-dessous nomms gaz mdicinaux ) sont soumis aux dispositions de cette directive,
notamment celles qui concernent leur fabrication. A cet gard, cette annexe traite de la
fabrication des gaz substances actives et des gaz mdicinaux.
La limite entre la fabrication de la substance active et celle du mdicament doit tre
clairement tablie dans chaque dossier dAutorisation de Mise sur le March (AMM).
Normalement, les tapes de production et de purification du gaz appartiennent au domaine
de la fabrication de la substance active. Les gaz entrent dans le champ pharmaceutique
partir du premier stockage de gaz destin un usage pharmaceutique.
La fabrication des gaz substances actives doit tre effectue conformment aux exigences
de la partie II de ce guide, celles de la partie correspondante de cette annexe, et celles
des autres annexes dans la mesure o celles-ci lui sont applicables.
La fabrication des gaz mdicinaux doit tre effectue conformment aux exigences de la
partie I de ce guide, celles de la partie correspondante de cette annexe, et celles des
autres annexes dans la mesure o celles-ci lui sont applicables.
Dans les cas exceptionnels de procds en continu pour lesquels aucun stockage
intermdiaire de gaz nest possible entre la fabrication du gaz substance active et celle du
gaz mdicinal, lensemble du procd (depuis les matires premires de la substance active
jusquau mdicament produit fini) doit tre considr comme appartenant au domaine
pharmaceutique. Ceci doit alors tre clairement indiqu dans le dossier dAMM.
Lannexe ne couvre pas la fabrication et la manipulation des gaz mdicinaux dans les
tablissements de sant, sauf si les oprations effectues sont assimiles des oprations
de prparation ou de fabrication industrielles. Toutefois, certaines parties pertinentes de
cette annexe peuvent servir de rgles de base pour ces activits.
FABRICATION DES GAZ SUBSTANCES ACTIVES
Les gaz substances actives peuvent tre prpars par synthse chimique ou tre obtenus
partir de sources naturelles puis tre si ncessaire soumis des tapes de purification
(comme cest le cas, par exemple, dans les units de sparation de lair).
1.

Les procds relevant de ces deux voies dobtention de gaz substances actives
doivent se conformer la partie II des exigences gnrales. Toutefois :
(a) les exigences relatives aux matires premires de substances actives (partie II
chapitre 7) ne sappliquent pas la production de gaz substances actives par
sparation de lair (le fabricant doit nanmoins sassurer que la qualit de lair
ambiant convient au procd tabli et que ses volutions naffectent pas la qualit
du gaz substance active).
(b) les exigences relatives aux tudes de suivi de la stabilit (partie II point 11.5)
destines confirmer les conditions de conservation et les dates de premption /
ranalyse (partie II point 11.6) ne sappliquent pas si les tudes initiales de stabilit
ont t remplaces par des donnes bibliographiques (voir Note for Guidance
CPMP/QWP/1719/00) ; et

86
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(c) les exigences relatives aux chantillons de rfrence et chantillons modles


(partie II point 11.7) ne sappliquent pas aux gaz substances actives, sauf indication
contraire.
2.

Lors de la production de gaz substances actives par un procd en continu (sparation


de lair par exemple), les critres de qualit doivent faire lobjet dune surveillance en
continu. Les rsultats de cette surveillance doivent tre conservs de manire
permettre le suivi de leur volution dans le temps.

3.

En outre :
(a) les transferts et livraisons de gaz substances actives en vrac doivent tre effectus
conformment aux exigences applicables aux gaz mdicinaux (points 19 21 de
cette annexe) ;
(b) le remplissage de gaz substances actives en bouteilles ou rservoirs cryogniques
mobiles doit tre effectu conformment aux exigences applicables aux gaz
mdicinaux (points 22 37 de cette annexe), en complment des exigences du
chapitre 9 de la partie II de ce guide.

FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX


La fabrication des gaz mdicinaux se droule gnralement en circuit ferm. La
contamination du produit par lenvironnement est donc minimale. Des risques de
contamination (ou de contamination croise par dautres gaz) existent cependant en raison,
notamment, de la rutilisation des rcipients.

4.

Les exigences applicables aux bouteilles sappliquent de la mme manire aux cadres
de bouteilles ( lexception du stockage et du transport sous abri).

Personnel
5.

Tous les membres du personnel impliqus dans la fabrication et la distribution des gaz
mdicinaux doivent recevoir une formation approprie aux BPF traitant spcifiquement
de ce type de produits. Ils doivent tre conscients des aspects critiques importants et
des dangers potentiels que prsentent ces produits pour les patients. Les conducteurs
de camions doivent tre inclus dans les programmes de formation.

6.

Le personnel des sous-traitants prestataires dont les interventions peuvent affecter la


qualit des gaz mdicinaux (comme le personnel en charge de la maintenance des
bouteilles ou robinets) doit tre form de faon approprie.

Locaux et matriel
Locaux
7.

Les bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles doivent tre vrifis, prpars,


remplis et stocks dans des zones distinctes de celles occupes par des gaz non
mdicinaux, et il ne doit y avoir aucun change de bouteilles / rservoirs cryogniques
mobiles entre ces zones. Des bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles de gaz non
mdicinaux peuvent cependant tre vrifis, prpars, remplis et stocks dans les
mmes zones si les gaz concerns rpondent aux mmes spcifications que les gaz
mdicinaux et si les oprations de fabrication sont effectues conformment aux BPF.

87
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8.

Les locaux doivent tre suffisamment spacieux pour que les oprations de fabrication,
contrle et stockage se droulent sans risque de confusion. Les locaux doivent tre
organiss afin de :
(a) disposer de zones distinctes et dlimites pour les diffrents gaz ;
(b) sparer et identifier de faon claire les bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles
se trouvant diffrents stades du processus (exemples : en attente de
vrification , en attente de remplissage , quarantaine , certifi ,
refus , livraisons prpares ).
Les mthodes utilises pour matrialiser ces degrs de sparation dpendent de la
nature, de ltendue et de la complexit de lensemble des oprations. Des marquages
au sol, cloisons, barrires, panneaux, tiquettes ou tout autre moyen appropri peuvent
tre utiliss.

9.

Les bouteilles / rservoirs patients vides tris ou de retour de maintenance, ainsi que
les bouteilles / rservoirs patients remplis, doivent tre stocks sous abri, protgs des
intempries. Les bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles remplis doivent tre
stocks de manire pouvoir tre livrs dans un tat de propret compatible avec
lenvironnement dans lequel ils seront utiliss.

10.

Des conditions particulires de conservation doivent tre assures conformment


lAMM le requirent (par exemple : mlanges de gaz pour lesquels un dmlange
survient en cas de gel).

Matriel
11.

Les quipements doivent tre conus de manire avoir lassurance que le bon gaz
est introduit dans le bon rcipient. Il ne doit normalement pas y avoir de raccordement
entre canalisations transportant des gaz diffrents. Si de telles connexions sont
ncessaires (par exemple dans le cas dquipements de remplissage de mlanges de
gaz), la qualification doit apporter lassurance quil ny a pas de risque de contamination
croise entre les diffrents gaz.
En outre, les rampes de remplissage doivent tre munies de raccords spcifiques, qui
peuvent faire lobjet de normes nationales ou internationales. Lutilisation sur le mme
site de remplissage de raccords correspondant des normes diffrentes doit faire
lobjet dune attention particulire, de mme que lutilisation dadaptateurs ncessaires
dans certaines situations pour contourner les systmes de raccords spcifiques.

12.

Les rservoirs cryogniques fixes et les citernes mobiles doivent tre ddis un gaz
et une qualit dfinie de ce gaz. Cependant, les gaz mdicinaux peuvent tre stocks
ou transports dans les mmes rservoirs cryogniques fixes, rcipients de stockage
intermdiaire ou citernes mobiles que les mmes gaz destins dautres applications
condition que la qualit de ces derniers soit au moins gale celle des gaz mdicinaux
et que les BPF soient appliques. Dans de tels cas, une gestion des risques qualit
doit tre mise en place et documente.

13.

Une mme installation alimentant des rampes de remplissage de gaz mdicinal et de


gaz non mdicinal ne peut tre acceptable que sil existe une mthode valide
prvenant tout reflux de la ligne de gaz non mdicinal vers la ligne de gaz mdicinal.

14.

Les rampes de remplissage doivent tre ddies un gaz mdicinal donn ou un


mlange donn de gaz mdicinaux. Dans des cas exceptionnels, le remplissage sur

88
Retour sommaire

des rampes de gaz mdicinaux de gaz destins dautres usages mdicaux peut tre
acceptable condition que cela soit justifi et effectu sous contrle. Dans ce cas, la
qualit du gaz destin dautres usages mdicaux doit tre au moins gale celle du
gaz mdicinal et les BPF doivent tre appliques. Les remplissages doivent tre alors
effectus par campagnes.
15.

Les oprations de rparation et dentretien des quipements (y compris les oprations


de nettoyage et de purge) ne doivent pas affecter la qualit des gaz mdicinaux. Des
procdures doivent notamment dcrire les mesures prendre aprs toute intervention
de rparation ou dentretien ayant impliqu la rupture de lintgrit du systme. Plus
prcisment, il doit tre dmontr pralablement la remise en service de la ligne que
lquipement est exempt de toute contamination susceptible daffecter la qualit du
produit fini. Les enregistrements doivent tre conservs.

16.

Les mesures prendre lorsquune citerne mobile est remise en service pour le
transport de gaz mdicinaux (aprs transport de gaz non mdicinal dans les conditions
mentionnes au point 12, ou aprs une opration dentretien) doivent tre dcrites
dans une procdure. Des contrles analytiques doivent tre effectus.

Documentation
17.

Les donnes figurant dans les dossiers de lot doivent permettre dassurer la traabilit
des tapes importantes des oprations de remplissage de chaque bouteille ou
rservoir cryognique mobile. Selon les cas, il convient denregistrer les donnes
suivantes :
(a) nom du produit ;
(b) numro de lot ;
(c) date et heure de lopration de remplissage ;
(d) identification de la (des) personne(s) en charge des tapes importantes (exemple :
vide de ligne, rception, prparation avant remplissage, remplissage, etc.) ;
(e) rfrence(s) du (des) lots des gaz utilis(s), tel(s) que mentionn(s) au point 22, et
statut de ces gaz ;
(f) quipement utilis (par exemple : rampe de remplissage) ;
(g) nombre de bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles avant remplissage,
numros individuels didentification et capacit en eau de ces rcipients ;
(h) oprations effectues pralablement au remplissage (voir point 30) ;
(i) paramtres clefs ncessaires pour garantir un remplissage correct dans des
conditions standards ;
(j) rsultats des contrles appropris permettant de sassurer que les bouteilles /
rservoirs cryogniques mobiles ont t remplis ;
(k) un exemplaire dtiquette de lot ;
(l) spcifications du produit fini et rsultats des essais du contrle de la qualit (avec le
statut mtrologique des quipements analytiques) ;
(m) nombre de bouteilles / rservoirs cryogniques mobiles refuss, numros
individuels didentification de ces rcipients et motifs des refus ;
89
Retour sommaire

(n) description de tout incident ou vnement inhabituel, et autorisation signe pour


toute drogation aux instructions de remplissage ;
(o) dclaration de certification par la personne qualifie, date et signature.
18.

Les enregistrements relatifs chaque lot de gaz destin alimenter un rservoir fixe
dtablissement de sant doivent tre conservs. Ces enregistrements doivent, selon
les cas, inclure les lments suivants :
(a) nom du produit ;
(b) numro de lot ;
(c) identification du rservoir cryognique fixe (ou de la citerne mobile) contenant le lot
de gaz ltape de sa certification ;
(d) date et heure de lopration de remplissage ;
(e) identification de la (des) personne(s) en charge du remplissage de ce rservoir
cryognique fixe (ou citerne mobile) ;
(f) rfrence de la citerne mobile (ou du rservoir cryognique
dapprovisionnement, rfrence du gaz ainsi livr si applicable ;

fixe)

(g) tout dtail pertinent concernant lopration de remplissage ;


(h) spcifications du produit et rsultats des essais du contrle de la qualit (avec le
statut mtrologique des quipements analytiques) ;
(i) description de tout incident ou vnement inhabituel, et autorisation signe pour
toute drogation aux instructions de remplissage ;
(j) dclaration de certification par la personne qualifie, date et signature.
Production
Transferts et livraisons de gaz cryogniques et liqufis
19.

Depuis le premier rservoir de stockage, les transferts de gaz cryogniques ou


liqufis, ainsi que les contrles effectus avant ces transferts, doivent tre raliss
selon des procdures valides rdiges afin dviter toute possibilit de contamination.
Les lignes de transfert doivent tre quipes de clapets anti-retour ou de tout autre
systme alternatif appropri. Les flexibles de connexion, tuyaux de raccordement et
raccords doivent tre balays par le gaz concern avant utilisation.

20.

Les tuyaux de transfert utiliss pour le remplissage des rservoirs cryogniques fixes et
des citernes mobiles doivent tre munis de raccords spcifiques aux produits.
Lutilisation dadaptateurs permettant le raccordement de rservoirs cryogniques fixes
et de citernes mobiles non ddis au mme gaz doit tre contrle de faon adquate.

21.

Des livraisons de gaz peuvent tre ajoutes des rservoirs cryogniques fixes
contenant la mme qualit dfinie de gaz, condition que lanalyse dun chantillon
montre que la qualit du gaz livr est satisfaisante. Le prlvement peut tre fait sur le
gaz devant tre livr ou dans le rservoir cryognique fixe aprs livraison.

Note : des dispositions particulires concernant le remplissage de rservoirs fixes installs


chez les clients figurent au point 42.

90
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Remplissage et tiquetage des bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles


22.

Avant remplissage des bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles, le (les) gaz


doivent tre dfinis en tant que lots, contrls selon leurs spcifications et accepts en
vue du remplissage.

23.

Dans le cas de procds en continu comme ceux mentionns dans Principe , des
contrles en cours suffisants doivent apporter lassurance que le gaz est conforme
ses spcifications.

24.

Les bouteilles, rservoirs cryogniques mobiles et robinets doivent tre conformes aux
spcifications techniques appropries et toute exigence de lAMM. Ils doivent tre
ddis un gaz mdicinal donn ou un mlange donn de gaz mdicinaux. Les
bouteilles doivent tre peintes de la couleur correspondant aux normes en vigueur.
Elles doivent de prfrence tre quipes de robinets pression rsiduelle positive
avec mcanismes anti-retour afin dassurer une protection adquate contre les
contaminations.

25.

Les bouteilles, rservoirs cryogniques mobiles et robinets doivent tre vrifis avant
leur premire utilisation en production, et doivent tre convenablement entretenus. La
maintenance des dispositifs portant un marquage CE doit rpondre aux instructions
des fabricants de ces dispositifs.

26.

Les vrifications et oprations dentretien ne doivent pas affecter la qualit ni avoir


dimpact sur la scurit du mdicament. Leau utilise pour lpreuve hydraulique des
bouteilles doit tre de qualit au moins quivalente celle de leau potable.

27.

Dans le cadre des vrifications et oprations de maintenance, les bouteilles doivent


tre soumises un examen visuel interne, avant montage du robinet, pour sassurer
quelles ne sont pas contamines par de leau ou dautres contaminants. Ceci doit tre
effectu :
quand elles sont neuves avant premire mise en service pour un usage
pharmaceutique ;
aprs toute preuve hydraulique ou test quivalent si le robinet a t retir ;
chaque fois que le robinet est remplac.

Aprs montage, le robinet doit tre maintenu ferm pour viter lintroduction de
contaminants dans la bouteille. Tout doute sur ltat interne de la bouteille doit conduire
retirer le robinet et examiner lintrieur de la bouteille pour sassurer de labsence de
contamination.
28.

Les oprations dentretien et de rparation des bouteilles, rservoirs cryogniques


mobiles et robinets sont de la responsabilit du fabricant du mdicament. Sil est fait
appel des sous-traitants prestataires, ceux-ci doivent avoir t approuvs et des
contrats comportant des cahiers des charges techniques doivent avoir t tablis. Ces
sous-traitants prestataires doivent tre audits pour sassurer quils respectent des
standards appropris.

29.

Un systme doit permettre dassurer la traabilit des bouteilles, rservoirs


cryogniques mobiles et robinets.

91
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30.

Les vrifications avant remplissage doivent comporter :


(a) dans le cas des bouteilles, la vrification, selon une procdure dfinie, quil subsiste
une pression rsiduelle positive dans chacune dentre elles ;
si la bouteille est munie dun robinet pression rsiduelle mais sil ne semble pas
subsister de pression rsiduelle positive, le bon fonctionnement du robinet doit tre
contrl, et, sil savre quil est dficient, la bouteille doit tre envoye en
maintenance ;
si la bouteille nest pas munie dun robinet pression rsiduelle, et sil ne subsiste
pas de pression rsiduelle positive, la bouteille doit tre carte pour tre soumise
des mesures supplmentaires afin de sassurer quelle nest pas contamine par de
leau ou dautres contaminants ; celles-ci peuvent consister en un examen visuel
interne suivi par un nettoyage selon une mthode valide ;
(b) la vrification que toutes les tiquettes de lot prcdentes ont t retires ;
(c) la vrification que toute tiquette produit abime a t retire et remplace ;
(d) un examen visuel externe de chaque bouteille, rservoir cryognique mobile et
robinet afin de reprer dformations, brlures larc, dbris ou autres dommages,
ainsi que la prsence dhuile ou de graisse ; un nettoyage doit si ncessaire tre
effectu ;
(e) la vrification du raccord de sortie du robinet de chaque bouteille ou rservoir
cryognique mobile pour sassurer quil correspond bien au gaz concern ;
(f) la vrification de la prochaine date de contrle du robinet (cas de robinets devant
faire lobjet de contrles priodiques) ;
(g) la vrification que tout contrle des bouteilles et rservoirs cryogniques mobiles
requis par la rglementation nationale ou internationale (exemple : preuve
hydraulique des bouteilles) a bien t effectu et est toujours valide ; et
(h) la vrification que chaque bouteille est peinte de la couleur dcrite dans lAMM
(codes couleur des normes nationales / internationales en vigueur).

31.

Un lot doit tre dfini pour les oprations de remplissage.

32.

Les bouteilles retournes en vue dun nouveau remplissage doivent tre prpares
avec soin afin de minimiser les risques de contamination, en conformit avec les
procdures dfinies dans lAMM. Ces procdures, qui doivent comprendre des
oprations de tirage au vide et / ou de purge, doivent tre valides.

Note : Pour les gaz comprims, le niveau dimpuret thorique maximal doit tre de 500 ppm
v/v pour une pression de remplissage de 200 bar 15C (et valeurs quivalentes pour les
autres pressions de remplissage).

33.

Les rservoirs cryogniques mobiles retourns en vue dun nouveau remplissage


doivent tre prpars avec soin afin de minimiser les risques de contamination, en
conformit avec les procdures dfinies dans lAMM. En particulier, les rservoirs
cryogniques mobiles sans pression rsiduelle doivent tre prpars selon une
mthode valide.

92
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34.

Il importe de procder des vrifications appropries pour garantir que chaque


bouteille / rservoir cryognique mobile a t correctement rempli.

35.

Chaque bouteille remplie doit faire lobjet de contrles de fuite par une mthode
approprie, pralablement la mise en place du systme de garantie dinviolabilit
(voir point 36). La mthode utilise ne doit pas induire de risque de contamination au
niveau du port de sortie du robinet, et le test doit tre effectu, le cas chant, aprs
prlvement pour contrle de la qualit.

36.

Aprs remplissage, les robinets des bouteilles doivent tre munis de protections contre
les contaminations. Les bouteilles et les rservoirs cryogniques mobiles doivent tre
munis de systmes de garantie dinviolabilit.

37.

Chaque bouteille ou rservoir cryognique mobile doit tre tiquet. Le numro de lot
et la date de premption peuvent figurer sur une tiquette distincte.

38.

Dans le cas de gaz mdicinaux produits par mlange de deux gaz ou plus (en ligne
avant remplissage ou directement dans les bouteilles), le procd de mlange doit tre
valid afin de garantir que les gaz sont correctement mlangs dans chaque bouteille
et que le mlange est homogne.

Contrle de la qualit
39.

Chaque lot de gaz mdicinal (bouteilles, rservoirs cryogniques mobiles, rservoirs


fixes dtablissement de sant) doit tre analys selon les exigences du dossier dAMM
et tre certifi.

40.

Sauf dispositions diffrentes requises par lAMM, le plan dchantillonnage et les


analyses effectuer doivent, dans le cas des bouteilles, se conformer aux exigences
qui suivent.
(a) Lorsque les bouteilles sont remplies par un gaz simple sur une rampe multibouteilles, le gaz dau moins une bouteille doit tre analys (identit et dosage), par
cycle de remplissage i.e. chaque fois que les bouteilles sont changes sur la
rampe.
(b) Lorsque les bouteilles sont remplies par un gaz simple une une, le gaz dau
moins une bouteille par cycle de remplissage continu doit tre analys (identit et
dosage). A titre dexemple, un cycle de remplissage continu peut correspondre la
production dune quipe utilisant le mme matriel et le mme lot de gaz en vrac
pendant une priode donne.
(c) Dans le cas dun gaz mdicinal produit par mlange dans les bouteilles de deux
gaz ou plus sur la mme rampe, chaque composant doit tre analys (identit et
dosage) dans chacune des bouteilles. En ce qui concerne les excipients ventuels,
le contrle de lidentit peut tre ralis sur une bouteille par cycle de remplissage
sur rampe multi-bouteilles (ou par cycle de remplissage continu si les bouteilles
sont remplies une une). Le nombre de bouteilles analyses peut tre moindre si
un systme de remplissage automatis et valid est mis en uvre.
(d) Les gaz prmlangs doivent suivre les mmes principes que ceux qui sappliquent
aux gaz simples si le mlange de gaz est analys en ligne en continu avant
remplissage.

93
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Les gaz prmlangs doivent suivre les mmes principes que ceux qui sappliquent
aux gaz mdicinaux produits par mlange des gaz dans les bouteilles si le mlange de
gaz nest pas analys en ligne en continu avant remplissage.
Le contrle de la teneur en eau doit tre effectu sauf justification.
Dautres procdures dchantillonnage et danalyse procurant un niveau dassurance
qualit au moins quivalent peuvent tre justifies.

41.

Sauf si des dispositions diffrentes sont requises par lAMM, les contrles produits finis
des rservoirs cryogniques mobiles doivent comporter lidentit et le dosage sur
chacun des rservoirs. Il ne peut tre ralis danalyses par lots que sil a t dmontr
que les paramtres critiques du gaz rsiduel de chaque rservoir ont t maintenus.

42.

Il nest pas ncessaire que les rservoirs cryogniques conservs par les clients
(rservoirs fixes dtablissements de sant ou rservoirs patients), qui sont reremplis
sur place partir de citernes mobiles ddies, soient chantillonns aprs remplissage
si la livraison est accompagne dun certificat danalyse du contenu de la citerne
mobile. Toutefois, il doit tre dmontr que les spcifications du gaz du rservoir sont
conserves tout au long des remplissages successifs.

43.

Sauf indication contraire, lchantillothque (chantillons de rfrence et chantillons


modles) nest pas requise.

44.

La mise en place de programmes de suivi des stabilits nest pas requise dans les cas
o les tudes de stabilit initiales ont t remplaces par des donnes bibliographiques
(voir la Note for Guidance CPMP/QWP/1719/00 ).

Transport des gaz conditionns


45.

Les bouteilles remplies et les rservoirs patients doivent tre protgs pendant leur
transport de telle manire, notamment, quils soient livrs aux clients dans un tat de
propret compatible avec lenvironnement dans lequel ils doivent tre utiliss.

GLOSSAIRE
Bouteille
Rcipient gnralement cylindrique, adapt aux gaz comprims, liqufis ou dissous, muni
dun dispositif de rgulation de la sortie spontane du gaz, pression atmosphrique et
temprature ambiante.
Cadre de bouteilles
Ensemble de bouteilles maintenues entre elles, relies par une tubulure multivoies, et qui
sont transportes et utilises en tant quunit.
Citerne mobile
Rcipient isol thermiquement, fix sur un vhicule pour le transport de gaz liqufi ou
cryognique.

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Clapet anti-retour
Clapet permettant un flux de gaz unidirectionnel seulement.
Epreuve hydraulique
Contrle effectu conformment aux rglementations nationales ou internationales afin de
sassurer que les rcipients sous pression peuvent rsister des pressions allant jusqu
celle de calcul de lpaisseur minimale de leurs parois.
Gaz
Toute substance se trouvant entirement ltat gazeux 1,013 bar et +20C ou dont la
pression de vapeur excde 3 bars + 50C.
Gaz comprim
Gaz qui, lors quil est conditionn sous pression pour le transport, est entirement gazeux
toutes les tempratures au dessus de -50C.
Gaz cryognique
Gaz qui se liqufie 1,013 bar des tempratures infrieures -150C.
Gaz liqufi
Gaz qui, lorsquil est conditionn pour le transport, est partiellement liquide (ou solide)
une temprature au dessus de -50C.
Gaz mdicinal
Tout gaz ou mlange de gaz rpondant la dfinition du mdicament selon la directive
2001/83/CE.
Gaz substance active
Tout gaz destin tre une substance active pour un mdicament.
Impuret rsiduelle thorique maximale
Impuret gazeuse provenant dune ventuelle rtropollution et subsistant aprs le
processus de prtraitement avant remplissage. Le calcul de limpuret rsiduelle thorique
maximale ne sapplique quaux gaz comprims et suppose que les gaz se comportent
comme des gaz parfaits.
Mettre lair
Retirer le gaz rsiduel dun rcipient / systme en abaissant sa pression jusqu 1,013 bar,
en ouvrant le rcipient / systme latmosphre.
Purger
Retirer le gaz rsiduel dun rcipient / systme par pressurisation avec le gaz concern
puis mise lair 1,013 bar.

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Rampe de remplissage
Equipement ou appareillage conu pour permettre de vider et remplir simultanment un ou
plusieurs rcipients.
Rcipient
Un rcipient est un rservoir cryognique (rservoir fixe, citerne mobile ou tout autre type
de rservoir cryognique mobile), une bouteille, un cadre de bouteilles ou tout autre
conditionnement en contact direct avec le gaz.
Rservoir cryognique fixe
Rcipient fixe isol thermiquement, conu pour le stockage de gaz liqufi ou cryognique.
Rservoir cryognique mobile
Rcipient mobile isol thermiquement conu pour maintenir son contenu ltat liquide. Ce
terme ninclut pas les citernes mobiles.
Rservoir patient
Rservoir cryognique mobile conu pour contenir de loxygne liquide et dispenser de
loxygne gazeux au domicile des patients.
Robinet
Dispositif permettant douvrir ou fermer des rcipients.
Robinet pression rsiduelle positive
Robinet de bouteille qui maintient dans la bouteille, aprs utilisation, une pression positive
suprieure la pression atmosphrique afin de prvenir toute contamination interne.
Sparation de lair
Sparation de lair atmosphrique en ses constituants gazeux par distillation fractionne
tempratures cryogniques.
Tirer au vide
Retirer le gaz rsiduel dun rcipient / systme en abaissant la pression une valeur
infrieure 1,013 bar par un systme de mise sous vide.

Note : Les dispositions relatives aux rservoirs cryogniques fixes situs dans des lieux
dpendant dtablissements de sant sappliquent galement ceux qui sont situs dans
des lieux dpendant de structures dispensatrices doxygne domicile.

96
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ANNEXE 7 : FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES


PRINCIPE
Compte tenu de leur nature souvent complexe et variable, le contrle des matires
premires, le stockage et le traitement de ces produits revtent une importance particulire
dans la fabrication des mdicaments base de plantes.
La matire premire mise en uvre pour la fabrication dun mdicament base de
plantes1 peut tre une plante mdicinale, une substance vgtale2 ou une prparation
base de plantes1. La substance vgtale doit tre de qualit approprie et des donnes
justificatives doivent tre fournies au fabricant du mdicament/ prparation base de
plantes. Des informations dtailles sur la production agricole peuvent tre ncessaires afin
dassurer une qualit reproductible de la substance vgtale. La slection des graines, la
culture et les conditions de rcolte sont des aspects importants de la qualit de la substance
vgtale et peuvent in fine avoir une influence sur la qualit du produit fini. Les
recommandations sur un systme appropri dassurance de la qualit pour les bonnes
pratiques dagriculture et de rcolte sont fournies dans le document dorientation du Comit
des mdicaments base de plantes (HMPC) : Ligne directrice concernant les bonnes
pratiques agricoles et les bonnes pratiques de rcolte relatives aux matires premires
dorigine vgtale (appele par son acronyme anglais GACP au sein de ce prsent
document).
Cette annexe sapplique toutes les matires premires vgtales : plantes mdicinales,
substances vgtales, ou prparations base de plantes.

Dans toute lannexe et sauf prcision contraire, les termes mdicaments / prparations base de plantes
incluent les mdicaments traditionnels et les prparations base de plantes.

Les termes substance vgtale et prparation base de plantes , tels quils sont dfinis dans la Directive
2004/24/CE sont considrs comme respectivement quivalents aux termes drogue vgtale (monographie
1433) et prparation base de drogues vgtales (monographie 1434) de la Pharmacope Europenne

97
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Tableau illustrant lapplication des Bonnes Pratiques la fabrication des


mdicaments base de plantes1.

GACP

Activit

Partie II
du Guide
BPF

Partie I du
Guide BPF

Culture, rcolte et cueillette des plantes,


algues, champignons et lichens ; collecte
dexsudats.
Coupe et schage des plantes, algues,
champignons, lichens et exsudats. *
Expression des plantes et distillation. **
Division, traitement des exsudats, extraction
des plantes, fractionnement, purification,
concentration
ou
fermentation
des
substances vgtales.
Oprations ultrieures destines la mise en
forme galnique (dont le conditionnement en
tant que mdicament).

Note explicative.

La classification BPF du matriel vgtal dpend de lutilisation qui en est faite par le
titulaire de lautorisation de fabrication. Il peut ainsi tre class comme une substance active,
un produit intermdiaire ou un produit fini. Il est de la responsabilit du fabricant du
mdicament de sassurer que la classification BPF approprie est applique.
* Les fabricants doivent sassurer que ces oprations sont effectues conformment aux
enregistrements et autorisations de mise sur le march. Pour les tapes initiales ayant lieu
en extrieur, et selon ce qui est justifi par lenregistrement ou lautorisation de mise sur le
march, les GACP sont applicables. Les BPF sappliquent aux tapes ultrieures de coupe
et de schage.
** Dans le cas o il est ncessaire dun point de vue du maintien de la qualit du produit
dans les limites des spcifications approuves que les oprations dexpression des plantes
et de distillation fassent partie intgrante de la rcolte, il est acceptable quelles soient
effectues en extrieur, condition que la culture soit conforme aux GACP. Cette possibilit
doit cependant tre considre comme exceptionnelle, et donc justifie dans les dossiers
denregistrement et dautorisation de mise sur le march. En ce qui concerne les oprations
effectues en extrieur, il convient de sassurer dune documentation, dun contrle et dune
validation appropris, selon les principes des BPF. Les autorits rglementaires peuvent
effectuer des inspections BPF de ces activits afin den valuer la conformit.

Ce tableau dveloppe en dtail la section vgtale du Tableau I dans la partie II du guide BPF.
Tel que publi par lAgence europenne du mdicament EMA

98
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LOCAUX ET MATERIEL
Zones de stockage
1. Les substances vgtales doivent tre stockes dans des zones spares. La zone de
stockage doit disposer dun quipement de protection contre lentre dinsectes ou
dautres animaux spcialement les rongeurs. Des mesures efficaces doivent tre prises
pour empcher :
- la prolifration de ces animaux et des micro-organismes introduits avec la substance
vgtale ;
- la fermentation ou la croissance des moisissures ;
- les contaminations croises.
Diffrentes zones fermes doivent tre utilises pour les substances vgtales en
quarantaine et pour celles qui sont dj acceptes.
2. La zone de stockage doit tre bien ventile et les contenants doivent tre disposs de
manire permettre lair de circuler librement.
3. Une attention particulire doit tre accorde la propret et lentretien des zones de
stockage, notamment lorsque de la poussire est gnre.
4. Le stockage des substances vgtales et des prparations base de plantes peut
ncessiter des conditions spciales dhumidit, de temprature ou de protection contre la
lumire ; ces conditions doivent tre assures et surveilles.
Zone de production
5. En vue de faciliter le nettoyage et dviter une contamination croise, des dispositions
particulires telles, par exemple, une extraction dair, des locaux ddis, etc. doivent
tre mises en uvre durant les oprations dchantillonnage, de pese, de mlange ou
dautres oprations sur les substances vgtales et les prparations base de plantes
qui seraient susceptibles de gnrer des poussires.
Matriel
6. Les quipements, les matriels filtrants, etc. utiliss au cours du procd de fabrication
doivent tre compatibles avec le solvant dextraction afin dempcher toute libration ou
absorption indsirable de substance susceptible davoir un impact sur le produit.
DOCUMENTATION
Spcifications pour les matires premires
7. Les fabricants de mdicaments base de plantes doivent sassurer quils nutilisent que
des matires premires dorigine vgtale fabriques conformment aux BPF et aux
dossiers dautorisation de mise sur le march ou aux enregistrements. Une
documentation complte sur les audits des fournisseurs de matires premires dorigine
vgtale, effectus par ou au nom du fabricant de mdicaments base de plantes, doit
tre disponible. Ces informations relatives la substance active sont en effet
fondamentales la qualit de la matire premire. Le fabricant doit sassurer que les
fournisseurs de la substance/ prparation base de plantes sont en conformit avec les
GACP.

99
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8. Pour rpondre aux exigences relatives aux spcifications dcrites dans le chapitre 4 du
guide des BPF, la documentation pour les substances vgtales / prparations base de
plantes doit comporter :
- le nom scientifique de la plante, selon le systme deux mots (genre, espce, sousespce/ varit et auteur, e.g. Linn), ainsi que dautres informations importantes si
ncessaire telles le nom du cultivar et le chmotype ;
- les donnes sur la source de la plante (pays ou rgion dorigine, et le cas chant,
culture, priode et procdures de rcolte/ cueillette, pesticides ventuels utiliss,
contamination radioactive possible, etc.) ;
- la partie(s) utilise (s) de la plante ;
- le systme de schage utilis le cas chant ;
- la description de la substance vgtale et de ses caractristiques macro et
microscopiques ;
- les tests didentification appropris portant, sil y a lieu, sur les composants ayant une
activit thrapeutique connue ou les traceurs. De plus, des tests discriminants
spcifiques sont requis pour les substances vgtales susceptibles dtre altres/
substitues. Un spcimen authentique de rfrence doit tre disponible des fins
didentification ;
- la teneur en eau des substances vgtales, dtermine conformment la
Pharmacope europenne ;
- le dosage des composants ayant une activit thrapeutique connue, ou, sil y a lieu,
des traceurs ainsi que les mthodes appropries pour la dtermination dune
ventuelle contamination par des pesticides et les limites admises (conformment
aux mthodes de la Pharmacope europenne, ou en leur absence, une mthode
valide approprie, sauf justification contraire) ;
- les contrles pour dtecter les ventuelles contaminations fongiques et/ ou
microbiennes, y compris les aflatoxines, et autres mycotoxines, les infestations
parasitaires et limites admises, selon ce qui est appropri;
- les essais pour rechercher les mtaux toxiques, ainsi que les contaminants et
produits de falsification ventuels, le cas chant ;
- les essais de recherche de matires trangres, le cas chant ;
- et tout autre essai supplmentaire exig par la monographie gnrale sur les
substances vgtales de la Pharmacope europenne, ou, le cas chant, la
monographie spcifique la substance vgtale.
Tout traitement destin rduire la contamination fongique et/ ou microbienne ou toute
autre infestation doit tre document. Les spcifications et procdures doivent tre
disponibles et inclure des donnes sur le traitement, les contrles et les limites de rsidus.
Instructions relatives au traitement
9. Les instructions relatives au traitement doivent, dune part dcrire les diffrentes
oprations effectues sur la substance vgtale comme, par exemple, le nettoyage, le
schage, le broyage et le tamisage et, dautre part indiquer le temps et les
tempratures de la phase de schage ainsi que les mthodes utilises pour le contrle
de la taille des fragments et des particules.
10. En particulier, des instructions et des enregistrements doivent permettre de sassurer
que chaque contenant de substances vgtales est soigneusement examin afin de

100
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dtecter toute altration/ substitution ou prsence de matire trangre telle que des
fragments de mtaux ou de verre, des parties ou excrments danimaux, des pierres, du
sable, etc. de rouille et de signes de dcomposition.
11. Les instructions relatives au traitement doivent aussi dcrire le tamisage de scurit ou
tout autre mthode utilise pour liminer les matires trangres et les procdures
adquates mises en uvre pour le nettoyage/ la slection des plantes ou matires
vgtales brutes pralablement au stockage de la substance vgtale approuve ou la
fabrication.
12. En ce qui concerne la fabrication dune prparation base de plantes, les instructions
doivent comporter des indications relatives au solvant, la dure et la temprature
dextraction et une description de toutes les tapes de concentration et des mthodes
utilises.
CONTROLE DE LA QUALITE
Echantillonnage
13. Etant donn que les plantes mdicinales/ substances vgtales sont par nature
htrognes, leur chantillonnage doit tre ralis avec un soin particulier par du
personnel possdant lexpertise ncessaire. Chaque lot doit tre identifi par la
documentation qui sy rapporte.
14. Un chantillon de rfrence de la plante ou de la matire vgtale brute est ncessaire,
notamment dans les cas o la substance vgtale nest pas dcrite dans la
Pharmacope europenne ou bien dans une autre Pharmacope dun Etat membre. Les
chantillons de la plante ou de la matire vgtale brute non pulvrise sont requis dans
le cas o des poudres soient mises en uvres.
15. Les personnes responsables du contrle de la qualit doivent avoir une expertise et une
exprience spcifiques au regard des substances vgtales, des prparations base de
plantes et / ou des mdicaments base de plantes afin de pouvoir procder aux tests
didentification et de dceler les cas daltration, la prsence dune croissance fongique,
les infestations, labsence duniformit dune livraison de plantes ltat brut, etc.
16. Lidentit et la qualit des substances vgtales, des prparations base de plantes et
des mdicaments base de plantes doivent tre contrles en conformit avec les
orientations europennes actuelles pertinentes relatives la qualit et aux spcifications
des mdicaments base de plantes et des mdicaments traditionnels base de plantes,
et le cas chant, avec les monographies spcifiques de la Pharmacope europenne.
__________

101
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LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE


CONDITIONNEMENT
PRINCIPE
Lchantillonnage est une opration importante au cours de laquelle on ne prlve
quune petite partie dun lot. On ne peut tirer de conclusions valables pour lensemble du
lot partir dessais effectus sur des chantillons non reprsentatifs. Un chantillonnage
correct constitue donc un lment essentiel dun systme dassurance de la qualit.
Note : lchantillonnage fait lobjet du chapitre 6 (points 11 14) du guide des bonnes
pratiques de fabrication des mdicaments. Cette ligne directrice donne des indications
supplmentaires sur lchantillonnage des matires premires et des articles de
conditionnement.
PERSONNEL
1.

Le personnel charg de lchantillonnage doit recevoir une formation initiale et


continue pour pouvoir procder un chantillonnage correct. Cette formation doit
porter sur :
- les plans dchantillonnage,
- les procdures crites dchantillonnage,
- les techniques et le matriel de prlvement,
- les risques de contamination croise,
- les prcautions prendre en ce qui concerne les substances instables ou striles,
- limportance de lexamen de laspect extrieur des matriaux, des rcipients et des
tiquettes,
- limportance de lenregistrement de toute circonstance imprvue ou inhabituelle.

MATIRES PREMIRES
2.

3.

Lidentit dun lot entier de matires premires ne peut normalement tre garantie
que si des chantillons individuels sont prlevs dans tous les rcipients contenant ce
mme lot et quun essai didentification est effectu sur chaque chantillon. Il est
possible de ne prlever quun certain nombre de rcipients lorsquune procdure
valide a t tablie afin de garantir que lidentit mentionne sur ltiquette de chaque
rcipient renfermant des matires premires nest jamais incorrecte.
Cette validation doit notamment tenir compte des lments suivants :
- la nature et le statut du fabricant et du fournisseur et leur connaissance des bonnes
pratiques de fabrication de lindustrie pharmaceutique,
- le systme dassurance de la qualit du fabricant des matires premires,
- les conditions de production et de contrle des matires premires,
- la nature des matires premires et des mdicaments auxquels elles sont destines.
Dans ces conditions, il est possible quune procdure valide dispensant de lessai
didentification sur chaque rcipient puisse tre admise pour :
- des matires premires provenant dun fabricant ou dune usine ne produisant quun
seul produit,
- des matires premires provenant directement dun fabricant ou livres dans un
rcipient scell par le fabricant, condition que lexprience montre sa fiabilit et que
lacheteur (le fabricant du mdicament) ou un organisme officiellement agr procde
rgulirement des audits du systme dassurance de la qualit du fabricant.

102
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Il est peu probable quune procdure puisse tre valide dune manire satisfaisante
pour :
- des matires premires fournies par un intermdiaire (par exemple un courtier) et
dont le fabricant est inconnu ou ne subit pas daudits,
- des matires premires destines des produits usage parentral.
4.

La qualit dun lot de matires premires peut tre value grce au prlvement et
lanalyse dun chantillon reprsentatif. Les chantillons utiliss pour les essais
didentification peuvent tre employs cet effet. Le nombre dchantillons prlevs
pour la prparation dun chantillon reprsentatif doit tre dfini statistiquement et
mentionn dans un plan dchantillonnage. Le nombre dchantillons individuels
pouvant tre mlangs pour former un chantillon moyen doit galement tre dfini en
tenant compte de la nature de la matire premire, du fournisseur et de lhomognit
de lchantillon moyen.

ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
5.

Le plan dchantillonnage des articles de conditionnement doit notamment tenir


compte des lments suivants : la quantit reue, la qualit exige, la nature du
matriel (par exemple, articles de conditionnement primaire ou imprims), les
mthodes de production, ainsi que la connaissance du systme dassurance de la
qualit du fabricant de ces articles, fonde sur des audits. Le nombre dchantillons
prlevs doit tre dfini statistiquement et mentionn dans un plan dchantillonnage.
__________

103
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LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES


PRINCIPE
Au cours de leur fabrication, les liquides, crmes et pommades peuvent savrer
particulirement vulnrables aux diverses contaminations, notamment celles dorigine
microbienne. Par consquent, des mesures particulires doivent tre prises pour viter
tout type de contamination.
LOCAUX ET MATRIEL
1.

Lutilisation de systmes ferms pour la fabrication et le transfert est recommande


en vue de protger le produit contre les contaminations. Les locaux de production dans
lesquels les produits ou les rcipients propres non ferms sont exposs lair doivent
normalement tre ventils avec efficacit laide dair filtr.

2.

Les rservoirs, les rcipients, les canalisations et les pompes doivent tre conus et
installs de sorte quils puissent tre facilement nettoys et, si ncessaire, dsinfects.
En particulier, le matriel doit tre conu de faon comprendre un minimum de bras
morts et demplacements o des rsidus saccumulent et contribuent la prolifration
microbienne.

3.

Lutilisation de matriel en verre doit tre vite partout o cela est possible. Lacier
inoxydable de qualit suprieure est souvent le matriau choisi pour les pices
destines entrer en contact avec les produits.

PRODUCTION
4.

La qualit chimique et microbiologique de leau utilise pour la production doit tre


prcise et contrle. Il faut viter, grce lentretien des systmes dalimentation en
eau, tout risque de prolifration microbienne. Aprs toute dsinfection chimique de ces
systmes, il convient de suivre une procdure de rinage valide afin de garantir
llimination de tout agent dsinfectant.

5.

La qualit des matires livres en vrac dans des citernes doit tre contrle avant
leur transfert vers des rservoirs de stockage en vrac.

6.

Lorsque des matires premires sont achemines par des conduites, il faut vrifier
quelles sont effectivement livres leur lieu de destination.

7.

Les matriaux susceptibles de librer des fibres ou dautres contaminants (comme le


carton ou les palettes en bois) ne doivent pas pntrer dans les zones o les produits
ou des rcipients propres sont exposs lair.

8.

Il faut veiller conserver lhomognit des mlanges, des suspensions etc..., au


cours du remplissage. Les procds de mlange et de remplissage doivent tre
valids. Il faut tre particulirement vigilant au dbut dun processus de remplissage,
aprs chaque interruption et la fin du processus afin de garantir le maintien de
lhomognit.

9.

Lorsque le produit fini nest pas emball immdiatement, la priode maximale de


stockage et les conditions de stockage doivent tre spcifies et respectes.
__________

104
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LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A


INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE
PRINCIPE
La fabrication de mdicaments pressuriss en arosol inhaler prsents dans des
rcipients munis dune valve doseuse requiert des dispositions particulires eu gard la
nature mme de cette forme pharmaceutique. Elle doit se drouler dans des conditions
garantissant un degr de contamination microbienne et particulaire faible. Lassurance de
la qualit des composants de la valve et, dans le ces des suspensions, lhomognit du
produit est galement importante.
GNRALITS
1.

Deux mthodes gnrales de fabrication et de remplissage sont actuellement


utilises :
a. le systme deux tapes (remplissage sous pression). Le principe actif est en
suspension dans un propulseur point dbullition lev, la dose est introduite
dans le rcipient, la valve est sertie et le propulseur point dbullition moins
lev est inject par le tuyau de la valve afin dobtenir le produit fini. La
suspension du principe actif dans le propulseur est maintenue basse
temprature pour rduire la perte par vaporation ;
b. le systme une tape (remplissage froid). Le principe actif est mis en
suspension dans un mlange de propulseurs et maintenu soit sous haute
pression et basse temprature, soit sous haute pression ou basse
temprature. La suspension est introduite directement dans le rcipient en
une seule opration.

LOCAUX ET MATRIEL
2.

La fabrication et le remplissage doivent tre effectus, dans la mesure du possible,


en systme ferm.

3.

Lorsque les produits ou les accessoires propres sont exposs lair, la zone doit tre
alimente en air filtr et doit au minimum tre conforme aux exigences de la classe
dair D ; son accs doit se faire par des sas.

PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT


4.

Les valves doseuses pour prparations pressurises en arosol sont des articles
dont la fabrication est plus complexe que celle de la plupart des autres accessoires
pharmaceutiques. Les spcifications, lchantillonnage et les essais doivent tre
adapts cette situation. Laudit du systme dassurance de la qualit chez le fabricant
de valves revt une importance particulire.

5.

Tous les fluides (par exemple, les propulseurs liquides ou gazeux) doivent tre filtrs
en vue de retenir des particules dont la taille est suprieure 0,2 micron. Il est
souhaitable de procder, si possible, une nouvelle filtration immdiatement avant le
remplissage.

6.

Les rcipients et les valves doivent tre nettoys selon une procdure valide
conforme la destination du produit pour garantir labsence de contaminants, quils
soient dorigine microbiologique ou quil sagisse dauxiliaires de fabrication (par
exemple des lubrifiants). Aprs le nettoyage, les valves doivent tre stockes dans des
rcipients propres et ferms et des prcautions doivent tre prises en vue de ne pas
introduire de contamination au cours dune manipulation ultrieure, par exemple lors du
prlvement dchantillons. Les rcipients arrivant au niveau de la chane de
remplissage doivent soit tre propres, soit tre nettoys juste avant le remplissage.

105
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7.

Des prcautions doivent tre prises pour garantir lhomognit des suspensions au
point de remplissage pendant tout le processus.

8.

Dans le cas dune fabrication en deux tapes, il est indispensable de faire en sorte
que les deux remplissages soient de poids correct en vue dobtenir la composition
dsire. Dans ce but, le contrle systmatique du poids chaque tape est souvent
souhaitable.

9.

Aprs le remplissage, des contrles doivent permettre de garantir labsence de fuite.


Tout contrle de fuite doit tre effectu de faon viter le dveloppement de
contamination microbienne ou la formation dhumidit rsiduelle.
________

106
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ANNEXE 11 : SYSTMES INFORMATISS


PRINCIPE
Cette annexe sapplique toutes les formes de systmes informatiss utiliss dans le
cadre dactivits relevant des BPF. Un systme informatis comprend un ensemble de
matriels et de logiciels qui remplissent ensemble certaines fonctionnalits.
Lapplication doit tre valide et linfrastructure informatique doit tre qualifie.
Lorsquun systme informatis remplace une opration manuelle, il ne doit pas en rsulter
une baisse de la qualit du produit, de la matrise du processus ou de lassurance de la
qualit. Il ne doit pas non plus en dcouler une augmentation du risque gnral li au
processus.
GENERALITES
1. Gestion du risque
La gestion du risque doit tre applique tout au long du cycle de vie du systme
informatis, en prenant en compte la scurit des patients, lintgrit des donnes et la
qualit du produit. Ainsi, les dcisions relatives ltendue de la validation et aux contrles
dintgrit des donnes doivent tre bases sur une valuation justifie et documente des
risques lis au systme informatis.

2. Personnel
Une coopration troite doit exister entre lensemble des personnels impliqus, tels que le
dtenteur du processus, le dtenteur du systme, les personnes qualifies et le service
informatique. Afin deffectuer les tches qui lui sont imparties, le personnel doit bnficier
des qualifications et niveaux daccs appropris et ses responsabilits doivent tre
clairement dfinies.
3. Fournisseurs et prestataires de services
3.1. Un contrat formel doit tre tabli ds lors que le fabricant fait appel un tiers, tel un
fournisseur ou un prestataire de services, qui interviendrait, par exemple, dans
lapprovisionnement, linstallation, la configuration, lintgration, la validation, la
maintenance (e.g. via un accs distance), la modification ou la conservation dun
systme informatis. Il en est de mme pour tous services affrents ou dans le cadre
dun traitement de donnes. Ce contrat doit dfinir clairement les responsabilits de la
tierce partie. Les services informatiques doivent tre considrs de manire similaire.
3.2. La comptence et la fiabilit dun fournisseur sont des facteurs essentiels prendre en
compte lors de la slection dun produit ou dun prestataire de service. La ncessit
dun audit doit tre base sur une valuation du risque.
3.3. La documentation accompagnant les produits standards du commerce doit tre
attentivement examine par les utilisateurs soumis la rglementation
pharmaceutique, afin de sassurer quils satisfont aux exigences attendues.
3.4. Les informations relatives au systme qualit et laudit des fournisseurs ou des
dveloppeurs de logiciels ainsi que les systmes installs doivent tre disponibles, la
demande des inspecteurs de lagence charge de lvaluation de la conformit aux
BPF.

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PHASE DU PROJET
4. Validation
4.1. La documentation et les rapports de validation doivent couvrir les tapes pertinentes
du cycle de vie. Les fabricants doivent tre capables de justifier leurs standards,
leurs protocoles, leurs critres dacceptation, leurs procdures et leurs
enregistrements, sur la base de leur valuation du risque.
4.2. La documentation de validation doit inclure, le cas chant, les enregistrements
relatifs la matrise des changements et les rapports de toutes les dviations
observes durant le processus de validation.
4.3. Un inventaire jour de tous les systmes concerns et leurs fonctionnalits BPF doit
tre disponible.
Pour les systmes critiques, une description jour du systme dtaillant les
dispositions physiques et logiques, les flux de donnes et les interfaces avec dautres
systmes ou processus, les pr-requis concernant les matriels et les logiciels, ainsi
que les mesures de scurit, doit tre disponible.
4.4. Les spcifications utilisateurs ( Users Requirements Specifications - URS) doivent
dcrire les fonctions requises du systme informatis et tre bases sur une
valuation documente du risque et de limpact BPF. Les exigences de lutilisateur
doivent tre traables tout au long du cycle de vie.
4.5. Lutilisateur soumis la rglementation pharmaceutique doit prendre toutes les
mesures raisonnables permettant de sassurer que le systme informatis a t
dvelopp conformment un systme appropri de gestion de la qualit. Le
fournisseur doit tre valu de manire adquate.
4.6. En ce qui concerne la validation de systmes informatiss sur mesure ou
personnaliss, un processus doit tre mis en place afin de garantir une valuation
formelle et des retours dinformation sur la qualit et les mesures de performance, et
ce, pour toutes les tapes du cycle de vie du systme.
4.7. Ladquation des mthodes et des scnarii de tests doit tre dmontre. Ainsi, les
limites des paramtres du systme (processus) et des donnes ainsi que le
traitement des erreurs, doivent tre particulirement pris en considration.
Ladquation des outils automatiss et des environnements de test doit faire lobjet
dune valuation documente.
4.8. Si des donnes sont transfres dans un autre format ou vers un autre systme, la
validation doit notamment garantir que la valeur et/ou la signification des donnes ne
sont pas altres durant le processus de migration.
PHASE OPERATIONNELLE
5. Donnes
Les systmes informatiss qui changent des donnes lectroniques avec dautres
systmes doivent disposer de contrles intgrs garantissant la scurit et lexactitude des
entres et des traitements des donnes et ce, afin de minimiser les risques.

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6. Contrle dexactitude
Lorsque des donnes critiques sont introduites manuellement, il est ncessaire de prvoir
un contrle supplmentaire pour vrifier leur exactitude. Ce contrle peut tre effectu par
un deuxime oprateur ou par des moyens lectroniques valids. La criticit et les
consquences potentielles de donnes errones ou incorrectement saisies doivent tre
couvertes par la gestion du risque.
7. Stockage des donnes
7.1. Les donnes doivent tre protges dventuels dommages par des moyens
physiques et lectroniques. Laccessibilit, la lisibilit et lexactitude des donnes
stockes doivent tre vrifies. Laccs aux donnes doit tre garanti tout au long
de la priode de conservation.
7.2. Des sauvegardes rgulires des donnes pertinentes doivent tre ralises.
Lintgrit et lexactitude des donnes sauvegardes, ainsi que la capacit
restaurer les donnes, doivent tre vrifies pendant la validation et contrles
priodiquement.
8. Sorties imprimes
8.1. Il doit tre possible dobtenir des copies imprimes et claires des donnes stockes
lectroniquement.
8.2. Concernant les donnes ncessaires la libration des lots, les impressions
gnres doivent pouvoir indiquer si lune ou plusieurs dentre elles ont t
modifies depuis leur saisie initiale.
9. Traabilit des modifications
Il doit tre envisag, sur la base dune analyse de risques, linclusion au sein du systme
informatis dun journal (dit audit trail ) permettant de conserver la trace de toute
modification ou suppression survenue sur les donnes ayant un impact BPF. Toute
modification ou suppression dune donne ayant un impact BPF doit tre justifie et
documente. L audit trail doit tre disponible, convertible dans un format comprhensible
et revu frquence rgulire.
10. Matrise des changements et de la configuration
Toute modification dun systme informatis, y compris relative sa configuration, doit tre
ralise de faon matrise et conformment une procdure dfinie.
11. Evaluation priodique
Les systmes informatiss doivent priodiquement faire lobjet dune valuation afin de
sassurer quils restent dans un tat valid et conforme aux BPF. Ces valuations doivent
inclure, le cas chant, le primtre de leurs fonctionnalits, les enregistrements des
dviations, les incidents, les problmes, lhistorique des mises jour et les rapports de
performance, de fiabilit, de scurit et de validation.
12. Scurit
12.1. Des moyens physiques et/ou logiques doivent tre mis en place afin de restreindre
laccs des systmes informatiss au seul personnel autoris. Des mthodes
adquates pour viter des accs non autoriss au systme informatis peuvent
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consister en lutilisation de cls, de badges, de codes personnels associs des


mots de passe, de la biomtrie, daccs limits aux zones o sont situs les
quipements informatiques et les stockages des donnes.
12.2. Ltendue des contrles de scurit dpend de la criticit du systme informatis.
12.3. La cration, la modification et lannulation des autorisations daccs doivent tre
enregistres.
12.4. Les systmes de gestion des donnes et des documents doivent tre conus pour
enregistrer lidentit des utilisateurs impliqus dans la saisie, la modification, la
confirmation ou la suppression de donnes, y compris la date et lheure.
13. Gestion des incidents
Tous les incidents, non pas seulement ceux lis aux dfaillances du systme et aux
erreurs de donnes, doivent tre rapports et valus. Lorigine dun incident critique doit
tre identifie et constituer la base dactions correctives et prventives.
14. Signature lectronique
Les enregistrements lectroniques peuvent tre signs lectroniquement. Les signatures
lectroniques doivent :
abc-

avoir la mme valeur, au sein de lentreprise, quune signature manuscrite ;


tre dfinitivement lies aux documents auxquels elles se rapportent ;
comprendre lheure et la date de leur application.

15. Libration des lots


Lorsquun systme informatis est utilis pour enregistrer la certification et la libration de
lot, il doit tre conu de manire ce que seules les personnes qualifies puissent certifier la
libration des lots. De plus, la personne librant ou certifiant les lots doit tre clairement
identifie et enregistre. Cette opration doit tre ralise laide dune signature
lectronique.
16. Continuit oprationnelle
Les dispositions ncessaires doivent tre prises afin dassurer le bon fonctionnement des
procds critiques abrits par des systmes informatiss ayant subi une panne (par
exemple, en utilisant un mode manuel ou un mode dgrad). Le temps ncessaire la mise
en place de ce mode dgrad doit tre bas sur une tude des risques et tre appropri au
systme et lactivit concerne. Ces modes dgrads doivent tre correctement
documents et tests.
17. Archivage
Les donnes peuvent tre archives. Laccessibilit, la lisibilit et lintgrit de ces
donnes doivent tre vrifies. Si des modifications significatives du systme doivent tre
faites (par exemple, un changement dquipement informatique ou de logiciel), alors la
capacit rcuprer les donnes archives doit tre garantie et teste.

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GLOSSAIRE
Application : Logiciel install sur une plateforme ou un quipement dfini(e) et fournissant
une fonction spcifique.
Systme informatis sur mesure ou personnalis : Systme informatis conu de
manire unique afin de convenir un processus spcifique.
Logiciel standard du commerce : Logiciel disponible dans le commerce et conu pour tre
utilis par un large spectre dutilisateurs.
Infrastructure informatique : Ensemble des quipements et logiciels, tels que des logiciels
rseau et des systmes dexploitation, permettant le bon fonctionnement de lapplication.
Cycle de vie : Toutes les phases de vie dun systme, de lexpression initiale des besoins
jusqu sa mise hors service, et incluant la conception, les spcifications, la programmation,
les tests, linstallation, lexploitation et la maintenance.
Dtenteur du processus : Personne responsable du processus oprationnel.
Dtenteur du systme : Personne responsable de la disponibilit et de la maintenance dun
systme informatis, ainsi que de la scurit des donnes conserves par le systme.
Tiers : Entits qui ne sont pas sous la responsabilit directe du dtenteur de lautorisation de
fabrication et/ou dimportation.

__________

111
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LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION


DES MDICAMENTS
Note : le titulaire ou le demandeur d'une autorisation de mise sur le march d'un
mdicament dont la fabrication comprend une opration d'irradiation doit se rfrer la
note explicative prpare par le Comit des spcialits pharmaceutiques sur l'utilisation
des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments.
INTRODUCTION
L'utilisation de rayonnements ionisants au cours de la fabrication peut avoir diverses
fins, notamment la rduction de la contamination microbienne, la strilisation des
matires premires, des articles de conditionnement ou des mdicaments et le traitement
des produits sanguins.
Il existe deux types de procds d'irradiation : l'irradiation gamma provenant d'une
source radioactive et l'irradiation par faisceau lectronique de haute nergie (rayons
bta) provenant d'un acclrateur.
Irradiation gamma ; deux modes de traitement distincts peuvent tre employs :
(i) traitement par lots : le produit est dispos des emplacements fixs autour de la
source de rayonnement et ne peut-tre charg ou dcharg tant que celle-ci est active ;
(ii) traitement en continu : un systme automatique achemine les produits dans la
cellule d'irradiation, puis les fait passer devant la source de rayonnement active selon
une trajectoire dfinie et une vitesse approprie avant de les entraner hors de la
cellule.
Irradiation par faisceau lectronique ; un convoyeur fait passer le produit devant un
faisceau continu ou puls d'lectrons d'nergie leve (rayons bta) qui balaie le produit
sur son parcours dans un mouvement de va-et-vient.
RESPONSABILITS
1.

Le traitement par irradiation peut tre excut par le fabricant "pharmaceutique" ou


en sous traitance par l'exploitant d'une installation d'irradiation (sous-traitant) ; ils
doivent l'un comme l'autre tre titulaires d'une autorisation de fabrication approprie.

2.

Le fabricant "pharmaceutique" est responsable de la qualit du produit y compris de


la ralisation de l'objectif de l'irradiation. L'exploitant de l'installation d'irradiation
travaillant en sous-traitance doit garantir que le conteneur pour irradiation (c'est--dire
le conditionnement extrieur dans lequel les mdicaments sont groups pour
l'irradiation) reoit la dose requise par le fabricant "pharmaceutique".

3.

La dose requise et notamment la justification des limites doit tre mentionne dans
l'autorisation de mise sur le march du produit.

DOSIMTRIE
4.

La dosimtrie se dfinit comme la mesure de la dose absorbe l'aide de


dosimtres. La comprhension et l'utilisation correcte de cette technique sont
essentielles pour la validation, les essais de mise en service et le contrle de ce
procd.

5.

L'talonnage de chaque lot de dosimtres de routine doit tre conforme une norme
nationale ou internationale. La priode de validit de l'talonnage doit tre indique,
justifie et respecte.

6.

Il convient normalement d'utiliser le mme instrument pour tablir la courbe


d'talonnage des dosimtres de routine et pour mesurer la modification de leur
capacit d'absorption aprs l'irradiation. Si un instrument diffrent est utilis, la capacit
d'absorption absolue doit tre tablie pour chaque appareil.

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7.

Selon le type de dosimtre utilis, il faut tenir compte des ventuelles causes
d'inexactitudes, notamment la modification de la teneur en humidit, le temps coul
entre l'irradiation et la mesure et le taux d'irradiation.

8.

La longueur d'onde de l'instrument utilis pour mesurer la modification de la capacit


d'absorption des dosimtres et l'appareil servant mesurer leur paisseur doivent tre
soumis des contrles d'talonnage rguliers, des intervalles tablis selon des
critres de stabilit, d'objectif et d'usage.

VALIDATION DU PROCD
9.

La validation est l'tablissement de la preuve qu'un procd, dans ce cas la


dlivrance au produit de la dose absorbe souhaite, permet d'atteindre le rsultat
escompt. Les conditions de validation sont donnes avec plus de dtail dans la note
explicative sur "l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des
mdicaments".

10.

La validation doit comporter la dtermination de la rpartition de la dose absorbe


l'intrieur du conteneur pour irradiation pour une configuration dfinie du mdicament
contenu.

11.

La description d'un procd d'irradiation doit au moins inclure les lments suivants :
a) la description de l'emballage du produit ;
b) la disposition du produit dans le conteneur pour irradiation. Lorsqu'un
conteneur pour irradiation contient diffrents produits, il convient de veiller tout
particulirement ce qu'un produit dense ne reoive pas une dose trop faible
ou qu'il ne masque pas d'autres produits. Lorsqu'il y a diffrents produits dans
le conteneur, leur disposition doit tre prcise et valide;
c) la disposition des conteneurs pour irradiation autour de la source (traitements
par lots) ou le circuit parcouru travers la cellule (mode continu) ;
d) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le produit (et la
dosimtrie de routine associe) ;
e) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le rcipient
d'irradiation et la dosimtrie de routine associe pour le suivi de cette dose
absorbe ;
f) les autres paramtres intervenant dans le procd notamment le dbit de
dose, le temps maximal d'exposition, le nombre d'expositions etc...
Lorsque l'irradiation est effectue en sous-traitance, le contrat doit au moins inclure
les points e) et f) de la description du procd d'irradiation.

ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION


Gnralits
12.

13.

L'essai de mise en service est l'opration qui consiste prouver, pices justificatives
l'appui, que l'installation d'irradiation fonctionne de manire infaillible dans les limites
prdtermines lorsqu'elle est exploite conformment la description du procd.
Dans le cadre de la prsente ligne directrice, les limites prdtermines sont les doses
maximales et minimales d'absorption prvues pour le conteneur pour irradiation. Les
paramtres de l'installation ne doivent pas pouvoir varier l'insu de l'exploitant au point
que la dose administre au rcipient dpasse les limites fixes.
L'essai de mise en service doit porter sur les lments suivants :
a) conception ;

113
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b) rpartition de la dose ;
c) documentation ;
d) exigence d'un nouvel essai de mise en service.
Irradiateurs gamma
Conception
14.

La dose absorbe par une partie donne du conteneur pour irradiation, quelle que
soit sa position spcifique dans lirradiateur, dpend essentiellement des facteurs
suivants :
a) l'activit et la configuration de la source ;
b) la distance entre la source et le conteneur ;
c) la dure d'irradiation contrle grce au rglage de la minuterie ou la vitesse
du convoyeurs ;
d) la composition et la densit des matriaux, y compris d'autres produits, situs
entre la source et la partie donne du rcipient qui a reu la dose.

15.

La dose absorbe totale dpend en outre du passage des rcipients travers un


irradiateur en continu ou de leur arrangement dans un irradiateur par lots ainsi que du
nombre de cycles d'exposition.

16.

Dans le cas d'un irradiateur en continu comprenant une voie de passage dtermine
ou d'un irradiateur par lots dont l'arrangement des lots, l'intensit de la source et le type
de produit sont dfinis, le paramtre d'installation essentiel contrl par l'exploitant est
soit la vitesse du convoyeur soit le rglage de la minuterie.

Rpartition de la dose
17.

Pour dterminer la rpartition de la dose, des rcipients d'irradiation remplis de


produits fictifs ou d'un produit reprsentatif de densit homogne doivent tre introduits
dans l'irradiateur. Des dosimtres doivent tre placs dans au minimum trois
conteneurs pour irradiation chargs qui cheminent travers l'irradiateur et sont
entours de conteneurs semblables ou de produits fictifs. Si le produit n'est pas
conditionn sous une forme homogne, les dosimtres doivent tre placs dans un
plus grand nombre de conteneurs.

18.

La position des dosimtres dpend de la taille du rcipient d'irradiation. Par exemple,


pour les rcipients mesurant jusqu' 1m x 1m x 0,5m, il peut tre appropri de disposer
les dosimtres dans le rcipient et sur ses surfaces externes selon une grille en trois
dimensions et intervalles de 20 cm. Si les positions escomptes de dose minimale et
de dose maximale sont connues grce la dtermination antrieure des
caractristiques de l'irradiateur, il est possible de ne pas disposer de dosimtres
certains endroits exposs une dose moyenne, mais de les rpartir aux endroits
exposs une dose extrme de faon y constituer une grille intervalles de 10 cm.

19.

Les rsultats de cette procdure permettront de connatre les doses minimales et


maximales absorbes par le produit et par la surface du rcipient pour des paramtres
d'installation, une densit de produit et un schma de changement donns.

20.

Pour une rpartition parfaite de la dose, il convient d'utiliser des dosimtres de


rfrence en raison de leur plus grande prcision. Les dosimtres de routine sont
autoriss mais il est conseill de placer des dosimtres de rfrence proximit, aux
endroits escompts de dose maximale et de dose minimale ainsi que dans chaque
conteneur pour irradiation, aux points o s'effectue le contrle de routine. Les valeurs
de doses observes s'accompagnent d'une incertitude alatoire qui peut tre estime
d'aprs les variations des mesures obtenues.

114
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21.

La dose observe minimale, mesure par des dosimtres de routine et indispensable


pour garantir que tous les conteneurs pour irradiation reoivent la dose minimale
requise, doit tre tablie en tenant compte de la variabilit alatoire des dosimtres de
routine utiliss.

22.

Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants et tre contrls et


enregistrs au cours du contrle de la rpartition de la dose. Les enregistrements et les
rsultats de la dosimtrie ainsi que tous les autres relevs effectus doivent tre
conservs.

Irradiateurs par faisceau lectronique


Conception
23.

La dose absorbe par une partie donne d'un produit irradi dpend essentiellement
des facteurs suivants :
a) les caractristiques du faisceau, savoir : nergie des lectrons, courant
moyen de faisceau, tendue et uniformit du balayage ;
b) la vitesse du convoyeur ;
c) la composition et la densit du produit ;
d) la composition, la densit et l'paisseur des matriaux placs entre la fentre
de sortie et la partie donne du produit.
e) la distance qui spare la fentre de sortie du rcipient.

24.

Les principaux paramtres contrls par l'exploitant sont les caractristiques du


faisceau et la vitesse du convoyeur.

Contrle de la rpartition de la dose


25.

Pour le contrle de la rpartition de la dose, des dosimtres doivent tre placs parmi
des couches de feuilles absorbantes homognes constituant un produit fictif, ou parmi
des couches de produits reprsentatifs de densit uniforme, de sorte qu'au moins dix
mesures puissent tre effectues des points de porte maximale des lectrons. Il
importe galement de se rfrer aux paragraphes 18 21 de cette ligne directrice.

26.

Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants, tre contrls et enregistrs


au cours de la rpartition de la dose. Les enregistrements ainsi que les rsultats de la
dosimtrie et tous les autres relevs effectus doivent tre conservs.

Nouvel essai de mise en service


27.

Il doit tre procd un nouvel essai de mise en service lorsqu'une modification


apporte l'irradiateur risque d'avoir une incidence sur la rpartition de la dose reue
par le conteneur pour irradiation (par exemple le remplacement des barres de
combustible). L'ampleur du nouvel essai dpend de l'importance de la modification
survenue dans l'irradiateur ou de la charge effective. En cas de doute, il faut procder
un nouvel essai de mise en service.

LOCAUX
28.

Les locaux doivent tre conus et exploits de faon isoler les rcipients irradis de
ceux qui ne le sont pas afin d'viter une contamination croise. Lorsque les produits
manipuls sont renferms dans des conteneurs pour irradiation clos, les produits
pharmaceutiques ne doivent pas ncessairement tre isols des autres s'il n'y a aucun
risque que les premiers soient contamins par les seconds.
Toute ventuelle contamination des produits par des radio nuclides manant de la
source doit tre exclue.

115
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TRAITEMENT
29.

Les rcipients d'irradiations doivent tre conditionns conformment au(x) schma(s)


de chargement indiqu(s) et tabli(s) lors de la validation.

30.

Pendant le droulement des oprations, la dose de rayonnements absorbe par les


rcipients doit tre contrle au moyen de procdures de dosimtrie valides. Le
rapport entre cette dose et la dose absorbe par le produit l'intrieur du conteneur
doit avoir t tabli au cours de la validation du procd et de l'essai de mise en
service de l'installation.

31.

Des dtecteurs de rayonnements doivent servir diffrencier les conteneurs irradis


des autres. Ils ne doivent pas constituer le seul moyen de diffrenciation utilis ni servir
indiquer le bon droulement des oprations.

32.

Des charges mixtes de rcipients ne peuvent tre traites dans la cellule d'irradiation
que lorsque des essais de mise en service ou d'autres lments ont montr que la
dose de rayonnements absorbe par chaque conteneur ne dpasse pas les limites
indiques.

33.

Si la dose de rayonnements requise est administre par plus d'une exposition ou plus
d'un passage travers l'installation, l'accord de la personne qui exploite le mdicament
est ncessaire l'opration doit se drouler dans un laps de temps prdtermin. Les
interruptions imprvues de l'irradiation doivent tre notifies la personne qui exploite
le mdicament si celles-ci prolongent le processus d'irradiation au-del d'une priode
pralablement convenue.

34.

Les produits non irradis doivent tout moment tre isols des produits irradis.
L'utilisation de dtecteurs de rayonnements (31.) et la conception correcte des locaux
(28.) contribuent notamment cet objectif.

Irradiateurs gamma
35.

En ce qui concerne les modes de traitement en continu, des dosimtres doivent tre
placs de telle sorte qu'au moins deux d'entre eux soient exposs tout moment
l'irradiation.

36.

Dans les modes de traitement par lots, deux dosimtres doivent au moins tre
exposs des emplacements proches du point de dose minimale.

37.

Dans les modes de traitement en continu, il faut indiquer la position correcte de la


source et un dispositif de verrouillage doit tre plac entre la position de la source et le
mcanisme du convoyeur. La vitesse du convoyeur doit tre continuellement contrle
et enregistre.

38.

Dans les modes de traitement par lots, des dplacements de la source et les temps
d'exposition doivent tre contrls et enregistrs pour chaque lot.

39.

Pour une dose spcifique voulue, le rglage de la minuterie ou de la vitesse du


convoyeur doivent pouvoir s'adapter une dcroissance ou une croissance de la
source. La priode de validit de ce rglage ou de cette vitesse doit tre enregistre et
respecte.

Irradiateurs par faisceau lectronique


40.
41.

Un dosimtre doit tre plac sur chaque conteneur.


Il convient d'tablir un relev du courant moyen de faisceau, de l'nergie des
lectrons, de la largeur du balayage et de la vitesse du convoyeur. Hormis cette
dernire, lesdites variables doivent tre contrles dans le cadre de limites prcises
tablies au cours de l'essai de mise en service car elles risquent de subir des
modifications instantanes.

116
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DOCUMENTATION
42.

Les quantits des produits reus, irradis et expdis doivent concorder entre elles et
correspondre aux documents qui les accompagnent. Toute erreur doit tre rapporte et
comprise.

43.

L'exploitant de l'installation d'irradiation doit certifier par crit la gamme des doses
reues par chaque rcipient d'irradiation faisant partie d'un lot ou d'une livraison.

44.

Des dossiers relatifs au traitement et au contrle de chaque lot d'irradiation doivent


tre vrifis et signs par un responsable dsign puis conservs. L'exploitant de
l'installation et la personne qui exploite le mdicament doivent convenir de la mthode
et du lieu de conservation de ces documents.

45.

La documentation relative la validation et aux essais de mise en service de


l'installation doit tre conserve pendant un an au-del de la date de premption et au
moins cinq ans aprs la libration du dernier produit trait par l'installation.

CONTRLE MICROBIOLOGIQUE
46.

Le contrle microbiologique doit tre assur sous la responsabilit du fabricant


"pharmaceutique". Il peut inclure un contrle de l'environnement dans lequel le produit
est fabriqu et un contrle du produit pralable l'irradiation comme indiqu dans
l'autorisation de mise sur le march.
_________

117
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LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX


PRINCIPE
Les mdicaments exprimentaux sont fabriqus selon les bonnes pratiques de
fabrication. Il convient galement de tenir compte des autres recommandations publies
par la Commission europenne qui sappliquent selon le niveau de dveloppement du
produit. Les procdures mises en place sont flexibles, afin de permettre des
modifications, dans la mesure o les connaissances sur les procds sont susceptibles
dvoluer ; ces procdures sont galement adaptes au niveau de dveloppement du
produit.
Les personnes qui se prtent des recherches biomdicales peuvent courir un
risque supplmentaire par rapport aux patients traits avec des mdicaments dj mis
sur le march. Lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des
mdicaments exprimentaux est donc destine garantir dune part que les personnes
qui se prtent la recherche ne sont pas mises en danger, et dautre part que les
rsultats de la recherche biomdicale ne sont pas affects par des conditions de
fabrication non satisfaisantes ayant un impact sur la scurit, la qualit ou lefficacit. De
la mme faon, ces bonnes pratiques de fabrication visent garantir lhomognit des
divers lots dun mme mdicament exprimental utilis dans le cadre dune recherche
biomdicale ou dans le cadre de plusieurs recherches biomdicales diffrentes ; ces
bonnes pratiques de fabrication sont galement utilises pour documenter et justifier de
faon adquate toutes modifications apportes au mdicament exprimental lors de son
dveloppement.
La fabrication de mdicaments exprimentaux reprsente un niveau de complexit
supplmentaire par rapport celle des produits dj mis sur le march, en raison du
manque dhabitude existant en matire de production, de la diversit de conception des
recherches biomdicales, des modes de conditionnements correspondants et souvent de
la ncessit de recourir aux procdures de randomisation et de mise en insu, ainsi que
du risque accru de contamination croise et de mlange de produits. De plus, les
connaissances relatives lactivit et la toxicit du produit peuvent tre incompltes et la
validation de tous les procds peut prsenter des lacunes. Il est par ailleurs aussi
possible dutiliser des mdicaments dj commercialiss et ayant subi un
reconditionnement ou ayant t modifis de quelque faon que ce soit dans le cadre de
ces recherches.
Face toutes ces difficults, une parfaite comprhension et une formation adapte
lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des mdicaments
exprimentaux est donc indispensable pour le personnel. Il convient galement de veiller
une troite collaboration avec le promoteur de la recherche qui est responsable de tous
les aspects de la recherche biomdicale, et notamment de la qualit des mdicaments
exprimentaux.
La complexit croissante des oprations de fabrication exige un systme de la qualit
extrmement efficace.
La prsente ligne directrice fournit galement des indications sur les commandes,
lexpdition et les retours de mdicaments exprimentaux, en complment de celles
mentionnes dans les bonnes pratiques cliniques prvues larticle L. 1121-3 du code
de la sant publique.

118
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NOTES :
Mdicaments non exprimentaux1
Des produits rpondant la dfinition du mdicament, autres que le mdicament
exprimental peuvent tre fournis aux personnes qui se prtent une recherche
biomdicale. De tels produits peuvent tre fournis comme mdicaments associs ou
comme mdicaments de secours pour des raisons prventives, diagnostiques ou
thrapeutiques et/ou peuvent tre ncessaires afin de garantir une prise en charge
mdicale adapte de la personne qui se prte la recherche. Il est possible galement
que ces produits soient utiliss conformment au protocole afin dobtenir une rponse
physiologique. Ces produits ne rpondent pas la dfinition des mdicaments
exprimentaux et peuvent tre fournis par le promoteur ou sur le lieu de recherches. Le
promoteur veille ce que ces produits soient conformes la demande dautorisation
dessai clinique et quils prsentent une qualit approprie aux objectifs de la recherche,
en tenant compte de lorigine des produits, quils soient ou non soumis une autorisation
de mise sur le march et quils aient ou non fait lobjet dun reconditionnement. Le
pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la
Communaut europenne (CE) ou dans un Etat partie laccord sur lEspace
conomique europen (EEE) peut tre sollicit pour veiller au respect de ces exigences.
Autorisation de fabrication et reconstitution
Lautorisation prvue larticle L. 5124-3 du code de la sant publique transposant
larticle 13.1 de la directive 2001/20/CE est exige tant pour la fabrication totale ou
partielle de mdicaments exprimentaux que pour les oprations de division, de
conditionnement ou de prsentation, conformment larticle 9.1 de la directive
2005/28/CE. Cette autorisation nest toutefois pas requise pour la reconstitution pralable
lutilisation lorsque cette oprations est effectue dans des tablissements de sant ou
des tablissements mdico-sociaux, publics ou privs, par les pharmaciens ou par
dautres personnes lgalement autorises dans ces tablissements effectuer cette
opration et si les mdicaments exprimentaux sont destins tre utiliss
exclusivement dans ces institutions, conformment larticle 9.2 de la directive
2005/28/CE.
Dans le cadre de cette disposition, on entend par reconstitution une simple
opration :
- de dissolution ou de dispersion du mdicament exprimental en vue de
ladministration du produit la personne qui se prte la recherche,
- ou, de dilution ou de mlange du ou des mdicament(s) exprimental(aux) avec
dautre(s) substance(s) utilises comme excipient dans le but de l (les) administrer.
La reconstitution nest pas le mlange de plusieurs composants, dont le principe actif,
dans le but de fabriquer le mdicament exprimental.
On ne peut parler de reconstitution que pour un produit qui est dj un mdicament
exprimental.
Lopration de reconstitution est effectue de manire la plus rapproche possible de
ladministration.

Pour plus dinformations, se reporter aux indications sur les mdicaments exprimentaux et autres
mdicaments utiliss au cours des essais cliniques publies par la Commission europenne.

119
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Cette opration doit tre dcrite dans le dossier de demande dautorisation de lessai
ou dans le dossier du mdicament exprimental et dans le protocole de la recherche, ou
tout document associ, disponible sur le lieu de recherches.
GESTION DE LA QUALIT
1.

Le systme dassurance de la qualit conu, mis en place et contrl par le fabricant


ou limportateur est dcrit dans des procdures crites mises la disposition du
promoteur et tient compte des bonnes pratiques de fabrication applicables aux
mdicaments exprimentaux.

2.

Les spcifications du mdicament et les instructions de fabrication sont susceptibles


dtre modifies lors du dveloppement du produit mais il convient de veiller un
contrle et une traabilit stricte de ces modifications.

PERSONNEL
3.

Toutes les personnes impliques dans la fabrication de mdicaments exprimentaux


sont correctement formes aux exigences spcifiques propres ce type de produits.
Mme dans les cas o le personnel impliqu est en petit nombre, il doit y avoir, pour
chaque lot, des personnes distinctes responsables de la production et du contrle de la
qualit.

4.

Le pharmacien responsable veille en particulier ce que des systmes soient mis en


place pour garantir le respect des exigences nonces dans la prsente ligne directrice
et a par consquent des connaissances approfondies du dveloppement
pharmaceutique et des procdures relatives aux essais cliniques. Des indications
concernant la libration des mdicaments exprimentaux par le pharmacien responsable
en France ou par la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut
europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE sont prvues aux points 38 41.

LOCAUX ET MATERIEL.
5.

La toxicit, lactivit et le potentiel sensibilisant des mdicaments exprimentaux


ntant pas toujours compltement connus, il convient de minimiser tous les risques de
contamination croise. La conception du matriel et des locaux, les mthodes danalyse
et de contrle et les limites dacceptation utiliser aprs nettoyage doivent reflter la
nature de ces risques. La production par campagne doit tre considre le cas
chant. Il convient galement de tenir compte de la solubilit du produit pour toute
dcision relative au choix du produit de nettoyage.

DOCUMENTATION
Spcifications et instructions
6.

Les spcifications (relatives aux matires premires, aux articles de conditionnement


primaire, aux produits intermdiaires, aux produits vrac et aux produits finis), les formules
de fabrication, les instructions de production et de conditionnement doivent tre aussi
compltes que possible compte tenu du dernier tat des connaissances. Ces
spcifications doivent tre priodiquement rvalues au cours du dveloppement du
produit et actualises si ncessaire. Chaque nouvelle version doit tenir compte des
donnes les plus rcentes, de la technologie actuellement disponible, des exigences
rglementaires et de celles de la pharmacope, et doit faire rfrence la version
prcdente afin de permettre la traabilit de ce document. Toute modification doit tre
apporte conformment une procdure crite, qui doit prendre en compte toutes les
consquences de cette modification sur le plan de la qualit du produit notamment la
stabilit et la bioquivalence.

7.

Les raisons de ces modifications doivent tre enregistres et les consquences que
pourraient avoir de telles modifications sur la qualit des produits et sur tout essai
clinique en cours doivent tre tudies et documentes.

120
Retour sommaire

Commande
8.

La commande peut concerner la production et/ou le conditionnement dun certain


nombre dunits et/ou leur expdition et doit tre passe au fabricant par le promoteur ou
par une personne agissant pour son compte. Cette commande doit tre formule par
crit (bien quelle puisse tre transmise par des moyens lectroniques), et doit tre
suffisamment prcise pour viter toute ambigut. Elle doit tre autorise par le
promoteur ou par une personne dment mandate par lui et doit faire rfrence au
dossier de spcification du mdicament et au protocole de la recherche biomdicale
correspondant le cas chant.

Dossier de spcification du mdicament


9.

Le dossier de spcification du mdicament (voir glossaire) doit tre continuellement


mis jour, au fur et mesure de la poursuite du dveloppement du produit, et doit faire
rfrence aux versions antrieures afin de pouvoir retracer lvolution du document. Il
doit comprendre ou faire rfrence aux documents suivants :
-

les spcifications et mthodes analytiques pour les matires premires, les articles
de conditionnement, les produits intermdiaires, les produits vrac et les produits finis ;

les mthodes de fabrication ;

les contrles en cours et leurs mthodes ;

un exemplaire dtiquette approuve ;

les protocoles des recherches


randomisation, le cas chant ;

les contrats de sous-traitance correspondants avec les donneurs dordre, le cas


chant ;

les donnes de stabilit ;

les conditions de stockage et dexpdition.

biomdicales

concerns

et

les

codes

de

La liste numre ci-dessus nest ni limitative ni exhaustive. Son contenu pourra


varier en fonction du produit et de son niveau de dveloppement. Ces informations
doivent constituer une base permettant dvaluer si le lot de produit rpond aux
conditions de certification et de libration en France par le pharmacien responsable. Le
pharmacien responsable doit donc pouvoir disposer de ces informations. Lorsque
diffrentes tapes de fabrication sont menes sur diffrents sites sous la responsabilit
de diffrents pharmaciens responsables en France ou personnes qualifies dans un Etat
membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE, il
est possible de conserver des dossiers spars limits aux informations relatives aux
activits ralises sur chaque site.
Formules de fabrication et instructions de fabrication
10.

Pour chaque opration de fabrication ou dapprovisionnement, il existe des


instructions crites ainsi que des enregistrements crits, clairs et adquats. Si une
opration nest pas destine tre rpte, il nest pas ncessaire dtablir une formule
matre et des instructions de fabrication. Les dossiers sont tout particulirement
importants pour la prparation de la version finale des documents utiliser dans le cadre
de la fabrication de routine une fois que lautorisation de mise sur le march est
accorde.

11.

Les informations figurant dans le dossier de spcification du mdicament doivent tre


utilises pour rdiger les instructions crites dtailles relatives la production, au
conditionnement, au contrle de la qualit et aux conditions de stockage et dexpdition.

121
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Instructions de conditionnement
12.

Les mdicaments exprimentaux sont en gnral conditionns individuellement pour


chaque personne qui se prte la recherche biomdicale. Le nombre dunits
conditionner doit tre spcifi avant le dbut des oprations de conditionnement ; il doit
tenir compte du nombre dunits ncessaires la ralisation des contrles de la qualit
et du nombre dchantillons conserver. Un bilan comparatif doit tre tabli pour
sassurer que les bonnes quantits de produits ont t utilises chaque tape des
oprations.

Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot


13.

Les dossiers de lot doivent tre suffisamment dtaills pour permettre de reconstituer
avec prcision lordre de droulement des oprations. Toutes les remarques pertinentes
permettant damliorer la connaissance du produit, de perfectionner les oprations de
fabrication et justifiant les procdures utilises ainsi que toutes modifications apportes,
doivent figurer dans ces dossiers.

14.

Les dossiers de fabrication des lots doivent tre conservs au moins pendant cinq
ans aprs la fin ou larrt anticip du dernier essai clinique durant lequel le lot a t
utilis.

PRODUCTION
Articles de conditionnement
15.

Les spcifications et les oprations de contrle de la qualit doivent inclure des


mesures destines prvenir une leve non intentionnelle de linsu due des
changements daspects entre diffrents lots darticles de conditionnement.

Oprations de fabrication
16.

Pendant la phase de dveloppement, il convient didentifier les paramtres critiques


et les contrles en cours de fabrication qui permettent de matriser les processus. Il est
gnralement possible de dduire de lexprience acquise avec des produits analogues
des paramtres transitoires de production et des contrles en cours de fabrication
provisoires. Le personnel au poste cl doit faire preuve dune grande vigilance pour
formuler les instructions ncessaires et les adapter en permanence lexprience
acquise lors de la production. Les paramtres identifis et contrls sont justifis en
sappuyant sur les connaissances disponibles au moment considr.

17.

Le procd de fabrication est valid dans son intgralit dans la mesure o cela est
ncessaire, en prenant en compte le stade de la mise au point du produit. A minima, les
tapes critiques du procd sont valides. Toutes les tapes de la conception et de la
mise au point du procd de fabrication sont intgralement documentes. Les procds
de production des mdicaments exprimentaux ne sont pas toujours valids de faon
aussi tendue que dans la production de routine, les locaux et le matriel doivent
nanmoins tre qualifis. En ce qui concerne les produits striles, la validation des
procds de strilisation rpond aux mmes normes que pour les mdicaments dj
pourvus dune autorisation de mise sur le march. De mme et le cas chant,
llimination, linactivation des virus et dautres impurets dorigine biologique est
dmontre afin de garantir la scurit des produits issus des biotechnologies, en suivant
les principes et techniques scientifiques dfinis dans les instructions disponibles dans ce
domaine.

18.

La validation des procds de fabrication aseptique prsente des problmes


particuliers lorsque les lots sont de petite taille. Dans de tels cas, le nombre dunits
remplies lors de la validation peut correspondre au nombre maximum dunits remplies
lors de la production. Lorsque cela est possible et compatible avec lessai de simulation
du procd, un grand nombre dunits pourra tre rempli avec un milieu de culture, afin
de conforter la validit des rsultats obtenus. Le remplissage et la fermeture sont souvent
122
Retour sommaire

des oprations manuelles ou semi-automatises, trs dlicates qui risquent de


compromettre les conditions dasepsie; la formation du personnel et la validation de la
technique aseptique de chaque oprateur doivent donc faire lobjet dune attention
accrue.
Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence
19.

Si un mdicament doit subir des modifications, des donnes sont disponibles (par
exemple, stabilit, dissolution comparative, biodisponibilit) pour prouver que ces
modifications naltrent pas de manire significative les caractristiques initiales de
qualit du mdicament.

20.

La date de premption indique sur le conditionnement dorigine du mdicament


utilis comme rfrence peut ne plus tre valable si le produit a t reconditionn dans
un conditionnement diffrent, noffrant pas une protection quivalente, ou ntant pas
compatible avec le mdicament. Il appartient au promoteur, ou une personne agissant
pour son compte, de dterminer, en fonction de la nature du produit, les caractristiques
du conditionnement, les conditions de stockage auxquelles le produit peut tre soumis et
la date limite dutilisation adquate. Cette date fait lobjet dune justification et nest pas
postrieure la date de premption indique sur le conditionnement dorigine. La date de
premption est compatible avec la dure de la recherche biomdicale.

Oprations de mise en insu


Un soin particulier est apport la manipulation des produits durant et aprs toute
opration de la mise en insu.
21.

A loccasion de la mise en insu des produits, des systmes sont mis en place afin de
garantir que cette procdure est assure et maintenue, tout en permettant, si ncessaire,
leur identification et lidentification de leurs numros de lots avant lopration de mise en
insu. Il convient galement de prvoir un systme didentification rapide du produit en cas
durgence.
La libration des mdicaments mis en insu saccompagne notamment dune
vrification en bonne et due forme de la similitude daspect et de toute autre
caractristique requise des diffrents mdicaments compars.

Code de randomisation
22.

Des procdures dcrivent les modes dobtention, de scurisation, de diffusion,


dutilisation et de conservation de tout code de randomisation utilis pour le
conditionnement des mdicaments exprimentaux ainsi que le systme de leve de
linsu. Il convient de conserver les enregistrements correspondants.

Conditionnement
23.

Lors du conditionnement des mdicaments exprimentaux, il peut tre ncessaire de


manipuler en mme temps diffrents produits sur la mme ligne de conditionnement. Le
risque de confusion, derreur ou de contamination croise est minimis par lutilisation de
procdures appropries, dquipements adapts et par une formation approprie du
personnel.

24.

Le conditionnement et ltiquetage des mdicaments exprimentaux sont


probablement plus complexes et sont susceptibles de donner lieu davantage derreurs
(galement plus difficiles dtecter) que pour des produits commercialiss, en particulier
lorsque des produits mis en insu de mme apparence sont utiliss. Les prcautions
contre les erreurs dtiquetage telles que le bilan comparatif des tiquettes, le vide de
ligne et les contrles en cours effectus par du personnel form cet effet sont
renforces en consquence.

25.

Le conditionnement permet la conservation du mdicament exprimental en bon tat


pendant le transport et le stockage aux points de destination intermdiaires. Toute
123
Retour sommaire

ouverture ou altration intempestive du conditionnement extrieur au cours du transport


devrait tre facilement dcelable.
Etiquetage
Les points 26 30 exposs ci-dessous sont rsums dans le tableau 1.
26.

Ltiquetage garantit la protection de la personne qui se prte la recherche et la


traabilit du produit, permet lidentification du produit et de la recherche, et facilite
lusage adquat du mdicament exprimental. Les informations suivantes figurent sur
ltiquetage des mdicaments exprimentaux, moins quil y ait un motif labsence de
lune ou lautre dentre elles, par exemple le recours un systme de randomisation
lectronique centralis :
a) Nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire
de service ou de linvestigateur (cest dire le contact principal pour les
informations sur le produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu en cas
durgence) ;
b) Forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise ainsi que
le nom ou lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche
conduite en ouvert ;
c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche biomdicale, permettant didentifier la
recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et le promoteur si ces
informations ne sont pas fournies par ailleurs ;
e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro
de traitement et, le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur ;
f)

Nom de linvestigateur, sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) du


prsent point 26;

g) Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre
document explicatif destin la personne qui se prte la recherche ou la
personne administrant le produit) ;
h) Mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ;
i)

Conditions de stockage ;

j)

Priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de recontrle, suivant le cas) exprime en mois/anne et dune faon permettant
dviter toute ambigut ;

k) Mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit
est utilis dans des recherches au cours desquelles le produit nest pas emport
au domicile des personnes qui se prtent la recherche.
27.

Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de


tlphone du contact principal pour des informations relatives au produit, la recherche
biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas durgence, dans le cas o la
personne qui se prte la recherche sest vue remettre un document fournissant ces
informations et a reu comme consigne de garder en permanence ce document en sa
possession.

28.

Les renseignements apparaissent dans la ou les langue(s) officielle(s) du pays dans


lequel le mdicament exprimental doit tre utilis. Les renseignements numrs au
point 26 figurent sur le conditionnement primaire et sur le conditionnement extrieur du

124
Retour sommaire

mdicament exprimental (except pour les conditionnements primaires dans les cas
dcrits aux points 29 et 30). Ces renseignements peuvent en outre tre rdigs dans
dautres langues.
29.

Lorsque le produit est dispens la personne qui se prte la recherche ou dlivr


la personne administrant le mdicament, dans un conditionnement primaire et un
conditionnement extrieur destins rester associs, et que le conditionnement
extrieur mentionne les renseignements figurant au point 26, l tiquetage du
conditionnement primaire ou tout autre dispositif dadministration ferm qui contient le
conditionnement primaire du mdicament exprimental, comporte les informations
suivantes :
a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ;
b) Forme pharmaceutique, voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour
les formes pharmaceutiques solides par voie orale), nombre dunits de prise et
dans le cas dune recherche conduite en ouvert, le nom ou lidentification du
produit et son dosage ;
c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de
recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas
fournies par ailleurs ;
e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro
de traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur.

30.

Si le conditionnement primaire se prsente sous la forme de blisters ou de


conditionnement de petite taille telles que des ampoules, sur lesquelles les lments
mentionns dans le point 26 ne peuvent pas figurer, le conditionnement extrieur
comporte une tiquette avec ces lments dinformation. Le conditionnement primaire
doit nanmoins comporter les lments suivants :
a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ;
b) Voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour les formes
pharmaceutiques solides par voie orale) ainsi que le nom ou lidentification du
produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ;
c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de
conditionnement ;
d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de
recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas
fournies par ailleurs ;
e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro
de traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de
linvestigateur

31.

32.

Des symboles ou pictogrammes visant expliciter certaines des informations


susmentionnes peuvent tre ajouts. Des informations supplmentaires, telles les
mises en garde ou le mode demploi peuvent y figurer.
Pour les recherches biomdicales prsentant les caractristiques suivantes :
- la conception de la recherche ne requiert pas de fabrication ou de
conditionnement particulier ;

125
Retour sommaire

- la recherche est conduite avec des mdicaments bnficiant dans les Etats
membres concerns par la recherche biomdicale, dune autorisation de mise sur le
march, et fabriqus ou imports conformment aux dispositions rglementaires ;
- les personnes participant la recherche prsentent les mmes caractristiques
que celles qui sont vises par lindication mentionne dans lautorisation prcite ;
Les renseignements suivants sont ajouts au conditionnement dorigine mais
noccultent pas les mentions figurant dj sur le conditionnement initial :

33.

Nom du promoteur, de lorganisme


linvestigateur ;

Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu


de recherches, linvestigateur et la personne qui se prte la recherche.

prestataire de service ou de

Sil savre ncessaire de modifier la priode dutilisation mentionne au point 26,


une tiquette supplmentaire est appose sur le mdicament exprimental. Cet tiquette
supplmentaire indique la nouvelle priode dutilisation et rappelle le numro de lot. Pour
des raisons de contrle de la qualit, cette tiquette peut occulter lancienne date, mais
pas le numro de lot initial. Cette opration est effectue dans un tablissement
pharmaceutique autoris pour cette activit, dans une pharmacie usage intrieur
autorise cet effet sous la responsabilit du pharmacien en assurant la grance ou par
le pharmacien dun lieu de recherches autoris cet effet en application de larticle L.
1121-13 du code de la sant publique. Lopration est effectue conformment aux
principes des bonnes pratiques mentionnes larticle L. 5121-5 du code de la sant
publique, selon des procdures spcifiques et le cas chant selon un cahier des
charges. Cette opration doit faire lobjet dun contrle de qualit. Cet tiquetage
supplmentaire doit tre dcrit dans la documentation relative la recherche et dans les
dossiers de lots correspondants.

CONTRLE DE LA QUALIT
34.

Les procds ntant pas ncessairement normaliss ni totalement valids, les


contrles sont dautant plus importants pour garantir la conformit de chaque lot aux
spcifications du produit

35.

Le contrle de la qualit est effectu, conformment au dossier de spcification du


mdicament et conformment aux informations notifies dans le cadre de la demande
dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la Directive 2001/20/CE ou
mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. Il convient de vrifier et
denregistrer lefficacit de la mise en insu.

36.

Les chantillons sont conservs dans le double objectif de raliser des contrles
analytiques et de conserver un chantillon du produit fini. Deux catgories dchantillons
peuvent ainsi tre distingues :
Echantillon de rfrence : chantillon dun lot de matire premire, darticle de
conditionnement, de produit dans son conditionnement primaire ou de produit fini,
conserv pour tre analys si ncessaire. Quand leur stabilit le permet, des chantillons
de rfrence des tapes intermdiaires critiques (par exemple celles ncessitant un
contrle analytique et une libration) ou des produits intermdiaires qui ne sont pas
rests sous le contrle effectif du fabricant (par exemple au cours du transport), doivent
galement tre conservs.
Echantillon modle : chantillon dun lot de produit fini dans son conditionnement final
pour chaque campagne de conditionnement et chaque priode de la recherche. Il est
conserv pour identification si ncessaire, par exemple de la prsentation, du
conditionnement, de ltiquetage, de la notice, du numro de lot, de la date de
premption.

126
Retour sommaire

Dans de nombreux cas, les chantillons de rfrence et les chantillons modles se


prsenteront de manire identique, cest dire sous forme dunits de produits finis dans
leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les chantillons de rfrence et
les chantillons modles peuvent tre considrs comme interchangeables.
Il est recommand de conserver des chantillons modles jusqu ce que le rapport
final de la recherche biomdicale ait t rdig pour permettre, le cas chant, la
confirmation de lidentit du produit dans le cadre dinvestigations portant sur des
rsultats dessai incohrents.
Les chantillons de rfrence et les chantillons modles du mdicament
exprimental, sont conservs pendant au moins deux annes aprs la fin ou larrt
anticip des recherches biomdicales dans lesquelles le lot a t utilis y compris pour
les produits mis en insu.
37.

Les chantillons de rfrence et des chantillons modles sont conservs dans des
locaux dfinis dans un cahier des charges entre le promoteur et le(s) fabricant(s), et
doivent tre facilement accessibles pour les autorits comptentes.
Les chantillons de rfrence sont conservs dans lEEE ou dans un pays tiers dans
le cas o des accords appropris existent entre la Communaut europenne et le pays
exportateur afin dassurer que le fabricant du mdicament exprimental se conforme
des exigences de bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes celles de la
Communaut europenne. Dans des circonstances exceptionnelles, les chantillons de
rfrence du produit fini peuvent tre conservs par le fabricant dans un autre pays tiers.
Ce cas doit tre justifi et document dans un cahier des charges tabli entre le
promoteur, limportateur dans lEEE et le fabricant tabli dans le pays tiers.
Lchantillon de rfrence doit tre dune taille suffisante pour permettre de raliser
au moins deux analyses compltes en conformit avec le dossier du mdicament
exprimental soumis dans le cadre de la demande dautorisation de lessai clinique.
Dans le cas des chantillons modles, il est acceptable de conserver les informations
concernant le conditionnement final sous la forme denregistrements crits ou
lectroniques condition que de tels enregistrements comportent des informations
suffisantes. En cas denregistrement lectronique, le systme doit tre conforme aux
exigences de la ligne directrice 11 de la partie I du prsent guide.

LIBRATION DES LOTS


38.

La libration des mdicaments exprimentaux en France na pas lieu tant que le


pharmacien responsable na pas certifi que les exigences requises par les dispositions
des articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant
larticle 13.3 de la Directive 2001/20/CE sont respectes (voir point 39). Le pharmacien
responsable prend en compte les lments numrs dans le point 40 le cas chant.

39.

Les obligations du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie


dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord
sur lEEE relatives aux mdicaments exprimentaux dpendent des diffrents cas de
figure qui peuvent survenir et auxquels il est fait rfrence ci-dessous. Le Tableau 2
rsume les lments prendre en compte dans les circonstances les plus frquentes :
(a) i) Les produits fabriqus au sein de lUnion europenne (UE) mais qui ne sont pas
soumis une autorisation de mise sur le march europen : les obligations sont
celles dfinies dans larticle R. 5124-57-3 du code de la sant publique.
(b) ii) Les produits provenant de lUE en conformit avec larticle 80(b) de la Directive
2001/83/CE et soumis une autorisation de mise sur le march de lUnion
europenne, quelle que soit leur origine de fabrication : les obligations sont les
mmes que celles du a)i). Cependant le champ de la certification peut se limiter
garantir que les produits sont conformes la demande dautorisation de conduire
127
Retour sommaire

une recherche biomdicale et toute autre procdure ultrieure visant la mise


en insu et aux modalits de conditionnement et dtiquetage spcifiques aux
essais cliniques. Le dossier de spcification du mdicament aura les mmes
limitations (voir point 9).
(c) Les produits directement imports dun pays tiers : les obligations sont celles
dfinies larticle R. 5124-57-4 du code de la sant publique. Dans le cas o les
mdicaments exprimentaux sont imports dun pays tiers et quils sont soumis
des accords conclus entre la Communaut Europenne et le pays concern, tels
quun accord de reconnaissance mutuelle (ARM), les normes quivalentes de
bonnes pratiques de fabrication sappliquent condition que de tels accords
soient adapts au produit en question. En labsence dun accord de
reconnaissance mutuelle, le pharmacien responsable en France ou la personne
qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat
partie laccord sur lEEE sassure que des normes quivalentes aux bonnes
pratiques de fabrication sont appliques, par une bonne connaissance du
systme de la qualit employ par le fabricant. La connaissance de ce systme
sacquiert gnralement par le biais dun audit des systmes de la qualit mis en
place par le fabricant. Dans les deux cas, le pharmacien responsable en France
ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou
dans un Etat partie laccord sur lEEE pourra alors certifier les lots sur la base
des documents fournis par le fabricant dans le pays tiers (voir point 40).
(d) Pour les mdicaments utiliss comme rfrence imports, lorsquil nest pas
possible dobtenir une garantie approprie permettant de certifier que chaque lot
a t fabriqu conformment des normes quivalentes aux bonnes pratiques de
fabrication, les obligations du pharmacien responsable en France ou de la
personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans
un Etat partie laccord sur lEEE sont celles dfinies larticle R. 5124-57-4 du
code de la sant publique.
40.

Lvaluation de chaque lot en vue de sa certification avant sa libration inclut le cas


chant les documents suivants :
- les dossiers de lots, y compris les bulletins de contrle, les bulletins de contrle
en cours et les comptes rendus de libration dmontrant la bonne conformit avec le
dossier de spcification du mdicament, la commande, le protocole et le code de
randomisation. Ces dossiers incluent tout cart ou modification prvu ainsi que tout
contrle ou tests additionnels raliss ; ils sont constitus, approuvs et signs par le
personnel autoris en vertu du systme de la qualit ;
-

la description des conditions de production ;

- les informations concernant la qualification des locaux, du matriel et la validation


des procds et des mthodes ;
-

les rsultats de lexamen des produits conditionns ;

- le cas chant, les rsultats des analyses ou des contrles effectus aprs
importation ;
-

les rapports de stabilit ;

- les informations concernant lorigine des produits et la vrification des conditions


de stockage et dexpdition ;
-

les rapports daudit relatifs au systme de la qualit adopt par le fabricant ;

- les documents certifiant que le fabricant est autoris fabriquer des mdicaments
exprimentaux ou des mdicaments utiliss comme rfrence destins
lexportation par les autorits comptentes du pays dexportation ;

128
Retour sommaire

- le cas chant, les exigences rglementaires relatives lautorisation de mise sur


le march, les normes des bonnes pratiques de fabrication applicables et toute autre
vrification officielle du respect des bonnes pratiques de fabrication ;
- tous les autres facteurs dont aura connaissance le pharmacien responsable en
France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut
europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE et qui concernent la qualit
du lot.
La pertinence des lments susmentionns varie selon le pays dorigine du produit,
le fabricant, la situation du mdicament en matire de commercialisation (avec ou sans
autorisation de mise sur le march, dans lUnion Europenne ou dans un pays tiers) et
sa phase de dveloppement.
Le promoteur veille ce que les lments pris en compte par le pharmacien
responsable lors de la certification du lot sont bien conformes aux informations notifies
dans le cadre de la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la
Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique.
(Voir galement point 44).
41.

Lorsque les mdicaments exprimentaux sont fabriqus et conditionns dans des


sites diffrents sous la surveillance de pharmaciens responsables en France ou de
personnes qualifies dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEEE qui sont diffrents, les recommandations numres dans
la ligne directrice 16 de la partie I du prsent guide transposant lannexe 16 du guide
communautaire des bonnes pratiques de fabrication relative la certification par la
personne qualifie et la libration des lots, sont applicables.

42.

Lorsque le conditionnement ou ltiquetage sont effectus dans une pharmacie


usage intrieur autorise cet effet, sous la surveillance du pharmacien en assurant la
grance, ou par le pharmacien dun lieu de recherches autoris en application de larticle
L.1121-13 du code de la sant publique, il nest pas ncessaire que le pharmacien
responsable ou la personne qualifie de ltablissement pharmaceutique qui a
initialement libr le lot, certifie lactivit en question. Nanmoins aprs consultation du
pharmacien responsable ou de la personne qualifie, le promoteur est tenu de veiller
ce que les oprations soient convenablement documentes et ralises conformment
aux bonnes pratiques en vigueur.

EXPDITION
43.

Les mdicaments exprimentaux restent sous le contrle du promoteur tant que la


procdure de libration na pas t effectue. Cette procdure de libration comprend les
deux tapes suivantes :
- certification par le pharmacien responsable en France ou par la personne qualifie
dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord
sur lEEE,
- libration par le promoteur pour utilisation dans lessai clinique, dans le respect des
exigences nonces dans la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9
(Commencement dun essai clinique) de la Directive 2001/20/CE et mentionne
larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. Ces deux tapes sont consignes2 et la
documentation correspondante conserve dans les documents essentiels relatifs la
recherche biomdicale par le promoteur ou par une personne agissant pour son
compte.

Un modle harmonis de certificat de lot est fourni en annexe 3 pour faciliter les changes entre les Etats
membres.

129
Retour sommaire

Le promoteur sassure que les informations dcrites dans la demande dautorisation


de lessai clinique et prises en compte par le pharmacien responsable en France ou par
une personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEEE sont conformes ce qui a t rellement accept par les
autorits comptentes. Afin de respecter de faon optimale cette exigence, des
dispositions appropries sont tablies en laborant une procdure de gestion des
modifications du dossier de spcification du mdicament et en mettant en place une
convention entre le promoteur et le pharmacien responsable en France ou la personne
qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie
laccord sur lEEE.
44.

Les mdicaments exprimentaux sont expdis conformment aux instructions


donnes dans la demande dexpdition par le promoteur ou par une personne agissant
en son nom

45.

Avant lenvoi des mdicaments exprimentaux vers le lieu de recherches, les


dispositions relatives la leve de linsu doivent tre disponibles auprs du personnel
responsable dsign par le promoteur.

46.

Le fabricant ou limportateur tablit un inventaire dtaill des expditions quil a


effectues, identifiant notamment les destinataires de ces expditions.

47.

Les transferts des mdicaments exprimentaux dun lieu de recherches un autre


restent exceptionnels. De tels transferts font lobjet de procdures opratoires standards.
Il convient dvaluer laptitude du mdicament tre transfr en examinant dune part,
lhistorique du produit depuis que le fabricant nen a plus le contrle laide, par
exemple, des comptes-rendus de monitorage des recherches biomdicales et des
dossiers relatifs aux conditions de stockage sur le lieu initial de la recherche et en
demandant dautre part, lavis du pharmacien responsable en France ou celui de la
personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEspace conomique. Le mdicament est, si ncessaire,
retourn au fabricant ou un autre fabricant autoris pour un rtiquetage et, le cas
chant, pour tre certifi par le pharmacien responsable ou par la personne qualifie
dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord
sur lEspace conomique. Les donnes de ces oprations sont enregistres et
conserves pour que soit garantie la traabilit.

RCLAMATIONS
48.

Les conclusions de toute enqute mene la suite dune rclamation pouvant tre
lie la qualit du produit doivent faire lobjet dune discussion entre le fabricant ou
limportateur et le promoteur (sils sont distincts). Aux vues de ces conclusions, le
pharmacien responsable ainsi que les personnes responsables de la recherche
biomdicale concern sont amenes valuer toute consquence sur la recherche, le
dveloppement du mdicament et sur les personnes qui se prtent la recherche.
Le fabricant, en collaboration avec le promoteur, met en uvre un systme
d'enregistrement et de traitement des rclamations ainsi qu'un systme efficace pour
rappeler rapidement et tout moment des mdicaments exprimentaux qui sont dj
distribus. Le fabricant enregistre et examine toute rclamation concernant un dfaut du
produit.
Il informe lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant de tout
dfaut qui pourrait tre l'origine d'un rappel de mdicament ou dun dfaut
dapprovisionnement des lieux de recherches susceptible daffecter la scurit des
personnes ou la conduite de la recherche. Tous les lieux de recherches doivent tre
identifis ainsi que, dans la mesure du possible, les pays de destination.
Dans le cas d'un mdicament exprimental pour lequel une autorisation de mise sur
le march a t dlivre, son fabricant, en collaboration avec le promoteur, informe le
130
Retour sommaire

titulaire de l'autorisation de mise sur le march de tout dfaut qui pourrait avoir trait ce
mdicament.
RAPPELS ET RETOURS
Rappels
Le promoteur met en place une procdure d'urgence de leve de linsu des
mdicaments exprimentaux lorsque cela est ncessaire pour un rappel rapide. Le
promoteur veille ce que la procdure ne rvle l'identit du produit mis en insu qu'en
cas de stricte ncessit.
49.

Des procdures visant rappeler les mdicaments exprimentaux et consigner ces


oprations sont fixes par le promoteur en collaboration avec le fabricant ou limportateur
sils sont distincts. Linvestigateur et le moniteur ont connaissance de leurs obligations
dans le cadre de cette procdure de rappel.

50.

Le promoteur sassure que le fournisseur du mdicament utilis comme rfrence ou


de tout autre mdicament devant tre utilis dans la recherche biomdicale, dispose dun
systme lui permettant de rappeler tout produit fourni.

Retours
51.

Les mdicaments exprimentaux non utiliss sont retourns dans des conditions
dfinies par le promoteur et spcifies dans des procdures crites.

52.

Les mdicaments exprimentaux retourns sont clairement identifis et stocks dans


une zone rserve cet effet et place sous un contrle adquat. Des inventaires de ces
mdicaments sont tablis et conservs.

DESTRUCTION
53.

Le promoteur est responsable de la destruction des mdicaments exprimentaux non


utiliss. La destruction des mdicaments exprimentaux ne peut tre ralise sans
laccord crit pralable du promoteur.

54.

Les quantits expdies de mdicaments et les quantits utilises et retournes de


mdicaments sont enregistres, comptabilises et vrifies pour chaque lieu de
recherche et pour chaque priode de la recherche par le promoteur ou par une personne
agissant pour son compte. La destruction des mdicaments exprimentaux non utiliss
est effectue par lieu de recherches ou par priode de la recherche aprs que les carts
constats entre les quantits mentionnes ci-dessus ont t tudis et motivs de faon
satisfaisante, et quun bilan comparatif a t accept. Les oprations de destruction sont
enregistres afin de pouvoir tre comptabilises. Il appartient au promoteur de conserver
les dossiers affrents ces oprations.

55.

Lors de la destruction des mdicaments exprimentaux, il est remis au promoteur un


certificat dat ou une attestation confirmant la ralisation de cette opration. Ces
documents identifient clairement ou permettent dassurer la traabilit des lots et/ou du
nombre de personnes incluses dans la recherche biomdicale concerns, ainsi que les
quantits effectivement dtruites.

131
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TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30)


CAS GENERAL POUR LE

RENSEIGNEMENTS

CONDITIONNEMENT EXTERIEUR ET POUR

a1 k

LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
(point 26)

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE LORSQUE

a2 b3 c d e

LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET LE
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR RESTENT
ASSOCIES (point 29)5

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BLISTERS

a2 b3 4 c d e

OU CONDITIONNEMENT DE PETITE TAILLE


(point 30)5

a) nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de


linvestigateur (cest--dire le contact principal pour les informations sur le produit, la recherche
biomdicale et la leve de linsu en cas durgence) ;

b) forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise, ainsi que le nom ou
lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ;

c) numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de conditionnement ;


d) code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches,
linvestigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs ;

e) numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de traitement et, le


cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de linvestigateur;

f)

nom de linvestigateur (sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) ci-dessus mentionn) ;

g) Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre document explicatif
destin la personne qui se prte la recherche ou la personne administrant le produit) ;

h) mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ;


i)

conditions de stockage ;

j)

priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de re-contrle suivant le cas)
exprime en mois/anne et dune faon permettant dviter toute ambigut ;

k) mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit est utilis dans des
recherches au cours desquelles le produit nest pas emport au domicile des personnes qui se prtent
la recherche.
1 Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de tlphone du contact
principal pour les informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser
en cas durgence, dans le cas o la personne qui se prte la recherche sest vue remettre un document
fournissant ces informations et a reu comme consigne de garder en permanence ce document en sa
possession (point 27).
2 Dans ce cas, il nest pas ncessaire dinclure, ladresse et le numro de tlphone du contact principal pour
des informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas
durgence.
3 Dans le cas des formes pharmaceutiques solides par voie orale, Il nest pas ncessaire de prciser la voie
dadministration.
4 Il nest pas ncessaire de prciser la forme pharmaceutique et le nombre dunits de prise.
5 Lorsque le conditionnement extrieur mentionne les renseignements numrs dans le point 26.
132
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TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS


ELEMENTS A PRENDRE EN COMPTE (3)

PRODUIT DISPONIBLE DANS LUE

Produit fabriqu dans


lUE sans AMM

AVANT LES OPERATIONS SPECIFIQUES A


LA RECHERCHE BIOMDICALE
a) conditions dexpdition et de stockage
b) tous les facteurs pertinents (1) montrant que
chaque lot a t fabriqu et libr conformment
:
- la Directive 2003/94/CE, ou
- - des normes de BPF au moins quivalentes
celles prvues par la Directive 2003/94/CE
c) documentation attestant que chaque lot a t
libr au sein de lUE conformment aux
exigences stipules dans les BPF de lUE (article
L. 5121-5 du code de la sant publique et article
51 de la directive 2001/83/CE) , ou
documentation attestant que le produit est
disponible sur le march europen et a t fourni
conformment larticle 80 (b) de la Directive
2001/83/CE ou larticle R. 5124-3 du code de la
sant publique.
d) documentation attestant que le produit est
disponible sur le march local et documentation
permettant dtablir le respect des exigences
rglementaires locales pour lautorisation de mise
sur le march et la commercialisation sur le
march local.

Produit avec AMM et


disponible
sur
le
march de lUE

PRODUIT IMPORTE DE PAYS TIERS

Produit
sans
aucune
AMM
europen
ne

Produit
avec une
AMM
europen
ne

Mdicament
utilis
comme rfrence lorsque
la documentation certifiant
que chaque lot a t
fabriqu
dans
des
conditions
au
moins
quivalentes

celles
prvues par la Directive
2003/ 94/CE ne peut tre
obtenue.

Oui

Oui
-

Oui (2)
Oui

Oui

133
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e) rsultats de toutes les analyses, contrles et


vrifications effectus en vue dvaluer la qualit
du lot import conformment :
- aux exigences de lAMM (article R. 5124-52
du code de la sant publique ou article 51 de
la directive 2001/83/CE), ou
- au dossier de spcification du mdicament,
la commande, et aux lments mentionns
dans la demande dautorisation de la
recherche vise larticle 9.2 de la directive
2001/20/CE ou mentionne larticle L.
1123-8 du code de la sant publique.
Lorsque ces analyses, contrles et vrifications
ne sont pas effectus dans lUE, une justification
doit tre fournie et le pharmacien responsable en
France ou la personne qualifie dans la CE/EEE
doit garantir que les analyses ont t menes en
conformit avec des normes de BPF au moins
quivalentes celles prvues dans la Directive
2003/94/CE.
APRES LES OPERATIONS SPECIFIQUES A
LA RECHERCHE BIOMDICALE
a) en plus de lvaluation avant les oprations
spcifiques la recherche biomdicale, tous les
autres facteurs pertinents (1) montrant que
chaque lot a t trait en vue de la mise en insu,
du conditionnement spcifique la recherche, de
ltiquetage et des contrles conformment :
- aux bonnes pratiques de fabrication, ou
- des normes de BPF au moins quivalentes
celles prvues par la Directive 2003/94/CE

Oui
-

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui

(2)
oui

(1) Ces facteurs sont rsums dans le point 40.


(2) Lorsquun accord de reconnaissance mutuelle ou un accord similaire est en vigueur pour les produits concerns, les normes de bonnes pratiques de fabrication quivalentes
sappliquent.
(3) Dans tous les cas, les informations notifies dans le cadre de la demande dautorisation dessai clinique vise larticle 9(2) de la Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle
L. 1123-8 du code de la sant publique sont cohrentes avec les lments rellement pris en compte par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans la
CE/EEE qui certifie le lot avant sa libration.

134
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ANNEXE 3 : Contenu du certificat de lot

[EN-TETE DU FABRICANT]
Contenu du certificat de lot
prvu aux articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant
larticle 13.3 de la directive 2001/20/CE
(1) Nom(s) ou identification du ou des produit(s) tel(s) que prvu(s) dans la demande
dautorisation de lessai clinique, si applicable.
(2) Numro EudraCT et code de rfrence de la recherche attribu par le promoteur, si
disponibles.
(3) Dosage
Nom ou identification et composition unitaire pour toutes les substances actives de chaque
mdicament exprimental (y compris le placebo). La faon dont cette information est fournie ne
doit pas permettre de lever linsu dans le cadre de lessai clinique.
(4) Forme pharmaceutique
(5) Composition de lunit de conditionnement : prsentation(s) (cest--dire, flacons,
bouteilles, blisters.) et quantit(s)
(6) Numro de lot
(7) Date de premption/date de re-contrle/date limite dutilisation
(8) Nom et adresse du fabricant o se trouve la personne qualifie dlivrant le certificat
(9) Numro dautorisation du fabricant cit au point 8
(10) Commentaires / Remarques
(11) Toute information complmentaire pertinente selon le pharmacien responsable en France
ou la personne qualifie dans un Etat membre la Communaut europenne ou dans un
Etat partie laccord sur lEEE
(12) Dclaration de conformit

135
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(13) Je certifie par le prsent certificat que ce lot est conforme aux exigences des articles R.
5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant larticle 13.3 de la
directive 2001/20/CE
(14) Nom du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie dans un Etat
membre la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE personne
qualifie qui signe le certificat de lot
(15) Signature
(16) Date de la signature
Note explicative :
Les mdicaments exprimentaux ne peuvent pas tre utiliss dans une recherche biomdicale
conduite dans un Etat partie laccord sur lEEE avant la fin de la procdure en deux tapes
prvue au point 43 de la prsente ligne directrice. La premire tape est la certification de chaque
lot par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre la
Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE du fabricant ou de
limportateur indiquant que les dispositions des articles R. 5124-57-2 et R. 5124-57-4 du code de la
sant publique transposant larticle 13.3 (a), (b) ou (c) de la directive 2001/20/CE ont t
respectes et documentes conformment larticle 13.4 de la mme directive.
Selon la directive 2001/20/CE, un lot de mdicament exprimental ne fait pas lobjet des
contrles supplmentaires prvus aux articles 13.3 (a), (b) ou (c) de la mme directive quand il
circule entre les Etats membres de la Communaut europenne accompagn du certificat de lot
sign par le pharmacien responsable ou la personne qualifie (point transpos par larticle R. 512457-3 du code de la sant publique). Afin de faciliter la libre circulation des mdicaments
exprimentaux entre les Etats membres de la Communaut europenne, le contenu de ces
certificats doit tre conforme au format harmonis prsent ci-dessus. Ce format peut aussi tre
utilis pour certifier les lots destins tre utiliss au sein de lEtat membre du fabricant ou de
limportateur.
_______
GLOSSAIRE
- COMMANDE
Instruction de fabriquer, de conditionner et/ou dexpdier un certain nombre dunits de
mdicaments exprimentaux.
- DOSSIER DE SPECIFICATION DU MEDICAMENT
Dossier de rfrence contenant, ou faisant rfrence aux documents recueillant toutes les
informations ncessaires la rdaction dinstructions dtailles concernant la production, le
conditionnement, les essais de contrle de la qualit, la libration des lots et lexpdition des lots du
mdicament exprimental.
- ESSAI CLINIQUE
Toute recherche biomdicale portant sur un ou plusieurs mdicaments visant dterminer ou
confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou
mettre en vidence tout effet indsirable ou en tudier l'absorption, la distribution, le mtabolisme
et l'limination dans le but de s'assurer de leur innocuit ou de leur efficacit.

136
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- EXPEDITION
Ensemble des oprations de colisage en vue de lexpdition et de lenvoi de commandes de
mdicaments exprimentaux.
- FABRICANT / IMPORTATEUR DE MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
Toute personne implique dans des activits pour lesquelles lautorisation de fabrication ou
dimportation de mdicaments exprimentaux mentionne l'article L. 5124-3 du code de la sant
publique est requise.
- INVESTIGATEUR
La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la ralisation de la recherche sur un lieu.
- MEDICAMENT EXPERIMENTAL
Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment ou utilis comme
rfrence dans une recherche biomdicale, y compris les mdicaments bnficiant dj dune
autorisation de mise sur le march, mais utiliss ou prsents ou conditionns diffremment de la
spcialit autorise, ou utiliss pour une indication non autorise ou en vue dobtenir de plus
amples informations sur la forme de la spcialit autorise.
- MEDICAMENT UTILISE COMME REFERENCE
Mdicament en exprimentation ou commercialis (cest dire tmoin actif) ou placebo, utilis
comme rfrence dans une recherche biomdicale.
- MISE EN INSU
Procdure dans laquelle, une ou plusieurs parties intervenant dans la recherche ne sont pas
informes de lidentit des traitements attribus aux personnes qui se prtent la recherche. Dans
une procdure en simple insu, la personne qui se prte la recherche nest gnralement pas
informe de lidentit du traitement qui lui est attribu. Dans une procdure en double insu, ni la
personne qui se prte la recherche, ni linvestigateur, ni le moniteur, ni mme parfois la personne
qui analyse les donnes ne sont informs de lidentit des traitements attribus. Pour un
mdicament exprimental, la mise en insu consiste cacher dlibrment lidentit du produit
conformment aux instructions du promoteur. Un essai pour lequel aucune mise en insu nest
ralise est dit conduit en ouvert .
Leve de linsu : Communication de lidentit dun mdicament ayant fait lobjet dune mise en
insu.
- MONITEUR
Personne mandate par le promoteur charge dassurer pour ce dernier le suivi de la recherche
biomdicale et le contrle de sa qualit.
- ORGANISME PRESTATAIRE DE SERVICES
Personne physique ou morale laquelle un promoteur dlgue par contrat certaines de ses
fonctions lies la recherche, tout en gardant les responsabilits y affrentes.
- PROMOTEUR
La personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche biomdicale
sur l'tre humain, qui en assure la gestion et qui vrifie que son financement est prvu.
- RANDOMISATION (ou TIRAGE AU SORT)
Procd selon lequel lattribution dun traitement une personne se prtant la recherche, est
ralise de faon alatoire en vue de rduire les biais dans la ralisation de la recherche.
Code de randomisation : liste permettant didentifier le traitement attribu chaque personne qui
se prte la recherche dans le cadre de la randomisation.
_________

137
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ANNEXE 14 : FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA


HUMAINS
GLOSSAIRE
Sang
Le sang [ tel que dfini larticle 3 a) de la directive 2002/98/CE] dsigne le sang total prlev
chez un donneur et transform des fins, soit de transfusion, soit de fabrication.
Composant sanguin
Un composant sanguin [tel que dfini larticle 3 b) de la directive 2002/98/CE] dsigne un
composant thrapeutique du sang (globules rouges, globules blancs, plaquettes, plasma) qui
peut tre obtenu par diffrentes mthodes.
Etablissement de transfusion sanguine
Un tablissement de transfusion sanguine dsigne toute structure ou tout organisme
responsable de tout aspect de la collecte et du contrle du sang humain ou des composants
sanguins, quel que soit l'usage auquel ils sont destins, et de leur prparation, leur conservation
et leur distribution lorsqu'ils sont destins la transfusion. Si cette dfinition ne s'applique pas
aux dpts de sang hospitaliers, elle concerne en revanche galement des centres effectuant
des aphrses de plasma.
Produit sanguin
Un produit sanguin [ tel que dfini larticle 3 c) de la directive 2002/98/CE ] dsigne tout
produit thrapeutique driv du sang ou du plasma humain.
Fractionnement, laboratoire de fractionnement
Le fractionnement correspond au procd de fabrication dans un tablissement (laboratoire de
fractionnement) au cours duquel les composants du plasma sont spars/purifis par diverses
mthodes physiques et chimiques, telles que, par exemple, la prcipitation et la chromatographie.
Lignes directrices de bonnes pratiques1
Les lignes directrices de bonnes pratiques donnent linterprtation des normes et spcifications
communautaires applicables aux systmes de qualit dans les tablissements de transfusion
sanguine, tels qutablis par lAnnexe de la Directive 2005/62/CE.
Mdicaments drivs du sang ou du plasma humains
Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains, tels que dfinis au 10) de larticle 1 de
la directive 2001/83/CE, sont des mdicaments base de composants de sang prpars
industriellement par des tablissements publics ou privs.
Plasma pour fractionnement
Le plasma pour fractionnement est la fraction liquide du sang humain restant aprs sparation
des lments figurs du sang recueilli sur un anticoagulant, ou spare par filtration continue ou
centrifugation du sang rendu incoagulable durant une procdure daphrse. Ce plasma pour

.au moment de la publication de la prsente annexe, ladoption du guide des bonnes pratiques par la commission
europenne tait encore en attente.
138
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fractionnement est destin la fabrication de mdicaments drivs du plasma, en particulier


lalbumine, les facteurs de coagulation et les immunoglobulines dorigine humaine, selon ce qui
est prcis au sein de la monographie correspondante de la Pharmacope europenne (Ph. Eur.)
Plasma Master File (0853).
Plasma Master File (PMF)
Un Plasma Master File, tel que dfini dans la Directive 2001/83/CE (Annexe I, Partie III, N 1.1.a)
transpose dans larrt du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais
analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu' la documentation clinique auxquels
sont soumis les mdicaments ou produits mentionns l'article L. 5121-8 du code de la sant est
une documentation autonome qui est distincte du dossier dautorisation de mise sur le march.
Elle fournit toutes les informations dtailles pertinentes portant sur les caractristiques de la
totalit du plasma humain utilis comme matire de dpart et/ou matire premire pour la
fabrication de sous-fractions et fractions intermdiaires, composants des excipients et des
substances actives faisant partie du plasma, des mdicaments ou des dispositifs mdicaux
drivs.
Prparation2
(Selon la terminologie de la directive 2005/62/CE], la prparation dsigne toute opration
concourant llaboration d'un composant sanguin ralise entre la collecte du sang et la
dlivrance d'un composant sanguin , telle, par exemple, la sparation et la conglation des
composants sanguins. Ce terme est galement utilis au sein de la prsente annexe pour
qualifier les oprations spcifiques au plasma devant tre utilis pour le fractionnement et
effectues par un tablissement de transfusion sanguine.
Personne qualifie
La personne qualifie s'entend au sens de l'article 48 de la directive 2001/83/CE modifie.
Personne responsable
La personne responsable est la personne laquelle il est fait rfrence larticle 9 de la directive
2002/98/CE transpos aux articles L. 1222-2 et R. 1222-9-1 R. 1222-9-5 du code de la sant
publique.
Programme de fractionnement sous contrat pour des pays tiers
Il sagit dun fractionnement sous contrat, par un laboratoire de fractionnement / fabricant tabli
dans lUE/EEE, utilisant une matire premire provenant de pays tiers et fabriquant des produits
non destins au march de lUE/EEE.
_________
1. CHAMP DAPPLICATION
1.1. Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains, fractionns ou imports dans
lUE/EEE, relvent des dispositions de cette prsente annexe. Il en est de mme pour les
matires premires (par exemple le plasma humain) de ces produits ainsi que pour les
drivs stables du sang ou du plasma humains (par exemple, lalbumine) qui sont
incorpors dans des dispositifs mdicaux.

Ce terme fait conjointement rfrence aux dfinitions de prparations primaire et secondaire (ou transformation) telles
que dfinies dans la dcision du 6 novembre 2006 dfinissant les principes de bonnes pratiques prvus larticle L.
1223-3 du Code de la Sant Publique (CSP).
139
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1.2. Les exigences spcifiques des BPF pour la prparation, la conservation et le transport du
plasma humain utilis pour fractionnement et pour la fabrication des mdicaments drivs
du sang ou du plasma humain sont stipules au sein de la prsente annexe.
1.3. Lannexe traite galement des dispositions spcifiques applicables aux matires premires
importes de pays tiers et aux programmes de fractionnement sous contrat pour des pays
tiers.
1.4. Cette annexe ne sapplique pas aux composants sanguins destins la transfusion.
2. PRINCIPES
2.1. Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains (et leurs substances actives
utilises comme matires premires) doivent tres conformes aux principes et lignes
directrices des prsentes BPF ainsi qu lautorisation de mise sur le march
correspondante (article L. 5121-8 du code de la sant publique). Ils sont considrs
comme des mdicaments biologiques et les matires premires comprennent des
substances biologiques, telles que des cellules ou des fluides incluant le sang ou le
plasma dorigine humaine (Directive 2001/83/CE annexe I partie I n 3.2.1.1 b)
transpose la partie I point 3.2.1.1 b) de larrt du 23 avril 2004 fixant les normes et
protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques, ainsi
qu' la documentation clinique auxquels sont soumis les mdicaments ou produits
mentionns l'article L. 5121-8 du code de la sant). Certaines spcificits sexpliquent
par la nature biologique des matires de dpart. Par exemple, les agents transmettant des
maladies, notamment les virus, peuvent contaminer ces matires. La qualit et la scurit
de ces produits reposent donc sur le contrle des matires de dpart et de leur origine,
ainsi que sur les procdures subsquentes de fabrication qui incluent les contrles des
marqueurs infectieux, llimination et linactivation des virus.
2.2. En principe, les substances actives utilises comme matires premires pour les
mdicaments doivent tres conformes aux principes et lignes directrices des prsentes
BPF (voir 2.1). Pour les matires premires drives du sang et du plasma humains, les
exigences pour la collecte et les contrles dfinies dans la directive 2002/98/CE
transpose dans les principes des bonnes pratiques prvues larticle L. 1223-3 du code
de la sant publique doivent tre respectes. La collecte et le contrle doivent tre
effectus conformment un systme de qualit appropri, pour lequel les normes et les
spcifications sont dfinies par lannexe de la directive 2005/62/CE transpose dans les
principes des bonnes pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique et
interprtes par les lignes directrices de bonnes pratiques telles que dfinies dans le
glossaire. Par ailleurs, les exigences poses par la directive 2005/61/CE relatives la
traabilit et la notification des ractions et incidents indsirables graves du donneur au
receveur et transposes larticle L. 1221-13 du code de la sant publique sappliquent.
De plus, les monographies de la Pharmacope europenne doivent tre respectes
(article L. 5112-1 du code de la sant publique).

140
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2.3. La matire premire pour la fabrication des mdicaments drivs du sang et du plasma
humains importe de pays tiers et destins tre utiliss ou distribus dans lUE/EEE doit
satisfaire des exigences quivalentes:
-

aux normes et aux spcifications communautaires relatives un systme de qualit


dans les tablissements de transfusion sanguine, telles que dfinies par la directive
2005/62/CE transposes dans les principes des bonnes pratiques prvus larticle L.
1223-3 du code de la sant publique ;
en matire de traabilit et de notification des ractions et incidents indsirables
graves, telles que dfinies par la directive 2005/61/CE transposes larticle L. 122113 du code de la sant publique ;
aux exigences techniques relatives au sang et aux composants sanguins, telles que
dfinies par la directive 2004/33/CE transposes dans les principes des bonnes
pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique.

2.4. Dans le cas de programmes de fractionnement sous contrat avec des pays tiers, la
matire premire importe de pays tiers doit tre conforme aux exigences de qualit et de
scurit prvus par la directive 2002/98/CE transposes dans les principes des bonnes
pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique et lannexe V de la
directive 2004/33/CE . Les activits conduites au sein de lUE/EEE doivent tre totalement
conformes aux BPF. Les normes et spcifications communautaires relatives un systme
de qualit dans les tablissements de transfusion sanguine, dfinies dans la Directive de
la Commission 2005/62/CE, doivent tre prises en compte. Il en est de mme pour les
exigences en matire de traabilit et de notification des ractions et incidents indsirables
graves mentionnes dans la directive 2005/61/CE ainsi que pour les lignes directrices et
les recommandations pertinentes de lOMS listes dans laddendum.
2.5. Pour toutes les tapes ultrieures intervenant aprs la collecte et le contrle (par
exemple, la prparation dont la sparation , la conglation, la conservation et le
transport vers le fabricant), les exigences de la rglementation franaise transposant la
Directive 2001/83/CE sappliquent et ces oprations doivent donc tre effectues
conformment aux principes et lignes directrices des prsentes BPF. Ces activits doivent
normalement tre excutes sous la responsabilit dune personne qualifie et dans un
tablissement pharmaceutique autoris en application de larticle L. 5124-1 du code de la
sant publique. Lorsque des tapes de prparation spcifiques lies au plasma pour
fractionnement ont lieu dans un tablissement de transfusion sanguine, la nomination
dune personne qualifie peut cependant ne pas tre adquate, compte tenu de la
prsence et des responsabilits incombant la Personne Responsable. Afin de tenir
compte de cette situation particulire et de sassurer que les responsabilits lgales de la
personne qualifie sont correctement dfinies, le laboratoire de fractionnement/fabricant
pharmaceutique doit tablir un contrat avec ltablissement de transfusion sanguine,
conformment au chapitre 7 des prsentes BPF. Celui-ci doit clairement tablir les
responsabilits et exigences dtailles applicables chaque partie. La Personne
Responsable de ltablissement de transfusion sanguine et la personne qualifie du
laboratoire de fractionnement/fabricant (voir 3.5) doivent tre impliques dans llaboration
de ce contrat. La personne qualifie doit sassurer que des audits sont effectus afin de
confirmer que ltablissement de transfusion sanguine respecte le contrat.
2.6. Les exigences spcifiques de documentation et autres dispositions relatives la matire
de dpart des mdicaments drivs du plasma sont dfinies au sein du Plasma Master
File.
3. GESTION DE LA QUALITE
3.1. La gestion de la qualit doit couvrir toutes les tapes, depuis la slection du donneur
jusqu la livraison du produit fini. Il doit tre fait rfrence aux principes des bonnes
pratiques prvus par la directive 2005/61/CE et transposs dans les principes de bonnes
141
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pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique pour la traabilit


jusqu, et y compris, la livraison du plasma au laboratoire de fractionnement, et par la
directive 2005/62/CE pour toutes les tapes concernant la collecte et le contrle du sang
et du plasma humains utiliss pour la fabrication de mdicaments.
3.2. Le sang ou le plasma utilis comme matriel de dpart pour la fabrication de mdicaments
doit tre collect par des tablissements de transfusion sanguine et tre contrl par des
laboratoires qui appliquent des systmes de qualit conformes aux principes des bonnes
pratiques prvus par la directive 2005/62/CE et transposs dans les principes de bonnes
pratiques prvus larticle L. 1223-3 du code de la sant publique et qui sont autoriss par
une autorit nationale comptente et soumis des inspections rgulires. Les
programmes de fractionnement sous contrat avec des pays tiers doivent tre notifis
lautorit de lUnion Europenne comptente par le fabricant.
3.3. Si du plasma est import de pays tiers, il ne doit tre approvisionn qu partir de
fournisseurs approuvs (par exemple, des tablissements de transfusion sanguine, y
compris lorsquil sagit de leurs dpts externes). Ces fournisseurs doivent tre dsigns
dans les spcifications pour les matires de dpart telles que dfinies par le laboratoire
de fractionnement / fabricant et tre accepts par une autorit comptente de lUE/EEE
(par exemple, suite une inspection) et par la personne qualifie du laboratoire de
fractionnement dans lUE/EEE. La certification et la libration du plasma (plasma pour
fractionnement) comme matire premire sont mentionns en section 6.8.
3.4. La qualification du fournisseur, incluant les audits, doit tre effectue par le laboratoire de
fractionnement / fabricant du produit fini en accord avec des procdures crites. La
requalification des fournisseurs doit tre ralise intervalles rguliers fonde sur une
approche base sur le risque.
3.5. Le laboratoire de fractionnement/ fabricant du produit fini doit tablir des contrats crits
avec les tablissements de transfusion sanguine fournisseurs. Les aspects cls suivants
doivent tre a minima traits :
-

la dfinition des obligations et responsabilits respectives ;


les exigences en matire de systme de qualit et de documentation ;
les critres de slection des donneurs et les contrles ;
les exigences pour la sparation du sang en composants sanguins/ plasma ;
la conglation du plasma ;
la conservation et le transport du plasma ;
la traabilit et les informations post-dons / collectes (les effets indsirables y tant
inclus).

Les rsultats des contrles de toutes les units fournies par ltablissement de transfusion
sanguine doivent tre mis disposition du laboratoire de fractionnement/ fabricant du
mdicament. De plus, toute tape de fractionnement sous-traite doit faire lobjet dun
contrat crit.
3.6. Un systme formalis de matrise des changements doit tre mis en place afin de planifier,
valuer et documenter tous les changements susceptibles davoir une incidence sur la
qualit ou la scurit des produits, ou sur leur traabilit. Limpact potentiel des
changements proposs doit tre valu. La ncessit dun contrle et dune validation
supplmentaires, notamment en ce qui concerne linactivation virale et les tapes
dlimination, doit tre dtermine.

142
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3.7. Une stratgie de scurit approprie doit tre mise en place afin de limiter le risque
provenant dagents infectieux et dagents infectieux mergents. Cette stratgie doit
impliquer une valuation du risque qui :
dfinit une dure de maintien en stock (dure de quarantaine interne) avant la mise en
production du plasma, afin de scuriser le plasma en permettant dexclure les units
concernes par une enqute rtrospective3 ;
- prenne en compte tous les aspects de rduction de la charge virale et/ou les contrles
pour les agents infectieux ou leurs marqueurs ;
- prenne en compte les capacits de rduction de la charge virale, la taille du mlange et
les autres aspects pertinents des procds de fabrication.
-

4. TRAABILITE ET MESURES POST-DON


4.1. Un systme de traabilit doit tre mis en place pour chaque don, depuis le donneur et le
don, par exemple depuis ltablissement de transfusion sanguine, jusquau lot du
mdicament, et vice versa.
4.2. Les responsabilits en matire de traabilit du produit doivent tre dfinies (il ne doit y
avoir aucune lacune) :
- du donneur et du don ralis au sein de ltablissement de transfusion sanguine
jusquau laboratoire de fractionnement (cela relve de la responsabilit de la Personne
Responsable de ltablissement de transfusion sanguine) ;
- du laboratoire de fractionnement au fabricant de mdicaments ou de toute autre
infrastructure secondaire, que ce soit un fabricant dun mdicament ou dun dispositif
mdical (cela relve de la responsabilit de la personne qualifie).
4.3. Les donnes compltes de traabilit doivent tre conserves pendant au moins trente
ans, conformment aux principes des bonnes pratiques prvus larticle L. 1223-3 du
code de la sant publique.
4.4. Les contrats (cf. 3.5) entre les tablissements de transfusion sanguine (incluant les
laboratoires de contrle) et le laboratoire de fractionnement/ fabricant doivent permettre de
sassurer que la traabilit et les mesures post-don couvrent la totalit de la chane, depuis
la collecte du plasma jusqu lensemble des fabricants responsables de la libration des
produits finis.
4.5. Les tablissements de transfusion sanguine doivent notifier au laboratoire de
fractionnement/ fabricant tout incident susceptible davoir un impact sur la qualit ou la
scurit du produit, y compris en ce qui concerne les effets et incidents indsirables
mentionns lannexe II partie A et lannexe III partie A de la directive 2005/61/CE et
transposes larticle R. 1221-49 du code de la sant publique. Il en est de mme pour
toute information pertinente trouve a posteriori de la slection du donneur ou de la
libration du plasma (par exemple les informations post-don issues des enqutes
rtrospectives). Lorsque le laboratoire de fractionnement/ fabricant est situ dans un pays
tiers, les informations doivent tre transmises au fabricant responsable de la libration
dans lUE/EEE des produits fabriqus partir du plasma concern. Dans ces deux cas, et
si cela savre pertinent au regard de la qualit ou de la scurit du produit fini, ces
informations doivent tre transmises lautorit comptente responsable4 du laboratoire
de fractionnement/ fabricant.

dons de plasmas conservs pendant une priode dfinie (sur une base nationale ou europenne) afin de pouvoir les
exclure de la production si un don provenant dun donneur haut risque se rvle positif un test pendant cette priode.
4

Selon ce qui est mentionn dans la Directive 2001/83/CE.


143
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4.6. La procdure de notification, dcrite en 4.5, sapplique galement lorsquune inspection


dun tablissement de transfusion sanguine entrane le retrait dune licence/ dun certificat/
dun agrment existant.
4.7. La gestion des informations post-don doit tre dcrite au sein de procdures standardises
et prendre en compte les obligations et processus de dclaration aux autorits
comptentes. Les mesures post-don doivent tre disponibles, conformment ce qui est
dcrit au sein de la Note explicative relative aux mdicaments drivs du plasma
(version actuelle, telle quadopte par le Comit des mdicaments usage humain
(CHMP) et publie par lAgence Europenne du Mdicament)5.
5. LOCAUX ET EQUIPEMENTS
5.1. Afin de minimiser le risque de contamination microbiologique ou dintroduction de
substances trangres dans les pools de plasmas, la dconglation et le mlange des
units de plasma doivent tre raliss dans une zone propre de classe D a minima (cf.
annexe 1 du guide des BPF). Il convient dutiliser une tenue vestimentaire approprie ; le
port dun masque et de gants est galement requis. Les conditions applicables aux zones
datmosphre contrle pour toutes les autres manipulations non effectues en systme
clos doivent tre conformes aux exigences de lannexe 1 des BPF.
5.2. Un contrle environnemental doit tre rgulirement effectu, notamment pendant
louverture des poches de plasma et durant les procds ultrieurs de dconglation et de
mlange. Cela doit tre mis en uvre conformment lannexe 1 des prsentes BPF. Les
limites dacceptation doivent tre prcises.
5.3. Dans le cadre de la production des mdicaments drivs du plasma, des procdures
appropries dinactivation ou dlimination des virus sont utilises, et des mesures doivent
tre prises afin de prvenir la contamination croise des produits traits avec les produits
non traits. Des locaux ddis et distincts doivent tre utiliss pour les tapes de
fabrication postrieures au traitement dinactivation virale.
5.4. La validation des mthodes utilises pour llimination ou linactivation des virus ne doit
pas tre ralise dans les installations de production, afin dviter tout risque de
contamination de la fabrication de routine par les virus utiliss par la validation. Celle-ci
doit tre mise en uvre selon la note explicative Etudes de validation : conception,
apport et interprtation des tudes de validation des mthodes d'inactivation et
d'limination des virus (version actuelle, adopte par le Comit des mdicaments
usage humain (CHMP) et publie par lAgence Europenne du Mdicament)6.
6. FABRICATION
Matire premire
6.1. La matire premire doit tre conforme aux exigences de lensemble des monographies
applicables de la Pharmacope europenne et celles figurant dans le dossier
correspondant dautorisation de mise sur le march (incluant le Plasma Master File). Ces
spcifications doivent tre dcrites au sein du contrat crit (voir 3.5) liant ltablissement
de transfusion sanguine et le laboratoire de fractionnement/ fabricant et tre contrles par
le biais du systme de qualit.

Version actuelle la date de publication: CPMP/BWP/269/95


Version actuelle la date de publication: CPMP/BWP/269/95
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6.2. La matire premire pour les programmes de fractionnement sous contrat avec les pays
tiers doit tre conforme aux exigences mentionnes en 2.4.
6.3. Diffrentes tapes de prparation peuvent tre requises selon le type de collecte (sang
total ou issu daphrse), par exemple. la centrifugation, la sparation, lchantillonnage,
ltiquetage ou la conglation). Elles doivent tre dcrites dans des procdures crites.
6.4. Les confusions entre les units et les chantillons, notamment au cours des oprations
dtiquetage, ainsi que toute contamination (par exemple, en coupant les segments de
tube ou en scellant les rcipients) doivent tre vites.
6.5. La conglation est une tape critique de prservation des protines thermolabiles du
plasma (par exemple, les facteurs de coagulation). En consquence, la conglation doit
tre effectue le plus rapidement possible aprs la collecte (cf. monographie de la
Pharmacope europenne n0853 Plasma humain pour fractionnement et, sil y a lieu,
la monographie n1646 Plasma humain mis en pool e t trait pour linactivation des
virus ), et selon une mthode valide.
6.6. La conservation du sang ou du plasma et lensemble des tapes intervenant dans leur
transport vers le laboratoire de fractionnement doivent tre dfinis et enregistrs. Toute
dviation par rapport la temprature requise doit tre notifie au laboratoire de
fractionnement. Un quipement qualifi et des procdures valides doivent tre mis en
uvre.
Certification/libration du plasma pour fractionnement comme matire premire
6.7. Le plasma pour fractionnement ne doit tre libr, cest--dire sorti du statut de
quarantaine, que par le biais de systmes et procdures permettant de sassurer de la
qualit attendue pour la fabrication du produit fini. Il ne peut pas tre distribu au
laboratoire de fractionnement du plasma/ fabricant tant que la Personne Responsable (ou,
en cas de collecte de sang/ plasma dans des pays tiers, une personne ayant des
responsabilits et des qualifications quivalentes) na pas document :
- sa conformit aux exigences et spcifications dfinies dans les contrats crits
correspondants ;
- la ralisation de toutes les tapes selon les bonnes pratiques applicables.
6.8. Les units de plasma ne peuvent tre rceptionnes par le laboratoire de fractionnement
qu partir du moment o elles ont t libres par la Personne Responsable en vue des
tapes de fractionnement. La personne qualifie doit confirmer que le plasma est
conforme aux exigences de lensemble des monographies applicables, ainsi qu celles
dcrites dans le dossier dautorisation de mise sur le march correspondant (Plasma
Master File). Pour ce qui concerne le plasma devant tre utilis pour des programmes de
fractionnement sous contrat avec des pays tiers, la conformit doit tre value au regard
des exigences prcises en 2.4.
Prparation du plasma pour fractionnement
6.9. Les tapes mises en uvre dans le procd de fractionnement varient en fonction du
produit et du fabricant. Elles intgrent habituellement plusieurs procds de
fractionnement/ purification, dont certains peuvent contribuer linactivation et/ou
llimination dune contamination potentielle.
6.10. Les exigences pour les mthodes de mlange, dchantillonnage, de fractionnement/
purification et dinactivation/ limination des virus doivent tre scrupuleusement dfinies et
respectes.

145
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6.11. Les mthodes utilises dans le processus dinactivation virale doivent tre mises en uvre
dans le strict respect des procdures valides et en conformit avec les mthodes utilises
dans les tudes de validation des mthodes d'inactivation et d'limination des virus. Des
investigations dtailles doivent tre effectues lors dchecs des procds dinactivation
des virus. Le respect des procds valids de production est particulirement important au
cours des tapes de rduction de la charge virale. En effet, toute dviation peut entraner
un risque pour la scurit du produit fini. Des procdures intgrant ce risque doivent tre
mises en place.
6.12. Tout retraitement standard ou spcifique ne peut tre ralis quaprs une valuation du
risque qualit, utilisant des tapes de prparation dcrites au sein de lautorisation de mise
sur le march correspondante.
6.13. Un systme permettant de clairement sparer/ distinguer les produits, ou les
intermdiaires, ayant fait lobjet dune opration de rduction de la charge virale de ceux
qui ne lont pas subi doit tre mis en place.
6.14. Selon les rsultats obtenus lissue dun processus approfondi de gestion du risque
(prenant en considration les spcificits pidmiologiques), la production par campagne,
avec une sparation claire et des procdures de nettoyage tablies et valides, doit tre
adopte lorsque des plasmas/ intermdiaires de diffrentes origines sont prpars dans le
mme tablissement. Lexigence de telles mesures doit tre base sur les
recommandations du Guide sur les donnes pidmiologiques des infections
transmissibles par le sang7. La ncessit dutiliser un quipement ddi dans le cas de
programmes de fractionnement sous contrat avec des pays tiers doit tre envisage.
6.15. Une dure de conservation doit tre dfinie, sur la base des donnes de stabilit, pour les
produits intermdiaires destins tre stocks.
6.16. Le stockage des produits intermdiaires et finis et lensemble des tapes intervenant dans
leur transport doivent tre prciss et enregistrs. Un quipement qualifi et des
procdures valides doivent tre mis en uvre.
7. CONTROLE DE LA QUALITE
7.1. Les tests requis pour le dpistage des virus ou autres agents infectieux doivent tre
dtermins en tenant compte des nouvelles connaissances sur les agents infectieux et de
la disponibilit de mthodes appropries et valides.
7.2. Le premier mlange homogne de plasma (par exemple, aprs la sparation du
cryoprcipit du mlange de plasma) doit tre test laide de techniques valides, de
sensibilit et de spcificit appropries, et ce, conformment aux monographies
correspondantes de la Pharmacope europenne (par ex. n 0853).
8. LIBERATION DES PRODUITS INTERMEDIAIRES ET FINIS
8.1. Seuls peuvent tre librs les lots provenant de mlanges de plasma tests et stant
rvls :
- ngatifs pour les marqueurs viraux/ anticorps ;
- conformes aux monographies correspondantes de la Pharmacope europenne, incluant
toutes limites spcifiques aux virus ;
- et conformes aux spcifications approuves (par exemple celles du Plasma Master File).

EMEA/CPMP/BWP/125/04
146
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8.2. La libration de produits intermdiaires, destins une prparation ultrieure au sein du


site ou une livraison vers un site diffrent, et celle de produits finis doivent tre ralises
par la personne qualifie et en conformit avec lautorisation de mise sur le march
approuve.
8.3. La libration de produits intermdiaires et finis, utiliss dans les programmes de
fractionnement sous contrat avec des pays tiers, doit tre ralise par la personne
qualifie, sur la base des normes convenues avec le donneur dordre et en conformit aux
exigences BPF. A noter quil est possible que la conformit aux spcifications des
monographies correspondantes de la Pharmacope europenne ne soit pas applicable,
tant donn que ces produits ne sont pas destins une utilisation sur le march
europen.
9. CONSERVATION DECHANTILLONS DE MELANGE DE PLASMA
Un mlange de plasma peut tre utilis pour fabriquer plus dun lot et/ou produit. Les chantillons
de rfrence et les enregistrements correspondants chaque mlange doivent tre conservs
pendant au moins un an aprs la date de premption du mdicament fini issu du mlange ayant la
plus longue dure de conservation.
10. ELIMINATION DES DECHETS
Des procdures crites doivent tre mises en uvre pour assurer le stockage sr et document
ainsi que llimination des dchets et produits non conformes et refuss (par exemple, les units
contamines, celles issues des donneurs infects, le sang, le plasma, les produits intermdiaires
ou finis prims).

147
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ADDENDUM
A) Il convient de mettre en uvre les Directives et lignes directrices suivantes ainsi que le
cas chant les mesures prises pour leur transposition :
1. Pour la collecte et le contrle du sang et des composants sanguins :
Directive/Lignes
directrices

Titre

Champ dapplication

DIRECTIVE
2002/98/CE DU
PARLEMENT
EUROPEN ET
DU CONSEIL

Etablissant des normes de


qualit et de scurit pour la
collecte, le contrle, la
transformation, la conservation
et la distribution du sang
humain, et des composants
sanguins, et modifiant la
directive 2001/83/CE.

Lart.2 dfinit les normes de qualit


et de scurit pour la collecte et le
contrle du sang humain et des
composants sanguins, quelle que
soit leur destination, et leur
transformation, leur stockage et leur
distribution, lorsqu'ils sont destins
la transfusion.

DIRECTIVE
2004/33/CE DE LA
COMMISSION

Portant application de la
directive 2002/98/CE du
Parlement europen et du
Conseil concernant certaines
exigences techniques relatives
au sang et aux composants
sanguins.

Dfinit le contenu de linformation


dlivre aux candidats au don de
sang et les informations requises
des donneurs (Parties A et B,
Annexe II), ladmissibilit des
donneurs (Annexe III), les
conditions de conservation, de
transport et de distribution pour le
sang et les composants sanguins
(Annexe IV), ainsi que les exigences
de qualit et de scurit pour le
sang et les composants sanguins
(Annexe V).

DIRECTIVE
2005/61/CE DE LA
COMMISSION

Portant application de la
directive 2002/98/CE du
Parlement europen et du
Conseil en ce qui concerne les
exigences en matire de
traabilit et la notification des
ractions et incidents
indsirables graves.

Dfinit les exigences en matire de


traabilit pour les tablissements
de transfusion sanguine, les
donneurs, le sang et les
composants sanguins et pour la
destination finale de chaque unit,
quelle que soit sa destination
envisage. Elle dfinit aussi les
exigences de notification en cas
dincidents et ractions indsirables
graves.

DIRECTIVE
2005/62/CE DE LA
COMMISSION

portant application de la
directive 2002/98/CE du
Parlement europen et du
Conseil concernant les normes
et spcifications
communautaires relatives un
systme de qualit dans les
tablissements de transfusion
sanguine

Dfinit la mise en uvre des


normes et spcifications des
systmes de qualit tels que
mentionns larticle 47 de la
Directive 2001/83/CE

148
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2. Pour la collecte et la soumission rglementaire des donnes / informations pour le


plasma pour fractionnement
Directive/Lignes directrices

Titre

Champ dapplication

DIRECTIVE 2001/83/CE DU
PARLEMENT EUROPEN ET
DU CONSEIL

Instituant un code
communautaire relatif aux
mdicaments usage
humain

DIRECTIVE 2003/63/CE DE LA
COMMISSION

Modifiant la directive
2001/83/CE du Parlement
europen et du Conseil
instituant un code
communautaire relatif aux
mdicaments usage
humain ; modifiant lannexe
sur la documentation des
mdicaments

DIRECTIVE 2003/94/CE DE LA
COMMISSION

Etablissant les principes et


lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication
concernant les mdicaments
usage humain et les
mdicaments exprimentaux
usage humain

Lignes directrices de lUE sur les


Bonnes pratiques de fabrication

Donnant linterprtation des


principes et lignes directrices
relatives aux BPF

EMEA/CHMP/BWP/3794/03
Rv.1, 15. Nov. 2006

Annexe sur les exigences en


matire de donnes
scientifiques pour le Dossier
Permanent du Plasma (PMF)
Rvision 1

EMEA/CHMP/BWP/548524/2008 Directives sur les donnes


pidmiologiques concernant
Directive EMEA
les infections transmissibles
par le sang

149
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Art. 2 mdicaments
usage humain destins
tre mis sur le march dans
les tats membres et soit
produits industriellement ou
fabriqus par une mthode
impliquant un procd
industriel, couvrant les
mdicaments drivs du
sang humain ou du plasma
humain

Art. 1 - principes et lignes


directrices des bonnes
pratiques de fabrication pour
les mdicaments usage
humain et pour les
mdicaments exprimentaux
usage humain

B). Autres documents pertinents

Document
Recommandation
N R (95) 15 (Conseil de
lEurope)
Recommandations de lOMS
pour la production, le contrle
et la rglementation du
plasma humain pour
fractionnement. Annexe 4
dans : Comit dexperts de
lOMS sur la Standardisation
biologique. Cinquante
sixime rapport. Genve,
Organisation mondiale de la
sant 2007 (OMS, Srie des
rapports techniques n 941)

Titre

Champ dapplication

Guide sur la prparation,


lutilisation et lassurance de
la qualit des composants
sanguins
Recommandations de lOMS
pour la production, le contrle
et la rglementation du
plasma humain pour
fractionnement

Orientation sur la
production, le contrle et la
rglementation du plasma
humain pour fractionnement

Recommandations de lOMS
sur les Bonnes Pratiques de
Fabrication pour les
tablissements de
transfusion sanguine

Rfrence doit tre faite aux rvisions les plus rcentes de ces documents pour une mise jour.
_______

150
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B). Autres documents pertinents

Document
Recommandation
N R (95) 15 (Conseil de
lEurope)
Recommandations de lOMS
pour la production, le contrle
et la rglementation du plasma
humain pour fractionnement.
Annexe 4 dans : Comit
dexperts de lOMS sur la
Standardisation biologique.
Cinquante sixime rapport.
Genve, Organisation
mondiale de la sant 2007
(OMS, Srie des rapports
techniques n 941)

Titre

Champ dapplication

Guide sur la prparation,


lutilisation et lassurance de la
qualit des composants
sanguins
Recommandations de lOMS
pour la production, le contrle
et la rglementation du plasma
humain pour fractionnement

Orientation sur la production,


le contrle et la rglementation
du plasma humain pour
fractionnement

Recommandations de lOMS
sur les Bonnes Pratiques de
Fabrication pour les
tablissements de transfusion
sanguine

Rfrence doit tre faite aux rvisions les plus rcentes de ces documents pour une mise jour.

151
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LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION


PRINCIPE
1.

La prsente annexe dcrit les principes de la qualification et de la validation applicables


la fabrication des mdicaments. En vertu des BPF, les fabricants sont tenus de dfinir le
travail de validation effectuer en vue de dmontrer quils contrlent les aspects critiques de
leurs oprations spcifiques. Les changements importants apports aux installations,
quipements et procds susceptibles dinfluencer la qualit du produit, doivent tre valids.
Une mthode axe sur une valuation des risques doit tre utilise afin de dterminer le
champ dapplication et ltendue de la validation.

PLANIFICATION DE LA VALIDATION
2.

Toutes les activits de validation doivent tre planifies. Les lments cls dun programme
de validation doivent tre clairement dfinis et documents dans un plan directeur de
validation (PDV) ou documents quivalents.

3.

Le PDV doit tre un document bref, clair et concis.

4.

Le PDV doit comporter au minimum les donnes suivantes :


a) Politique de validation ;
b) Structure organisationnelle des activits de validation ;
c) Relev des installations, systmes, quipements et procds valider ;
d) Format de la documentation : format utiliser pour les protocoles et les rapports ;
e) Planification et programmation ;
f)

Matrise des changements ;

g) Rfrence aux documents existants.


5.

Dans le cas de projets importants, il peut savrer ncessaire dlaborer des plans
directeurs de validation spars.

DOCUMENTATION
6.

Il convient dtablir un protocole crit prcisant les modalits de mise en oeuvre des
activits de qualification et validation. Le protocole doit tre revu et approuv. Il doit dfinir
les tapes critiques et les critres dacceptation.

7.

Un rapport renvoyant au protocole de qualification et/ou de validation doit tre labor.


Celui-ci doit rsumer les rsultats obtenus, formuler des commentaires sur toute dviation
observe et tirer les conclusions ncessaires, y compris sur les changements recommands
en vue de remdier aux lacunes constates. Toute modification du plan tel que dfini dans le
protocole doit tre dment justifie et documente.

8.

Aprs ralisation dune qualification satisfaisante, il doit tre procd une libration
officielle sous forme dautorisation crite en vue de la prochaine tape de qualification et de
validation.

QUALIFICATION
Qualification de la conception
9.
10.

Le premier lment de la validation de nouvelles installations, systmes ou quipements


peut tre la qualification de la conception (QC).
La conformit de la conception aux BPF doit tre dmontre et documente.

152
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Qualification de linstallation
11.
12.

La qualification de linstallation (QI) doit tre ralise sur les installations, systmes et
quipements neufs ou ayant subi des modifications.
La QI doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Installation des quipements, canalisations, maintenance et appareillages de mesures
contrls au regard des plans de ralisation et des spcifications en vigueur ;
b) Collecte et examen des instructions opratoires et des exigences en matire dentretien
du fournisseur ;
c) Exigences en matire dtalonnage ;
d) Vrification des matriels de construction.

Qualification oprationnelle
13.

La qualification oprationnelle (QO) doit succder la qualification de linstallation.

14.

La QO doit comporter au minimum les lments suivants :


a) Essais dvelopps partir de la connaissance des procds, systmes et quipements
;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures, parfois qualifies de conditions
reprsentatives du pire cas ( worst case ).

15.

Le fait de franchir avec succs le stade de la qualification oprationnelle doit permettre


dachever les procdures dtalonnage, dexploitation et de nettoyage, la formation des
oprateurs et les exigences en matire dentretien prventif. Elle doit permettre une
libration officielle des installations, systmes et quipements.

Qualification des performances


16.
17.

La qualification des performances (QP) doit suivre le passage russi des stades de
qualification installation et de qualification oprationnelle.
La QP doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Essais raliss au moyen dquipements de production, de substituts qualifis ou de
produits simuls, dvelopps partir de la connaissance du procd et des
installations, systmes ou quipements ;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures.

18.

Bien que la QP soit dcrite comme une activit distincte, il peut, dans certains cas, savrer
opportun de la pratiquer conjointement avec la QO.

Qualification des installations, systmes et quipements (en service)


19.

Des lments de preuve doivent permettre de vrifier les paramtres et les limites
dexploitation des principales variables de lquipement dexploitation. En outre, les
oprations dtalonnage, de nettoyage et dentretien prventif, ainsi que les procdures
dexploitation et les procdures et enregistrements de formation des oprateurs doivent tre
documents.

VALIDATION DES PROCDS


Gnralits
20.

Les exigences et les principes exposs dans le prsent chapitre sont applicables la
fabrication de formes pharmaceutiques. Ils couvrent la validation initiale des nouveaux
procds, la validation initiale des procds modifis et la revalidation.

153
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21.

La validation des procds doit normalement seffectuer pralablement la distribution et


la vente du mdicament (validation prospective). Lorsque cela nest pas possible, il peut,
titre exceptionnel, savrer ncessaire de valider les procds au cours de production de
routine (validation simultane, ou concomitante). Les procds en service depuis un certain
temps doivent galement tre valids (validation rtrospective).

22.

Les installations, systmes et quipements qui seront utiliss doivent avoir t qualifis et
les mthodes dessais analytiques doivent tre valides. Le personnel participant aux
activits de validation doit avoir reu une formation approprie.

23.

Les installations, systmes, quipements et procds doivent tre rgulirement valus


en vue de vrifier leur tat de bon fonctionnement.

Validation prospective
24.

La validation prospective doit comporter au minimum les lments suivants :


a) Brve description du procd ;
b) Rsum des tapes critiques de la fabrication tudier ;
c) Liste des quipements/installations destins tre utiliss (y compris les quipements
de mesure/contrle et supervision/enregistrement) assortie de leur statut dtalonnage ;
d) Spcifications du produit fini en vue de la libration ;
e) Liste des mthodes analytiques, le cas chant ;
f)

Contrles en cours de fabrication proposs, assortis des critres dacceptation ;

g) Essais supplmentaires pratiquer, assortis des critres dacceptation et de la


validation analytique, le cas chant ;
h) Plan dchantillonnage ;
i)

Mthodes denregistrement et dvaluation des rsultats ;

j)

Fonctions et responsabilits ;

k) Proposition de calendrier.
25.

En sappuyant sur ce procd dfini (y compris les composantes spcifies), une srie de
lots du produit final peut tre fabrique dans des conditions de routine. En thorie, le nombre
doprations de fabrications effectues et les phnomnes observs doivent permettre euxseuls dtablir le degr normal de variation et des tendances et fournir suffisamment de
donnes aux fins de lvaluation. On admet gnralement que trois lots/oprations
conscutifs rpondant aux paramtres arrts quivalent une validation du procd.

26.

Les lots fabriqus aux fins de la validation du procd doivent tre de taille identique aux
futurs lots industriels.

27.

Lorsque les lots de validation sont destins tre vendus ou distribus, leurs conditions de
production doivent tre parfaitement conformes aux BPF, ainsi qu lautorisation de mise sur
le march.

Validation simultane (ou concomitante)


28.

A titre exceptionnel, on peut accepter quaucun programme de validation ne soit effectu


avant le dmarrage de la production de routine.

29.

La dcision de procder une validation simultane doit tre justifie, documente et


approuve par le personnel autoris.

30.

Les exigences documentaires applicables la validation simultane sont identiques


celles de la validation prospective.

154
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Validation rtrospective
31.

La validation rtrospective nest acceptable que pour les procds bien tablis. Elle ne
sapplique pas dans les cas o de rcents changements sont intervenus dans la composition
du produit, dans les procdures dexploitation ou les quipements.

32.

La validation de tels procds doit se fonder sur des donnes historiques. Les tapes
quelle comporte consistent laborer un protocole spcifique et rendre compte des
rsultats de lexamen des donnes en vue den tirer une conclusion et une recommandation.

33.

La source des donnes destines cette validation doit comporter au minimum les
dossiers de lot de fabrication et de conditionnement, des cartes de contrle des procds,
des cahiers de route concernant lentretien, des registres des changements de personnel,
des tudes de capabilit du procd, des donnes concernant le produit fini, y compris des
analyses de tendances et les rsultats de stabilit durant le stockage.

34.

Les lots slectionns aux fins de la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs de
tous les lots fabriqus au cours de la priode dtude, y compris les lots ne satisfaisant pas
aux spcifications, et doivent tre en nombre suffisant pour dmontrer la cohrence du
procd. Il peut tre ncessaire de soumettre des produits conservs en chantillothque
des tests supplmentaires en vue dobtenir la quantit et le type de donnes ncessaires
pour valider le procd titre rtrospectif.

35.

En ce qui concerne la validation rtrospective, il convient gnralement dexaminer les


donnes provenant de dix trente lots conscutifs pour valuer la cohrence du procd.
Toutefois, lexamen peut porter sur un nombre de lots moins importants si cela est justifi.

Validation du nettoyage
36.

Les oprations de nettoyage doivent tre valides en vue de confirmer lefficacit de la


procdure de nettoyage. Les teneurs limites en rsidus, produits de nettoyage et
contamination microbienne doivent logiquement tre fixes en fonction des matriaux et des
produits utiliss. Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et vrifies.

37.

Des mthodes analytiques valides dont la sensibilit permette la dtection des rsidus ou
contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque mthode analytique doit
tre suffisamment basse pour permettre de dtecter le niveau de rsidu ou de contaminant
acceptable tabli.

38.

En gnral, seules les procdures de nettoyage applicables aux surfaces de lquipement


en contact avec les produits doivent tre valides. Il pourrait tre envisag dinclure les
parties qui ne sont pas en contact avec les produits. Les intervalles entre lutilisation et le
nettoyage ainsi quentre le nettoyage et la rutilisation doivent tre valids. Les intervalles et
les mthodes de nettoyage doivent tre dtermins.

39.

Sagissant des procdures de nettoyage applicables des produits et des procds


similaires, la slection dune gamme reprsentative de produits et de procds similaires est
juge acceptable. Une seule tude de validation peut tre ralise en se fondant sur la
mthode du pire cas qui tient compte des points critiques.

40.

Gnralement, la mise en uvre de la procdure de nettoyage trois reprises


conscutives et donnant un rsultat favorable est ncessaire pour prouver la validit de la
mthode.

41.

La mthode consistant ritrer les essais jusqu obtention de la propret adquate (


test until clean ) nest pas considre comme une alternative approprie la validation du
nettoyage.

42.

A titre exceptionnel, des produits simulant les proprits physico-chimiques des substances
liminer peuvent tre utiliss comme substitut aux substances en tant que telles lorsquil
sagit de substances toxiques ou dangereuses.

155
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Matrise des changements


43.

Des procdures crites doivent tre tablies en vue de dcrire les mesures mettre en
uvre en cas de modification dune matire premire, dun composant du produit, du
matriel de production, de lenvironnement (ou du site) de fabrication, de la mthode de
production ou dessai ou de tout autre changement susceptible dinfluer sur la qualit du
produit ou la reproductibilit du procd. Les procdures de matrise des changements
doivent garantir la production de donnes suffisantes en vue de dmontrer que le procd
modifi aboutira un produit de la qualit souhaite et conforme aux spcifications
approuves.

44.

Tous les changements susceptibles dinfluencer la qualit du produit ou la reproductibilit


du procd doivent tre demands, documents et accepts de faon formelle. Il convient
dvaluer limpact probable de la modification des installations, systmes et quipements sur
le produit, y compris en ralisant une analyse de risques. La ncessit de raliser des
requalifications et des revalidations, ainsi que la porte de celles-ci doivent tre dtermines.

Revalidation
45.

Les installations, systmes, quipements et procds, y compris le nettoyage, doivent tre


rgulirement valus en vue de confirmer leur validit. Lorsquaucun changement important
nest intervenu au niveau du statut valid, un examen attestant que les installations,
systmes, quipements et procds satisfont aux exigences prescrites tient lieu de
revalidation.
________
GLOSSAIRE

- ANALYSE DES RISQUES


Mthode visant valuer et caractriser les paramtres critiques de la fonctionnalit dun
quipement ou procd.
- MAITRISE DES CHANGEMENTS
Systme formel par lequel des reprsentants qualifis des disciplines concernes examinent les
changements proposs ou effectifs susceptibles de modifier le statut valid des installations,
systmes, quipements ou procds. Lobjectif est de dterminer les mesures pouvant savrer
ncessaires pour garantir et dmontrer que la validit du systme perdure.
- PIRE CAS ( WORST CASE )
Condition ou ensemble de conditions englobant les circonstances et les limites oprationnelles
suprieures et infrieures, dans les limites des procdures opratoires, comportant le plus grand
risque de dfaillance du produit ou du procd compar aux conditions idales. Ces conditions
n'entranent pas ncessairement la dfaillance du produit ou du procd.
- PRODUIT SIMULE
Matriel se rapprochant troitement des caractristiques physiques et, le cas chant, des
caractristiques chimiques (ex. viscosit, taille des particules, pH...etc.) du produit en cours de
validation. Dans de nombreux cas, ces caractristiques peuvent tre obtenues par un lot de
produit placebo.
- QUALIFICATION DE LA CONCEPTION (QC)
Vrification documente que la conception propose des installations, systmes et quipements
convient aux usages auxquels ils sont destins.
- QUALIFICATION DE L'INSTALLATION (QI)
Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t
installs ou modifis, sont conformes la conception approuve et aux recommandations du
fabricant.

156
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- QUALIFICATION OPERATIONNELLE (QO)


Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t
installs ou modifis, fonctionnent comme prvu sur toute la gamme d'exploitation.
- QUALIFICATION DES PERFORMANCES (QP)
Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t
agencs, sont en mesure de fonctionner de manire efficace et reproductible, sur la base de la
mthode oprationnelle approuve et de la spcification du produit.
- REVALIDATION
Renouvellement de la validation du procd en vue de dmontrer que les changements
introduits dans le procd/quipement conformment aux procdures de matrise des
changements ne comportent aucun risque pour les caractristiques du procd et la qualit du
produit.
- SYSTME
Groupe d'quipements concourant un usage commun.
- VALIDATION DU NETTOYAGE
Preuve documente qu'une procdure de nettoyage approuve fournira des quipements
adapts la fabrication de mdicaments.
- VALIDATION DU PROCEDE
Preuve documente que le procd, exploit dans le cadre de paramtres tablis, est en mesure
de fonctionner de manire efficace et reproductible en vue de produire un mdicament conforme
ses spcifications et ses attributs qualificatifs prdfinis.
- VALIDATION PROSPECTIVE
Validation effectue avant la production de routine de produits destins la vente.
- VALIDATION RETROSPECTIVE
Validation d'un procd pour un produit qui a t commercialis, sur la base des donnes
relatives la fabrication, aux essais et au contrle du lot.
- VALIDATION SIMULTANEE (ou CONCOMITANTE)
Validation ralise durant la production de routine de produits destins la vente.
_________

157
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LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES LOTS


1.

CHAMP DAPPLICATION

1.1. La prsente ligne directrice nonce des principes concernant la certification par une
personne qualifie et la libration, au sein de la Communaut europenne (CE) ou de lEEE,
des lots de mdicaments ayant une autorisation de mise sur le march (AMM) ou destins
lexportation.
1.2. Cette ligne directrice vise en particulier les cas dans lesquels diffrents stades de la
production ou de lanalyse d'un lot ont t raliss dans diffrents lieux ou par diffrents
fabricants, et ceux dans lesquels un lot de produit intermdiaire ou de produit vrac est divis
en plusieurs lots de produits finis. Elle couvre galement la libration des lots imports dans
la CE/EEE, quil y ait ou non un accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et
le pays tiers. Ces principes sappliquent galement aux mdicaments exprimentaux, sous
rserve de dispositions lgales particulires et de principes plus spcifiques viss la ligne
directrice 13 du prsent guide.
1.3. Il va de soi que la prsente ligne directrice ne dcrit pas de manire exhaustive toutes les
modalits juridiquement acceptables. Elle ne couvre pas non plus la libration des lots par
une autorit de contrle officielle qui peut tre spcifie pour certains produits sanguins et
immunologiques, conformment larticle 11 point 5.419 et aux articles 10920 et 110 de la
directive 2001/83/CE modifie, instituant un code communautaire relatif aux mdicaments
usage humain.
1.4. Les modalits de base applicables la libration des lots dun produit sont dfinies par son
autorisation de mise sur le march. Rien, dans cette ligne directrice, ne saurait annuler ces
modalits.
2.

PRINCIPE

2.1. Chaque lot de produit fini doit tre certifi par une personne qualifie au sein de la CE/EEE
avant dtre libr pour la vente ou la distribution dans la CE/EEE ou encore pour
lexportation.
2.2. Lobjectif de la certification des lots est le suivant :
- sassurer de la conformit de la fabrication et du contrle du lot aux exigences de l'AMM,
aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication europennes ou des
bonnes pratiques de fabrication dun pays tiers reconnues quivalentes aux termes dun
accord de reconnaissance mutuelle et de toute autre exigence lgale pertinente avant sa
mise sur le march ;
- sassurer, dans lventualit dun produit dfectueux ncessitant une investigation ou un
rappel de lot, que la personne qualifie qui a certifi le lot et les enregistrements
correspondants sont facilement identifiables.

19

devenu point 4.4 par la Directive 2004/27/CE du Parlement europen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive
2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain (JO L 136, 30.4.2004, p34).
20

Directive 2002/98/CE du Parlement et du Conseil du 27 janvier 2003 tablissant des normes de qualit et de scurit pour la
collecte, le contrle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain, et des composants sanguins, et modifiant la
Directive 2001/83/CE (JO L 33, 8.2.2003, p.30).

158
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3.

INTRODUCTION

3.1. La fabrication, y compris les tests de contrle de la qualit dun lot de mdicaments, sopre
en plusieurs tapes qui peuvent tre ralises dans diffrents tablissements et par
diffrents fabricants. Chaque tape doit tre conduite dans le respect de lautorisation de
mise sur le march du produit concern, des bonnes pratiques de fabrication et de la
lgislation de ltat membre concern et doit tre prise en compte par la personne qualifie
charge de certifier le lot du produit fini avant sa mise sur le march.
3.2. Toutefois, dans un contexte industriel, une personne qualifie ne peut gnralement pas
elle seule simpliquer troitement dans chaque tape de la fabrication. De ce fait, la
personne qualifie charge de certifier un lot de produit fini peut tre amene se baser en
partie sur l'avis et les dcisions dautres personnes. Au pralable, la personne qualifie doit
sassurer de la fiabilit des informations fournies par ces personnes, soit par connaissance
personnelle, soit par la confirmation par dautres personnes qualifies dans le cadre dun
systme de la qualit qu'elle a pralablement accept.
3.3. Le fait que certaines tapes de la fabrication interviennent dans un pays tiers ne supprime
pas lobligation que la production et les contrles soient conformes lautorisation de mise
sur le march, que le fabricant soit autoris conformment la lgislation du pays concern
et que la fabrication respecte des bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes
celles de la Communaut europenne.
3.4. Certains termes utiliss dans la prsente ligne directrice revtent une signification
particulire, dont la dfinition figure dans le glossaire.
4.

GENERALITES

4.1. Il est possible que diffrents stades de la fabrication, de limportation, des contrles et du
stockage dun mme lot de produit fini avant sa libration se droulent dans diffrents
tablissements. Chaque tablissement doit tre autoris dans le cadre dune ou de plusieurs
autorisations de fabrication, et disposer dau moins une personne qualifie. Toutefois, quel
que soit le nombre d'tablissements impliqus, il incombe totalement la personne qualifie
qui certifie le lot de produit fini avant sa libration de veiller ce que le lot du produit
concern soit correctement fabriqu.
4.2. Il peut arriver que diffrents lots dun produit soient fabriqus ou imports et librs dans
diffrents tablissements de la CE/EEE. titre dexemple, une autorisation de mise sur le
march communautaire peut mentionner des tablissements autoriss librer des lots de
produits dans plusieurs tats membres, de mme quune autorisation de mise sur le march
nationale peut mentionner plus dun tablissement de libration. Dans cette situation,
l'exploitant de lautorisation de mise sur le march et chaque tablissement autoris librer
des lots de produits doivent tre en mesure didentifier l'tablissement o chaque lot donn a
t libr ainsi que la personne qualifie responsable de la certification du lot en question.
4.3. La personne qualifie certifiant un lot de produit fini avant sa libration peut se fonder sur sa
connaissance personnelle de toutes les installations et procdures employes, des
comptences des personnes concernes et du systme de la qualit dans le cadre duquel
elles oprent. Autrement, elle peut se baser sur la confirmation, par une ou plusieurs autres
personnes qualifies, de la conformit des tapes de fabrication intermdiaires dans le cadre
dun systme de la qualit qu'elle a pralablement accept.
Cette confirmation par dautres personnes qualifies doit tre documente et identifier
clairement les lments qui ont t confirms. Les modalits systmatiques tablies cette
fin doivent tre dfinies dans un accord crit.
4.4. Un accord doit imprativement tre tabli ds quune personne qualifie souhaite se baser
sur la confirmation dune autre personne qualifie. Laccord doit tre conforme au chapitre 7

159
Retour sommaire

du prsent guide. La personne qualifie assurant la certification du lot de produit fini doit
veiller ce que les modalits de laccord soient respectes. La forme de laccord doit tre
approprie la relation entre les parties ; par exemple, il peut sagir dune procdure
opratoire standard au sein dune entreprise ou dun contrat formel entre diffrentes
entreprises, y compris lorsque celles-ci font partie du mme groupe.
4.5. Laccord doit prvoir une obligation pour le fournisseur dun produit vrac ou intermdiaire de
notifier au(x) destinataire(s) chaque dviation, rsultat hors normes, non respect des BPF,
investigation, rclamation ou tout autre problme devant tre pris en compte par la personne
qualifie responsable de la certification du lot de produit fini.
4.6. Lorsque lenregistrement de la certification et de la libration des lots est effectu au moyen
dun systme informatis, il importe daccorder une attention particulire la ligne directrice
5 du prsent guide.
4.7. Un lot de produit fini certifi, dans le cadre dune autorisation de mise sur le march, par une
personne qualifie dans la CE/EEE na pas besoin de faire lobjet dune nouvelle certification
pour autant que celui-ci reste l'intrieur de la CE/EEE.
4.8. Quelles que soient les modalits particulires prises en matire de certification et de
libration des lots, il doit toujours tre possible didentifier et de rappeler immdiatement tous
les produits susceptibles de prsenter un danger d un dfaut de qualit dans un lot.
5.

CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA CE/EEE

5.1. Lorsque lensemble des tapes de production et de contrle seffectue dans un seul
tablissement, la conduite de certaines vrifications et de certains contrles peut tre
dlgu des tiers, mais il incombe la personne qualifie de l'tablissement, charge
normalement de certifier le lot de produit fini, dendosser personnellement la responsabilit
de ces tapes dans le cadre dun systme de la qualit dfini. Toutefois, cette personne
qualifie peut galement se baser sur la confirmation des tapes intermdiaires par dautres
personnes qualifies de l'tablissement qui sont responsables des tapes en question.
5.2. Diffrentes tapes de la fabrication se droulent dans diffrents tablissements relevant de
la mme entreprise.
Lorsque diffrentes tapes de la fabrication dun lot se droulent dans diffrents
tablissements relevant de la mme entreprise (qu'ils soient ou non couverts par la mme
autorisation de fabrication) une personne qualifie doit assumer la responsabilit de chaque
tape. La certification du lot de produit fini doit tre ralise par une personne qualifie de
l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication, responsable de la libration du lot
pour sa mise sur le march et qui peut soit assumer personnellement la responsabilit de
toutes les tapes, soit se baser sur la confirmation des tapes antrieures par les personnes
qualifies responsables des tapes en question.
5.3. Certaines tapes intermdiaires de fabrication sont sous-traites une autre entreprise.
Une ou plusieurs tapes intermdiaires de la production et du contrle peuvent tre soustraites au titulaire dune autorisation de fabrication d'une autre entreprise. Une personne
qualifie du donneur dordre peut se baser sur la confirmation de ltape considre par une
personne qualifie du sous-traitant, mais la personne qualifie du donneur dordre est
responsable de sassurer que ce travail est excut conformment aux conditions d'un
accord crit. Le lot de produit fini doit tre certifi par une personne qualifie de
l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication et responsable de la libration du lot
pour sa mise sur le march.
5.4. Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs lots de
produit fini librs dans le cadre de la mme autorisation de mise sur le march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter dans le cadre dune autorisation de mise sur
le march nationale lorsque tous les tablissements de conditionnement se trouvent dans un

160
Retour sommaire

mme tat membre ou dans le cadre dune autorisation communautaire lorsque les
tablissements sont rpartis entre plusieurs tats membres.
5.4.1. Une solution consiste ce quune personne qualifie de l'tablissement autoris fabriquant
le lot de produit vrac certifie tous les lots de produit fini avant leur mise sur le march. Ce
faisant, cette personne qualifie doit soit assumer personnellement la responsabilit de
toutes les tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du conditionnement par
les personnes qualifies des tablissements de conditionnement.
5.4.2. Une autre solution consiste ce que la certification de chaque lot de produit fini avant sa
mise sur le march soit effectue par une personne qualifie du fabricant qui a effectu
lopration de conditionnement final. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit assumer
personnellement la responsabilit de lensemble des tapes de fabrication soit se baser sur
la confirmation du lot de produit vrac par une personne qualifie du fabricant de ce lot.
5.4.3. Dans tous les cas o le conditionnement est effectu dans diffrents tablissements dans
le cadre dune mme autorisation de mise sur le march, il incombe une personne,
gnralement une personne qualifie du fabricant du lot de produit vrac, dassumer
pleinement la responsabilit de tous les lots de produit fini librs provenant dun mme lot
de produit vrac. Celle-ci est tenue de se tenir informe de tout problme de qualit rapport
sur tout lot de produit fini et de coordonner toutes les mesures rendues ncessaires par un
problme concernant le lot de produit vrac.
Dans la mesure o le produit vrac et le produit fini ne portent pas ncessairement le mme
numro de lot, un lien document doit tre tabli entre les deux numros, de faon
pouvoir tablir une traabilit complte.
5.5. Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs lots de
produits finis librs dans le cadre de diffrentes autorisations de mise sur le march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise multinationale dtient
des autorisations de mise sur le march nationales pour un produit dans plusieurs tats
membres ou lorsquun fabricant de mdicaments gnriques achte des produits vrac, puis
procde leur conditionnement et leur libration dans le cadre de sa propre autorisation de
mise sur le march.
5.5.1. Une personne qualifie du fabricant procdant au conditionnement, qui certifie le lot de
produit fini doit, soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de
fabrication, soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une personne
qualifie du fabricant concern.
5.5.2. Tout problme identifi dans l'un des lots de produit fini et susceptible dtre survenu lors
de la fabrication du lot de produit vrac doit tre communiqu la personne qualifie
responsable de la confirmation du lot de produit vrac, qui doit alors prendre toutes les
mesures ncessaires lgard de l'ensemble des lots de produit fini fabriqus partir du lot
de produit vrac suspect. Cette disposition doit tre dfinie dans le cadre dun accord crit.
5.6. Un lot de produit fini est achet et libr par le titulaire dune autorisation de fabrication
conformment sa propre autorisation de mise sur le march.
Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise, mettant sur le
march des produits gnriques, dtient une AMM pour des produits fabriqus par une autre
entreprise, achte des produits finis qui nont pas t certifis conformment sa propre AMM
et les certifie dans le cadre de sa propre autorisation, conformment sa propre AMM.
Dans cette situation, une personne qualifie de l'entreprise qui achte doit certifier le lot de
produit fini avant sa libration. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit assumer
personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit se baser sur la
confirmation du lot par une personne qualifie du fabricant (vendeur).
5.7. Le laboratoire de contrle de la qualit et l'tablissement de production sont titulaires
dautorisations de fabrication diffrentes.

161
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Une personne qualifie certifiant un lot de produit fini doit soit assumer personnellement la
responsabilit des contrles du laboratoire, soit se baser sur la confirmation des contrles et
des rsultats par une autre personne qualifie. Lautre laboratoire de contrle et sa personne
qualifie ne sont pas tenus de se trouver dans le mme tat membre que l'tablissement
titulaire de lautorisation de fabrication librant le lot. En labsence dune telle confirmation, la
personne qualifie doit elle-mme connatre personnellement le laboratoire et ses
procdures applicables au produit fini certifier.
6.

CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN PROVENANCE


DUN PAYS TIERS

6.1. Gnralits
6.1.1. Limportation de produits finis doit tre ralise par un importateur, au sens dfini dans le
glossaire de la prsente ligne directrice.
6.1.2. Chaque lot de produit fini import doit tre certifi par une personne qualifie de
limportateur avant dtre libr en vue de sa vente dans la CE/EEE.
6.1.3. A moins quun accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays tiers
soit oprationnel (voir section 7), des chantillons de chaque lot doivent tre contrls dans
la CE/EEE avant la certification du lot de produit fini par une personne qualifie. Il nest pas
ncessaire que limportation et les contrles se droulent dans le mme tat membre.
6.1.4. Les principes de la prsente section sont galement applicables dans le cas d'une
ventuelle importation de produits intermdiaires et de produits vrac.
6.2. Un lot complet ou la premire partie dun lot de mdicaments est import.
Le lot ou la partie du lot doit tre certifi par une personne qualifie de limportateur avant sa
libration. Cette personne qualifie peut prendre en compte les rsultats des examens, de
lchantillonnage ou des contrles du lot import, confirms par une personne qualifie dun
autre tablissement titulaire dune autorisation de fabrication (au sein de la CE/EEE).
6.3. Une partie dun lot de produit fini est importe aprs quune autre partie du mme lot ait t
prcdemment importe dans le mme tablissement ou dans un tablissement diffrent.
6.3.1. Une personne qualifie de limportateur recevant ultrieurement une autre partie du lot peut
tenir compte des contrles et de la certification raliss par une personne qualifie
responsable de la premire partie du lot. Dans ce cas, la personne qualifie doit attester,
preuve lappui, que les deux parties proviennent effectivement du mme lot, que l'autre
partie a t transporte dans les mmes conditions que la premire et que les chantillons
qui ont t analyss sont reprsentatifs de lensemble du lot.
6.3.2. Les conditions vises au paragraphe 6.3.1 ont plus de chances dtre remplies lorsque le
fabricant du pays tiers et le ou les importateur(s) de la CE/EEE relvent de la mme
organisation oprant dans le cadre dun systme dassurance de la qualit commun.
Lorsque la personne qualifie ne peut garantir que les conditions vises au paragraphe
6.3.1 sont remplies, chaque partie du lot doit tre traite comme un lot diffrent.
6.3.3. Lorsque diffrentes parties du lot sont libres dans le cadre de la mme autorisation de
mise sur le march, il incombe une personne, gnralement une personne qualifie de
limportateur de la premire partie du lot, de sassurer de la tenue des enregistrements
relatifs limportation de toutes les parties du lot et de la traabilit de la distribution de
toutes les parties du lot au sein de la CE/EEE. Cette personne doit tre informe de tout
problme de qualit rapport sur l'une quelconque des parties du lot et doit coordonner
toutes les mesures ncessaires concernant ces problmes et leur rsolution.
Ces dispositions doivent tre dfinies dans le cadre dun accord crit entre tous les
importateurs concerns.

162
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6.4. Lieu de lchantillonnage aux fins des contrles dans la CE/EEE


6.4.1. Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot et tre contrls au sein de la CE/EEE.
cette fin, il peut tre prfrable de prlever quelques chantillons en cours de fabrication
dans le pays tiers. Par exemple, les chantillons destins aux essais de strilit
gagneraient tre prlevs au cours de lopration de remplissage. Toutefois, afin qu'ils
soient reprsentatifs du lot aprs le stockage et le transport, il convient galement de
prlever des chantillons aprs rception du lot dans la CE/EEE.
6.4.2. Tous les chantillons prlevs dans un pays tiers doivent tre expdis avec le lot qu'ils
reprsentent et dans les mmes conditions que celui-ci, ou, si ces derniers sont envoys
sparment, il doit tre dmontr que les chantillons restent reprsentatifs du lot import,
par exemple en dfinissant et en contrlant les conditions de stockage et dexpdition.
Lorsque la personne qualifie souhaite se baser sur le contrle des chantillons prlevs
dans un pays tiers, des raisons techniques doivent justifier cette dmarche.
7.

CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS TIERS


AVEC LEQUEL LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE
MUTUELLE (ARM)

7.1. Sauf dispositions contraires prcises dans laccord, un ARM ne supprime pas lobligation
pour une personne qualifie de certifier un lot avant sa libration pour la vente ou la
distribution dans la CE/EEE. Toutefois, sous rserve de dispositions particulires dans
laccord considr, la personne qualifie de limportateur peut se baser sur la confirmation du
fabricant que le lot a t fabriqu et contrl conformment son autorisation de mise sur le
march et aux BPF du pays tiers et ne doit pas ncessairement rpter la totalit des
contrles. La personne qualifie peut certifier le lot en vue de sa libration ds lors quelle
est satisfaite de cette confirmation, que le lot a t transport dans les conditions requises et
quil a t rceptionn et stock dans la CE/EEE par un importateur vis la section 9.
7.2. Les autres procdures, y compris les modalits de rception et de certification des parties de
lot diffrentes dates et/ou dans diffrents tablissements, doivent tre identiques celles
dfinies la section 6.
8.

OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE

8.1. Avant de certifier un lot pralablement sa libration, la personne qualifie doit sassurer, au
regard des principes prcits, que les exigences suivantes ont t satisfaites :
a) le lot et sa fabrication sont conformes aux dispositions de lautorisation de mise sur le
march (y compris lautorisation requise pour limportation, le cas chant) ;
b) le produit a t fabriqu conformment aux bonnes pratiques de fabrication ou, dans le
cas dun lot import en provenance dun pays tiers, conformment des bonnes
pratiques de fabrication au moins quivalentes aux BPF communautaires ;
c) les principaux procds de fabrication et de contrles ont t valids ; les conditions
relles de production et les enregistrements de fabrication ont t pris en compte ;
d) toute dviation ou changement prvu dans la production ou le contrle de la qualit a
t autoris par les personnes responsables, conformment un systme dfini. Tout
changement ncessitant une modification de lautorisation de mise sur le march ou de
fabrication a t notifi lautorit concerne et autorise par celle-ci ;
e) tous les examens et contrles ncessaires ont t pratiqus, y compris tous les
prlvements, examens ou contrles supplmentaires mis en uvre en raison de
dviations ou de changements prvus ;
f)

toute la documentation ncessaire en matire de production et de contrle de la qualit


a t finalise et approuve par le personnel habilit ;

163
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g) tous les audits ont t effectus conformment aux exigences du systme dassurance
de la qualit ;
h) la personne qualifie doit en outre tenir compte de tout autre facteur dont elle a
connaissance et susceptible dinfluer sur la qualit du lot.
8.2. Une personne qualifie charge de confirmer la conformit dune tape de fabrication
intermdiaire, telle que dcrite au paragraphe 4.3, a les mmes obligations que celles
prcites eu gard cette tape spcifique, sauf dispositions contraires dans laccord conclu
entre les personnes qualifies.
8.3. Une personne qualifie doit en permanence actualiser ses connaissances et son exprience
la lumire des progrs techniques et scientifiques et des changements dans la gestion de
la qualit concernant le produit quelle doit certifier.
8.4. Lorsquune personne qualifie est appele certifier un lot dun type de produit avec lequel
elle n'est pas familiarise, par exemple lors de lintroduction dune nouvelle gamme de
produits par le fabricant pour lequel elle travaille ou lorsquelle commence travailler pour un
autre fabricant, elle doit pralablement sassurer quelle possde les connaissances et
lexprience ncessaires pour satisfaire ses obligations.
________
GLOSSAIRE
Certains termes contenus dans cette ligne directrice particulire sont utiliss dans un sens
particulier dfini ci-dessous. Il conviendra galement de se reporter au glossaire figurant dans la
partie principale des bonnes pratiques de fabrication.
- ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM)
Dispositions utiles prises entre la Communaut et un pays tiers exportateur vises larticle
51.2 de la directive 2001/83/CE.
- CERTIFICATION DU LOT DE PRODUIT FINI
Certification par une personne qualifie du fabricant ou de l'importateur, sur un registre ou
document quivalent prvu cet effet, que chaque lot de fabrication a t fabriqu et/ou contrl
conformment la lgislation en vigueur et dans le respect des exigences retenues pour
l'autorisation de mise sur le march (dispositions de larticle 51 de la directive 2001/83/CE), avant
sa libration pour la vente ou la distribution.
- CONFIRMATION
Dclaration signe certifiant quun procd ou un contrle a t ralis conformment aux BPF
et lautorisation de mise sur le march concerne, conformment laccord crit pass avec la
personne qualifie responsable de la certification du lot de produit fini avant sa libration.
Confirmer et confirm ont la mme signification.
- IMPORTATEUR
Entreprise ou organisme dfini l'article R. 5124-2 2 du CSP et titulaire de lautorisation
dtablissement pharmaceutique vise larticle L. 5124-3 du CSP ou l'article 40.3 de la directive
2001/83/CE pour importer des mdicaments en provenance de pays tiers.
- LOT DE PRODUIT FINI
En rfrence au contrle du produit fini, la dfinition du lot de produit fini est celle vise la
partie 1 module 3 point 3.2.2.5 de la directive 2001/83/CE3. Dans le contexte de la prsente
annexe, le terme dsigne en particulier le lot de produit dans son conditionnement final en vue de
sa libration.
- LOT DE PRODUIT VRAC
Lot de produit, dune taille dcrite dans la demande dautorisation de mise sur le march, soit
prt lassemblage en conditionnement final, soit en conditionnement primaire prt lassemblage

164
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en conditionnement final. (Un lot de produit vrac peut, par exemple, tre compos dune quantit
en vrac de produit liquide, de formes pharmaceutiques solides telles que des comprims ou
capsules, ou dampoules remplies).
- PERSONNE QUALIFIEE
Lorsque les oprations ont lieu en France, personne qualifie ou pharmacien dlgu viss
l'article L. 5124-2 CSP ou pharmacien adjoint, par dlgation du personne qualifie, form et
habilit la certification des lots, exerant au sein d'un tablissement pharmaceutique vis
l'article L. 5124-1 CSP.
Dans les autres tats membres, la personne qualifie s'entend au sens de l'article 48 de la
directive 2001/83/CE modifie.
________

165
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LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE 21


1.

PRINCIPE

1.1.

La dfinition du concept de libration paramtrique prsente dans cette annexe se fonde


sur celle propose par lOrganisation europenne pour la qualit : systme de libration
propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base des informations
recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences spcifiques des BPF en
matire de libration paramtrique .

1.2.

La libration paramtrique doit satisfaire aux exigences de base des BPF, ainsi quaux
annexes et lignes directrices particulires applicables.

2.

LIBERATION PARAMTRIQUE

2.1.

Il est reconnu quun ensemble exhaustif dessais et de contrles en cours de fabrication


peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des spcifications du produit fini
que les tests pratiqus sur le seul produit fini.

2.2.

La libration paramtrique peut tre autorise pour certains paramtres spcifiques,


comme alternative aux contrles de routine des produits finis. Lautorisation de procder
une libration paramtrique doit tre accorde, refuse ou retire conjointement par les
responsables de lvaluation des produits et les inspecteurs BPF dune autorit comptente
dun Etat membre de lUnion europenne ou de lEEE.

3.

LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES

3.1.

La prsente section ne porte que sur la partie de la libration paramtrique affrente la


libration de routine des produits finis non soumis des essais de strilit. Llimination des
essais de strilit nest applicable que pour autant quil ait t dmontr que des conditions
de strilisation prdfinies et valides sont respectes.

3.2.

En raison des limites statistiques de la mthode, lessai de strilit permet uniquement de


dtecter une dfaillance importante du systme dassurance de la strilit.

3.3.

La libration paramtrique ne peut tre autorise que si les donnes attestant que le lot a
t correctement fabriqu donnent elles seules une assurance suffisante que le procd a
t conu et valid pour assurer la strilit du produit.

3.4.

Pour lheure, la libration paramtrique ne peut tre approuve que pour les produits
striliss dans leur rcipient final.

3.5.

La libration paramtrique peut tre envisage pour les mthodes de strilisation


conformes aux exigences de la pharmacope europenne utilisant la vapeur, la chaleur
sche et le rayonnement ionisant.

3.6.

Un produit entirement nouveau ne saurait satisfaire aux conditions de la libration


paramtrique, dans la mesure o lobtention de rsultats dessais de strilit satisfaisants sur
une certaine priode fait partie des critres dacceptation. Dans certains cas, un nouveau
produit peut ne prsenter quune variation mineure du point de vue de la garantie de strilit,
lorsque les donnes des essais de strilit existantes concernant dautres produits peuvent
tre considres comme pertinentes.

3.7.

Une analyse de risque du systme dassurance de la strilit axe sur une valuation de la
libration de produits non-striliss doit tre pratique.

3.8.
3.9.

21

Le fabricant doit possder un historique de conformit aux BPF.


Lhistorique de la non-strilit des produits et les rsultats des essais de strilit raliss
sur le produit en question, ainsi que les produits traits selon le mme systme dassurance

Arrt du 10 aot 2004.

166
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de la strilit ou un systme semblable, doivent tre pris en considration lors de lvaluation


de conformit aux BPF.
3.10.

Un ingnieur qualifi et expriment en matire dassurance de la strilit et un


microbiologiste qualifi doivent normalement tre prsents sur le site de production et de
strilisation.

3.11.

La conception et la validation initiale du produit doivent assurer que lintgrit peut tre
prserve dans toutes les conditions pertinentes.

3.12.

Le systme de matrise des changements doit exiger un examen des changements par le
personnel charg de lassurance de strilit.

3.13.

Un systme doit tre mis en place en vue de contrler la contamination microbiologique du


produit avant strilisation.

3.14.

Aucune confusion ne doit tre possible entre les produits striliss et les produits nonstriliss. Des barrires physiques ou des systmes lectroniques valids peuvent fournir
une telle assurance.

3.15.

La conformit des enregistrements de strilisation aux spcifications doit tre contrle par
au moins deux systmes indpendants. Ces systmes peuvent tre constitus soit de deux
personnes soit dun systme informatique valid et dune personne.

3.16.

Pralablement la libration de chaque lot de produit, il convient de confirmer que :


- le strilisateur utilis a t soumis tous les contrles de routine et aux oprations
dentretien planifis ;

3.17.

toutes les rparations et modifications ont t approuves par lingnieur charg de


lassurance de strilit et le microbiologiste ;

tous les appareils de mesure taient talonns ;

le strilisateur tait valid pour la charge traite

Une fois que la libration paramtrique a t accorde, la dcision de librer ou de rejeter


un lot doit se fonder sur les spcifications approuves. La non-conformit aux spcifications
approuves ne peut tre invalide par un essai de strilit conforme.
________
GLOSSAIRE

LIBERATION PARAMETRIQUE
Systme de libration propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base des
informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences spcifiques des
BPF en matire de libration paramtrique.
SYSTEME DASSURANCE DE LA STERILITE
Ensemble des dispositions prises pour assurer la strilit des produits. En ce qui concerne les
produits striliss dans leur rcipient final, celles-ci incluent gnralement les tapes suivantes :
a) conception du produit ;
b) connaissance et, si possible, contrle de la contamination microbienne des matires
premires et des substances intervenant dans la fabrication (ex. gaz et lubrifiants) ;
c) contrle de la contamination du procd de fabrication en vue d'viter l'entre de microorganismes et leur prolifration dans le produit. La ralisation de cet objectif passe
gnralement par le nettoyage et la dsinfection des surfaces en contact avec les
produits, la prvention de la contamination aroporte par la manipulation dans des
salles propres, l'utilisation de dlais de contrle des procds et, le cas chant, des
oprations de filtration ;
d) prvention de la confusion entre les flux de produits striles et non striles ;

167
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e) prservation de l'intgrit du produit ;


f)

procd de strilisation ;

g) la totalit du systme de qualit, qui englobe la systme d'assurance de strilit, par


exemple, la matrise des changements, la formation, les procdures crites, les
contrles libratoires, l'entretien prventif planifi, l'analyse des modes de dfaillance,
la prvention des erreurs humaines, la validation, l'talonnage, etc.
_________
LD.18 (Sans objet)
________

168
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LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE


1.

CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE

1.1. Cette Ligne Directrice du guide des bonnes pratiques de fabrication donne des directives
relatives au prlvement et la dtention des chantillons de rfrence des matires
premires, des articles de conditionnement ou des produits finis et des chantillons modles
des produits finis.
1.2. Les exigences spcifiques aux mdicaments exprimentaux usage humain sont dcrites
dans la Ligne Directrice 13 de ce guide.
1.3. Cette annexe contient galement des directives concernant le prlvement des chantillons
modles pour les mdicaments faisant lobjet dimportations ou de distributions parallles.
2.

PRINCIPE

2.1. Les chantillons sont conservs dans le double objectif de raliser des contrles analytiques
et de conserver un chantillon du produit fini dans son conditionnement final. Les
chantillons peuvent ainsi tre diviss en deux catgories :
Echantillon de rfrence : chantillon dun lot de matire premire, darticle de
conditionnement ou de produit fini, conserv pour tre analys en tant que de besoin pendant
toute la dure de vie du lot concern. Quand leur stabilit le permet, des chantillons de
rfrence des tapes intermdiaires critiques (par exemple celles ncessitant un contrle
analytique et une libration) ou des produits intermdiaires qui ne sont pas rests sous le
contrle effectif du fabricant (par exemple au cours du transport), doivent galement tre
conservs.
Echantillon modle : chantillon de produit fini dans son conditionnement final. Il est
conserv pour identification, par exemple de la prsentation, du conditionnement, de
ltiquetage, de la notice, du numro de lot, de la date de premption, en tant que de besoin
pendant toute la dure de vie du lot concern. Dans des circonstances exceptionnelles, par
exemple dans le cas o de petites quantits de produit sont conditionnes pour diffrentes
destinations, ou dans le cas de produits trs onreux, cette exigence peut tre satisfaite sans
la dtention dchantillons supplmentaires.
Dans de nombreux cas, les chantillons de rfrence et les chantillons modles de
produits finis se prsenteront de manire identique, cest dire sous forme dunits de produits
finis dans leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les chantillons de
rfrence et les chantillons modles peuvent tre considrs comme interchangeables.
2.2. Comme prcis aux points 7 et 8, le site fabricant, le site importateur ou le site librateur du
lot doit conserver des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles de chaque
lot de produit fini. Le site fabricant doit galement conserver un chantillon de rfrence de
chaque lot de matire premire (sauf exception voir point 3.2 ci-dessous) et/ou de chaque
lot de produit intermdiaire. Des chantillons de rfrence de chaque lot darticle de
conditionnement primaire et imprim doivent tre conservs dans chaque site de
conditionnement. Les articles de conditionnement imprims faisant partie des chantillons de
rfrence et/ou des chantillons modle du produit fini peuvent tre accepts.
2.3. Les chantillons de rfrence et/ou les chantillons modles sont des lments de traabilit
du lot de produit fini ou du lot de matire premire qui peuvent tre values, par exemple,
dans le cadre dune rclamation relative la qualit dun produit, dune enqute relative la
conformit du produit lautorisation de mise sur le march, ltiquetage ou au
conditionnement, ou un signalement de pharmacovigilance.
2.4. Les enregistrements relatifs la traabilit des chantillons doivent tre conservs et tenus
la disposition des autorits comptentes.

169
Retour sommaire

3.

DURE DE CONSERVATION

3.1. Les chantillons de rfrence et les chantillons modles de chaque lot de produit fini
doivent tre conservs pendant au moins un an aprs la date de premption. Lchantillon
de rfrence doit tre contenu dans son conditionnement primaire ou dans un
conditionnement compos du mme matriau que le conditionnement primaire dans lequel
le produit est mis sur le march (pour les mdicaments vtrinaires autres que les
mdicaments immunologiques, voir aussi lannexe 4, paragraphes 8 et 9 des bonnes
pratiques de fabrication europennes).
3.2. Les chantillons de matires premires (autres que les solvants, les gaz ou leau utiliss
dans les procds de fabrication) doivent tre conservs pendant au moins deux ans aprs
la libration du produit, sauf lorsque la lgislation de lEtat Membre o a lieu la fabrication
exige une priode plus longue. Cette dure peut tre raccourcie si la dure de stabilit de la
matire premire, mentionne dans ses spcifications, est infrieure. Les articles de
conditionnement doivent tre conservs pendant toute la dure de vie du produit fini
concern.
4.

TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS MODLES

4.1. Lchantillon de rfrence doit tre dune taille suffisante pour permettre de raliser au moins
deux analyses compltes en conformit avec le dossier dautorisation de mise sur le march,
valu et approuv par les autorits comptentes. Si ncessaire, chaque srie danalyse
sera effectue sur des units de conditionnement non ouvertes. Toute drogation cette
rgle doit tre justifie et approuve par les autorits comptentes
4.2. Le cas chant, certaines rglementations nationales concernant la taille des chantillons de
rfrence, et si ncessaire, des chantillons modles doivent tre appliques
4.3. Les chantillons de rfrence doivent tre reprsentatifs du lot de matire premire, de
produit intermdiaire ou de produit fini dont ils sont issus. Dautres chantillons peuvent
galement tre prlevs dans le but de surveiller les tapes les plus critiques dune
production (par exemple le dbut ou la fin dun procd de fabrication). Lorsquun lot est
conditionn en plusieurs oprations distinctes de conditionnement, au moins un chantillon
modle doit tre prlev pour chaque opration de conditionnement. Toute drogation
cette rgle doit tre justifie et valide par les autorits comptentes.
4.4. Il convient de sassurer que tout le matriel et les quipements ncessaires lanalyse sont
toujours disponibles, ou facilement accessibles, de manire raliser tous les contrles
demands dans les spcifications, jusqu un an aprs la date de premption du dernier lot
fabriqu.
5.

CONDITIONS DE CONSERVATION

5.1. La conservation dchantillons de rfrence de produits finis et de substances actives doit


tre ralise en conformit avec les recommandations relatives aux conditions de stockage
des mdicaments et des substances actives22.
5.2. Les conditions de conservation doivent tre en conformit avec lautorisation de mise sur le
march (par exemple : stockage rfrigr si ncessaire).
6.

CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE

6.1. Quand le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas la mme entit lgale que
celle(s) du (des) responsable(s) de la libration de lot dans lEspace Economique Europen,
la responsabilit du prlvement et de la conservation des chantillons de rfrence et/ou
des chantillons modles doit tre dfinie par contrat crit entre les diffrentes parties, en
conformit avec le Chapitre 7 du prsent guide. Les mmes dispositions sappliquent
lorsquune activit de fabrication ou de libration de lot est ralise sur un tablissement

22

: Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances.

170
Retour sommaire

autre que celui responsable de la mise sur le march dans lEspace Economique Europen :
la responsabilit du prlvement et de la conservation des chantillons de rfrence et/ou
des chantillons modles doit tre dfinie par contrat crit entre les diffrentes parties.
6.2. La personne qualifie qui certifie un lot pour la vente ou lexpdition doit sassurer que les
quantits appropries dchantillons de rfrence et/ou dchantillons modles sont
disponibles dans un dlai raisonnable. Si ncessaire, les modalits daccs doivent tre
dfinies dans un contrat crit.
6.3. Si plusieurs tablissements sont impliqus dans la fabrication dun produit fini, lexistence de
contrats crits doit garantir la matrise du prlvement et du lieu de dtention des
chantillons de rfrence et des chantillons modles.
7.

CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS

7.1. Les chantillons de rfrence sont destins lanalyse et, par consquent, doivent tre mis
disposition dun laboratoire possdant des mthodes valides. Au sein de lEspace
Economique Europen, les contrles analytiques des matires premires doivent tre
effectus dans ltablissement assurant leur mise en uvre. Pour les produits finis fabriqus
dans lEspace Economique Europen, les analyses doivent tre effectues dans
ltablissement o ils sont fabriqus.
7.2. Concernant les produits finis fabriqus dans un pays situ hors de lEspace Economique
Europen :
7.2.1. Dans le cas o il existe un Accord de Reconnaissance Mutuelle (ARM), les chantillons
de rfrence peuvent tre prlevs et stocks dans le site de fabrication. Ces
dispositions doivent tre couvertes par un contrat crit (comme dcrit au point 6), tabli
entre ltablissement importateur en charge de la libration du lot du produit import et le
fabricant situ hors de lEspace Economique Europen.
7.2.2. Dans le cas o il nexiste aucun Accord de Reconnaissance Mutuelle, les chantillons de
rfrence des mdicaments doivent tre prlevs et conservs dans un tablissement
fabricant autoris, situ dans lEspace Economique Europen. Les conditions de
prlvement de ces chantillons doivent tre dfinies dans un contrat crit, tabli entre
les diffrentes parties concernes. Ces chantillons devront de prfrence tre
conservs dans ltablissement en charge des contrles aprs importation.
7.2.3. Les chantillons de rfrence des matires premires et des articles de conditionnement
doivent tre conservs sur le site o ils ont t utiliss pour la fabrication du mdicament.
8.

CHANTILLONS MODLES GNRALITS

8.1. Un chantillon modle doit tre reprsentatif du lot de produit fini tel que distribu dans
lEspace Economique Europen. Il peut tre examin afin de vrifier la conformit
dlments, autres que techniques, avec lautorisation de mise sur le march ou la lgislation
europenne. De prfrence, celui-ci doit tre conserv dans ltablissement o se trouve la
personne qualifie qui certifie le lot de produit fini.
8.2. Conformment aux dispositions du point 8.1 ci-dessus, lorsquil existe un Accord de
Reconnaissance Mutuelle (ARM) et que des chantillons de rfrence sont conservs chez
un fabricant situ hors de lEspace Economique Europen (chapitre 7.2.2 ci-dessus), des
chantillons modles doivent tre conservs au sein de lespace Economique Europen.
8.3. Les chantillons modles doivent tre conservs dans les locaux dun tablissement
fabricant autoris, de manire tre rapidement mis disposition des autorits
comptentes.
8.4. Si, au sein de lEspace Economique Europen, plusieurs sites de fabrication sont impliqus
dans la fabrication, limportation, le conditionnement, le contrle ou la libration de lots de
produits, la responsabilit du prlvement et de la conservation des chantillons modles
doit tre dfinie dans un contrat crit entre les parties concernes.

171
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9.

CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE PRODUITS


DIMPORTATION PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE

9.1. Si le conditionnement extrieur na pas t ouvert, seuls les articles de conditionnement


utiliss ncessitent dtre conservs par limportateur ou le distributeur parallle, compte
tenu de labsence ou du faible risque de confusion entre les produits.
9.2. Si le conditionnement extrieur a t ouvert, par exemple pour remplacer ltui ou la notice,
alors un chantillon modle contenant le produit doit tre prlev pour chaque opration de
conditionnement, compte tenu du risque de confusion entre les produits durant le procd de
re-conditionnement. Il est important de pouvoir identifier rapidement le responsable, dans le
cas dune confusion entre produits (fabricant dorigine ou importateur parallle), en raison
des rpercussions sur un ventuel rappel de lot.
10. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE
FERMETURE DUN TABLISSEMENT FABRICANT
10.1. Lorsquun tablissement fabricant ferme et que lautorisation de fabrication est abandonne,
abroge ou cesse dexister, il est possible que de nombreux lots de mdicaments, en cours
de validit, fabriqus par ce fabricant, soient encore sur le march. De manire poursuivre
la commercialisation de ces lots, le fabricant doit tablir des modalits dtailles pour le
transfert des chantillons de rfrence et des chantillons modles (ainsi que la
documentation BPF approprie) vers un site de stockage autoris. Le fabricant doit prouver
aux autorits comptentes que les modalits de stockage sont satisfaisantes, et que les
chantillons sont, si ncessaire, facilement accessibles pour tre analyss.
10.2. Si le fabricant nest pas en situation de prendre les mesures ncessaires, cette opration
peut tre dlgue un autre fabricant. Le titulaire de lautorisation de mise sur le march
(AMM) est responsable dune telle dlgation, ainsi que de la mise disposition des
informations ncessaires aux autorits comptentes. De plus, le titulaire de lAMM doit
consulter les autorits comptentes des Etats Membres dans lesquels des lots en cours de
validit ont t mis sur le march, au sujet de la pertinence des modalits de stockage des
chantillons de rfrence et des chantillons modles.
10.3. Ces exigences sappliquent aussi dans le cas de la fermeture dun tablissement de
fabrication localis en dehors de lEspace Economique Europen. Dans ce cas, limportateur
a la responsabilit particulire dassurer que les mesures ncessaires ont t prises et que
les autorits comptentes ont t consultes.
________

172
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GLOSSAIRE
Les dfinitions donnes ci-dessous s'appliquent aux termes utiliss dans ce guide. Ils peuvent
avoir d'autres significations dans d'autres contextes.
AGENTS BIOLOGIQUES
Microorganismes, y compris les microorganismes obtenus par ingnierie gntique, cultures de
cellules et endoparasites, pathognes ou non.
ARTICLE DE CONDITIONNEMENT
Tout lment utilis lors du conditionnement d'un mdicament, l'exclusion de l'emballage
destin au transport ou l'expdition. Les articles de conditionnement sont appels primaires ou
extrieurs selon qu'ils sont respectivement destins ou non tre en contact direct avec le
mdicament.
ASSURANCE DE LA QUALIT
Voir chapitre 1 (point 1.2.).
BANQUE DE CELLULES
Systme de banque de cellules : dans un systme de banque de cellules, les lots successifs d'un
produit sont fabriqus par culture dans des cellules drives de la mme banque de cellules
primaire. Un certain nombre de rcipients de la banque de cellules primaire est utilis pour
prparer une banque de cellules de travail. Le systme de banque de cellules est valid un
niveau de passage ou pour un nombre de doublements de population suprieur ce qui est atteint
pendant la production de routine.
Banque de cellules primaire : une culture de cellules rpartie en rcipients en une seule
opration, traite de manire assurer l'uniformit et conserve de faon assurer sa stabilit.
Une banque de cellules primaire est habituellement conserve une temprature gale ou
infrieure -70C.
Banque de cellules de travail : une culture de cellules drive de la banque de cellules primaire
et destine tre utilise dans la prparation de cultures cellulaires de production.
BILAN COMPARATIF
Comparaison des quantits de produits rellement obtenues ou utilises aux quantits
thoriques, compte tenu des variations normales.
BIOGNRATEUR
Systme clos, comme un fermenteur, dans lequel on place des agents biologiques et certaines
substances de faon permettre la multiplication de ces agents biologiques ou la production
d'autres substances par ceux-ci. Les biognrateurs sont gnralement quips de dispositifs
destins au rglage, au contrle, au raccordement ainsi qu' l'addition et au prlvement de
matriel.
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
Voir chapitre 1 (point 1.3.).
COMPTE RENDU (ENREGISTREMENT, RELEVE)
Voir chapitre 4.
CONDITIONNEMENT
Toutes les oprations, y compris le remplissage et l'tiquetage, que doit subir un produit vrac en
vue de devenir un produit fini.
Note : le remplissage strile n'est normalement pas considr comme une opration de
conditionnement ; dans ce cas, le flacon rempli mais non encore totalement conditionn est
considr comme le produit vrac.

173
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CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le rcipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le mdicament ou le
mdicament exprimental se trouve en contact direct.
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR
Tout conditionnement dans lequel se trouve plac le conditionnement primaire.
CONFINEMENT
Action visant maintenir un agent biologique ou une autre entit l'intrieur d'un espace
dtermin.
Confinement primaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent biologique
dans l'environnement de travail immdiat. Ce systme repose sur l'utilisation de rcipients ferms
ou de hottes de scurit biologique et de mthodes de travail comportant des prcautions
particulires.
Confinement secondaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent
biologique dans l'environnement extrieur ou dans d'autres zones de travail. Ce systme repose
sur l'utilisation de pices quipes d'un dispositif de traitement de l'air spcialement conu cet
effet, sur l'existence de sas et de strilisateurs pour la sortie du matriel ainsi que sur des
mthodes de travail comportant des prcautions particulires. Dans de nombreux cas, il complte
l'efficacit du confinement primaire.
CONTAMINATION CROISE
Contamination d'un produit par un autre.
CONTRLE DE LA QUALIT
Voir chapitre 1 (point 1.4.).
CONTRLE EN COURS DE FABRICATION
Contrle effectu au cours de la fabrication d'un mdicament en vue de surveiller et si
ncessaire d'ajuster le processus afin de s'assurer que le produit est conforme ses
spcifications. Le contrle de l'environnement ou du matriel peut galement tre considr
comme un lment du contrle en cours de fabrication.
CULTURE DE CELLULES
Rsultat de la croissance in vitro de cellules isoles partir d'un organisme pluricellulaire.
DOSSIER DE CONDITIONNEMENT DE LOT
Voir chapitre 4.
DOSSIER DE FABRICATION DE LOT
Voir chapitre 4.
ETALONNAGE
Ensemble des oprations qui tablissent, sous certaines conditions prcises, la relation entre
les valeurs indiques par un appareil ou un systme de mesure ou encore les valeurs donnes par
une mesure matrielle et les valeurs correspondantes d'un talon.
FABRICANT
Titulaire de l'autorisation de fabrication mentionne l'article L. 5124-3 du code de la sant
publique.
FABRICATION
Toutes les oprations concernant l'achat des matires premires, des articles de
conditionnement, la production, le contrle de la qualit, la libration, le stockage, la distribution
des mdicaments ainsi que les contrles correspondants.

174
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INFECT
Contamin par des agents biologiques trangers et capable de propager l'infection.
LOT
Quantit dfinie d'une matire premire, d'un article de conditionnement ou d'un produit fabriqu
en une opration ou en une srie d'oprations, telle qu'elle puisse tre considre comme
homogne.
Note : certains stades de la fabrication, il peut tre ncessaire de diviser un lot en un certain
nombre de sous-lots qui sont ultrieurement rassembls en vue de former un lot homogne. Lors
d'une fabrication en continu, le lot doit correspondre une fraction dfinie de la production,
caractrise par son homognit escompte.
Pour le contrle des produits finis, le lot est dfini de la faon suivante : "pour le contrle du
produit fini, le lot d'une spcialit pharmaceutique est l'ensemble des units d'une forme
pharmaceutique provenant d'une mme masse initiale et ayant t soumis une seule srie
d'oprations de fabrication ou une seule opration de strilisation. Dans le cas d'un procd de
production continu, le lot est l'ensemble des units fabriques dans un laps de temps dtermin".
LOT DE SEMENCE
Systme de lot de semence : dans un systme de lot de semence les lots successifs d'un produit
sont drivs du mme lot de semence primaire un niveau donn de passage. Un lot de semence
de travail est prpar partir du lot de semence primaire en vue de la production de routine. Le
produit final est driv du lot de semence de travail et le nombre de passages subis depuis le lot
de semence primaire n'est pas suprieur celui utilis pour prparer le vaccin qui s'est avr
satisfaisant en ce qui concerne son innocuit et son efficacit lors d'essais cliniques. L'origine et
l'historique des passages du lot de semence primaire et du lot de semence de travail sont
enregistrs.
Lot de semence primaire : une culture d'un microorganisme rpartie en rcipients en une seule
opration et de manire assurer l'uniformit et la stabilit et prvenir la contamination. Un lot
de semence primaire sous forme liquide est normalement conserv une temprature gale ou
infrieure -70C. Un lot de semence primaire cryo dessch est conserv une temprature
reconnue pour assurer sa stabilit.
Lot de semence de travail : une culture d'un microorganisme drive du lot de semence primaire
et destine tre utilise dans la production. Les lots de semence de travail sont rpartis en
rcipients et conservs de la mme manire que celle dcrite pour les lots de semence primaire.
MATIRE PREMIRE
Toute substance utilise dans la fabrication d'un mdicament, l'exclusion des articles de
conditionnement.
MDICAMENT
On entend par mdicament toute substance ou composition prsente comme possdant des
proprits curatives ou prventives l'gard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute
substance ou composition pouvant tre utilise chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur tre
administre, en vue d'tablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions physiologiques en exerant une action pharmacologique, immunologique ou
mtabolique.
MDICAMENT A BASE DE PLANTES
Mdicament dont les principes actifs sont exclusivement des produits vgtaux ou des
prparations base de produits vgtaux.

175
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MDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE
On entend par "mdicament radiopharmaceutique" tout mdicament qui, lorsqu'il est prt
l'emploi, contient un ou plusieurs radionuclides (isotopes radioactifs) incorpors des fins
mdicales.
NUMRO DE LOT
Combinaison caractristique de chiffres ou de lettres ou de chiffres et de lettres qui identifie
spcifiquement un lot.
ORGANISME EXOTIQUE
Agent biologique responsable d'une maladie qui n'existe pas dans un pays ou dans une rgion
gographique donns ou qui fait l'objet, dans ce pays ou cette rgion gographique, de mesures
prophylactiques ou d'un programme d'radication.
PLANTE MDICINALE
Plante utilise en tout ou partie des fins thrapeutiques.
PLANTE A L'TAT BRUT
Plante mdicinale frache ou sche ou parties de celle-ci.
PROCDURE
Description des oprations effectuer, des prcautions prendre ou des mesures prendre
dans un domaine, directement ou indirectement en rapport avec la fabrication des mdicaments.
PRODUCTION
Toutes les oprations concernant la prparation d'un mdicament, depuis la rception des
matires premires et des articles de conditionnement, en passant par leur traitement et le
conditionnement, jusqu' l'obtention du produit fini.
PRODUIT FINI
Mdicament qui a subi tous les stades de la fabrication, y compris le conditionnement.
PRODUIT INTERMDIAIRE
Produit partiellement manufactur qui doit encore subir d'autres tapes de fabrication avant de
devenir un produit vrac.
PRODUIT VRAC
Produit qui a subi toutes les tapes de la fabrication l'exclusion du conditionnement final.
QUALIFICATION
Opration destine dmontrer qu'un matriel fonctionne correctement et donne rellement les
rsultats attendus. Le concept de validation est parfois largi pour comprendre celui de
qualification.
QUARANTAINE
Situation des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires,
vrac ou finis, isols physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans l'attente d'une dcision
sur leur libration ou leur refus.
RCUPRATION
Introduction, dans un autre lot et un stade dfini de la fabrication, de la totalit ou d'une partie
d'un lot prcdent de qualit requise.
RETOUR
Renvoi d'un mdicament au fabricant ou au distributeur, que le mdicament prsente ou non un
dfaut de fabrication.

176
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RETRAITEMENT
Reprise, un certain stade de la production, de la totalit ou d'une partie d'un lot de produit de
qualit non conforme en vue de lui confrer la qualit requise par une ou plusieurs oprations
supplmentaires.
SAS
Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes, places entre deux ou plusieurs pices (par
exemple de diffrentes classes d'environnement), afin de matriser le flux d'air entre ces pices
lors des entres et des sorties. Un sas peut tre prvu et utilis soit pour le personnel, soit pour les
produits.
SPCIFICATION
Voir chapitre 4.
STRILIT
La strilit est l'absence de tout organisme vivant. Les conditions de l'essai de strilit sont
dcrites dans la pharmacope.
SYSTME
Est utilis dans le sens d'un ensemble structur d'oprations et de techniques interactives qui
sont runies pour former un tout organis.
SYSTME INFORMATIS
Systme comprenant la saisie de donnes, le traitement lectronique et la sortie d'informations
destines tre utilises des fins soit de rapport, soit de contrle automatique.
VALIDATION
Etablissement de la preuve, en conformit avec les principes de bonnes pratiques de fabrication,
que la mise en uvre ou l'utilisation de tout processus, procdure, matriel, matire premire,
article de conditionnement ou produit, activit ou systme permet rellement d'atteindre les
rsultats escompts (voir aussi "qualification").
ZONE CONTROLE
Zone construite et utilise de manire limiter l'introduction de contaminations ventuelles (il
peut tre appropri d'utiliser une alimentation d'air de classe D), ainsi que les consquences d'une
fuite accidentelle d'organismes vivants. Le degr de contrle exerc doit reflter la nature de
l'organisme utilis. Cette zone doit, au minimum, tre maintenue en dpression par rapport son
environnement immdiat et permettre une limination efficace des contaminants de l'air.
ZONE D'ATMOSPHRE CONTROLE
Zone dont le contrle de la contamination particulaire et microbienne dans l'environnement est
dfini et qui est construite et utilise de faon rduire l'introduction, la multiplication ou la
persistance de substances contaminantes.
Note : les diffrentes classes d'environnement sont dfinies dans la ligne directrice pour la
fabrication des mdicaments striles.
ZONE DE CONFINEMENT
Zone construite et utilise (et quipe d'un systme appropri de traitement et de filtration de
l'air) de manire viter que l'environnement extrieur ne soit contamin par des agents
biologiques provenant de cette zone.
ZONE DE CONFINEMENT D'ATMOSPHRE CONTROLE
Zone construite et utilise de faon rpondre en mme temps aux exigences d'une zone
d'atmosphre contrle et d'une zone de confinement.

177
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PARTIE II
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES
SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES
PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS

178

SOMMAIRE

1. Introduction........................................................................................................................ 183

2.

3.

4.

5.

6.

1.1.

Objectif...................................................................................................................... 183

1.2.

Champ d'application.................................................................................................. 183

Management de la qualit.............................................................................................. 185


2.1.

Principes ................................................................................................................... 185

2.2.

Gestion du risque qualit........................................................................................... 186

2.3.

Responsabilits de l'unit qualit .............................................................................. 186

2.4.

Responsabilits des activits de production .............................................................. 187

2.5.

Audits internes (auto-inspections) ............................................................................. 188

2.6.

Revue de qualit produit ........................................................................................... 188

Personnel........................................................................................................................ 188
3.1.

Qualification du personnel......................................................................................... 188

3.2.

Hygine du personnel ............................................................................................... 189

3.3.

Consultants ............................................................................................................... 189

Btiments et installations .............................................................................................. 190


4.1.

Conception et construction ........................................................................................ 190

4.2.

Utilits ....................................................................................................................... 190

4.3.

Eau ........................................................................................................................... 191

4.4.

Confinement.............................................................................................................. 191

4.5.

Eclairage ................................................................................................................... 192

4.6.

Eaux uses et rejets.................................................................................................. 192

4.7.

Hygine et entretien .................................................................................................. 192

Equipements de fabrication .......................................................................................... 193


5.1.

Conception et construction ........................................................................................ 193

5.2.

Maintenance et nettoyage des quipements ............................................................. 193

5.3.

talonnage................................................................................................................ 194

5.4.

Systmes informatiss .............................................................................................. 194

Documentation et enregistrements .............................................................................. 196


6.1.

Systme documentaire et spcifications.................................................................... 196

6.2.

Enregistrement des nettoyages et de l'utilisation des quipements ........................... 196

6.3. Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances actives,
les articles de conditionnement et d'tiquetage ....................................................................... 197

179

6.4. Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et de


contrle) 197
6.5.

Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots) ........... 198

6.6.

Revue des dossiers de production de lot................................................................... 199

7.

Gestion des matires ..................................................................................................... 200


7.1.

Matrise globale......................................................................................................... 200

7.2.

Rception et quarantaine .......................................................................................... 200

7.3.

Echantillonnage et contrle des matires entrant en production................................ 200

7.4.

Stockage ................................................................................................................... 201

7.5.

Rvaluation ............................................................................................................. 201

8.

Production et Contrles en cours de procd ............................................................. 202


8.1.

Oprations de production .......................................................................................... 202

8.2.

Dures limites ........................................................................................................... 202

8.3.

chantillonnage et contrles en cours de procd .................................................... 203

8.4.

Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives ...................................... 203

8.5.

Matrise de la contamination...................................................................................... 204

9. Conditionnement et tiquetage didentification des substances actives et des


intermdiaires ........................................................................................................................... 205
9.1.

Gnralits................................................................................................................ 205

9.2.

Articles de conditionnement ...................................................................................... 205

9.3.

Emission et contrle des tiquettes ........................................................................... 205

9.4.

Oprations de conditionnement et dtiquetage......................................................... 206

10.

Stockage et distribution ............................................................................................. 207

10.1.

Procdures dentreposage..................................................................................... 207

10.2.

Procdures de distribution ..................................................................................... 207

11.

Contrles en laboratoire ............................................................................................ 208

11.1.

Gnralits sur les contrles ................................................................................. 208

11.2.

Contrles des intermdiaires et des substances actives........................................ 209

11.3.

Validation des mthodes analytiques - voir chapitre 12 ......................................... 209

11.4.

Certificats danalyse............................................................................................... 209

11.5.

Surveillance de la stabilit des substances actives ................................................ 210

11.6.

Dates de premption et de recontrle.................................................................... 210

11.7.

Echantillothque .................................................................................................... 211

12.

Validation .................................................................................................................... 212

12.1.

Politique de validation............................................................................................ 212

12.2.

Documentation de la validation.............................................................................. 212

12.3.

Qualification........................................................................................................... 212

180

12.4.

Approches de la validation des procds............................................................... 213

12.5.

Programme de validation des procds................................................................. 213

12.6.

Revue priodique des systmes valids ................................................................ 214

12.7.

Validation des nettoyages...................................................................................... 214

12.8.

Validation des mthodes analytiques..................................................................... 215

13.

Matrise des modifications......................................................................................... 216

14.

Refus et rutilisation des matires............................................................................ 217

14.1.

Refus..................................................................................................................... 217

14.2.

Retraitement standard ........................................................................................... 217

14.3.

Retraitement spcifique ......................................................................................... 217

14.4.

Rcupration des matires et des solvants ........................................................... 217

14.5.

Retours.................................................................................................................. 218

15.

Rclamations et rappels............................................................................................. 219

16.

Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) ................................................. 220

17.

Agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs, et retiqueteurs. 221

17.1.

Domaine d'application............................................................................................ 221

17.2.

Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus....................... 221

17.3.

Management de la qualit...................................................................................... 221

17.4.
Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des
intermdiaires.......................................................................................................................... 221
17.5.

Stabilit.................................................................................................................. 221

17.6.

Transmission de l'information ................................................................................ 221

17.7.

Traitement des rclamations et des rappels .......................................................... 222

17.8.

Traitement des retours........................................................................................... 222

18.
Dispositions spcifiques pour les substances actives fabriques par culture
cellulaire / fermentation............................................................................................................ 223
18.1.

Gnralits ............................................................................................................ 223

18.2.

Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements ......... 224

18.3.

Culture cellulaire / Fermentation ............................................................................ 224

18.4.

Rcolte, isolement et purification ........................................................................... 225

18.5.

Etapes d'limination / dinactivation virale .............................................................. 225

19.

Substances actives utilises en essais cliniques .................................................... 227

19.1.

Gnralits ............................................................................................................ 227

19.2.

Qualit ................................................................................................................... 227

19.3.

Equipements et installations .................................................................................. 227

19.4.

Contrle des matires premires ........................................................................... 227

19.5.

Production ............................................................................................................. 228

181

19.6.

Validation............................................................................................................... 228

19.7.

Modifications.......................................................................................................... 228

19.8.

Contrle en laboratoire .......................................................................................... 228

19.9.

Documentation ...................................................................................................... 228

20.

Glossaire ..................................................................................................................... 230

182

1. INTRODUCTION
Ces bonnes pratiques sont issues de la partie II du guide europen des bonnes pratiques de
fabrication des mdicaments usage humain et vtrinaire, elle-mme issue du guide ICH Q7a
labor par la Confrence Internationale dHarmonisation (ICH).
1.1.

Objectif

Ces bonnes pratiques sont destines fournir un guide de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
pour la fabrication des substances actives sous un systme appropri de management de la
qualit. Elles sont galement destines fournir une aide pour sassurer que les substances
actives sont conformes aux exigences de qualit et de puret qu'elles prtendent ou sont censes
avoir.
Dans ces bonnes pratiques, la "fabrication" inclut toutes les oprations de rception des matires,
de production, de conditionnement, de reconditionnement, d'tiquetage, de rtiquetage, de
contrle de la qualit, de libration, de stockage et de distribution des substances actives ainsi que
les contrles associs. Le terme "doit" indique les recommandations qui sont supposes tre
suivies, moins de dmontrer qu'elles ne sont pas applicables, qu'elles sont compltes par les
lignes directrices particulires des BPF, ou qu'elles sont remplaces par d'autres mesures
apportant un niveau d'assurance qualit au moins quivalent.
Ces bonnes pratiques ne couvrent ni les aspects relatifs la scurit du personnel engag en
fabrication, ni ceux relatifs la protection de l'environnement. Le respect de ces lgislations relve
de la responsabilit du fabricant.
Ces bonnes pratiques ne sont pas destines dfinir des exigences pour un enregistrement, ni
modifier celles de la Pharmacope. Elles n'affectent pas les prrogatives de l'autorit comptente
tablir des exigences spcifiques pour un enregistrement concernant les substances actives,
dans le cadre des autorisations de fabrication et de mise sur le march de mdicaments. Tous les
engagements pris dans les dossiers d'enregistrement doivent tre respects.
1.2.

Champ d'application

Ces bonnes pratiques s'appliquent la fabrication des substances actives entrant dans la
composition des mdicaments usage humain et usage vtrinaire. Elles s'appliquent la
fabrication des substances actives striles seulement jusqu' l'tape prcdant la strilisation. La
strilisation et les procds aseptiques sur les substances actives striles ne sont pas couverts. Ils
doivent tre raliss conformment aux principes des bonnes pratiques tels que dcrits dans la
directive 2003/94/CE et dtailles dans la partie I du guide europen des bonnes pratiques de
fabrication des mdicaments usage humain et usage vtrinaire et son annexe 1.
Dans le cas des ectoparasiticides vtrinaires, d'autres standards que ceux de ces bonnes
pratiques assurant que la matire est de qualit approprie, peuvent tre utiliss.
Ces bonnes pratiques excluent le sang total et le plasma car la directive 2002/98/CE et les
exigences techniques explicitant cette directive fixent les exigences dtailles pour la collecte et le
contrle du sang. Cependant, elles incluent les substances actives qui sont produites en utilisant le
sang ou le plasma comme matires premires. Enfin, ces bonnes pratiques ne s'appliquent pas
aux mdicaments en vrac. Elles sappliquent toutes les autres matires premires actives
soumises toutes les drogations dcrites dans les annexes du guide des BPF, en particulier les
annexes 2 et 7 dans lesquelles peuvent figurer des indications supplmentaires pour certains
types de substances actives.

183
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Le chapitre 19 de ces bonnes pratiques fournit un guide qui s'applique seulement la fabrication
des substances actives utilises pour la production de mdicaments pour essais cliniques, en
notant cependant que son application dans ce cas, bien que recommande, n'est pas exige.
Une matire premire de dpart d'une substance active est une matire premire, un intermdiaire
ou une substance active qui est utilise pour la production d'une substance active et qui est
incorpore comme fragment structural significatif de cette substance active. Une matire premire
de dpart d'une substance active peut tre un produit du commerce, une matire achete chez un
ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou produite en interne.
Normalement, les matires premires de dpart d'une substance active ont une structure et des
proprits chimiques dfinies.
Le fabricant doit prciser l'issue d'une tude documente le point partir duquel la production de
la substance active dbute. Pour les procds de synthse, il est dfini comme le point partir
duquel les matires premires de dpart de la substance active sont introduites dans le procd.
Pour les autres procds (par exemple, pour la fermentation, l'extraction, la purification, etc..),
cette tude doit tre conduite au cas par cas. Le tableau 1 ci-aprs fournit un guide pour
dterminer le point partir duquel une matire premire de dpart est normalement introduite dans
le procd.
A partir de ce point, les BPF appropries telles que dfinies dans ces bonnes pratiques doivent
tre appliques aux tapes de fabrication de l'intermdiaire et / ou de la substance active. Ceci
inclut la validation des tapes critiques du procd dfinies comme ayant un impact sur la qualit
de la substance active. Cependant, le fait qu'un fabricant choisisse de valider une tape du
procd ne dfinit pas ncessairement cette tape comme tant critique.
Les bonnes pratiques doivent en principe tre appliques aux tapes grises dans le tableau 1.
Cela n'implique pas ncessairement que toutes les tapes indiques soient mises en uvre. La
rigueur d'application des BPF pour la fabrication d'une substance active doit s'accrotre en principe
au cours du procd des premires tapes aux dernires tapes, la purification et le
conditionnement. Les traitements physiques des substances actives tels que la granulation,
l'enrobage ou l'ajustement de la granulomtrie (par exemple, le broyage, la micronisation) doivent
tre raliss en suivant au moins les standards de ces bonnes pratiques. Ces bonnes pratiques ne
s'appliquent pas aux tapes prcdant la premire introduction des matires dfinies comme
matires premires de dpart de la substance active.
Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme "substance active" est utilis de manire rpte
et doit tre considr comme interchangeable avec le terme "principe actif pharmaceutique". Le
glossaire du chapitre 20 ne doit tre appliqu que dans le contexte des bonnes pratiques relatives
la fabrication des substances actives.

184
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Tableau 1: Application de ces bonnes pratiques la fabrication des substances actives


Type de
fabrication
Fabrication
chimique

Les substances
actives issues
de sources
animales

Les substances
actives extraites
de sources
vgtales

Extraits de
plantes utiliss
comme
substance
active
Les substances
actives
composs de
plantes broyes
ou pulvrises
Biotechnologie:
fermentation /
culture cellulaire

Fermentation
classique pour
la production
d'une substance
active

Application de ces bonnes pratiques aux tapes (indiques en gras) utilises dans ce type
de fabrication
Production de
Isolement et
Traitements
Production de Introduction
de la matire (des)
purification
physiques et
la matire
premire de
l'intermdiaire(s)
conditionnement
premire de
dpart de la
dpart de la
substance
substance
active dans
active
le procd
Introduction de
Isolement et
Traitements
Collecte
Dcoupe,
la matire
purification
physiques et
d'organes, de
mlange
premire de
conditionnement
liquides ou de et/ou
dpart de la
tissus
traitement
substance active
prliminaire
dans le procd
Introduction de
Isolement et
Traitements
Collecte des
Dcoupe et
la matire
purification
physiques et
vgtaux
extraction(s)
premire de
conditionnement
initiales
dpart de la
substance active
dans le procd
Extraction
Traitements
Collecte des
Dcoupe et
supplmentaire
physiques et
plantes
extraction(s)
conditionnement
initiales

Traitements
physiques et
conditionnement

Collecte des
plantes et / ou
culture et
rcolte

Dcoupe /
broyage

Constitution
d'une banque
de cellules
souches et
d'une banque
de cellules de
travail
Constitution
d'une banque
de cellules

Entretien de
la banque de
cellules de
travail

Culture cellulaire
et/ou
fermentation

Isolement et
purification

Traitements
physiques et
conditionnement

Entretien de
la banque de
cellules

Introduction des
cellules pour la
fermentation

Isolement et
purification

Traitements
physiques et
conditionnement

Exigences croissantes des BPF -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- >

2.

MANAGEMENT DE LA QUALITE

2.1.

Principes

2.10

La qualit doit tre de la responsabilit de toutes les personnes impliques dans la


fabrication.

185
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2.11

Chaque fabricant doit tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de


gestion de la qualit qui implique la participation active de la direction et du personnel de
fabrication concern.

2.12

Le systme de gestion de la qualit doit couvrir la structure organisationnelle, les


procdures, les procds et les ressources, ainsi que les activits ncessaires pour
garantir la conformit de la substance active aux spcifications attendues de qualit et de
puret. Toutes les activits relatives la qualit doivent tre dfinies et documentes.

2.13

Il doit exister une unit (ou des units) qualit indpendante de la production responsable
la fois de l'assurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut tre sous la forme
d'units d'assurance de la qualit et de contrle de la qualit spares, ou d'une seule
personne ou d'un groupe de personnes, en fonction de la taille et de la structure de
l'organisation.

2.14

Les personnes autorises librer les intermdiaires et les substances actives doivent tre
spcifies.

2.15

Toutes les activits relatives la qualit doivent tre enregistres au moment o elles sont
ralises.

2.16

Tout cart aux procdures tablies doit tre document et expliqu. Les carts critiques
doivent faire l'objet d'une enqute qui doit tre documente de mme que ses conclusions.

2.17

Aucune matire ne doit tre libre ou utilise avant son valuation complte et
satisfaisante par l'unit qualit, moins que des systmes appropris ne soient en place
pour autoriser une telle utilisation (par exemple, libration sous quarantaine telle que
dcrite au point 10.20, ou utilisation de matires premires ou d'intermdiaires dans
l'attente de leur complte valuation).

2.18

Des procdures doivent exister afin de notifier en temps utile aux responsables du
management, les inspections rglementaires, les manquements graves au respect des
BPF, les dfauts du produit et les actions s'y rattachant (par exemple, les rclamations
relatives la qualit, les rappels, les mesures rglementaires, etc.).

2.19

Afin datteindre lobjectif qualit de manire fiable, il doit y avoir un systme qualit
exhaustif et correctement mis en uvre incorporant les bonnes pratiques de fabrication, de
contrle de la qualit et de gestion du risque qualit.

2.2.

Gestion du risque qualit

2.20

La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de


communication et de revue des risques qualit de la substance active. Elle peut tre
applique de faon prospective ou rtrospective.

2.21

Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que :


- lvaluation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique, lexprience du
procd et, au final, est lie la protection du patient par la communication avec
lutilisateur de la substance active ;
- le degr deffort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque
qualit est proportionn au niveau de risque considr.
Des exemples de processus et dapplication de la gestion du risque qualit sont
prsents, entre autres, dans la ligne directrice 20.

2.3.

Responsabilits de l'unit qualit

2.30

L'unit qualit doit tre implique dans tous les sujets en rapport avec la qualit.

2.31

L'unit qualit doit revoir et approuver tous les documents appropris en rapport avec la
qualit.

186
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2.32

Les principales responsabilits de l'unit qualit indpendante ne doivent pas tre


dlgues. Ces responsabilits doivent tre dfinies par crit et doivent inclure,
notamment :
1.

La libration ou le refus de toutes les substances actives. La libration ou le refus de


tous les intermdiaires pour une utilisation hors du contrle du fabricant ;

2.

La mise en place d'un systme de libration ou de refus des matires premires, des
intermdiaires, des articles de conditionnement et d'tiquetage ;

3.

La revue des dossiers de production de lot et des enregistrements du laboratoire de


contrle pour les tapes critiques du procd, avant la libration des lots pour
distribution ;

4.

La vrification que les carts critiques font l'objet d'une enqute et sont solutionns ;

5.

L'approbation de toutes les spcifications et des instructions de production dans le


dossier matre ;

6.

L'approbation de toutes les procdures qui ont un impact sur la qualit des
intermdiaires ou des substances actives ;

7.

La vrification que les audits internes (auto-inspections) sont bien raliss ;

8.

L'approbation des contrats de fabrication en sous-traitance des intermdiaires et des


substances actives ;

9.

L'approbation des modifications qui ont un impact potentiel sur la qualit des
intermdiaires ou des substances actives ;

10. La revue et l'approbation des protocoles et des rapports de validation ;


11. La vrification que les rclamations en rapport avec la qualit font l'objet d'une enqute
et sont solutionnes ;
12. La vrification que des systmes efficaces sont utiliss pour la maintenance et
l'talonnage des quipements critiques ;
13. La vrification que les matires sont contrles de manire approprie et que les
rsultats sont enregistrs ;
14. La vrification que des donnes de stabilit permettent de justifier les dates de
recontrle ou de premption et les conditions particulires de stockage des substances
actives et / ou des intermdiaires si ncessaire ;
15. La ralisation de revues de qualit par produit (telles que dfinies au point 2.5).
2.4.

Responsabilits des activits de production


Les responsabilits pour les activits de production doivent tre dfinies par crit et doivent
inclure, notamment :
1.

La prparation, la revue, l'approbation et la distribution des instructions pour la


production des intermdiaires ou des substances actives conformment des
procdures crites ;

2.

La production des substances actives et le cas chant, des intermdiaires


conformment des instructions pralablement approuves ;

3.

La revue de tous les dossiers de production de lot et la vrification qu'ils sont complets
et signs ;

4.

La vrification que tous les carts sont enregistrs et valus, que les carts critiques
font l'objet d'une enqute dont les conclusions sont enregistres ;

5.

La vrification que les locaux sont propres et le cas chant, dsinfects ;

187
Retour sommaire

6.

La vrification que les talonnages ncessaires sont raliss et les enregistrements


correspondants conservs ;

7.

La vrification que les locaux et les quipements sont entretenus et les enregistrements
correspondants conservs ;

8.

La vrification que les protocoles et les rapports de validation sont revus et approuvs ;

9.

L'valuation des propositions de modification relatives aux produits, aux procds et aux
quipements ;

10. La vrification que les locaux et les quipements nouveaux, et le cas chant modifis,
sont qualifis.
2.5.

Audits internes (auto-inspections)

2.50

Afin de vrifier la conformit des substances actives aux principes de BPF, des audits
internes rguliers doivent tre raliss conformment un planning approuv.

2.51

Les rsultats des audits et les actions correctives doivent tre documents et ports
lattention des responsables du management de la socit. Les actions correctives
approuves doivent tre menes terme de faon opportune et efficace.

2.6.

Revue de qualit produit

2.60

Des revues de qualit des substances actives doivent tre conduites rgulirement avec
l'objectif de vrifier la rgularit du procd. De telles revues doivent normalement tre
conduites et documentes une fois par an et inclure au minimum :

une revue des contrles en cours de procd critiques et une revue des rsultats des
contrles critiques sur les substances actives ;

une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ;

une revue de tous les carts et non-conformits critiques avec les enqutes s'y rapportant ;

une revue de toutes les modifications mises en uvre pour les procds et les mthodes
analytiques ;

une revue des rsultats des tudes de stabilit ;

une revue de tous les retours, de toutes les rclamations et de tous les rappels relatifs
des problmes de qualit ;

une revue de l'efficacit des actions correctives.

2.61

Les rsultats de cette revue doivent tre valus et la ncessit de mettre en uvre des
actions correctives ou des revalidations doit tre estime. Les raisons de la mise en uvre
de telles actions correctives doivent tre documentes. Les actions correctives approuves
doivent tre menes terme de manire opportune et efficace.

3.

PERSONNEL

3.1.

Qualification du personnel

3.10

La fabrication des intermdiaires et des substances actives doit tre ralise et supervise
par du personnel qualifi en nombre suffisant, ayant une formation initiale, une formation
complmentaire et / ou une exprience appropries.

3.11

Les responsabilits de toutes les personnes engages dans la fabrication des


intermdiaires et des substances actives doivent tre spcifies par crit.

188
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3.12

Des formations doivent tre rgulirement dispenses par des personnes qualifies et
doivent au minimum couvrir les oprations spcifiques que ralisent les employs et les
BPF. Les enregistrements de ces formations doivent tre conservs. Les formations
doivent tre priodiquement values.

3.2.

Hygine du personnel

3.20

Le personnel doit avoir de bonnes pratiques en matire d'hygine et de sant.

3.21

Le personnel doit porter des vtements propres adapts l'activit de fabrication dans
laquelle il est impliqu et changer ces vtements autant que de besoin. Des quipements
de protection supplmentaires pour la tte, le visage, les mains et les bras, doivent tre
ports si ncessaire, afin de protger les substances actives et les intermdiaires de toute
contamination.

3.22

Le personnel doit viter tout contact direct avec les intermdiaires et les substances
actives.

3.23

Fumer, manger, boire, mcher ainsi que stocker de la nourriture doit tre limit certaines
zones spcifies et spares des locaux de fabrication.

3.24

Le personnel souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant une ou des lsions


ouvertes sur la surface expose du corps ne doit pas tre engag dans des activits de
fabrication pouvant compromettre la qualit des substances actives. Toute personne
prsentant manifestement un moment donn (soit l'issue d'un examen mdical ou d'un
constat de sa hirarchie) une maladie, une ou des lsions ouvertes doit tre exclue des
activits de fabrication dans lesquelles son tat de sant pourrait nuire la qualit des
substances actives, jusqu' ce que son tat de sant redevienne normal ou que le
personnel mdical qualifi dtermine que sa rintgration est sans danger pour la scurit
ou la qualit de la substance active.

3.3.

Consultants

3.30

Les consultants des organismes de conseil pour la fabrication et le contrle des


intermdiaires et des substances actives doivent avoir acquis, par leur formation initiale,
par leur formation complmentaire et par leur exprience, une qualification suffisante pour
formuler des avis sur les sujets pour lesquels ils ont t retenus.

3.31

Le nom, l'adresse, les qualifications et la nature des prestations ralises par ces
consultants doivent tre enregistrs.

189
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4.

BATIMENTS ET INSTALLATIONS

4.1.

Conception et construction

4.10

Les btiments et les installations utiliss pour la fabrication des substances actives et des
intermdiaires doivent tre localiss, conus et construits de manire faciliter leur
nettoyage, leur maintenance et les oprations associes aux types et aux stades de
fabrication. Les installations doivent aussi tre conues pour rduire au minimum les
risques de contamination. Lorsque des spcifications microbiologiques ont t tablies pour
un intermdiaire ou une substance active, les installations doivent aussi tre conues pour
limiter l'exposition des contaminants microbiologiques indsirables, si ncessaire.

4.11

Les btiments et les installations doivent avoir une surface adapte pour permettre une
implantation rationnelle des quipements et des matires, afin d'viter les confusions et
toute contamination.

4.12

Lorsque lquipement lui-mme (par exemple les systmes clos ou confins) apporte de
par sa conception une protection suffisante pour le produit, celui-ci peut tre implant
l'extrieur.

4.13

Le flux des matires et le flux du personnel dans les locaux et les installations doivent tre
conus de manire viter les confusions ou la contamination.

4.14

Il doit exister des zones identifies ou un autre systme matris pour raliser les activits
suivantes :
- la rception, lidentification, lchantillonnage et la quarantaine des matires entrantes en
attendant leur libration ou leur refus ;
- la quarantaine avant la libration ou le refus des intermdiaires et des substances
actives ;
- l'chantillonnage des intermdiaires et des substances actives ;
- le stockage des matires refuses en attente de dcision (par exemple, retour,
retraitement ou destruction) ;
- le stockage des matires libres ;
- les oprations de production ;
- les oprations de conditionnement et dtiquetage ;
- les oprations de contrle en laboratoire.

4.15

Des installations sanitaires propres et adaptes doivent tre mises disposition du


personnel. Ces installations sanitaires doivent tre quipes avec de l'eau froide et chaude
si ncessaire, du savon ou des dtergents, des sche-mains air ou des essuie-mains
usage unique. Les installations sanitaires doivent tre spares des zones de fabrication
tout en restant facilement accessibles. Des vestiaires et des douches doivent tre mis
disposition, le cas chant.

4.16

Les laboratoires et les oprations associes doivent tre normalement spars des zones
de production. Certains laboratoires, en particulier ceux utiliss pour les contrles en cours
de procd, peuvent tre situs dans les aires de production, dans la mesure o les
oprations de production n'ont pas d'impact sur la prcision des mesures ralises au
laboratoire, et dans la mesure o les oprations de contrle en laboratoire n'ont pas
d'impact sur le procd de production de l'intermdiaire ou de la substance active.

4.2.

Utilits

4.20

Toutes les utilits qui peuvent avoir un impact sur la qualit des produits (par exemple, la
vapeur, les gaz, l'air comprim, le chauffage, la ventilation et la climatisation) doivent tre
qualifies et surveilles de manire approprie, et des actions doivent tre prises lorsque

190
Retour sommaire

les limites spcifies sont dpasses. Les plans de ces systmes d'utilits doivent tre
disponibles.
4.21

Une ventilation approprie, une filtration de l'air et un systme d'extraction doivent tre mis
en place, si ncessaire. Ces systmes doivent tre conus et construits de manire
minimiser les risques de contamination et de contamination croise, et doivent inclure des
quipements de contrle de la pression de l'air, de la contamination microbiologique (si
ncessaire), de la contamination particulaire, de l'humidit et de la temprature selon le
stade de fabrication. Une attention particulire doit tre accorde aux zones o les
substances actives sont exposes l'environnement.

4.22

Lorsque de lair recycl alimente les zones de production, des mesures appropries doivent
tre prises pour matriser les risques de contamination et de contamination croise.

4.23

La tuyauterie fixe doit tre identifie de manire approprie. Cela peut tre ralis en
identifiant chaque ligne de tuyauterie, par de la documentation, par un systme de contrle
informatis, ou par tout autre moyen quivalent. La tuyauterie doit tre implante de
manire viter tout risque de contamination des intermdiaires ou des substances
actives.

4.24

Les canalisations deffluents doivent tre de taille adapte et munies d'un siphon ou d'un
dispositif anti-retour, le cas chant.

4.3.

Eau

4.30

Il doit tre dmontr que leau utilise pour la fabrication des substances actives est
adapte son utilisation prvue.

4.31

En l'absence d'autres justifications, l'eau utilise dans le procd de fabrication doit au


minimum tre conforme aux recommandations de l'OMS pour la qualit de l'eau potable.

4.32

Lorsque l'eau potable ne suffit pas assurer la qualit des substances actives et si des
spcifications plus strictes pour la qualit physico-chimique et / ou microbiologique sont
demandes, des spcifications appropries de leau utilise doivent tre tablies, pour la
qualit physico-chimique, pour le dnombrement des germes totaux, pour le
dnombrement des germes indsirables et / ou pour la concentration en endotoxines.

4.33

Lorsque l'eau utilise dans le procd de fabrication est traite par le fabricant pour obtenir
une qualit spcifie, le procd de traitement doit tre valid et surveill avec des seuils
d'action appropris.

4.34

Lorsque le fabricant d'une substance active non strile prtend ou revendique qu'elle peut
tre utilise dans un procd ultrieur pour la fabrication d'un mdicament (produit de
sant) strile, l'eau utilise pour les tapes finales d'isolement et de purification doit tre
contrle et suivie, pour le dnombrement des germes totaux, des germes indsirables, et
pour sa concentration en endotoxines.

4.4.

Confinement

4.40

Des locaux de production ddis, qui peuvent inclure des installations, des systmes de
traitement dair et / ou des quipements de production, doivent tre utiliss pour la
production de substances hautement sensibilisantes telles que les pnicillines ou les
cphalosporines.

4.41

Des locaux de production ddis doivent tre galement utiliss lorsque des substances de
nature infectieuse, haute activit pharmacologique ou toxique sont mises en uvre (par
exemple, certains strodes ou agents anticancreux cytotoxiques) moins que des
procdures valides d'inactivation et / ou de nettoyage ne soient tablies et suivies.

4.42

Des mesures appropries doivent tre tablies et mises en uvre pour viter la
contamination croise par le personnel, les matires, etc... lors de leurs dplacements d'un
local ddi un autre.

191
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4.43

Aucune activit de production (y compris les oprations de pese, de broyage, de


conditionnement) de matires non pharmaceutiques hautement toxiques telles que les
herbicides et les pesticides ne doit tre ralise dans les locaux, et / ou avec les
quipements utiliss pour la production des substances actives. Le stockage et la
manutention de ces matires non pharmaceutiques hautement toxiques doivent tre
spars de ceux des substances actives.

4.5.

Eclairage

4.50

Toutes les zones de fabrication doivent tre quipes dun clairage appropri afin de
faciliter le nettoyage, l'entretien et le bon droulement des oprations.

4.6.

Eaux uses et rejets

4.60

Les eaux uses, les rejets et autres dchets (par exemple, les sous-produits de fabrication,
solides, liquides, ou gazeux), lintrieur et en provenance des btiments, ou dans leur
environnement immdiat, doivent tre vacus de manire approprie en toute hygine et
scurit. Les rservoirs et / ou les tuyauteries utiliss pour les rejets doivent tre clairement
identifis.

4.7.

Hygine et entretien

4.70

Les btiments utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives
doivent tre convenablement entretenus, rpars et maintenus propres.

4.71

Des procdures crites doivent tre tablies, attribuant la responsabilit de l'hygine et


dcrivant les plannings de nettoyage, les mthodes, les quipements et les produits utiliss
pour le nettoyage des btiments et des installations.

4.72

Si ncessaire, des procdures crites doivent galement tre tablies pour l'utilisation des
rodenticides, des insecticides, des fongicides, des produits de fumigation, des produits
nettoyants et dcontaminants adapts la prvention de la contamination des
quipements, des matires premires, des articles de conditionnement et d'tiquetage, des
intermdiaires et des substances actives.

192
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5.

EQUIPEMENTS DE FABRICATION

5.1.

Conception et construction

5.10

Les quipements utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives
doivent tre conus, dimensionns et implants de faon approprie leur utilisation, leur
nettoyage, leur dcontamination (si ncessaire) et leur entretien.

5.11

Les quipements doivent tre conus de telle manire que les surfaces en contact avec les
matires premires, les intermdiaires ou les substances actives, nen altrent pas la
qualit au-del des spcifications officielles ou tablies selon d'autres critres.

5.12

Les quipements de production doivent tre utiliss seulement l'intrieur des limites
opratoires de leur qualification.

5.13

Les quipements principaux (par exemple, les racteurs, les rservoirs de stockage) et les
tuyauteries fixes utiliss pour la production d'un intermdiaire ou d'une substance active
doivent tre identifis de manire approprie.

5.14

Aucune substance utilise pour la mise en uvre dun quipement, telle que lubrifiant ou
fluide caloporteur, ne doit entrer en contact avec les intermdiaires ou les substances
actives si elle peut altrer leur qualit au-del des spcifications officielles ou tablies selon
d'autres critres. Tout cart ce principe doit tre valu, afin de s'assurer qu'il ne porte
pas prjudice l'utilisation d'une matire. Chaque fois que cela est possible, des lubrifiants
ou des huiles de qualit alimentaire doivent tre utiliss.

5.15

Des quipements ferms ou confins doivent tre utiliss chaque fois que cela est
ncessaire. Lorsquun quipement ouvert est utilis, ou quun quipement est ouvert, des
prcautions appropries doivent tre prises pour rduire au minimum le risque de
contamination.

5.16

Pour les quipements et les installations critiques, des plans doivent tre disponibles et
maintenus jour (par exemple, plan de l'instrumentation et des utilits).

5.2.

Maintenance et nettoyage des quipements

5.20

Des procdures (incluant l'attribution des responsabilits) et un planning doivent tre


tablis pour la maintenance prventive des quipements.

5.21

Des procdures crites doivent tre tablies pour le nettoyage des quipements et leur
remise disposition pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives. Les
procdures de nettoyage doivent tre suffisamment dtailles pour permettre aux
oprateurs de nettoyer chaque quipement de manire efficace et reproductible. Ces
procdures doivent inclure :

l'attribution des responsabilits pour le nettoyage des quipements ;

le planning de nettoyage avec, si ncessaire, le planning de dcontamination ;

une description complte des mthodes et des matires utilises, y compris la dilution
des agents de nettoyage utiliss pour nettoyer les quipements ;

le cas chant, les instructions de dmontage et de remontage de chaque pice de


lquipement pour garantir un nettoyage convenable ;

les instructions pour l'limination ou l'oblitration de l'identification du lot prcdent ;

les instructions pour la protection des quipements propres contre la contamination


avant leur utilisation ;

l'inspection de la propret des quipements immdiatement avant leur utilisation, si cela


est ralisable ;

193
Retour sommaire

la dtermination du temps maximal qui peut s'couler entre la fin du procd et le


nettoyage des quipements, le cas chant.

5.22

Les quipements et les ustensiles doivent tre nettoys, stocks, et si ncessaire,


dcontamins ou striliss afin de prvenir la contamination ou le report d'une matire qui
pourrait altrer la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active au-del des
spcifications officielles ou tablies selon d'autres critres.

5.23

Lorsque l'quipement est affect une production continue ou une campagne de


production de lots successifs du mme intermdiaire ou de la mme substance active,
l'quipement doit tre nettoy intervalles appropris pour prvenir l'accumulation et le
report de contaminants (par exemple, des produits de dgradation ou un niveau indsirable
de micro-organismes).

5.24

Les quipements non ddis doivent tre nettoys entre la production de deux produits
diffrents afin de prvenir la contamination croise.

5.25

Les critres d'acceptation relatifs aux rsidus ainsi que le choix des procdures et des
agents de nettoyage doivent tre dfinis et justifis.

5.26

Les quipements doivent tre identifis quant leur contenu et leur statut de propret par
des moyens appropris.

5.3.

talonnage

5.30

Les appareils de contrle, de pese, de mesure, de surveillance et de test, qui sont


critiques pour assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives, doivent tre
talonns conformment des procdures crites et un planning tabli.

5.31

Les talonnages des appareils doivent tre raliss en utilisant des standards de rfrence
raccords des standards certifis, s'ils existent.

5.32

Les enregistrements de ces talonnages doivent tre conservs.

5.33

Le statut dtalonnage des quipements critiques doit tre connu et vrifiable.

5.34

Les instruments non conformes leurs critres d'talonnage ne doivent pas tre utiliss.

5.35

Les carts constats aux critres dtalonnage approuvs sur des instruments critiques
doivent faire lobjet dune enqute, afin de dterminer s'ils ont pu avoir un impact sur la
qualit des intermdiaires ou des substances actives fabriqus en utilisant ces instruments
depuis leur dernier talonnage conforme.

5.4.

Systmes informatiss

5.40

Les systmes informatiss concerns par les BPF doivent tre valids. L'importance et
l'tendue de la validation dpendent de la diversit, de la complexit et de la criticit de
l'application informatique.

5.41

Une qualification dinstallation et une qualification oprationnelle appropries doivent


apporter la preuve que les matriels et les logiciels sont adapts la ralisation des
travaux qui leurs sont demands.

5.42

Les logiciels du march qui ont t qualifis ne demandent pas le mme niveau de
vrification. Lorsquun systme existant na pas t valid lors de son installation, une
validation rtrospective peut tre ralise si la documentation approprie est disponible.

5.43

Les systmes informatiss doivent avoir des moyens de contrle suffisants afin de prvenir
tout accs ou toute modification de donnes sans autorisation. Des contrles doivent
exister pour viter l'omission de donnes (par exemple, coupure du systme et donnes
non saisies). Toute modification effectue sur les donnes doit tre enregistre et spcifier
l'enregistrement prcdent, lauteur de la modification, et le moment o celle-ci a t
effectue.

194
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5.44

Des procdures crites doivent tre disponibles pour lexploitation et la maintenance des
systmes informatiss.

5.45

En cas de saisies manuelles de donnes critiques, un contrle supplmentaire doit tre


ralis afin de vrifier l'exactitude de la saisie. Cela peut tre ralis par un second
oprateur ou par le systme lui-mme.

5.46

Les incidents en rapport avec les systmes informatiss qui pourraient affecter la qualit
des intermdiaires ou des substances actives, ou la fiabilit des enregistrements ou des
rsultats des contrles, doivent tre enregistrs et faire lobjet dune enqute.

5.47

Les modifications dun systme informatis doivent tre ralises selon une procdure de
modification et doivent tre formellement autorises, documentes et testes. Des
enregistrements de toutes les modifications doivent tre conservs, y compris les
modifications et les mises jour ralises sur les matriels et sur les logiciels ainsi que sur
tout autre lment critique du systme. Ces enregistrements doivent dmontrer que le
systme est maintenu sous un statut valid.

5.48

Lorsque des pannes ou des dfaillances du systme peuvent entraner une perte dfinitive
des enregistrements, un systme de sauvegarde doit tre en place. Un moyen dassurer la
protection des donnes doit tre en place pour tous les systmes informatiss.

5.49

Les donnes peuvent tre enregistres par un second dispositif en plus du systme
informatis.

195
Retour sommaire

6.

DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS

6.1.

Systme documentaire et spcifications

6.10

Tous les documents relatifs la fabrication des intermdiaires ou des substances actives
doivent tre prpars, vrifis, approuvs et distribus selon des procdures crites. De
tels documents peuvent tre sous forme papier ou lectronique.

6.11

Lmission, la rvision, le remplacement et le retrait de tous les documents doivent tre


matriss avec la conservation de l'historique des rvisions.

6.12

Une procdure doit tre tablie pour la conservation de tous les documents appropris (par
exemple, l'historique des rapports de dveloppement, les rapports d'industrialisation, les
rapports de transfert de technologie, les rapports de validation, l'enregistrement des
formations, les dossiers de fabrication, de contrle et de distribution). La dure de
conservation de ces documents doit tre spcifie.

6.13

Tous les enregistrements relatifs la production, aux contrles et la distribution doivent


tre conservs au moins un an aprs la date de premption des lots concerns. Pour les
substances actives avec des dates de recontrle, les enregistrements doivent tre
conservs pendant au moins 3 ans aprs la distribution complte du lot.

6.14

Lorsque des donnes sont enregistres sur la documentation, elles doivent ltre de
manire indlbile dans des zones prvues cet effet, immdiatement aprs avoir ralis
les activits correspondantes, avec lidentification de la personne qui les a saisies. Les
corrections apportes aux donnes doivent tre dates et signes et laisser lisibles les
donnes d'origine.

6.15

Pendant leur dure de conservation, les originaux ou les copies des enregistrements
doivent tre facilement disponibles dans l'tablissement o les activits dcrites dans ces
enregistrements ont t ralises. Les enregistrements qui peuvent tre rapidement
retrouvs depuis une autre localisation, par un systme lectronique ou par d'autres
moyens, sont acceptables.

6.16

Les spcifications, les instructions, les procdures et les enregistrements peuvent tre
conservs sous forme, soit doriginaux ou de copies conformes, tels que photocopies,
microfilms, microfiches, ou par tout autre moyen fidle de reproduction des documents
dorigine. Lorsque des techniques de rduction tels que les microfilms ou l'enregistrement
lectronique sont utilises, des quipements de restitution appropris et des moyens de
ralisation de copies sur support papier doivent tre facilement accessibles.

6.17

Des spcifications doivent tre tablies et documentes pour les matires premires, les
intermdiaires si ncessaire, les substances actives, les articles de conditionnement et
d'tiquetage. De plus, des spcifications peuvent tre ncessaires pour certaines autres
matires, telles que les adjuvants de procds, les garnitures / joints d'tanchit, ou
d'autres matires utilises lors de la production des intermdiaires ou des substances
actives qui pourraient avoir un impact critique sur leur qualit. Des critres d'acceptation
doivent tre tablis et documents pour les contrles en cours de procd.

6.18

Lorsque des signatures lectroniques sont utilises sur des documents, elles doivent tre
certifies et scurises.

6.2.

Enregistrement des nettoyages et de l'utilisation des quipements

6.20

Les enregistrements de l'utilisation, du nettoyage, de la dcontamination et / ou de la


strilisation et de l'entretien des principaux quipements, doivent mentionner la date,
l'heure (si ncessaire), le produit et le numro de chaque lot fabriqu dans ces
quipements, ainsi que la personne ayant ralis le nettoyage ou l'entretien.

196
Retour sommaire

6.21

Lorsque des quipements sont ddis la fabrication d'un intermdiaire ou d'une


substance active, alors les enregistrements individuels de l'utilisation des quipements ne
sont pas ncessaires si la traabilit de lenchanement des lots dintermdiaire ou de la
substance active est assure. En cas d'utilisation d'quipements ddis, les
enregistrements de leur nettoyage, de leur entretien et de leur utilisation, peuvent tre
intgrs aux dossiers de lots ou conservs sparment.

6.3.

Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances


actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage

6.30

Des enregistrements doivent tre conservs comprenant :

le nom du fabricant, l'identit et la quantit de chaque livraison pour chaque lot de


matire premire, d'intermdiaire ou d'article de conditionnement et d'tiquetage pour
les substances actives, le nom du fournisseur, le ou les numros de contrle du
fournisseur, s'ils sont connus, ou tout autre numro d'identification, le numro attribu
la rception, et la date de rception ;

les rsultats de tous les contrles et de toutes les vrifications effectues, avec leurs
conclusions ;

les enregistrements traant l'utilisation des matires ;

la documentation de la vrification de la conformit des spcifications tablies pour les


articles de conditionnement et d'tiquetage des substances actives ;

la dcision dfinitive concernant les articles refuss : matires premires, intermdiaires,


articles de conditionnement et d'tiquetage des substances actives.

6.31

Des spcimens approuvs d'tiquettes doivent tre conservs afin de les comparer aux
tiquettes mises.

6.4.

Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et de


contrle)

6.40

Afin d'assurer l'uniformit d'un lot l'autre, des instructions pour chaque intermdiaire et
substance active doivent tre prpares sur un document matre, dates et signes par
une personne et vrifies, dates et signes de manire indpendante par une personne
de l'unit qualit.

6.41

Le dossier matre de production doit comprendre :

le nom de l'intermdiaire ou de la substance active fabriqu() avec un code de


rfrence identifiant le document, si cela est applicable ;
une liste complte des matires premires et des intermdiaires dsigns par des noms
ou des codes suffisamment spcifiques pour identifier toute caractristique particulire
de leur qualit ;
un tat prcis des quantits ou des proportions de chaque matire premire ou
intermdiaire utiliser, en prcisant les units de mesure ; lorsque la quantit n'est pas
fixe, son calcul pour chaque taille de lot ou pour chaque partie de la production doit tre
inclus ; toute variation par rapport ces quantits doit tre mentionne lorsque cela est
justifi ;
le lieu de production et les principaux quipements utiliss ;
les instructions dtailles de production, avec :
les squences suivre,
les fourchettes des paramtres du procd respecter,
les instructions d'chantillonnage et de contrle en cours de procd, avec leurs
critres d'acceptation si ncessaire,

197
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les dures limites pour la ralisation de chaque tape du procd et / ou pour le


procd complet, si ncessaire, et
les fourchettes de rendement attendu aux tapes appropries du procd ou des
temps donns du procd ;

si ncessaire, les indications particulires suivre et les prcautions prendre, ou leurs


rfrences documentaires ;

les instructions de stockage de l'intermdiaire ou de la substance active pour assurer


laptitude leur utilisation, en incluant les articles de conditionnement et d'tiquetage, les
conditions particulires de stockage, avec si ncessaire des dures limites.

6.5.

Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots)

6.50

Des dossiers de production de lot doivent tre prpars pour chaque intermdiaire et
substance active, et inclure une information complte relative la production et au contrle
de chaque lot. Le dossier de production de lot doit tre vrifi avant son mission, afin de
s'assurer quil sagit de la version correcte et dune reproduction fidle et lisible des
instructions appropries du dossier matre de production. Lorsque le dossier de production
de lot est prpar partir d'un document diffrent du dossier matre, ce document doit
inclure une rfrence au dossier matre de production en cours.

6.51

Ces enregistrements doivent tre numrots avec un numro de lot ou d'identification


unique, dats et signs lors de leur mission. Pour les productions en continu, le code du
produit avec les dates et les horaires de production, peut servir comme identifiant unique
jusqu' lattribution dun numro de lot final.

6.52

L'enregistrement de la ralisation complte de chaque tape significative dans les dossiers


de lot (dossiers de production et de contrle de lot) doit inclure :

6.53

les dates, et le cas chant, les horaires ;

l'identit des principaux quipements utiliss (par exemple, les racteurs, les scheurs,
les broyeurs, etc.) ;

l'identification spcifique de chaque lot, comprenant les poids, les mesures et les
numros de lot des matires premires, des intermdiaires, ou de toute matire retraite
utilise lors de la fabrication ;

les valeurs relles enregistres pour les paramtres critiques du procd ;

tout chantillonnage effectu ;

les signatures des personnes qui ralisent et supervisent directement ou vrifient


chaque tape critique du procd ;

les rsultats des contrles en cours de procd et des contrles de laboratoire ;

les rendements rels obtenus aux tapes ou aux moments appropris ;

la description des articles de conditionnement et d'tiquetage des intermdiaires et des


substances actives ;

une tiquette reprsentative de la substance active ou de l'intermdiaire sil est


commercialis ;

tout cart constat, son valuation, l'enqute mene (lorsque cela est appropri) ou la
rfrence cette enqute si elle est conserve sparment ;

les rsultats des contrles de libration.

Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la conduite des enqutes sur
les carts critiques ou les non-conformits aux spcifications d'un lot d'intermdiaire ou de
substance active. L'enqute doit s'tendre aux autres lots qui pourraient tre concerns par
la non-conformit ou lcart en question.

198
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6.54

Enregistrements des contrles de laboratoire

6.55

Les enregistrements des contrles de laboratoire doivent contenir toutes les donnes
issues de tous les contrles raliss pour s'assurer de la conformit aux spcifications et
aux normes, y compris les examens et les dosages, comme suit :

6.56

une description des chantillons rceptionns pour les contrles, y compris le nom de la
matire ou son origine, le numro de lot ou un autre code distinctif, la date de
prlvement de l'chantillon, et si ncessaire la quantit et la date laquelle l'chantillon
a t rceptionn pour le contrle ;

l'nonc ou la rfrence de chaque mthode de contrle utilise ;

un relev du poids ou de la mesure de l'chantillon utilis pour chaque contrle tel que
dcrit dans la mthode ; les donnes ou la rfrence de la prparation et du contrle des
standards de rfrence, des ractifs et des solutions de rfrence ;

un enregistrement complet de toutes les donnes brutes gnres lors de chaque


contrle, en plus des graphiques, des tableaux de rsultats et des spectres obtenus
partir des appareils de laboratoires, correctement identifis pour indiquer la matire et le
lot spcifiquement contrls ;

un enregistrement de tous les calculs raliss au cours du contrle, o sont notamment


indiqus, les units de mesure, les facteurs de conversion et les facteurs d'quivalence ;

un tat de tous les rsultats des contrles et de leur comparaison aux critres
d'acceptation tablis ;

la signature de la personne qui a effectu chaque contrle avec la date de ralisation ;

la date et la signature d'une seconde personne attestant que les enregistrements


originaux sont complets et ont t revus pour leur exactitude et leur conformit aux
normes tablies.

Des enregistrements complets doivent galement tre conservs pour :

toute modification apporte une mthode analytique tablie ;

l'talonnage priodique des instruments de laboratoire, des appareils, des sondes et des
appareils d'enregistrement ;

tous les essais de stabilit effectus sur les substances actives ;

toutes les investigations ralises sur les non-conformits aux spcifications.

6.6.

Revue des dossiers de production de lot

6.60

Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la revue et lapprobation des
dossiers de production et de contrles en laboratoire des lots, y compris pour le
conditionnement et ltiquetage, afin de dterminer la conformit de l'intermdiaire ou de la
substance active aux spcifications tablies avant la libration ou la distribution du lot.

6.61

Pour les tapes critiques du procd, les dossiers de production et de contrle en


laboratoire des lots doivent tre revus et approuvs par lunit qualit, avant la libration ou
la distribution de chaque lot de substance active. Pour les tapes non critiques du procd,
les dossiers de production et de contrle des lots en laboratoire peuvent tre revus par le
personnel qualifi de production, ou par dautres units suivant des procdures approuves
par lunit qualit.

6.62

Tout rapport relatif un cart, une enqute, ou une non-conformit aux spcifications doit
tre revu comme partie intgrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libr.

6.63

Lunit qualit peut dlguer lunit de production la responsabilit et lautorit pour


librer les intermdiaires, excepts pour ceux qui sont expdis hors du contrle du
fabricant.

199
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7.

GESTION DES MATIERES

7.1.

Matrise globale

7.10

Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en


quarantaine, le stockage, la manutention, lchantillonnage, les contrles, lapprobation ou
le refus des matires.

7.11

Les fabricants dintermdiaires et / ou de substances actives doivent disposer dun systme


dvaluation des fournisseurs de matires critiques.

7.12

Les matires doivent tre achetes selon des spcifications approuves, chez un
fournisseur ou des fournisseurs approuvs par lunit qualit.

7.13

Lorsque le fournisseur dune matire critique nest pas le fabricant de cette matire, le nom
et ladresse de ce fabricant doivent tre connus du fabricant dintermdiaire et / ou de
substance active.

7.14

Le changement de la source dapprovisionnement dune matire premire critique doit tre


trait selon le chapitre 13, Matrise des modifications.

7.2.

Rception et quarantaine

7.20

Lors de la rception et avant acceptation, chaque contenant ou ensemble de contenants de


matires doit tre examin visuellement afin de vrifier la conformit de ltiquetage (y
compris la correspondance entre le nom utilis par le fournisseur et celui utilis de manire
interne, sil est diffrent), lintgrit des scells, didentifier les contenants endommags et
les ventuelles altrations ou contaminations du produit. Les matires doivent tre
maintenues sous quarantaine jusqu ce quelles aient t chantillonnes, examines ou
contrles si ncessaire, et libres pour utilisation.

7.21

Avant de mlanger les matires rceptionnes avec les stocks existants (par exemple, les
solvants ou les matires stockes en silos), elles doivent tre correctement identifies,
contrles si ncessaire, et libres. Des procdures doivent tre disponibles pour viter
toute erreur de dchargement des matires rceptionnes dans les stocks existants.

7.22

Lorsque des livraisons en vrac sont effectues dans des citernes non ddies, labsence de
contamination croise provenant des citernes doit tre garantie. Cette assurance peut tre
donne par lun ou plusieurs des moyens suivants :

un certificat de lavage ;
le contrle des impurets l'tat de traces ;
un audit du fournisseur.

7.23

Les rservoirs de stockage et leurs collecteurs associs, leurs lignes de remplissage et de


soutirage, doivent tre identifis de manire approprie.

7.24

Un code distinctif, un numro de lot ou un numro de rception doivent tre attribus pour
identifier chaque contenant, ou ensemble de contenants de matire. Ce numro doit tre
utilis lors de la mise disposition de chaque lot. Un systme doit tre en place pour
identifier le statut de chaque lot.

7.3.

Echantillonnage et contrle des matires entrant en production

7.30

Au moins un test d'identification doit tre effectu sur chaque lot de matire, l'exception
des matires dcrites au point 7.32. Un certificat d'analyse du fournisseur peut tre utilis
en remplacement des autres contrles effectuer, ds lors que le fabricant dispose d'un
systme d'valuation des fournisseurs.

7.31

L'approbation dun fournisseur doit inclure une valuation qui apporte la preuve (par
exemple, par un historique de la qualit fournie) que le fabricant peut fournir rgulirement

200
Retour sommaire

des matires conformes aux spcifications. Des analyses compltes doivent tre ralises
sur au moins trois lots avant de rduire les contrles internes. Toutefois, minima, une
analyse complte doit tre ralise intervalles appropris et compare aux certificats
danalyse. La fiabilit des certificats d'analyse doit tre vrifie intervalles rguliers.
7.32

Les adjuvants de procd, les matires dangereuses ou hautement toxiques, les autres
matires spciales ou les matires transfres une autre unit sous le contrle de la
socit, nont pas besoin dtre contrles si un certificat danalyse du fabricant est obtenu
et dmontre que la matire premire est conforme aux spcifications tablies. Lexamen
visuel des contenants, des tiquettes et lenregistrement des numros de lot doivent
permettre dtablir lidentit de ces matires. L'absence de contrles internes de ces
matires doit tre justifie et documente.

7.33

Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot de matire partir duquel ils sont
prlevs. Des mthodes d'chantillonnage doivent spcifier le nombre de contenants
chantillonner, quelle partie du contenant doit tre chantillonne ainsi que la quantit de
matire prlever dans chaque contenant. Le nombre de contenants chantillonner et la
taille de l'chantillon doivent tre bass sur un plan d'chantillonnage prenant en
considration la criticit de la matire, sa variabilit, l'historique qualit du fournisseur et la
quantit ncessaire l'analyse.

7.34

Lchantillonnage doit tre ralis en des lieux dfinis et selon des procdures tudies
pour prvenir la contamination tant de la matire chantillonne que celle des autres
matires.

7.35

Les contenants partir desquels les chantillons sont prlevs doivent tre soigneusement
ouverts puis referms. Ils doivent tre marqus afin dindiquer quun chantillon a t
prlev.

7.4.

Stockage

7.40

Les matires doivent tre manipules et stockes de manire viter leur dgradation, leur
contamination et la contamination croise.

7.41

Les matires conditionnes dans des fts en fibre, en sacs ou en cartons, doivent tre
stockes hors sol et, le cas chant, de manire suffisamment espace pour permettre le
nettoyage et l'inspection.

7.42

Les matires doivent tre stockes dans des conditions et pour une dure qui n'affectent
pas dfavorablement leur qualit et doivent normalement tre gres de telle sorte que le
stock le plus ancien soit utilis en premier.

7.43

Certaines matires peuvent tre stockes lextrieur dans des contenants adapts, ds
lors que les tiquettes d'identification restent lisibles et que les contenants sont nettoys de
faon approprie avant leur ouverture et leur utilisation.

7.44

Les matires refuses doivent tre identifies et gres avec un systme de quarantaine
conu pour viter toute utilisation non autorise en fabrication.

7.5.

Rvaluation

7.50

Les matires doivent tre rvalues si ncessaire pour dterminer si elles sont encore
propres tre utilises (par exemple, aprs un stockage prolong ou aprs une exposition
la chaleur ou lhumidit).

201
Retour sommaire

8.

PRODUCTION ET CONTROLES EN COURS DE PROCEDE

8.1.

Oprations de production

8.10

Les matires premires utilises pour la production des intermdiaires et des substances
actives doivent tre peses ou mesures dans des conditions appropries qui n'affectent
pas leur aptitude tre utilises. Les balances et les appareils de mesure doivent tre
d'une prcision adapte leur utilisation prvue.

8.11

Lorsquune matire est fractionne pour une utilisation ultrieure dans des oprations de
production, le contenant qui reoit la matire doit tre adapt et identifi de telle sorte que
les informations suivantes soient disponibles :

le nom de la matire et / ou le code de l'article ;

le numro de rception ou de contrle ;

le poids ou la mesure de la matire dans le nouveau contenant ;

la date de rvaluation ou de recontrle si ncessaire.

8.12

Les oprations critiques de pese, de mesure, ou de fractionnement doivent tre attestes


ou soumises un contrle quivalent. Avant leur utilisation, le personnel de production doit
vrifier que les matires sont celles spcifies dans le dossier de lot pour l'intermdiaire ou
la substance active prvu(e).

8.13

Toutes les autres activits critiques doivent tre attestes ou soumises un contrle
quivalent.

8.14

Les rendements obtenus doivent tre compars aux rendements attendus des tapes
dfinies du procd de production. Les rendements attendus doivent tre tablis avec des
limites appropries, sur la base de donnes antrieures provenant du laboratoire, de la
phase pilote ou de la production. Les carts de rendement associs aux tapes critiques du
procd doivent faire l'objet denqutes, afin de dterminer leur impact ou leur impact
potentiel sur la qualit finale des lots concerns.

8.15

Tout cart doit tre document et expliqu. Tout cart critique doit faire l'objet d'une
enqute.

8.16

Le statut d'utilisation des principaux quipements doit tre indiqu, soit directement sur
chacun d'entre eux, soit par une documentation approprie, par des systmes de contrle
informatiss, ou par d'autres moyens.

8.17

Les matires retraiter de faon standard ou spcifique doivent tre gres de manire
viter toute utilisation non autorise.

8.2.

Dures limites

8.20

Lorsque des dures limites sont fixes dans les instructions du dossier matre de
production comme indiqu au point 6.41, ces dures limites doivent tre respectes pour
assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives. Les carts doivent tre
documents et valus. Les dures limites peuvent tre inadaptes lorsque le procd vise
atteindre une valeur cible (par exemple, lors d'un ajustement de pH, lors d'une
hydrognation ou lors d'un schage avec une spcification prdtermine) car la fin des
ractions ou des tapes de procd est dtermine par des chantillonnages et des
contrles en cours de procd.

8.21

Les intermdiaires conservs pour tre utiliss dans des procds ultrieurs doivent tre
stocks dans des conditions appropries qui maintiennent leur aptitude l'utilisation.

202
Retour sommaire

8.3.

chantillonnage et contrles en cours de procd

8.30

Des procdures crites doivent tre tablies pour suivre lavancement et contrler la
performance des tapes du procd lorigine de la variabilit des caractristiques de
qualit des intermdiaires et des substances actives. Les contrles en cours de procd et
leurs critres dacceptation doivent tre dfinis sur la base des informations collectes
pendant la phase de dveloppement ou des donnes historiques.

8.31

Les critres dacceptation, le type et ltendue des contrles, peuvent dpendre de la


nature de lintermdiaire ou de la substance active fabriqu, de la raction ou de ltape du
procd ralis, et du degr avec lequel le procd introduit une variabilit dans la qualit
du produit. Des contrles en cours de procd moins stricts peuvent savrer suffisants lors
des premires tapes, alors que des contrles plus stricts peuvent savrer ncessaires
pour les tapes ultrieures du procd (par exemple, pour les tapes disolement et de
purification).

8.32

Les contrles en cours de procd critiques (et les suivis de procd critiques), incluant les
points et les mthodes de contrle, doivent tre tablis par crit et approuvs par lunit
qualit.

8.33

Les contrles en cours de procd peuvent tre effectus par le personnel qualifi du
dpartement production, et le procd peut tre ajust sans lapprobation pralable de
lunit qualit, lorsque les ajustements sont effectus lintrieur de limites prtablies
approuves par lunit, ou les units qualit. Tous les contrles et les rsultats doivent tre
compltement documents comme une partie intgrante du dossier de lot.

8.34

Des procdures crites doivent dcrire les mthodes dchantillonnage pour les matires,
les intermdiaires et les substances actives en cours de procd. Les plans et les
procdures dchantillonnage doivent tre bass sur des pratiques dchantillonnage
scientifiquement fondes.

8.35

Lchantillonnage en cours de procd doit tre ralis selon des procdures conues pour
prvenir la contamination de la matire prleve et des autres intermdiaires ou des
substances actives. Des procdures doivent tre tablies pour assurer lintgrit des
chantillons aprs leur collecte.

8.36

Des enqutes sur les non-conformits aux spcifications ne sont normalement pas
requises pour les contrles en cours de procd qui sont raliss dans le but de surveiller
et / ou dajuster le procd.

8.4.

Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives

8.40

Dans le cadre de ce document, le mlange est dfini comme le procd combinant des
matires l'intrieur des mmes spcifications, pour produire un intermdiaire ou une
substance active homogne. Le mlange en cours de procd de fractions dun mme lot
(par exemple, la rcupration de plusieurs charges dessoreuse partir dun seul lot de
cristallisation) ou la combinaison des fractions de plusieurs lots pour un traitement ultrieur,
est considr comme faisant partie du procd de production et nest pas considr
comme un mlange.

8.41

Des lots non conformes aux spcifications ne doivent pas tre mlangs avec dautres lots
dans le but de rpondre aux spcifications. Chaque lot incorpor dans le mlange doit avoir
t fabriqu suivant un procd tabli, avoir t contrl individuellement et trouv
conforme aux spcifications appropries, avant dtre mlang.

8.42

Les oprations acceptables de mlange incluent notamment :

le mlange de petits lots pour augmenter la taille de lot ;

203
Retour sommaire

le mlange de queues de lots du mme intermdiaire ou de la mme substance active


(par exemple, des quantits relativement faibles de matire isole) pour constituer un lot
unique.

8.43

Les procds de mlange doivent tre correctement matriss et documents, et le lot issu
du mlange doit tre contrl pour sa conformit aux spcifications tablies si ncessaire.

8.44

Le dossier de lot du procd de mlange doit permettre dtablir la traabilit amont vers
les lots individuels qui constituent le mlange.

8.45

Lorsque les caractristiques physiques de la substance active sont critiques (par exemple,
une substance active destine tre utilise dans des formes orales solides ou dans des
suspensions), les oprations de mlange doivent tre valides pour dmontrer
lhomognit des lots mlangs. La validation doit inclure le contrle des caractristiques
critiques de la substance active (par exemple, sa rpartition granulomtrique, sa densit
apparente et sa densit aprs tassement) qui peuvent tre affectes par le procd de
mlange.

8.46

Lorsque lopration de mlange peut affecter dfavorablement la stabilit du produit, des


essais de stabilit sur les lots finaux mlangs doivent tre raliss.

8.47

La date de premption ou de recontrle dun lot aprs mlange doit tre base sur la date
de fabrication du lot ou queue de lot le plus ancien prsent dans le mlange.

8.5.

Matrise de la contamination

8.50

Un report de matire rsiduelle sur les lots successifs dun mme intermdiaire ou dune
mme substance active peut seffectuer lorsquil existe un contrle appropri. Les
exemples incluent les rsidus adhrents la paroi dun microniseur, la couche rsiduelle de
cristaux humides restant dans le bol dune essoreuse aprs vidange et la vidange
incomplte des fluides ou des cristaux dune cuve de fabrication aprs transfert de la
matire vers ltape suivante du procd. De tels reports dun lot sur lautre ne doivent pas
engendrer daccumulation de produits de dgradation ou de contamination microbiologique,
qui pourraient altrer dfavorablement le profil dimpurets tabli de la substance active.

8.51

Les oprations de production doivent tre ralises de manire prvenir la contamination


des intermdiaires ou des substances actives par d'autres matires.

8.52

Lorsque les substances actives sont manipules aprs leur purification, des prcautions
doivent tre prises pour viter leur contamination.

204
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9.

CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE DIDENTIFICATION DES SUBSTANCES


ACTIVES ET DES INTERMEDIAIRES

9.1.

Gnralits

9.10

Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en


quarantaine, lchantillonnage, lexamen et / ou le contrle, la libration et la manipulation
des articles de conditionnement et dtiquetage.

9.11

Les articles de conditionnement et dtiquetage doivent tre conformes des spcifications


tablies. Ceux non conformes leurs spcifications doivent tre refuss afin dviter leur
utilisation dans des oprations pour lesquelles ils ne conviennent pas.

9.12

Des enregistrements doivent tre conservs pour chaque livraison dtiquettes et d'articles
de conditionnement, indiquant la rception, lexamen ou le contrle, et sils ont t accepts
ou refuss.

9.2.

Articles de conditionnement

9.20

Les contenants doivent apporter une protection suffisante contre toute dtrioration ou
contamination de lintermdiaire ou de la substance active qui pourrait survenir lors du
transport et du stockage dans les conditions recommandes.

9.21

Les contenants doivent tre propres et, lorsque la nature de lintermdiaire ou de la


substance active le ncessite, dcontamins pour garantir quils conviennent leur
utilisation prvue. Ces contenants ne doivent pas ragir avec les intermdiaires et les
substances actives, les absorber ou les imprgner, de telle manire que la qualit de
l'intermdiaire ou de la substance active en soit altre au-del des limites spcifies.

9.22

Lorsque des contenants sont rutiliss, ils doivent tre nettoys selon des procdures
documentes, et toutes les tiquettes prcdentes doivent tre enleves ou rendues
illisibles.

9.3.

Emission et contrle des tiquettes

9.30

Laccs au stock des tiquettes doit tre limit au seul personnel autoris.

9.31

Des procdures doivent tre utilises pour rconcilier les quantits dtiquettes mises,
utilises et retournes, et pour valuer les carts trouvs entre le nombre de contenants
tiquets et le nombre dtiquettes mises. De tels carts doivent faire lobjet denqutes,
approuves par lunit qualit.

9.32

Toutes les tiquettes excdentaires portant des numros de lot, ou dautres indications
relatives au lot, doivent tre dtruites. Les tiquettes retournes doivent tre conserves et
stockes de manire viter tout mlange et permettre une identification correcte.

9.33

Les tiquettes obsoltes et primes doivent tre dtruites.

9.34

Les dispositifs d'impression des tiquettes pour les oprations de conditionnement doivent
tre contrls afin de sassurer que toutes les ditions sont conformes l'dition spcifie
dans le dossier de production de lot.

9.35

Les tiquettes imprimes mises pour un lot doivent tre soigneusement examines afin de
vrifier leur identit et leur conformit aux spcifications du dossier matre de production.
Les rsultats de ces examens doivent tre documents.

9.36

Une tiquette imprime reprsentative de celles utilises doit tre incluse dans le dossier
de production de lot.

205
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9.4.

Oprations de conditionnement et dtiquetage

9.40

Il doit exister des procdures documentes conues pour assurer que des articles de
conditionnement et des tiquettes corrects sont utiliss.

9.41

Les oprations dtiquetage doivent tre tudies pour prvenir les confusions. Il doit
exister une sparation physique ou spatiale entre les oprations mettant en uvre d'autres
intermdiaires ou substances actives.

9.42

Les tiquettes utilises sur les contenants dintermdiaires ou de substances actives


doivent indiquer le nom ou le code didentification, le numro de lot du produit, ainsi que les
conditions de stockage lorsque cette information est critique pour assurer la qualit de
lintermdiaire ou de la substance active.

9.43

Lorsque lintermdiaire ou la substance active est destin tre transfr hors du contrle
du systme de gestion des matires du fabricant, le nom et ladresse du fabricant, la
quantit par contenant, les conditions spciales de transport, et toutes les exigences
rglementaires particulires doivent galement figurer sur ltiquette. Pour les
intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de
premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les
intermdiaires et les substances actives avec une date de recontrle, la date de recontrle
doit tre indique sur ltiquette et / ou sur le certificat danalyse.

9.44

Les installations dans lesquelles sont ralises les oprations de conditionnement et


dtiquetage doivent tre inspectes immdiatement avant leur utilisation, afin de sassurer
que toutes les matires non ncessaires pour les oprations suivantes ont t retires.
Cette inspection doit tre enregistre dans les dossiers de production de lot, sur le registre
de linstallation, ou sur un autre systme de documentation.

9.45

Les intermdiaires ou les substances actives conditionns et tiquets doivent tre


examins afin de sassurer que les contenants et les emballages ont un tiquetage correct.
Cet examen doit faire partie de lopration de conditionnement. Les rsultats de cet
examen doivent tre enregistrs dans le dossier de production de lot ou de contrle.

9.46

Les contenants dintermdiaires ou de substances actives qui sont transports hors du


contrle du fabricant doivent tre scells de telle manire que, si des dispositifs
d'inviolabilit taient rompus ou manquants, le destinataire soit alert que leurs contenus
peuvent avoir t altrs.

206
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10.

STOCKAGE ET DISTRIBUTION

10.1. Procdures dentreposage


10.10 Des locaux doivent tre disponibles pour le stockage de toutes les matires dans des
conditions appropries (par exemple, temprature et humidit matrise, si ncessaire).
Des enregistrements de ces conditions doivent tre conservs lorsqu'elles sont critiques
pour la conservation des caractristiques des matires.
10.11 A moins quun systme alternatif ne permette de prvenir lutilisation accidentelle ou non
autorise des matires en quarantaine, refuses, retournes ou rappeles, des zones
spares doivent tre affectes pour leur stockage temporaire jusqu ce quune dcision
soit prise quant leur future utilisation.
10.2. Procdures de distribution
10.20 Les substances actives et les intermdiaires doivent tre librs pour distribution des tiers
seulement aprs leur libration par l'unit qualit. Les substances actives et les
intermdiaires peuvent tre transfrs sous quarantaine vers une autre unit sous contrle
de la socit, lorsque cela est autoris par l'unit qualit et si des contrles et une
documentation appropris sont en place.
10.21 Les substances actives et les intermdiaires doivent tre transports dans des conditions
qui naltrent pas leur qualit.
10.22 Les conditions spciales de transport ou de stockage d'une substance active ou d'un
intermdiaire doivent tre indiques sur ltiquette.
10.23 Le fabricant doit sassurer que le contractant pour le transport des substances actives ou
des intermdiaires connat et respecte les conditions de transport et de stockage
appropries.
10.24 Un systme doit tre en place afin de pouvoir dterminer rapidement la localisation de
chaque lot d'intermdiaire et / ou de substance active distribu pour permettre son rappel.

207
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11.

CONTROLES EN LABORATOIRE

11.1. Gnralits sur les contrles


11.10 L'unit qualit indpendante doit disposer d'installations de laboratoire suffisantes.
11.11 Il doit y avoir des procdures documentes dcrivant l'chantillonnage, le contrle,
l'acceptation ou le refus des matires, ainsi que l'enregistrement et le stockage des
donnes de laboratoire. Les enregistrements de laboratoire doivent tre tenus en
conformit avec le point 6.6.
11.12 Toutes les spcifications, tous les plans d'chantillonnage et toutes les procdures de
contrle doivent tre scientifiquement fonds et appropris pour assurer que les matires
premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et
d'tiquetage sont conformes des standards tablis de qualit et / ou de puret. Les
spcifications et les procdures de contrle doivent tre cohrentes avec celles contenues
dans les dossiers rglementaires d'enregistrement. Il peut exister des spcifications
supplmentaires celles contenues dans ces dossiers. Les spcifications, les plans
d'chantillonnage et les procdures de contrle, y compris leur modification, doivent tre
rdigs par lunit organisationnelle approprie, et tre revus et approuvs par l'unit
qualit.
11.13 Les spcifications appropries doivent tre tablies pour les substances actives
conformment aux standards accepts et tre cohrentes avec le procd de fabrication.
Les spcifications doivent inclure un contrle des impurets (par exemple, les impurets
organiques, les impurets inorganiques et les solvants rsiduels). Lorsque la substance
active a une spcification de puret microbiologique, des seuils d'action appropris doivent
tre tablis et suivis pour le dnombrement des germes totaux et des germes indsirables.
Lorsque la substance active a une spcification pour les endotoxines, des seuils d'actions
appropris doivent tre tablis et suivis.
11.14 Les contrles de laboratoire doivent tre suivis et documents au moment de leur
ralisation. Toute dviation aux procdures dcrites ci-dessus doit tre documente et
explique.
11.15 Tout rsultat obtenu non conforme aux spcifications doit faire l'objet d'une enqute et tre
document selon une procdure. Cette procdure doit requrir l'analyse des donnes,
l'valuation de lexistence d'un problme significatif, l'affectation des tches pour les actions
correctives et les conclusions. Tout rchantillonnage et / ou recontrle aprs des rsultats
non conformes aux spcifications doivent tre mens selon une procdure documente.
11.16 Les ractifs et les solutions de rfrence doivent tre prpars et tiquets selon des
procdures crites. Des dates limites d'utilisation doivent s'appliquer si ncessaire aux
ractifs d'analyse et aux solutions de rfrence.
11.17 Des substances de rfrence primaires doivent tre obtenues si ncessaire pour la
fabrication des substances actives. L'origine de chaque substance de rfrence primaire
doit tre documente. Des enregistrements doivent tre tenus pour le stockage et
l'utilisation de chaque substance de rfrence primaire selon les recommandations du
fournisseur. Les substances de rfrence primaires obtenues auprs d'une source
officiellement reconnue sont normalement utilises sans contrle si elles sont stockes
dans des conditions conformes aux recommandations du fournisseur.
11.18 Lorsqu'une substance de rfrence primaire n'est pas disponible auprs d'une source
officiellement reconnue, une substance talon primaire interne peut tre tablie. Des
contrles appropris doivent tre raliss afin d'tablir compltement l'identit et la puret
de cette substance. Une documentation approprie de ces contrles doit tre conserve.

208
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11.19 Les substances de rfrence secondaires doivent tre convenablement prpares,


identifies, contrles, approuves et stockes. L'aptitude de chaque lot de substance de
rfrence secondaire utiliser doit tre dtermine avant sa premire utilisation, par
comparaison avec la substance de rfrence primaire. Chaque lot de substance de
rfrence secondaire doit tre priodiquement requalifi selon un protocole crit.
11.2. Contrles des intermdiaires et des substances actives
11.20 Des contrles de laboratoire appropris doivent tre raliss sur chaque lot dintermdiaire
et de substance active, pour dterminer leur conformit aux spcifications.
11.21 Un profil dimpurets dcrivant les impurets identifies et non identifies prsentes dans
un lot typique issu dun procd de production donn et matris, doit normalement tre
tabli pour chaque substance active. Le profil dimpurets doit inclure lidentit ou une
donne analytique qualitative (par exemple, le temps de rtention), la gamme de
concentration de chaque impuret observe et la classe de chaque impuret identifie (par
exemple, impuret inorganique, impuret organique, solvant). Le profil d'impurets dpend
gnralement du procd de production et de l'origine de la substance active. Les profils
dimpurets ne sont gnralement pas ncessaires pour les substances actives issues de
vgtaux ou de tissus animaux. Les questions relatives aux biotechnologies sont traites
dans le guide ICH Q6B.
11.22 Le profil dimpurets doit tre compar, intervalles appropris, celui dcrit dans le
dossier rglementaire denregistrement, ou compar aux donnes historiques, afin de
dtecter tout changement sur la substance active rsultant de modifications des matires
premires, des paramtres de fonctionnement des quipements, ou du procd de
production.
11.23 Des contrles microbiologiques appropris doivent tre raliss sur chaque lot
dintermdiaire ou de substance active lorsquune qualit microbiologique est spcifie.
11.3. Validation des mthodes analytiques - voir chapitre 12
11.4. Certificats danalyse
11.40 Sur demande, des certificats danalyse authentiques doivent tre mis pour chaque lot
dintermdiaire ou de substance active.
11.41 Le certificat danalyse doit indiquer le nom de lintermdiaire ou de la substance active,
avec si ncessaire sa qualit, son numro de lot et sa date de libration. Pour les
intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de
premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les
intermdiaires ou les substances actives avec une date de recontrle, la date de recontrle
doit tre indique sur ltiquette et / ou sur le certificat danalyse.
11.42 Le certificat danalyse doit mentionner chaque contrle ralis conformment aux
exigences rglementaires ou celles du client, avec les limites dacceptation et les
rsultats numriques obtenus (si les rsultats sont numriques).
11.43 Les certificats danalyse doivent tre dats et signs par le personnel autoris de lunit
qualit et doivent mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone du fabricant
dorigine. Lorsque les analyses ont t ralises par une entreprise qui reconditionne ou
qui retraite les intermdiaires ou les substances actives, le certificat danalyse doit
mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone de cette entreprise et faire
rfrence au nom du fabricant dorigine.

209
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11.44 Lorsque de nouveaux certificats danalyse sont mis par ou pour le compte dentreprises
qui reconditionnent / retraitent les substances actives, dagents ou de courtiers, ces
certificats doivent indiquer le nom, ladresse et le numro de tlphone du laboratoire qui a
ralis lanalyse. Ils doivent galement faire rfrence au nom et ladresse du fabricant
dorigine ainsi quau certificat dorigine du lot, dont une copie doit tre jointe.
11.5. Surveillance de la stabilit des substances actives
11.50 Un programme document de contrle continu de la stabilit doit tre conu pour surveiller
les caractristiques de stabilit des substances actives, et les rsultats doivent tre utiliss
pour confirmer les conditions de stockage appropries, les dates de premption ou de
recontrle.
11.51 Les mthodes utilises pour les contrles de stabilit doivent tre valides et doivent tre
indicatrices de la stabilit.
11.52 Les chantillons utiliss pour les contrles de stabilit doivent tre stocks dans des
contenants qui simulent le contenant commercialis. Par exemple, si la substance active
est commercialise en sacs lintrieur de fts en fibres, les chantillons peuvent tre
conditionns dans des sacs de la mme matire et dans des fts de taille rduite en
matire similaire ou identique celle des fts commercialiss.
11.53 Normalement, les trois premiers lots de production commercialiss doivent tre inclus dans
le programme de surveillance de la stabilit pour confirmer les dates de premption ou de
recontrle. Cependant, lorsque des donnes issues dtudes prcdentes montrent que la
substance active est prsume stable pendant au moins deux annes, moins de trois lots
peuvent tre utiliss.
11.54 Par la suite, au moins un lot par an de la substance active fabrique ( moins qu'aucun lot
n'ait t produit dans l'anne) doit tre ajout au programme de surveillance de la stabilit,
et contrl au moins annuellement pour confirmer la stabilit.
11.55 Pour les substances actives faible dure de conservation, des contrles doivent tre faits
plus frquemment. Par exemple, pour celles d'origine biologique ou issues des
biotechnologies, et pour les autres substances actives dure de conservation infrieure
ou gale un an, les chantillons utiliss pour le contrle de stabilit doivent tre prlevs
et contrls mensuellement pendant les trois premiers mois, et ensuite intervalle
trimestriel. Lorsque les donnes existantes confirment que la stabilit de la substance
active n'est pas compromise, l'limination de contrles des intervalles spcifiques peut
tre envisage (par exemple, le contrle 9 mois).
11.56 Le cas chant, les conditions de stockage pour les contrles de stabilit doivent tre
cohrentes avec les guides ICH sur la stabilit.
11.6. Dates de premption et de recontrle
11.60 Lorsquun intermdiaire est destin tre transfr hors du contrle du systme de gestion
des matires du fabricant, et qu'une date de premption ou une date de recontrle lui est
attribue, les informations sur lesquelles est base la stabilit doivent tre disponibles (par
exemple, donnes publies, rsultats des contrles).
11.61 Une date de premption ou de recontrle pour une substance active doit tre fonde sur
lvaluation des donnes issues des tudes de stabilit. La pratique courante est d'utiliser
une date de recontrle et non pas une date de premption.
11.62 Les premires dates de premption ou de recontrle des substances actives peuvent tre
bases sur des lots de taille pilote lorsque (1) les lots pilotes sont fabriqus avec un
procd et des procdures qui simulent le procd dfinitif qui sera utilis pour les lots
commerciaux et que (2) la qualit de la substance active est reprsentative de celle qui
sera obtenue chelle commerciale.

210
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11.63 Un chantillon reprsentatif doit tre prlev avec l'objectif de raliser un recontrle.
11.7. Echantillothque
11.70 Le conditionnement et la conservation d'chantillons en chantillothque ont pour objet une
ventuelle future valuation de la qualit des lots de substances actives, et non de futurs
contrles de stabilit.
11.71 Des chantillons convenablement identifis de chaque lot de substance active doivent tre
conservs en chantillothque pendant un an aprs la date de premption du lot fixe par
le fabricant, ou pendant trois ans aprs la distribution complte du lot, en choisissant celle
des deux dures qui est la plus longue. Pour les substances actives ayant une date de
recontrle, des chantillons de rserve similaires doivent tre conservs pendant trois ans
aprs que le lot ait t compltement distribu par le fabricant.
11.72 L'chantillon de rserve doit tre stock dans le mme type de conditionnement que celui
contenant la substance active, ou dans un conditionnement quivalent ou plus protecteur
que celui de la substance active commercialise. Des quantits suffisantes doivent tre
conserves pour raliser au moins deux analyses compltes selon la Pharmacope ou,
lorsqu'il n'existe pas de monographie la Pharmacope, deux analyses selon les
spcifications compltes.

211
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12.

VALIDATION

12.1. Politique de validation


12.10 La politique globale de la socit, son approche et ses intentions en matire de validation
doivent tre documentes. Ceci inclut la validation des procds de production, des
mthodes de nettoyage, des mthodes analytiques, des mthodes de contrle en cours de
procd et des systmes informatiss, ainsi que les personnes responsables de la
conception, de la revue, de l'approbation et de la documentation de chaque tape de
validation.
12.11 Les paramtres / caractristiques critiques doivent normalement tre identifis au stade du
dveloppement ou partir de donnes historiques, et les limites ncessaires la
reproductibilit des oprations doivent tre dfinies. Ceci doit inclure :

la dfinition des caractristiques critiques de la substance active ;

l'identification des paramtres du procd qui peuvent affecter les caractristiques


critiques de la substance active ;

la dtermination des limites de chaque paramtre critique utiliser en routine lors de la


fabrication et du contrle du procd.

12.12 La validation doit s'tendre aux oprations juges critiques pour la qualit et la puret de la
substance active.
12.2. Documentation de la validation
12.20 Un protocole de validation crit qui spcifie la faon dont la validation dun procd
particulier doit tre conduite, doit tre tabli. Le protocole doit tre revu et approuv par
l'unit qualit et les autres units dsignes.
12.21 Le protocole de validation doit spcifier les tapes critiques du procd et les critres
d'acceptation, de mme que le type de validation qui doit tre conduit (par exemple,
validation rtrospective, prospective, simultane) et le nombre de procds raliser.
12.22 Un rapport de validation qui renvoie au protocole de validation doit tre prpar, rsumant
les rsultats obtenus, commentant toutes les dviations observes et tirant les conclusions
appropries avec les modifications recommandes pour corriger les insuffisances.
12.23 Tout cart au protocole de validation doit tre document avec une justification approprie.
12.3. Qualification
12.30 Avant de dbuter les oprations de validation d'un procd, une qualification approprie
des quipements critiques et des systmes auxiliaires doit tre ralise. La qualification est
habituellement conduite en ralisant les oprations suivantes, de manire individuelle ou
combine :

la qualification de conception (QC) : preuve documente que la conception projete des


locaux, des quipements ou des systmes, est bien adapte lutilisation prvue ;

la qualification dinstallation (QI) : preuve documente que les quipements ou les


systmes, tels qu'installs ou modifis, sont conformes la conception initialement
approuve et / ou aux exigences des utilisateurs ;

la qualification oprationnelle (QO) : preuve documente que les quipements ou les


systmes, tels qu'installs ou modifis, fonctionnent comme prvu l'intrieur des
limites opratoires prtablies ;

la qualification de performance (QP) : preuve documente que les quipements et les


systmes auxiliaires, une fois raccords ensemble peuvent fonctionner de manire

212
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efficace et reproductible, sur la base de la mthode opratoire et des spcifications


approuves.
12.4. Approches de la validation des procds
12.40 La validation d'un procd (VP) est la preuve documente que le procd mis en uvre
l'intrieur des paramtres tablis peut fonctionner de manire efficace et reproductible pour
produire un intermdiaire ou une substance active conforme ses spcifications et ses
caractristiques de qualit prtablies.
12.41 Il existe trois approches pour la validation. La validation prospective est prfrable, mais il y
a des exceptions pour lesquelles les autres approches peuvent tre utilises. Ces
mthodes avec leur domaine d'application sont numres ci-aprs.
12.42 La validation prospective doit normalement tre ralise pour tous les procds des
substances actives, comme dcrit au point 12.12. La validation prospective conduite sur le
procd dune substance active doit tre acheve avant la distribution commerciale du
mdicament final fabriqu avec cette substance active.
12.43 La validation simultane peut tre conduite lorsque les donnes sur des lots successifs ne
sont pas disponibles, du fait qu'un nombre limit de lots de substance active a t produit,
que les lots de substance active sont produits rarement, ou que les lots de substance active
sont produits avec un procd valid qui a t modifi. Avant l'achvement de la validation
simultane, les lots peuvent tre librs et utiliss dans le mdicament final pour la
distribution commerciale, sur la base d'une surveillance et d'un contrle minutieux des lots
de substance active.
12.44 Par exception, la validation rtrospective peut tre faite pour des procds bien tablis qui
ont t utiliss sans modification significative de la qualit de la substance active suite
des modifications de matires premires, d'quipements, de systmes, d'installations ou du
procd de production. La validation rtrospective peut tre utilise lorsque :

les caractristiques de qualit critiques de la substance active et les paramtres critiques du


procd ont t identifis ;

les contrles en cours de procd et les critres d'acceptation appropris ont t tablis ;

il n'y a pas eu de dfaut critique du procd, ou du produit, imputable des causes autres que
l'erreur humaine ou les pannes des quipements sans rapport avec leur aptitude tre utiliss
pour ce procd ;

des profils d'impurets ont t tablis pour la substance active existante

12.45 Les lots slectionns pour la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs de tous les
lots fabriqus pendant la priode examine, en incluant tous les lots non conformes aux
spcifications, et tre en nombre suffisant pour dmontrer la rgularit du procd. Les
chantillons de lchantillothque peuvent tre tests pour obtenir des donnes pour valider
rtrospectivement le procd.
12.5. Programme de validation des procds
12.50 Le nombre de productions raliser pour la validation doit dpendre de la complexit ou de
l'importance des modifications du procd prendre en compte. Pour la validation
prospective et la validation simultane, trois lots de production conscutifs russis doivent
tre pris comme une valeur guide, mais il peut exister des situations o des ralisations
supplmentaires sont justifies pour prouver la rgularit du procd (par exemple, des
procds complexes de substance active ou des procds de substance active avec des
temps d'achvement qui ont t prolongs). Pour la validation rtrospective, en gnral, les
donnes sur 10 30 lots conscutifs doivent tre examines pour prouver la rgularit du
procd, mais moins de lots peuvent tre examins si cela est justifi.

213
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12.51 Les paramtres critiques du procd doivent tre contrls et surveills pendant les tudes
de validation du procd. Les paramtres du procd sans rapport avec la qualit, comme
les variables contrles pour minimiser la consommation d'nergie ou l'utilisation des
quipements, n'ont pas besoin d'tre inclus dans la validation du procd.
12.52 La validation des procds doit confirmer que le profil d'impurets de chacune des
substances actives est compris dans les limites spcifies. Le profil d'impurets doit tre
comparable ou meilleur que celui des donnes historiques et, le cas chant, que le profil
dtermin lors des tudes de dveloppement ou sur les lots utiliss pour les tudes cls
toxicologiques et cliniques.
12.6. Revue priodique des systmes valids
12.60 Les systmes et les procds doivent tre priodiquement valus afin de vrifier qu'ils
fonctionnent encore de manire valide. Lorsquaucune modification significative n'a t faite
sur le systme ou le procd, et qu'une revue de qualit confirme que le systme ou le
procd produit rgulirement une matire conforme ses spcifications, il n'y a
normalement pas besoin de revalider.
12.7. Validation des nettoyages
12.70 Les procdures de nettoyage doivent normalement tre valides. En gnral, la validation
des nettoyages doit tre oriente vers les situations ou vers les procds dans lesquels la
contamination ou l'accumulation de matires prsente le plus grand risque pour la qualit
de la substance active. Par exemple, aux premiers stades de la production, il peut ne pas
tre ncessaire de valider les procdures de nettoyage des quipements lorsque les
rsidus sont limins lors des tapes ultrieures de purification.
12.71 La validation des procdures de nettoyage doit reflter les schmas d'utilisation rels des
quipements. Lorsque diverses substances actives ou intermdiaires sont fabriqus dans
les mmes quipements et que ces quipements sont nettoys par le mme procd, un
intermdiaire ou une substance active reprsentatif peut tre slectionn pour la validation
du nettoyage. Cette slection doit tre base sur la solubilit et la difficult de nettoyage,
ainsi que sur le calcul des limites de rsidus bases sur l'activit, la toxicit et la stabilit.
12.72 Le protocole de validation d'un nettoyage doit dcrire les quipements nettoyer, les
procdures, les matires, les niveaux acceptables de nettoyage, les paramtres surveiller
et contrler et les mthodes analytiques. Le protocole doit galement indiquer la nature
des chantillons prlever, et comment ils sont collects et tiquets.
12.73 L'chantillonnage doit inclure l'essuyage, le rinage ou des mthodes alternatives (par
exemple, l'extraction directe), si ncessaire, afin de dtecter la fois les rsidus solubles et
les rsidus insolubles. Les mthodes d'chantillonnage utilises doivent tre capables de
mesurer quantitativement les niveaux de rsidus sur les surfaces des quipements aprs
leur nettoyage. L'chantillonnage par essuyage peut tre difficile raliser lorsque les
surfaces en contact avec le produit ne sont pas facilement accessibles de par la conception
des quipements et / ou des limites du procd (par exemple, la surface interne des
conduites et des tuyauteries de transfert, les cuves des racteurs avec de petits orifices ou
utilisant des matires toxiques, les petits matriels intriqus tels que les microniseurs et les
microfluidiseurs).
12.74 Des mthodes analytiques valides ayant la sensibilit ncessaire pour dtecter les rsidus
ou les contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque mthode
analytique doit tre suffisamment basse pour dtecter le niveau acceptable tabli pour
chaque rsidu ou contaminant. Le niveau de rcupration ralisable avec la mthode doit
tre dtermin. Les limites de rsidus doivent tre raisonnables, ralisables, vrifiables et
bases sur le rsidu le plus nuisible la sant. Les limites peuvent tre tablies sur la base
de la connaissance de l'activit minimale, pharmacologique, toxicologique ou physiologique
de la substance active ou de son composant le plus nuisible pour la sant.

214
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12.75 Les tudes de nettoyage / dcontamination doivent aborder la contamination


microbiologique et en endotoxines pour les procds pour lesquels il est ncessaire de
rduire la charge microbiologique totale ou la teneur en endotoxines de la substance active,
ou pour d'autres procds concerns par une telle contamination (par exemple, les
substances actives non striles utilises pour la fabrication de mdicaments striles).
12.76 Les procdures de nettoyage doivent tre surveilles intervalles appropris aprs leur
validation, pour s'assurer que de telles procdures sont efficaces lors de leur utilisation en
production de routine. La propret des quipements peut tre surveille par des contrles
analytiques et un examen visuel, lorsque cela est ralisable. Une inspection visuelle peut
permettre la dtection d'une forte contamination concentre sur de petites surfaces, qui
pourrait rester non dcele par un chantillonnage et / ou une analyse.
12.8. Validation des mthodes analytiques
12.80 Les mthodes analytiques doivent tre valides moins que la mthode utilise ne soit
incluse dans la Pharmacope approprie ou dans un autre standard de rfrence reconnu.
La pertinence de toutes les mthodes d'analyse utilises doit nanmoins tre vrifie dans
les conditions relles dutilisation et tre documente.
12.81 Les mthodes doivent tre valides en prenant en compte les critres inclus dans les
guides ICH sur la validation des mthodes analytiques. Le degr de la validation analytique
ralise doit reflter le but de l'analyse et l'tape du procd de production de la substance
active.
12.82 La qualification approprie des appareils d'analyse doit tre prise en compte avant de
dbuter la validation des mthodes analytiques.
12.83 Les enregistrements complets de toute modification d'une mthode analytique valide
doivent tre conservs. De tels enregistrements doivent inclure la raison de la modification
et les donnes appropries pour vrifier que la modification donne des rsultats aussi
prcis et fiables que la mthode tablie.

215
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13.

MAITRISE DES MODIFICATIONS

13.10 Un systme de matrise des modifications formalis doit tre tabli pour valuer toutes les
modifications qui peuvent affecter la production et le contrle des intermdiaires ou des
substances actives.
13.11 Des procdures crites doivent permettre l'identification, la documentation, une revue
approprie et l'approbation des modifications ralises sur les matires premires, les
spcifications, les mthodes analytiques, les locaux, les systmes supports, les
quipements (y compris le matriel informatique), les tapes des procds, les articles de
conditionnement et d'tiquetage et les logiciels informatiques.
13.12 Toute proposition de modification en rapport avec les BPF doit tre rdige, revue et
approuve par les units organisationnelles concernes, et tre revue et approuve par
lunit qualit.
13.13 L'impact potentiel des modifications proposes sur la qualit de l'intermdiaire ou de la
substance active doit tre valu. Une procdure de classification peut aider dterminer
le niveau de contrle, de validation et de documentation requis pour justifier les
modifications d'un procd valid. Les modifications peuvent tre classes (par exemple,
comme mineures ou majeures) selon leur nature et leur tendue et les effets qu'elles
peuvent avoir sur le procd. Une valuation scientifique doit dterminer quels contrles
complmentaires et quelles tudes de validation sont ncessaires pour justifier une
modification dans un procd valid.
13.14 Lors de la mise en uvre de modifications approuves, des mesures doivent tre prises
pour s'assurer que tous les documents concerns par ces modifications ont t rviss.
13.15 Aprs la mise en uvre d'une modification, une valuation des premiers lots produits ou
contrls aprs cette modification doit tre effectue.
13.16 La possibilit que des modifications critiques affectent les dates de recontrle ou de
premption tablies doit tre value. Si ncessaire, des chantillons de l'intermdiaire ou
de la substance active produit avec le procd modifi peuvent tre placs sous un
programme de stabilit acclr et / ou peuvent tre ajouts au programme de surveillance
de la stabilit.
13.17 Les fabricants des mdicaments existants doivent tre prvenus des modifications des
procdures tablies pour la production et le contrle du procd qui peuvent avoir un
impact sur la qualit de la substance active.

216
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14.

REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES

14.1. Refus
14.10 Les intermdiaires et les substances actives non conformes aux spcifications tablies
doivent tre identifis comme tels et mis en quarantaine. Ces intermdiaires ou substances
actives peuvent tre retraits de manire standard ou spcifique comme dcrit ci-dessous.
La destination dfinitive des matires refuses doit tre enregistre.
14.2. Retraitement standard
14.20 Introduire en amont de leur procd un intermdiaire ou une substance active, mme sil
nest pas conforme aux standards ou aux spcifications, pour le retraiter en rptant une
tape de cristallisation ou d'autres tapes chimiques ou de traitement physique appropries
(par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont
parties intgrantes du procd de fabrication tabli, est gnralement considr comme
acceptable. Cependant, si un tel retraitement est ralis pour la majorit des lots, il doit
alors faire partie intgrante du procd de fabrication standard.
14.21 La poursuite d'une tape du procd aprs un contrle en cours de procd montrant que
l'tape est incomplte est considre comme faisant partie du procd de fabrication. Cela
n'est pas considr comme un retraitement standard.
14.22 L'introduction d'une matire n'ayant pas ragi en amont dans le procd et la rptition
dune raction chimique est considre comme un retraitement standard, moins que cela
ne fasse partie du procd tabli. Un tel retraitement doit tre prcd d'une valuation
prcise, afin d'assurer que la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active n'en sera
pas dfavorablement affecte, du fait d'une possible formation de sous-produits ou de
matires ayant trop ragi.
14.3. Retraitement spcifique
14.30 Avant de prendre la dcision de retraiter spcifiquement les lots non conformes aux normes
ou aux spcifications tablies, une enqute sur les causes de la non-conformit doit tre
ralise.
14.31 Les lots qui ont t retraits de manire spcifique doivent tre soumis une valuation
approprie, des contrles, des tests de stabilit si cela est justifi, accompagns d'une
documentation qui montre que les lots retraits de manire spcifique sont de qualit
quivalente ceux produits par le procd original. La validation simultane est souvent
une approche adapte aux procds de retraitement spcifique. Cela permet d'avoir un
protocole qui dfinit le procd de retraitement spcifique, la faon dont il doit tre mis en
uvre, et les rsultats attendus. S'il n'y a qu'un seul lot retraiter de manire spcifique,
un rapport doit alors tre rdig et le lot ne doit tre libr que s'il a t jug acceptable.
14.32 Des procdures doivent prvoir de comparer le profil d'impurets de chaque lot retrait de
manire spcifique avec celui des lots fabriqus par le procd tabli. Lorsque les
mthodes analytiques de routine sont inappropries pour caractriser le lot retrait de
manire spcifique, des mthodes supplmentaires doivent tre utilises.
14.4. Rcupration des matires et des solvants
14.40 La rcupration (par exemple partir des jus mres ou des filtrats) de ractifs,
d'intermdiaires, ou de substance active, est considre comme acceptable, ds lors que
des procdures approuves existent pour la rcupration de ces matires et que les
matires rcupres sont conformes des spcifications appropries leur utilisation
prvue.

217
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14.41 Les solvants peuvent tre rcuprs et rutiliss dans les mmes procds ou dans des
procds diffrents dans la mesure o les procdures de rcupration sont matrises et
surveilles afin de s'assurer que les solvants sont conformes des normes appropries
avant leur rutilisation ou leur mlange avec d'autres matires approuves.
14.42 Les solvants et les ractifs rcuprs peuvent tre mlangs aux solvants et aux ractifs
neufs si des contrles appropris ont montr qu'ils peuvent tre utiliss dans tous les
procds de fabrication dans lesquels ils peuvent intervenir.
14.43 L'utilisation de solvants rcuprs, des jus mres et des autres matires rcupres doit
tre documente de manire approprie.
14.5.

Retours

14.50 Les intermdiaires et les substances actives retourns doivent tre identifis comme tels et
mis en quarantaine.
14.51 Si les conditions dans lesquelles les intermdiaires ou les substances actives retourns ont
t stocks ou transports avant ou pendant leur retour, ou, si l'aspect des contenants font
douter de leur qualit, les intermdiaires ou substances actives retourns doivent tre
retraits de manire standard ou spcifique ou bien dtruits si ncessaire.
14.52 Des enregistrements relatifs aux intermdiaires et aux substances actives retourns
doivent tre conservs. Pour chaque retour, la documentation doit inclure :

le nom et l'adresse du consignataire ;

les numros des lots d'intermdiaires ou de substances actives retourns avec la


quantit retourne ;

la raison du retour ;

l'utilisation ou la destruction des intermdiaires ou des substances actives retourns.

218
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15.

RECLAMATIONS ET RAPPELS

15.10 Toutes les rclamations relatives la qualit, reues oralement ou par crit, doivent tre
enregistres et faire lobjet dune enqute selon une procdure crite.
15.11 Les enregistrements des rclamations doivent inclure :

le nom et l'adresse du plaignant ;

le nom (et, si ncessaire, le titre) et le numro de tlphone de la personne ayant


effectu la rclamation ;

la nature de la rclamation (avec le nom et le numro de lot de l'intermdiaire ou de la


substance active) ;

la date de rception de la rclamation ;

la mesure prise ds la rception de la rclamation (avec la date et l'identit de la


personne ayant pris la mesure) ;

toute mesure de suivi prise ;

la rponse faite l'auteur de la rclamation (avec la date d'envoi de la rponse) ;

la dcision dfinitive prise pour le lot d'intermdiaire ou de substance active.

15.12 Des enregistrements des rclamations doivent tre conservs afin d'valuer leurs
tendances, leurs frquences d'apparition par produit et leur gravit, avec l'objectif de mettre
en uvre des actions correctives supplmentaires et si ncessaire immdiates.
15.13 Il doit exister une procdure crite qui dfinit les circonstances dans lesquelles le rappel
d'un intermdiaire ou d'une substance active doit tre envisag.
15.14 La procdure de rappel doit dsigner qui doit tre impliqu dans l'valuation de
l'information, comment un rappel doit tre initi, qui doit tre inform du rappel, et comment
la matire rappele doit tre traite.
15.15 Dans lventualit d'une situation grave ou pouvant mettre la vie en danger, les autorits
locales et nationales et / ou les autorits internationales doivent tre informes et leurs avis
demands.

219
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16.

FABRICANTS SOUS CONTRAT (INCLUANT LES LABORATOIRES)

16.10 Tous les fabricants sous contrat (y compris les laboratoires) doivent tre en conformit
avec les BPF dfinies dans ces bonnes pratiques. Un soin particulier doit tre apport la
prvention de la contamination croise et au maintien de la traabilit.
16.11 Les fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) doivent tre valus par le donneur
d'ordre afin de s'assurer de la conformit aux BPF des oprations spcifiques qui sont
ralises sur les sites des contractants.
16.12 Il doit exister un contrat crit et approuv, ou un agrment formel entre le donneur d'ordre
et le contractant, qui dfinit en dtail les responsabilits relatives au respect des BPF, y
compris les mesures de qualit, de chaque partie.
16.13 Le contrat doit permettre au donneur d'ordre de raliser un audit de conformit aux BPF
des installations du contractant.
16.14 Lorsque la sous-traitance est permise, le contractant ne doit transfrer une tierce partie
aucun des travaux qui lui ont t confis sous contrat, sans une valuation et une
approbation pralable de ces dispositions par le donneur d'ordre.
16.15 Les enregistrements des fabrications et des contrles de laboratoire doivent tre conservs
sur le site o les activits sont ralises et tre facilement disponibles.
16.16 Les modifications de procd, d'quipement, de mthodes de contrle, de spcifications ou
d'autres exigences contractuelles, ne doivent pas tre faites sans que le donneur d'ordre en
soit inform et approuve ces modifications.

220
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17.

AGENTS, COURTIERS, NEGOCIANTS, DISTRIBUTEURS, RECONDITIONNEURS, ET


REETIQUETEURS

17.1. Domaine d'application


17.10 Ce chapitre s'applique toute partie autre que le fabricant d'origine qui peut faire le
commerce et / ou devenir propritaire, reconditionner, rtiqueter, manipuler, distribuer ou
stocker une substance active ou un intermdiaire.
17.11 Tous les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs
doivent se conformer aux BPF dfinies dans ces bonnes pratiques.
17.2. Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus
17.20 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent
maintenir une traabilit complte des substances actives et des intermdiaires qu'ils
distribuent. Les documents qui doivent tre conservs et disponibles incluent :

l'identit du fabricant d'origine ;

l'adresse du fabricant d'origine ;

les ordres d'achat ;

les connaissements (la documentation de transport) ;

les documents de rception ;

le nom ou la dnomination de la substance active ou de l'intermdiaire ;

le numro de lot du fabricant ;

les documents de transport et de distribution ;

tous les certificats d'analyse authentiques, y compris ceux du fabricant d'origine ;

les dates de premption ou de recontrle.

17.3. Management de la qualit


17.30 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent
tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de management de la qualit,
tel que prvu au chapitre 2.
17.4. Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des
intermdiaires
17.40 Le reconditionnement, le rtiquetage et la dtention des substances actives et des
intermdiaires doivent tre raliss conformment aux BPF, telles que stipules dans ces
bonnes pratiques, afin d'viter les confusions et la perte d'identit ou de puret des
substances actives ou des intermdiaires.
17.41 Le reconditionnement doit tre ralis dans des conditions environnementales appropries
afin d'viter la contamination et la contamination croise.
17.5. Stabilit
17.50 Des tudes de stabilit pour justifier les dates de premption ou de recontrle tablies
doivent tre ralises lorsque la substance active ou l'intermdiaire est reconditionn dans
un contenant de type diffrent de celui utilis par le fabricant de la substance active ou de
l'intermdiaire.
17.6. Transmission de l'information

221
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17.60 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent


transmettre au client toutes les informations relatives la qualit et la rglementation qui
leurs sont communiques par le fabricant de substance active ou d'intermdiaire, et
transmettre celles qui leurs sont communiques par le client au fabricant de substance
active ou d'intermdiaire.
17.61 L'agent, le courtier, le ngociant, le distributeur, le reconditionneur ou le rtiqueteur qui
fournit la substance active ou l'intermdiaire au client doit lui communiquer le nom du
fabricant de la substance active ou de l'intermdiaire d'origine et le (ou les) numro(s) du
(ou des) lot(s) fourni(s).
17.62 L'agent doit galement communiquer l'identit du fabricant d'origine de la substance active
ou de l'intermdiaire la demande des autorits rglementaires. Le fabricant d'origine peut
rpondre aux autorits rglementaires directement ou par l'intermdiaire de ses agents
autoriss, selon le lien juridique qui existe entre les agents autoriss et le fabricant d'origine
de la substance active ou de l'intermdiaire. (Dans ce contexte "autoriss" signifie autoriss
par le fabricant).
17.63 Les exigences du point 11.4, spcifiques aux certificats d'analyse, doivent tre respectes.
17.7. Traitement des rclamations et des rappels
17.70 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent
conserver les enregistrements des rclamations et des rappels, tel quindiqu dans le
chapitre 15, pour toutes les rclamations et tous les rappels ports leur connaissance.
17.71 Lorsque la situation le justifie, les agents, courtiers, ngociants, distributeurs,
reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent examiner la rclamation avec le fabricant
d'origine de la substance active ou de l'intermdiaire, afin de dterminer si une action
supplmentaire doit tre engage, soit auprs des autres clients qui ont reu cette
substance active ou cet intermdiaire, soit auprs des autorits rglementaires, soit auprs
des deux. Une enqute sur la cause de la rclamation ou du rappel doit tre mene et
documente par la partie approprie.
17.72 Lorsqu'une rclamation fait rfrence au fabricant d'origine de la substance active ou de
l'intermdiaire, l'enregistrement conserv par les agents, courtiers, ngociants,
distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doit inclure toute rponse reue du fabricant
dorigine de la substance active ou de l'intermdiaire (comprenant la date et les
renseignements communiqus).
17.8. Traitement des retours
17.80 Les retours doivent tre traits comme indiqu au point 14.52. Les agents, courtiers,
ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent conserver la
documentation relative aux substances actives et aux intermdiaires retourns.

222
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18.

DISPOSITIONS SPECIFIQUES POUR LES SUBSTANCES ACTIVES FABRIQUEES PAR


CULTURE CELLULAIRE / FERMENTATION

18.1. Gnralits
18.10 Le chapitre 18 a pour but d'aborder les contrles spcifiques des substances actives ou
des intermdiaires fabriqus par culture cellulaire ou par fermentation, utilisant des
organismes naturels ou recombinants, et qui n'ont pas t pris en compte de manire
adapte dans les prcdents chapitres. Il n'a pas pour objectif d'tre un chapitre autonome.
En gnral, les principes des BPF des autres chapitres de ce document s'appliquent. Il faut
noter que les principes de la fermentation dans les procds "classiques" pour la
production de petites molcules et dans les procds utilisant les organismes recombinants
et non recombinants pour la production de protines et / ou de polypeptides sont les
mmes, bien que le niveau de contrle diffre. Lorsque cela est pertinent, ce chapitre
mentionnera ces diffrences. En gnral, le niveau de contrle des procds
biotechnologiques utiliss pour la production de protines et de polypeptides est plus lev
que celui des procds de fermentation classiques.
18.11 Le terme "procd biotechnologique" (biotech) se rapporte l'utilisation de cellules ou
d'organismes qui ont t gnrs ou modifis par la technique de l'ADN recombinant, par la
technique des hybridomes ou par une autre technologie, afin de produire des substances
actives. Les substances actives produites par des procds de biotechnologie sont
normalement composes de substances de haut poids molculaire, telles que les protines
et les polypeptides, pour lesquelles des dispositions spcifiques sont donnes dans ce
chapitre. Certaines substances actives de bas poids molculaire, telles que les
antibiotiques, les acides amins, les vitamines, et les hydrates de carbone, peuvent
galement tre produites par la technique de l'ADN recombinant. Le niveau de contrle
pour ces familles de substances actives est similaire celui de la fermentation classique.
18.12 Le terme "fermentation classique" se rapporte aux procds utilisant des microorganismes
existants dans la nature et / ou modifis par des mthodes conventionnelles (par exemple,
l'irradiation ou la mutagnse chimique) afin de produire des substances actives. Les
substances actives produites par "fermentation classique" sont normalement des produits
de bas poids molculaire tels que les antibiotiques, les acides amins, les vitamines et les
hydrates de carbone.
18.13 La production des substances actives ou des intermdiaires par culture cellulaire ou par
fermentation met en uvre des procds biologiques tels que la culture de cellules ou
l'extraction et la purification de substances issues d'organismes vivants. Il faut noter qu'il
peut y avoir des tapes supplmentaires du procd telles que des modifications physicochimiques, qui font partie intgrante du procd de fabrication. Les matires premires
utilises (milieux de culture, composants du tampon) peuvent favoriser la croissance
potentielle de contaminants microbiologiques. Selon la source, la mthode de prparation
et l'utilisation prvue de la substance active ou de l'intermdiaire, le contrle de la
biocharge, de la contamination virale et / ou des endotoxines pendant la fabrication et la
surveillance du procd aux tapes appropries peuvent tre ncessaires.
18.14 Des contrles appropris doivent tre tablis tous les stades de la fabrication pour
assurer la qualit de l'intermdiaire et / ou de la substance active. Bien que les dispositions
ne dbutent qu' l'tape de culture / fermentation des cellules, les tapes prcdentes (par
exemple, la cration d'une banque de cellules) doivent tre ralises suivant des contrles
appropris de procd. Ces dispositions couvrent la culture / fermentation des cellules
partir de lutilisation en fabrication dune ampoule extraite de la banque de cellule.
18.15 Des quipements et des contrles d'environnement appropris doivent tre utiliss pour
minimiser le risque de contamination. Les critres d'acceptation pour la qualit de
l'environnement et la frquence des contrles doivent dpendre de l'tape de production et
des conditions de production (systmes ouverts, ferms ou confins).

223
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18.16 En gnral, les contrles du procd doivent prendre en compte :

la maintenance de la banque de cellules de travail (si ncessaire) ;


l'inoculation et le dveloppement corrects de la culture ;
la matrise des paramtres critiques de fonctionnement pendant la fermentation / culture
cellulaire ;
la surveillance du procd pendant la croissance cellulaire, la viabilit (pour la plupart
des procds de cultures cellulaires) et la productivit si ncessaire ;
les procdures de rcolte et de purification qui liminent les cellules, les dbris
cellulaires et les composants des milieux de culture, tout en protgeant l'intermdiaire ou
la substance active de la contamination (particulirement lorsqu'elle est de nature
microbiologique) et d'une perte de qualit ;
la surveillance de la biocharge et, si besoin est, du niveau d'endotoxines aux tapes
appropries de la production ;
les aspects de scurit virale tels que dcrits dans le guide Q5A de lICH : Qualit des
produits biotechnologiques - Evaluation de la scurit virale des produits
biotechnologiques issus de lignes cellulaires d'origine humaine ou animale.

18.17 Si ncessaire, l'limination des composants des milieux de culture, des protines des
cellules htes, des autres impurets inhrentes au procd, des impurets lies au produit
et des contaminants doit tre dmontre.
18.2. Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements
18.20 L'accs aux banques de cellules doit tre limit au personnel autoris.
18.21 Les banques de cellules doivent tre conserves dans des conditions de stockage conues
pour maintenir leur viabilit et prvenir leur contamination.
18.22 Les enregistrements de l'utilisation des ampoules extraites des banques de cellules et des
conditions de stockage doivent tre conservs.
18.23 Si ncessaire, les banques de cellules doivent tre priodiquement contrles afin de
vrifier leur aptitude tre utilises.
18.24 Pour une description plus complte des banques de cellules, il convient de se rfrer au
guide Q5D de lICH: Qualit des produits biotechnologiques Caractrisation des substrats
cellulaires utiliss pour la production des produits biotechnologiques / biologiques.
18.3. Culture cellulaire / Fermentation
18.30 Lorsque l'addition aseptique de substrats cellulaires, de milieux de culture, de milieux
tampons et de gaz est requise, des systmes clos ou confins doivent tre utiliss si
possible. Si l'inoculation du rcipient initial ou les transferts ultrieurs ou additions (milieux
de culture, milieux tampons) sont raliss dans des rcipients ouverts, il doit y avoir des
contrles et des procdures en place pour minimiser le risque de contamination.
18.31 Lorsque la qualit de la substance active peut tre affecte par la contamination
microbienne, les manipulations utilisant des rcipients ouverts doivent tre ralises sous
un poste de scurit microbiologique ou dans un environnement contrl quivalent.
18.32 Le personnel doit tre habill de manire approprie et prendre des prcautions spciales
en manipulant les cultures.
18.33 Les paramtres critiques de fonctionnement (par exemple, la temprature, le pH, la vitesse
d'agitation, l'addition des gaz, la pression) doivent tre surveills pour assurer la rgularit
du procd tabli. La croissance des cellules, la viabilit (pour la plupart des procds de
culture cellulaire), et si ncessaire, la productivit, doivent aussi tre surveills. Les
paramtres critiques peuvent varier d'un procd un autre, et pour la fermentation
classique, certains paramtres (la viabilit des cellules, par exemple) peuvent ne pas tre
surveills.

224
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18.34 Les quipements utiliss pour la culture cellulaire doivent tre nettoys et striliss aprs
utilisation. Si ncessaire, les quipements utiliss pour la fermentation doivent tre
nettoys, et dcontamins ou striliss.
18.35 Les milieux de culture doivent tre striliss avant utilisation, le cas chant, afin de
protger la qualit de la substance active.
18.36 Il doit y avoir des procdures appropries en place pour dtecter la contamination et
dterminer les mesures prendre. Cela doit comprendre des procdures pour dterminer
l'impact de la contamination sur le produit et celles pour dcontaminer les quipements et
les rendre aptes tre utiliss pour la fabrication des lots ultrieurs. Les organismes
trangers observs pendant les procds de fermentation doivent tre identifis si
ncessaire, et les consquences de leur prsence sur la qualit du produit doivent tre
values, au besoin. Les rsultats de telles valuations doivent tre pris en compte lors de
la mise disposition du produit.
18.37 Les enregistrements des cas de contamination doivent tre conservs.
18.38 Les quipements non ddis (multi-produits) peuvent ncessiter des contrles
supplmentaires aprs leur nettoyage entre les campagnes de produits, si ncessaire, afin
de minimiser le risque de contamination croise.
18.4. Rcolte, isolement et purification
18.40 Les tapes de rcolte, soit pour liminer les cellules ou les composants cellulaires, soit
pour collecter les composants cellulaires aprs dislocation des cellules, doivent tre
ralises dans des quipements et des zones conus pour minimiser le risque de
contamination.
18.41 Les procdures de rcolte et de purification qui liminent ou inactivent l'organisme
producteur, les dbris cellulaires, les composants des milieux (tout en minimisant la
dgradation, la contamination et la perte de qualit), doivent tre adaptes afin de s'assurer
que l'intermdiaire ou la substance active est rcupr avec une qualit constante.
18.42 Tous les quipements doivent tre convenablement nettoys et, si ncessaire,
dcontamins aprs utilisation. Des lots multiples peuvent tre produits successivement
sans nettoyage lorsque la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active n'est pas
compromise.
18.43 Si des systmes ouverts sont utiliss, la purification doit tre ralise dans des conditions
environnementales aptes prserver la qualit du produit.
18.44 Des prcautions supplmentaires, telles que l'utilisation de rsines chromatographiques
ddies ou des contrles supplmentaires, peuvent s'avrer ncessaires lorsque les
quipements sont utiliss pour des produits multiples.
18.5. Etapes d'limination / dinactivation virale
18.50 Pour une information plus spcifique il convient de se rfrer au guide Q5A de lICH,
Qualit des produits biotechnologiques - Evaluation de la scurit virale des produits
biotechnologiques issus de lignes cellulaires d'origine humaine ou animale.
18.51 Les tapes d'limination et d'inactivation virale sont des tapes critiques pour certains
procds et doivent tre ralises dans les limites de leurs paramtres valids.
18.52 Des prcautions appropries doivent tre prises pour prvenir une contamination virale
potentielle depuis les tapes prcdant jusqu celles suivant les tapes d'limination /
d'inactivation virale. C'est pourquoi, les procds en milieu ouvert doivent tre raliss
dans des zones qui sont spares des autres procds et qui ont des units de traitement
d'air spares.

225
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18.53 Le mme quipement n'est normalement pas utilis pour diffrentes tapes de purification.
Cependant, si le mme quipement doit tre utilis, il doit tre nettoy et dcontamin de
manire approprie avant rutilisation. Des prcautions particulires doivent tre prises afin
de prvenir le report potentiel de virus (par exemple par lquipement ou par
l'environnement) provenant des tapes prcdentes.

226
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19.

SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES EN ESSAIS CLINIQUES

19.1. Gnralits
19.10 Les contrles dcrits dans les chapitres prcdents de ces bonnes pratiques ne sont pas
tous appropris pour la fabrication d'une nouvelle substance active utilise en recherche
lors de sa phase de dveloppement. Le chapitre 19 prvoit des dispositions uniquement
utilisables dans ces circonstances.
19.11 Les contrles utiliss dans la fabrication d'une substance active utilise en essais cliniques
doivent tre cohrents avec l'tape de dveloppement du mdicament incorporant la
substance active. Le procd et les procdures de contrle doivent tre flexibles, de
manire rpondre aux modifications au fur et mesure de lacquisition de la
connaissance du procd et que les essais cliniques du mdicament progressent, depuis la
phase d'essais non cliniques jusqu'aux phases d'essais cliniques. Ds que le
dveloppement du mdicament atteint l'tape o la substance active est produite pour une
utilisation dans les mdicaments pour essais cliniques, les fabricants doivent assurer que
les substances actives sont fabriques dans des installations adaptes, avec des
procdures appropries de production et de contrle assurant la qualit de la substance
active.
19.2. Qualit
19.20 Des concepts de BPF appropris doivent tre appliqus la production des substances
actives utilises en essais cliniques avec un mcanisme adapt d'approbation de chaque
lot.
19.21 Une unit (ou des units) qualit indpendante de la production doit tre mise en place
pour l'approbation ou le refus de chaque lot de la substance active utilise en essais
cliniques.
19.22 Certaines fonctions de contrle habituellement ralises par l'unit qualit peuvent tre
ralises par d'autres units organisationnelles.
19.23 Les mesures de la qualit doivent inclure un systme de contrle des matires premires,
des articles de conditionnement, des intermdiaires et des substances actives.
19.24 Les problmes relatifs au procd et la qualit doivent tre valus.
19.25 L'tiquetage des substances actives prvues pour tre utilises en essais cliniques doit
tre contrl de manire approprie et doit identifier la matire comme tant destine une
utilisation pour essais cliniques.
19.3. Equipements et installations
19.30 Pendant toutes les phases du dveloppement clinique incluant l'utilisation d'installations ou
de laboratoires petite chelle pour fabriquer les lots des substances actives pour essais
cliniques, des procdures doivent tre en place pour s'assurer que les quipements sont
talonns, propres et aptes leur utilisation prvue.
19.31 Des procdures pour l'utilisation des installations doivent garantir que les matires sont
manipules de manire minimiser les risques de contamination et de contamination
croise.
19.4. Contrle des matires premires
19.40 Les matires premires utilises dans la production des substances actives pour essais
cliniques doivent tre values par contrle, ou reues avec une analyse du fournisseur et
tre soumises un test d'identification. Lorsqu'une matire est considre comme
dangereuse, une analyse du fournisseur peut suffire.

227
Retour sommaire

19.41 Dans certains cas, l'aptitude d'une matire premire tre utilise peut tre dtermine
avant son utilisation sur la base de son acceptabilit dans des ractions petite chelle
(par exemple, par un test d'utilisation) plutt que par contrle analytique seul.
19.5. Production
19.50 La production des substances actives utilises en essais cliniques doit tre documente
dans des cahiers de laboratoire, des dossiers de lot, ou par d'autres moyens appropris.
Ces documents doivent inclure l'information sur l'utilisation des matires en production, sur
les quipements, les procds, et les observations scientifiques.
19.51 Les rendements attendus peuvent tre plus variables et moins bien dfinis que ceux fixs
pour les procds de lots commerciaux. Des enqutes la suite de variations de
rendement ne sont pas exiges.
19.6. Validation
19.60 La validation des procds pour la production des substances actives pour essais cliniques
est normalement inapproprie lorsqu'un seul lot est produit, ou lorsque les modifications du
procd pendant le dveloppement de la substance active rendent la reproduction d'un lot
difficile ou inexacte. La combinaison des contrles, de l'talonnage et, si ncessaire, de la
qualification des quipements, garantit la qualit de la substance active pendant sa phase
de dveloppement.
19.61 La validation des procds doit tre conduite en conformit avec le chapitre 12 lorsque les
lots sont produits pour un usage commercial, mme dans le cas dune production de lots
chelle pilote ou rduite.
19.7. Modifications
19.70 Des modifications sont attendues pendant le dveloppement au fur et mesure de
l'acquisition des connaissances et de l'augmentation d'chelle de la production. Toute
modification dans la production, les spcifications ou les procdures de contrle doivent
tre convenablement enregistres.
19.8. Contrle en laboratoire
19.80 Tant que les mthodes analytiques utilises pour valuer un lot de substance active pour
essais cliniques ne peuvent pas encore tre valides, elles doivent tre scientifiquement
fondes.
19.81 Un systme de mise en rserve d'chantillons de tous les lots doit tre en place. Ce
systme doit garantir qu'une quantit suffisante de chaque chantillon mis en rserve est
conserve pendant une dure approprie aprs l'approbation, l'arrt temporaire ou dfinitif
d'une demande.
19.82 Lattribution dune date de premption ou de recontrle telle que dfinie au point 11.6
s'applique aux substances actives existantes utilises en essais cliniques. Pour les
nouvelles substances actives le point 11.6 ne s'applique pas aux phases prliminaires des
essais cliniques.
19.9. Documentation
19.90 Un systme doit tre en place pour garantir que l'information acquise pendant le
dveloppement et la fabrication des substances actives pour essais cliniques est
documente et disponible.

228
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19.91 Le dveloppement et la mise en uvre des mthodes analytiques utilises pour appuyer la
libration d'un lot de substance active pour essais cliniques doivent tre documents de
manire approprie.
19.92 Un systme de conservation des enregistrements de production et de contrle et des
documents doit tre utilis. Ce systme doit garantir que les enregistrements et les
documents sont conservs pendant une dure approprie aprs l'approbation, l'arrt
temporaire ou dfinitif d'une demande.

229
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20.

GLOSSAIRE

Adjuvants de procd
Matires, lexception des solvants, utilises comme une aide la fabrication d'un intermdiaire
ou d'une substance active et qui ne participent pas elles-mmes une raction chimique ou
biologique (par exemple, adjuvant de filtration, charbon actif etc.).
Article de conditionnement
Tout matriel destin protger l'intermdiaire ou la substance active pendant le stockage ou le
transport.
Assurance qualit (AQ)
Lensemble de toutes les dispositions prises avec les objectifs de s'assurer que toutes les
substances actives sont de la qualit requise pour leur usage prvu, et que des systmes qualit
sont maintenus.
Biocharge
Niveau et nature des microorganismes (par exemple indsirables ou non) qui peuvent tre
prsents dans les matires premires de base, les matires premires de dpart de la substance
active, les intermdiaires et les substances actives. La contamination microbienne ne doit pas tre
considre comme une contamination moins que les niveaux dfinis ne soient dpasss ou que
des microorganismes indsirables naient t dtects.
Contamination
Introduction non intentionnelle dimpurets de nature chimique ou microbiologique, ou de matire
trangre, l'intrieur ou la surface d'une matire premire, d'un intermdiaire, ou d'une
substance active, pendant la production, l'chantillonnage, le conditionnement ou le
reconditionnement, le stockage ou le transport.
Contamination croise
Contamination d'une matire ou d'un produit par une autre matire ou par un autre produit.
Contrle de la qualit (CQ)
Vrification ou contrle de la conformit aux spcifications.
Contrle du procd
Voir contrle en cours de procd
Contrle en cours de procd (ou contrle du procd)
Vrifications ralises pendant la production afin de surveiller et, si ncessaire, d'ajuster le
procd et / ou de s'assurer que l'intermdiaire ou la substance active sera conforme ses
spcifications.
Critres d'acceptation
Limites numriques, fourchettes, ou autres mesures adaptes pour l'acceptation des rsultats des
contrles.

230
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Critique
Dcrit une tape de procd, une condition du procd, une exigence de contrle, ou tout autre
paramtre ou point pertinents qui doivent tre matriss l'intrieur de critres prdtermins pour
garantir que la substance active est conforme ses spcifications.
Date de premption
Date appose sur le contenant ou l'tiquette d'une substance active, spcifiant la dure pendant
laquelle la substance active est suppose rester l'intrieur des spcifications tablies pour sa
dure de vie si elle est stocke dans des conditions dfinies, et aprs laquelle elle ne doit plus tre
utilise.
Date de recontrle
Date laquelle une matire doit tre rexamine afin de s'assurer qu'elle est encore apte tre
utilise.
Ecart
Dviation par rapport une instruction approuve ou un standard tabli.
Etalonnage
Dmonstration qu'un instrument ou qu'un appareil particulier fournit des rsultats l'intrieur de
limites spcifies par comparaison avec ceux fournis par une rfrence ou un standard de
rfrence traable sur une gamme de mesures approprie.
Fabricant sous contrat
Fabricant ralisant certaines oprations de fabrication pour le compte du fabricant d'origine.
Fabrication
Toutes les oprations de rception des matires, de production, de conditionnement, de
reconditionnement, d'tiquetage, de rtiquetage, de contrle de la qualit, de libration, de
stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrles associs.
Impuret
Tout composant prsent dans l'intermdiaire ou la substance active et qui n'est pas lentit
dsire.
Intermdiaire
Matire produite pendant les tapes de production d'une substance active qui subira des
modifications molculaires supplmentaires ou des purifications avant de devenir une substance
active. Les intermdiaires peuvent ou non tre isols. (Note : ces bonnes pratiques concernent
uniquement les intermdiaires produits aprs le point dfini par la socit comme tant celui
partir duquel dbute la production de la substance active).
Jus mre
Liquide rsiduel qui subsiste aprs les procds de cristallisation ou d'isolement. Un jus mre peut
contenir des matires n'ayant pas ragi, des intermdiaires, une certaine concentration en
substance active et / ou en impurets. Il peut tre utilis dans un procd ultrieur.
Lot
Quantit spcifie de matire produite par un procd ou une srie de procds, de telle sorte
qu'elle soit homogne l'intrieur de limites spcifies. En cas de production continue, un lot peut

231
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correspondre une fraction dfinie de la production. La taille du lot peut tre dfinie soit par une
quantit fixe, soit par la quantit produite pendant un intervalle de temps fix.
Matire
Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires (matires premires de dpart,
ractifs, solvants), les adjuvants de procd, les intermdiaires, les substances actives, les articles
de conditionnement et d'tiquetage.
Matire premire
Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires de dpart, les ractifs et les solvants
destins tre utiliss dans la production des intermdiaires ou des substances actives.
Matire premire de dpart de la substance active
Matire premire, intermdiaire, ou substance active utilis pour la production d'une substance
active et incorpor en tant que fragment structural significatif dans la structure de la substance
active. Une matire premire de dpart d'une substance active peut tre un produit du commerce,
une matire achete chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou
produite en interne. Les matires premires de dpart de la substance active ont normalement des
proprits chimiques et une structure dfinies.
Mdicament
Forme pharmaceutique dans son conditionnement dfinitif pour la mise sur le march.
Numro de lot
Combinaison unique de chiffres, de lettres et / ou de symboles qui identifie un lot et partir de
laquelle la traabilit de la production et de la distribution peut tre tablie.
Procdure
Description documente des oprations raliser, des prcautions prendre et des mesures
appliquer, directement ou indirectement lies la fabrication d'un intermdiaire ou d'une substance
active.
Production
Toutes les oprations mises en oeuvre dans la prparation d'une substance active, depuis la
rception des matires, en passant par le procd et jusqu'au conditionnement de la substance
active.
Profil d'impurets
Description des impurets identifies et non identifies prsentes dans la substance active.
Protocole de validation
Plan crit prcisant comment la validation doit tre conduite et dfinissant les critres
d'acceptation. Par exemple, le protocole pour un procd de fabrication identifie les quipements
du procd, les limites des paramtres critiques ou les limites opratoires critiques, les
caractristiques du produit, l'chantillonnage, les donnes de contrle collecter, le nombre de
lots de validation, et les rsultats acceptables pour les contrles.

232
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Qualification
Action de prouver et de documenter qu'un quipement ou ses systmes auxiliaires sont installs
convenablement, travaillent correctement et conduisent rellement aux rsultats attendus. La
qualification fait partie de la validation, mais les tapes de qualification elles seules ne
constituent pas une validation de procd.
Quarantaine
Statut des matires isoles physiquement ou par d'autres moyens efficaces en attendant une
dcision ultrieure dacceptation ou de rejet.
Rendement attendu
Quantit de matire ou pourcentage du rendement thorique escompt, tout stade appropri de
la production, bas sur les donnes prcdentes issues du laboratoire, du pilote ou de la
fabrication.
Rendement thorique
Quantit qui serait produite tout stade appropri de la production, base sur la quantit de
matire qui doit tre utilise, en l'absence de toute perte ou d'erreur dans la production relle.
Retraitement spcifique
Soumettre un intermdiaire ou une substance active qui n'est pas conforme aux standards ou aux
spcifications, une ou plusieurs tapes diffrentes de celles du procd de fabrication tabli, afin
d'obtenir un intermdiaire ou une substance active de qualit acceptable (par exemple,
recristallisation avec un solvant diffrent).
Retraitement standard
Introduire un intermdiaire ou une substance active en amont du procd, y compris sil nest pas
conforme aux standards ou aux spcifications, en rptant une tape de cristallisation ou d'autres
tapes chimiques ou de traitement physique appropries (par exemple, une distillation, une
filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties intgrantes du procd de fabrication
tabli. La poursuite d'une tape du procd aprs un contrle en cours de procd montrant que
l'tape est inacheve est considre comme faisant partie du procd de fabrication, et nest pas
considre comme un retraitement standard.
Signature (sign)
Voir la dfinition de sign.
Sign (Signature)
Enregistrement de la personne qui a ralis une action ou une revue particulire. Cet
enregistrement peut tre des initiales, une signature complte crite la main, un sceau
personnel, ou une signature lectronique authentifie et scurise.
Solvant
Liquide organique ou inorganique utilis comme support pour la prparation de solutions ou de
suspensions dans la fabrication d'un intermdiaire ou d'une substance active.
Substance active ou substance pharmaceutique
Toute substance ou mlange de substances destins tre utiliss pour la fabrication d'un
mdicament et qui, lorsqu'ils sont utiliss dans la production d'un mdicament, devient un principe
actif du mdicament. De telles substances sont destines fournir une activit pharmacologique

233
Retour sommaire

ou un autre effet direct pour le diagnostic, la gurison, le traitement, lattnuation ou la prvention


des maladies, ou produire un effet sur la structure et la fonction du corps.
Spcification
Liste de contrles, de rfrences des mthodes analytiques et de critres d'acceptation
appropris, qui sont des limites numriques, des fourchettes, ou d'autres critres pour le contrle
dcrit. Elle tablit un ensemble de critres auxquels une matire doit se conformer pour tre
considre comme acceptable pour son utilisation prvue. "La conformit aux spcifications"
signifie que la matire, lorsqu'elle est contrle conformment aux mthodes analytiques
rpertories est conforme aux critres d'acceptation rpertoris.
Substance pharmaceutique
Voir substance active
Substance de rfrence primaire
Substance dont il a t dmontr par un ensemble de contrles analytiques approfondis qu'elle est
une matire authentique de haute puret. Cette substance peut tre : (1) obtenue partir d'une
source officiellement reconnue, ou (2) prpare par une synthse indpendante, ou (3) obtenue
partir dune matire existante de la production de haute puret, ou (4) prpare par purification
supplmentaire d'une matire existante de la production.
Substance de rfrence secondaire
Substance de qualit et de puret tablies, tel que dmontr par comparaison une substance de
rfrence primaire, utilise comme substance de rfrence pour les analyses de routine en
laboratoire.
Systme informatique
Ensemble de composants matriels et leurs logiciels associs, conus et assembls pour raliser
une fonction spcifique ou un groupe de fonctions.
Systme informatis
Un procd ou une opration intgre au moyen dun systme informatique.
Unit(s) qualit
Unit organisationnelle indpendante de la production qui exerce la fois les responsabilits de
l'assurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut tre sous la forme d'units AQ et
CQ spares, ou d'une seule personne ou d'un groupe de personnes, selon la taille et la structure
de l'organisation.
Validation
Programme document qui apporte un haut degr d'assurance qu'un procd spcifique, une
mthode ou un systme, fournira de manire rgulire un rsultat conforme des critres
d'acceptation prdtermins.

o-o-o-o-o-o-o

234
Retour sommaire

PARTIE III
DOCUMENTS RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE
FABRICATION

235

SOMMAIRE

Gestion du risque Qualit (ICH Q9)

237

Systme Qualit pharmaceutique (ICH Q10)

258

Exigences internationales harmonises pour la certification dun lot

278

Le Site Master File mentionn au chapitre 4 du guide des bonnes pratiques de fabrication
europennes nest pas intgr dans la partie III car il correspond l'tat annuel prvu l'article
R.5124-46 du code de la sant publique (CSP), dont le contenu est dfini dans la dcision du
Directeur gnral de l'ANSM du 19 janvier 2012.

236

Gestion du risque Qualit (ICH Q9)


Prambule
Le document ICH Q9 sur la gestion du risque qualit a t adopt l'tape 4 lors de la runion
de comit directeur de lICH le 9 novembre 2005.
La gestion du risque qualit peut non seulement sappliquer lenvironnement de production,
mais galement au dveloppement pharmaceutique et llaboration de la partie qualit des
dossiers dautorisation de mise sur le march. La ligne directrice s'applique aussi aux autorits
rglementaires dans les domaines de lvaluation pharmaceutique de la partie qualit des dossiers
dautorisation de mise sur le march, des inspections BPF et du traitement des suspicions de
dfauts qualit. Nanmoins, par souci de cohrence, le texte a t inclus dans le guide des
bonnes pratiques de fabrication en tant que LD 20 en mars 2008. Depuis la cration de la partie III
du guide des bonnes pratiques de fabrication, il est admis que sa publication dans la partie III est
plus approprie.
Dans le cadre de la mise en uvre dICH Q9 par lUE, un amendement au chapitre 1 du guide
des bonnes pratiques de fabrication (gestion de la qualit) a t publi en fvrier 2008 et est entr
en vigueur en juillet 2008. Cet amendement a intgr les principes de gestion du risque qualit
dans ce chapitre.
Le texte de ce document, anciennement LD 20, demeure optionnel et fournit des exemples de
processus et dapplications de la gestion du risque de qualit.

237
Retour sommaire

Sommaire
Prambule .............................................................................................................................. 237
1.

Introduction .................................................................................................................... 240

2.

Champs dapplication .................................................................................................... 241

3.

Principes de la gestion du risque qualit ..................................................................... 241

4.

Processus gnral de gestion du risque qualit.......................................................... 241


4.1.

Responsabilits....................................................................................................... 242

4.2.

Mise en place dun processus de gestion du risque qualit................................ 242

4.3.

Apprciation du risque ........................................................................................... 243

4.4.

Matrise du risque ................................................................................................... 244

4.5.

Communication relative au risque ......................................................................... 244

4.6.

Revue du risque ...................................................................................................... 245

5.

Mthodologie de gestion du risque .............................................................................. 245

6. Intgration de la gestion du risque qualit aux activits de lindustrie et de la


rglementation .......................................................................................................................... 246
7.

Dfinitions ...................................................................................................................... 246

8.

Rfrences...................................................................................................................... 248

ANNEXE I : Mthodes et outils de gestion du risque .......................................................... 249


I.1

Mthodes de base de simplification de la gestion du risque ...................................... 249

I.2

Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets (AMDE).................................... 249

I.3

Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit (AMDEC) ........ 249

I.4

Arbre des dfaillances (FTA)................................................................................... 250

I.5

Analyse des risques et matrise des points critiques (HACCP).................................. 250

I.6

Analyse de risques et d'oprabilit (HAZOP)............................................................. 251

I.7

Analyse prliminaire des risques (PHA) .................................................................... 251

I.8

Classement et filtration des risques - Risk ranking and filtering ............................. 251

I.9

Outils statistiques complmentaires .......................................................................... 252

ANNEXE II : Exemples dapplication de la gestion du risque qualit................................. 253


II.1

Intgration de la gestion du risque qualit dans les systmes qualit........................ 253

II.2

Intgration de la gestion du risque qualit par les autorits comptentes.................. 254

II.3

Intgration de la gestion du risque qualit dans le dveloppement............................ 254

II.4

La gestion du risque qualit pour les locaux, quipements et utilits......................... 255

II.5
Intgration de la gestion du risque qualit pour lvaluation et lagrment des
fournisseurs et des sous-traitants............................................................................................ 256
II.6

Intgration de la gestion du risque qualit dans la production ................................... 256

238

II.7
Intgration de la gestion du risque qualit dans les laboratoires de contrle et pour les
essais de stabilit.................................................................................................................... 257
II.8

Intgration de la gestion du risque qualit pour le conditionnement et ltiquetage.....257

239

1. Introduction
Les principes de la gestion du risque sont utiliss efficacement dans de nombreux domaines des
affaires et de ladministration, tels que la finance, les assurances, la sant au travail, la sant
publique, la pharmacovigilance et par les autorits comptentes. Bien quil existe quelques
exemples de lutilisation de la gestion du risque qualit dans lindustrie pharmaceutique, ils sont
limits et ne sont pas reprsentatifs des possibilits offertes par la gestion du risque qualit. En
outre, limportance des systmes qualit est reconnue dans lindustrie pharmaceutique et il devient
manifeste que la gestion du risque qualit est une composante importante dun systme qualit
efficace.
Il est couramment admis que le risque se dfinit comme la combinaison de la probabilit
dapparition dun dommage et de sa gravit. Cependant, il est difficile de dvelopper pour
lapplication de la gestion du risque qualit, une approche commune aux diffrentes parties
prenantes dans la mesure o la perception du dommage potentiel, de sa probabilit dapparition et
de sa gravit peut tre diffrente.
En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, bien que la diversit des parties prenantes
soit large, puisquelle comprend les patients, les professionnels de sant, ainsi que les autorits
politiques et lindustrie, la priorit est donne la gestion du risque qualit limite la protection
du patient.
La fabrication et lutilisation dun mdicament, y compris ses composants, entranent
ncessairement un certain degr de risque. Le risque qualit nest quun des lments du risque
global.
Il est important de comprendre que la qualit du produit doit tre maintenue pendant tout le cycle
de vie du produit, afin que les spcifications importantes pour la qualit du mdicament restent
conformes celles dtermines lors des tudes cliniques. Une approche efficace de la gestion du
risque qualit peut permettre de garantir un haut niveau de qualit du mdicament pour le patient
en donnant des moyens proactifs didentification et de matrise des dommages potentiels pendant
le dveloppement et la fabrication. Par ailleurs, les prises de dcisions lies des problmes de
qualit pourront tre amliores par lutilisation de mthodes de gestion du risque qualit. Une
gestion efficace du risque qualit peut permettre une meilleure prise de dcision, donner aux
autorits comptentes des garanties accrues quant la capacit dune entreprise traiter les
risques potentiels et peut influer sur ltendue et le niveau de surveillance directe exerce par les
autorits comptentes.
Lobjet du prsent document est de proposer une approche systmatique de la gestion du risque
qualit. Il sert de base ou de document ressource indpendamment des autres documents qualit
ICH tout en les tayant, et complte les pratiques, exigences, normes et lignes directrices qualit
en vigueur dans lindustrie pharmaceutique et dans le domaine rglementaire.
Il fournit en particulier des indications sur les principes et sur certains outils de gestion du risque
qualit pouvant permettre une prise de dcision plus efficace et cohrente, la fois par les
autorits comptentes et par lindustrie, en ce qui concerne la qualit des substances actives et
des mdicaments tout au long de leur cycle de vie. Il ne vise pas susciter de nouvelles attentes
au del des exigences rglementaires actuelles.
Il nest pas toujours appropri ni toujours ncessaire demployer un processus formel de gestion
du risque ( laide doutils reconnus et/ou de procdures internes, par exemple, procdures
oprationnelles). Des procds de gestion des risques bass sur des outils empiriques et/ou des
procdures sont galement acceptables.
Un usage appropri de la gestion du risque qualit peut faciliter, sans pour autant occulter,
lobligation pour lindustrie de se conformer aux exigences de la rglementation et ne remplace pas
la communication entre lindustrie et les autorits comptentes.

240
Retour sommaire

2. Champs dapplication
La prsente ligne directrice fournit les principes et des exemples doutils de gestion du risque
qualit pouvant sappliquer aux diffrents aspects de la qualit pharmaceutique. Ces aspects
incluent notamment les tapes de dveloppement, de fabrication, de distribution ainsi que
linspection et la soumission/rvision des procds tout au long du cycle de vie des substances
actives, des mdicaments, des produits biologiques et biotechnologiques (y compris lutilisation
des matires premires, solvants, excipients, articles de conditionnement et tiquettes des
mdicaments, produits biologiques et de biotechnologie).

3. Principes de la gestion du risque qualit


Les deux grands principes de la gestion du risque qualit sont :
- Lvaluation du risque qualit doit reposer sur la connaissance scientifique et, au final, est
troitement lie la protection des patients, et
- Le degr deffort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque
qualit doit tre proportionn au niveau de risque considr.

4. Processus gnral de gestion du risque qualit


La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de
communication et dexamen des risques qualit du mdicament tout au long du cycle de vie du
produit. Un modle de gestion du risque qualit est schmatis dans le diagramme (figure 1).
Dautres modles peuvent tre utiliss. Laccent mis sur chaque tape du diagramme peut varier
dun cas un autre, mais un processus robuste prendra en compte lensemble des tapes avec un
niveau de dtail adapt au risque considr.

241
Retour sommaire

Figure 1 : Aperu dun procd de gestion du risque qualit classique

Les tapes de dcision ne figurent pas dans le diagramme prcdent parce quelles peuvent
intervenir tout moment du procd. Ces dcisions peuvent amener revenir ltape
prcdente et collecter des informations complmentaires, ajuster le modle utilis ou mme
clore le procd de gestion du risque.
Remarque : la mention inacceptable dans le diagramme ne fait pas seulement rfrence
des exigences, lgislatives ou rglementaires, mais aussi la ncessit de revenir sur ltape
dvaluation du risque.

4 .1 .

Responsabilits

Les activits de gestion du risque qualit sont habituellement, mais pas toujours, prises en
charge par des quipes pluridisciplinaires. Lorsque les quipes sont formes, elles devraient faire
appel des experts dans les domaines concerns (par exemple, service qualit, dveloppement
commercial, ingnierie, affaires rglementaires, oprations de production, vente et marketing,
services juridique, statistiques et clinique) ainsi quaux personnes comptentes en matire de
gestion du risque qualit.
Les personnes en charge de la dcision

assument la responsabilit de coordonner la gestion du risque qualit au travers des


diverses fonctions et services de leur organisation ;

veillent ce quun processus de gestion du risque qualit soit dfini, dploy et examin et
que les ressources ncessaires soient disponibles.

4 .2 .

Mise en place dun processus de gestion du risque qualit

La gestion du risque qualit comporte des processus systmatiques conus pour coordonner,
faciliter et amliorer le processus dcisionnel fond sur les connaissances scientifiques, en lien
242
Retour sommaire

avec le risque. Les tapes possibles employes pour mettre en place et planifier un processus de
gestion du risque qualit peuvent comporter les lments suivants :

Dfinir le problme et/ou la question relative au risque, y compris les hypothses


pertinentes identifiant le potentiel de risque;

Runir les informations contextuelles et/ou les donnes sur le danger potentiel, le
dommage ou limpact potentiel sur la sant humaine et animale, utile lvaluation du risque;

Identifier un responsable et allouer les ressources ncessaires;

Prciser le calendrier, les modles de rapport et le niveau de prise de dcision adapt au


processus de gestion du risque potentiel.

4 .3 .

Apprciation du risque

Lapprciation du risque consiste en lidentification des dangers et lanalyse et lvaluation des


risques associs lexposition ces dangers (tels que dfinis ci-aprs). Lvaluation du risque
qualit commence par une description trs prcise du problme ou de la question lie au risque.
Lorsque le risque en question est bien dfini, un outil de gestion du risque potentiel appropri (cf.
exemples de la section 5) et les types dinformation ncessaires la rsolution du problme li
ce risque seront plus facilement identifiables. Pour aider dfinir prcisment le(s) risque(s) des
fins dvaluation, trois questions fondamentales sont souvent utiles :
1.

Quest ce qui peut mal tourner ?

2.

Quelle est la probabilit que cela tourne mal ?

3.

Quelles sont les consquences (gravit) ?

Lidentification du risque est lusage systmatique dinformations pour identifier les dangers
affrents la question lie au risque ou la description du problme. Ces informations peuvent
inclure des donnes historiques, une analyse thorique, des opinions de personnes bien informes
et les proccupations des parties prenantes. Lidentification du risque potentiel aborde la question
Quest ce qui peut mal tourner ? , y compris lidentification des consquences possibles. Ceci
forme la base des tapes suivantes du processus de gestion du risque qualit.
Lanalyse du risque est lestimation du risque associ aux dangers identifis. Cest le
processus qualitatif ou quantitatif qui consiste lier la probabilit de la survenue des dommages
et leur gravit. Avec certains outils de gestion du risque, la capacit dtecter les dommages
(dtectabilit) prend galement en compte lestimation du risque.
Lvaluation du risque compare le risque identifi et analys des critres de risque donns.
Les valuations de risque tiennent compte de l'importance des donnes recueillies pour chacune
des trois questions.
Dans une valuation efficace des risques, la fiabilit des donnes est importante car elle
dtermine la qualit des rsultats. La dtermination des hypothses et des sources raisonnables
dincertitude renforce la confiance dans ces rsultats et/ou aide identifier ses limites. Lincertitude
est due lassociation de connaissances non exhaustives relatives un processus et sa
variabilit prvisible ou non. Les sources habituelles dincertitude sont notamment les lacunes
dans la connaissance en sciences pharmaceutiques et dans la connaissance des processus, les
sources de dommage (par exemple, modes de dfaillance des processus, sources de variabilit)
et la probabilit de dtection des problmes.
Le rsultat dune valuation des risques est soit une estimation quantitative du risque, soit une
description qualitative d'une tendue du risque potentiel. Lorsque le risque est exprim de faon
quantitative, une cotation est employe. Autrement, le risque potentiel peut tre exprim laide
dadjectifs qualitatifs comme haut , moyen ou bas , qui sont dfinis , le plus prcisment
possible. Parfois, une notation du risque est employe pour dfinir de faon dtaille les
adjectifs de classement des risques.
Dans les valuations quantitatives du risque, une estimation du risque permet d'valuer la
probabilit de survenue dun dommage li un contexte susceptible de gnrer un risque. Ainsi,
243
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lestimation quantitative du risque s'applique un dommage donn. D'autre part, certains outils de
gestion du risque font rfrence une estimation globale du risque en combinant plusieurs
niveaux de gravit et de probabilit d'apparition. Lors du processus de notation du risque, les
tapes intermdiaires peuvent galement aboutir une estimation quantitative.

4 .4 .

Matrise du risque

La matrise du risque inclut la prise de dcision visant diminuer et/ou accepter des risques.
Lobjectif de la matrise du risque est de ramener le risque un niveau acceptable. Lampleur des
efforts mis en uvre pour la matrise du risque doit tre proportionnelle limportance du risque.
Les personnes en charge de la dcision peuvent utiliser des processus diffrents, y compris une
analyse cot-bnfice, pour apprhender le niveau optimal de matrise du risque.
La matrise du risque peut se focaliser sur les questions suivantes :
- Le risque dpasse-t-il un niveau acceptable ?
- Que peut-on faire pour diminuer ou liminer les risques ?
- Quel est le juste quilibre entre les avantages, les risques et les ressources ?
- La matrise des risques identifis gnre-t-elle de nouveaux risques ?
La rduction du risque sattache aux processus permettant de diminuer ou d'viter un risque
qualit lorsquil dpasse un seuil spcifi (acceptable) (cf. figure 1). La rduction du risque peut
comprendre des mesures prises pour diminuer la gravit et la probabilit des dommages. Les
processus qui amliorent la dtectabilit des dangers et des risques qualit peuvent galement
tre utiliss dans le cadre dune stratgie de matrise du risque. La mise en uvre de mesures de
rduction du risque peut introduire de nouveaux risques dans le systme ou accrotre limportance
dautres risques existants. En consquence, il peut tre appropri de revoir lvaluation du risque
pour identifier et valuer tout changement possible en matire de risque aprs mise en uvre dun
processus de rduction du risque
Lacceptation du risque est une dcision prise pour accepter un risque. Lacceptation du risque
peut tre une dcision formelle daccepter un risque rsiduel ou peut tre une dcision passive
dans laquelle les risques rsiduels ne sont pas prciss. Pour certains types de dommages, mme
les meilleures pratiques de gestion du risque qualit peuvent ne pas liminer compltement le
risque. Dans ces cas, il peut tre accept quune stratgie adapte de gestion du risque qualit
soit applique et que le risque qualit soit ramen un niveau spcifi (acceptable). Ce niveau
acceptable dpend de nombreux paramtres et doit tre dcid au cas par cas.

4 .5 .

Communication relative au risque

La communication relative au risque est le partage dinformations sur le risque et la gestion du


risque entre les personnes en charge de la dcision et dautres intervenants. Les parties peuvent
communiquer toute tape du processus de gestion du risque (cf. figure 1 : flches en pointill).
Le rsultat du processus de gestion du risque qualit est communiqu et document de faon
approprie (cf. figure 1 : flches continues). La communication peut comprendre les changes
entre les parties prenantes ; par exemple, les autorits comptentes et lindustrie, lindustrie et le
patient, les changes au sein dune entreprise, dune industrie ou de lautorit comptente, etc.
Les informations fournies peuvent tre lies lexistence, la nature, la forme, la probabilit, la
gravit, lacceptabilit, la matrise, le traitement, la dtectabilit ou d'autres aspects des risques
qualit. Il nest pas ncessaire de communiquer sur chacune ou sur toutes les acceptations dun
risque. Entre lindustrie et les autorits comptentes, la communication sur les dcisions de
gestion du risque qualit peut tre effectue par les voies existantes, prcises dans les
rglements et les guides.

244
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4 .6 .

Revue du risque

La gestion du risque fait partie intgrante du processus de gestion de la qualit. Un systme de


revue et de suivi des vnements est mis en uvre.
Les rsultats du processus de gestion du risque sont examins pour prendre en compte les
nouvelles connaissances et lexprience. Une fois le processus de gestion du risque qualit initi, il
continue tre utilis pour les vnements qui peuvent avoir un impact sur la dcision initiale de
gestion du risque qualit, que ces vnements soient planifis (par exemple, rsultats de revue
des produits, des inspections, des audits, de la matrise des changements) ou non (par exemple,
cause/ origine dtermine par les investigations menes sur les anomalies, rappels). La
frquence de tout examen repose sur le niveau de risque. Lexamen des risques peut inclure une
nouvelle valuation des dcisions dacceptation du risque (section 4.4).

5. Mthodologie de gestion du risque


La gestion du risque qualit sappuie sur une approche scientifique et pratique de la prise de
dcision. Elle utilise des mthodes documentes, exhaustives et reproductibles pour raliser les
tapes du processus de gestion du risque qualit sur la base des connaissances actuelles portant
sur l'valuation de la probabilit de survenue de la gravit et, parfois, de la dtectabilit du risque.
Habituellement, les risques en matire de qualit sont valus et matriss par des moyens
divers et informels (procdures empiriques et/ou internes) reposant, par exemple, sur la
compilation dobservations, d'analyses de tendances et dautres informations. De telles approches
fournissent des informations utiles qui peuvent tayer des domaines comme le traitement des
rclamations, la gestion des dfauts de qualit, des drives et laffectation de ressources.
En outre, lindustrie pharmaceutique et les autorits comptentes peuvent valuer et matriser le
risque laide doutils de gestion du risque reconnus et/ou de procdures internes (par exemple,
procdures oprationnelles). La liste non exhaustive ci dessous rcapitule certains de ces outils
(des informations supplmentaires figurent en annexe 1 et au paragraphe 8) :
- Mthodes de base pour faciliter la gestion du risque (diagrammes, formulaires de vrification,
etc.) ;
- Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets - AMDE (Failure Mode Effects Analysis FMEA) ;
- Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit - AMDEC (Failure Mode,
Effects and Criticality Analysis FMECA) ;
- Arbre des dfaillances (Fault Tree Analysis FTA) ;
- Analyse des risques et matrise des points critiques (Hazard Analysis and Critical Control
Points - HACCP) ;
- Analyse de risques et d'oprabilit (Hazard Operability Analysis - HAZOP) ;
- Analyse prliminaire des risques (Preliminary Hazard Analysis - PHA) ;
- Classement et filtration des risques ( risk ranking and filtering ) ;
- Outils statistiques complmentaires ( supporting statistical tools ).
Il peut tre appropri dadapter ces outils pour les utiliser dans certains domaines lis la qualit
des substances actives et des mdicaments. Les mthodes de gestion du risque qualit et les
outils statistiques peuvent tre combins (par exemple, valuation du risque par probabilits). Une
utilisation combine doutils facilite lapplication des principes de gestion du risque qualit.
Le degr de rigueur et de formalisme de la gestion du risque qualit doit reflter l'tat des
connaissances et tre proportionn la complexit et/ou la criticit du problme rsoudre.

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6. Intgration de la gestion du risque qualit aux activits de lindustrie


et de la rglementation
La gestion du risque qualit est un processus qui repose sur des dcisions scientifiques et
pratiques lorsquelle est intgre des systmes qualit (cf. Annexe II). Comme le souligne
lintroduction, une utilisation approprie de la gestion du risque qualit ne supprime pas lobligation
pour lindustrie de se conformer aux exigences de la rglementation. Pour autant, une gestion
efficace du risque qualit peut faciliter une meilleure prise de dcision plus taye, peut fournir aux
autorits comptentes des garanties suprieures quant la capacit dune entreprise traiter les
risques potentiels et peut influencer la pression de contrle des autorits comptentes. En outre, la
gestion du risque qualit peut faciliter un meilleur usage des ressources par toutes les parties.
La formation du personnel de lindustrie comme des autorits comptentes aux processus de
gestion du risque qualit offre une meilleure connaissance des processus de prise de dcision et
amliore la confiance dans les rsultats de la gestion du risque qualit.
La gestion du risque qualit doit tre intgre au fonctionnement habituel de la structure et
documente de faon approprie. LAnnexe II donne des exemples de situations o la gestion du
risque qualit peut fournir des informations susceptibles d'tre utilises dans diverses activits
pharmaceutiques. Ces exemples sont fournis titre dillustration et ne doivent pas tre considrs
comme une liste exhaustive ou ferme.
Ces exemples nont pas pour objectif de susciter de nouvelles attentes au del des exigences
actuelles de la rglementation.
Exemples doprations pour lindustrie et les autorits comptentes (cf. Annexe II) :
- Gestion de la qualit.
Exemples pour les activits industrielles (cf. Annexe II) :
- Dveloppement
- Locaux, quipements et infrastructures
- Gestion des quipements
- Production
- Laboratoire de contrle et essais de stabilit
- Conditionnement et tiquetage.
Exemples doprations pour les autorits comptentes (cf. Annexe II) :
- Activits dinspection et dvaluation.
Alors quen matire de rglementation les dcisions continuent dtre prises au niveau local, une
interprtation et une application communes des principes de la gestion du risque qualit peuvent
favoriser une confiance rciproque et une harmonisation des dcisions entre les autorits
comptentes base sur les mmes informations. Cette collaboration peut jouer un rle important
dans llaboration de principes et de lignes directrices permettant d'intgrer et de promouvoir des
pratiques de gestion du risque qualit.

7. Dfinitions
Acceptation du risque : dcision daccepter un risque (Guide ISO 73).
Analyse de risque : apprciation du risque associ aux dangers identifis.
Apprciation du risque : processus systmatique dorganisation des informations afin dtayer les
dcisions dans le cadre dune gestion du risque. Cela comprend lidentification des dangers ainsi
que lanalyse et lvaluation des risques associs.

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Communication relative au risque : partage des informations relatives un risque et sa gestion


entre la personne en charge de la dcision et les autres parties prenantes.
Cycle de vie du produit : toutes les phases de la vie dun mdicament jusqu' l'arrt de sa
production, comprenant son dveloppement initial et sa commercialisation.
Danger : source potentielle dun dommage (ISO/IEC Guide 51).
Dtectabilit : capacit mettre en vidence ou identifier un danger.
Dommage : consquences dfavorables pour la sant li un problme qualit ou de non
disponibilit dun mdicament.
valuation du risque : comparaison dun risque estim avec des critres de risque donns en
utilisant une chelle quantitative ou qualitative pour dterminer limportance du risque.
Examen du risque : examen ou surveillance des donnes provenant du processus de gestion du
risque en tenant compte (le cas chant) des nouvelles connaissances scientifiques et de
lexprience lie ce risque.
Exigences : les besoins ou attentes explicites ou implicites des patients ou de ceux qui les
reprsentent (par exemple, professionnels de la sant, autorits comptentes et lgislateurs).
Dans ce document, le terme exigences ne recouvre pas seulement des exigences
administratives, lgales ou rglementaires, mais aussi des besoins et des attentes.
Gestion du risque : application systmatique de la politique, des procdures et des pratiques de
gestion de la qualit lors de lapprciation, de la matrise, de la communication et de lexamen du
risque.
Gestion du risque qualit : processus systmatique pour lvaluation, la matrise, la
communication et lexamen des risques en matire de qualit dune substance active ou dun
mdicament tout au long de son cycle de vie.
Gravit : mesure des consquences possibles dun danger.
Identification du risque : utilisation systmatique dinformations permettant didentifier les sources
potentielles de dommages (dangers) se rapportant un risque ou un problme donn.
Matrise du risque : actions mises en uvre pour appliquer les dcisions de gestion du risque
(Guide ISO 73).
Parties prenantes : personne, groupe ou organisation qui peut influer sur un risque, tre
concerne ou se sentir concern par un risque. Les personnes en charge de la dcision peuvent,
elles aussi, tre des parties prenantes. Dans le cadre de cette ligne directrice, les principales
parties prenantes sont les patients, les professionnels de sant, les autorits comptentes et les
industriels.
Personne(s) en charge de la dcision : personne(s) ayant la comptence et lautorit pour
prendre des dcisions appropries dans le domaine de la gestion du risque qualit.
Qualit : degr de conformit dun produit, dun systme ou dun procd aux exigences
demandes (se rfrer la dfinition de la qualit dune substance active et dun mdicament de
la ligne directrice ICHQ6A).
Rduction du risque : mesures prises pour diminuer la probabilit dapparition dun dommage et
la gravit de celui-ci.
Risque : combinaison de la probabilit dapparition dun dommage et de sa gravit (Guide
ISO/IEC 51).
Systme qualit : ensemble de tous les aspects dun systme qui met en uvre une politique
qualit et veille ce que les objectifs soient atteints.
Tendance : terme statistique se rfrant la variabilit dune ou de plusieurs donne(s).

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8. Rfrences
ICH Q8 Dveloppement pharmaceutique.
ISO/IEC Guide 73:2002 Gestion du risque - Vocabulaire lignes directrices employer dans
les normes.
ISO/IEC Guide 51:1999 Aspects lis la scurit - lignes directrices inclure dans les normes.
Process Mapping by the American Productivity & Quality Center, 2002, ISBN 1928593739.
IEC 61025 Analyse de l'arbre des dfaillances (Fault Tree Analysis FTA).
IEC 60812 Techniques danalyse de la fiabilit des systmes Procdures danalyse des modes
de dfaillance et de leurs effets (Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for failure
mode and effects analysis - FMEA).
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H.
Stamatis, ISBN 0873895983.
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem
Press, ISBN 0849319102.
The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996,
ISBN 0527763209.
WHO Technical Report Series No 908, 2003, Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical
Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals.
IEC 61882 - Analyse de risques et d'oprabilit ( Operability Analysis - HAZOP).
ISO 14971:2000 - Application de la gestion des risques aux dispositifs mdicaux.
ISO 7870:1993 Cartes de contrle.
ISO 7871:1997 - Cartes des sommes cumules.
ISO 7966:1993 - Cartes de contrle pour acceptation.
ISO 8258:1991 - Cartes de contrle de Shewhart.
What is Total Quality Control ?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Traduit par David J. Liu),
1985, ISBN 0139524339.

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ANNEXE I : Mthodes et outils de gestion du risque


Lobjet de cette annexe est doffrir un aperu gnral de la gestion du risque et des rfrences
certains outils principaux qui peuvent tre employs par lindustrie et par les autorits comptentes
pour grer le risque qualit. Les rfrences sont donnes pour aider amliorer les
connaissances et fournir des informations dtailles, sur un outil particulier. Il ne sagit pas dune
liste exhaustive. Il est important de noter quaucun outil ou jeu doutils nest applicable toutes les
situations dans lesquelles une procdure de gestion du risque qualit est employe.
I.1

Mthodes de base de simplification de la gestion du risque

Les techniques simples couramment utilises pour structurer la gestion du risque en organisant
les donnes et en facilitant la prise de dcision, sont, entre autres :
- Les diagrammes,
- Les formulaires de vrification,
- La cartographie de processus,
- Les schmas de cause effets (aussi appel diagramme Ishikawa ou diagramme en arte de
poisson).
I.2

Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets (AMDE)

LAMDE (cf. IEC 60812) permet une valuation des modes de dfaillance potentielle des
procds et de leur effet probable sur les rsultats et/ou la performance du produit. Une fois les
modes de dfaillance tablis, la rduction du risque peut tre utilise pour liminer, contenir,
rduire ou matriser les dfaillances potentielles. LAMDE sappuie sur la connaissance des
produits et des processus. LAMDE dcompose lanalyse de processus complexes en tapes
matrisables. Il sagit dun outil puissant pour rsumer les grands modes de dfaillance, leurs
causes et leurs effets probables.
Cas possibles d'utilisation
LAMDE peut tre employe pour tablir les priorits en matire de risque et suivre lefficacit
des activits de matrise du risque.
LAMDE peut sappliquer aux locaux et quipements et peut tre utilise pour analyser une
opration de fabrication et son impact sur un produit ou processus. Elle identifie les
lments/oprations au sein du systme qui le rendent vulnrable. Les rsultats de lAMDE
peuvent servir de base une nouvelle analyse ou guider le dploiement des ressources.
I.3

Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit (AMDEC)

LAMDE peut tre tendue pour intgrer une enqute sur le degr de gravit des consquences,
leurs probabilits respectives de survenue et leur dtectabilit, devenant ainsi une Analyse des
Modes de Dfaillance, de leurs effets et de leur Criticit (AMDEC, cf. IEC 60812). Pour pouvoir
effectuer une telle analyse, les spcifications du produit ou du processus sont tablies.
LAMDEC peut identifier les domaines o des mesures prventives supplmentaires peuvent
tre appropries pour minimiser les risques.
Cas possibles d'utilisation
L'AMDEC est essentiellement utilise dans lindustrie pharmaceutique pour les dfaillances et
risques associs aux procds de fabrication. Toutefois, elle ne se limite pas cet usage. Lissue
dune AMDEC est une cotation de risque relatif donne chaque mode de dfaillance, utilise
pour les classer sur une base de risque relatif.

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I.4

Arbre des dfaillances (FTA)

Larbre des dfaillances (cf. IEC 61025) est une approche qui prend pour hypothse la
dfaillance de la fonctionnalit dun produit ou dun processus. Cet outil value une par une les
dfaillances du systme (ou du sous-systme), mais peut associer plusieurs causes de dfaillance
en identifiant les cascades de causes. Les rsultats sont reprsents par des pictogrammes sous
la forme dun arbre des modes de dfaillance. chaque niveau de larbre, les combinaisons de
modes de dfaillance sont dcrites laide de suites logiques (ET, OU, etc.). Larbre des
dfaillances repose sur la connaissance des experts sur les processus pour identifier les causes
de dfaillances.
Cas possibles d'utilisation
Larbre des dfaillances peut servir tablir le lien avec la cause principale de la dfaillance.
Larbre des dfaillances peut tre utilis pour enquter sur des rclamations ou des drives afin de
mettre en vidence la cause principale et pour veiller ce que les amliorations prvues rsolvent
compltement le problme et nen entranent pas dautres (cest dire rsoudre un problme en
causant un problme diffrent). LArbre des dfaillances est un outil efficace pour valuer l'impact
de facteurs multiples sur un problme donn. Les donnes rsultant dune analyse de risque par
arbre des dfaillances prsentent les modes de dfaillance sous forme de graphique. Cette
mthode est utile la fois lapprciation du risque et au dveloppement de programmes de
surveillance.
I.5

Analyse des risques et matrise des points critiques (HACCP)

LHACCP est un outil systmatique, proactif et prventif destin garantir la qualit, la fiabilit et
la scurit dun produit (cf. Srie de Rapports techniques de lOMS, N 908, 2003 Annexe 7). Il
sagit dune approche structure qui applique des principes techniques et scientifiques lanalyse,
lvaluation, la prvention et la matrise du risque ou de(s) consquence(s) de dangers dus la
conception, au dveloppement, la production et lutilisation de produits.
LHACCP se compose des sept tapes suivantes :
(1) mener une analyse des dangers et identifier les mesures prventives pour chaque tape du
processus;
(2)

dterminer les points de contrle critiques;

(3)

tablir les limites critiques;

(4)

crer un systme de surveillance des points de contrle critiques;

(5) laborer laction corrective entreprendre lorsque la surveillance montre que les points de
contrle critiques ne sont plus matriss;
(6)

tablir un systme de vrification de lefficacit du fonctionnement du systme HACCP;

(7)

mettre en place un systme d'enregistrement.

Cas possibles d'utilisations


Il est possible dutiliser lHACCP pour identifier et grer les risques associs aux dangers
dorigine physique, chimique et biologique (y compris la contamination microbiologique). LHACCP
est plus utile lorsque la connaissance des produits et des processus est suffisamment approfondie
pour aider lidentification des points de contrle critiques. Les donnes rsultant dune analyse
HACCP donnent une information sur la gestion du risque qui amliore la surveillance des points
critiques, non seulement au cours du procd de fabrication, mais aussi pendant les phases du
cycle de vie.

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I.6

Analyse de risques et d'oprabilit (HAZOP)

Le concept dune analyse HAZOP (cf. IEC 61882) part de lhypothse que les risques
proviennent de drives par rapport la conception ou la conduite des processus. Il sagit dune
technique de remue-mninges ou brainstorming visant identifier les dangers laide de
mots-cls . Ces mots-cls (par exemple, Non, Plus, Autre que, Partie de, etc.) sont appliqus
aux paramtres pertinents du processus (par exemple, contamination, temprature) pour aider
identifier les drives potentielles par rapport au droulement normal du processus ou sa
conception. Elle est souvent mene par une quipe dexperts en matire de conception ou
conduite du processus ou de conception du produit.
Cas possibles d'utilisations
LHAZOP peut tre applique aux procds de fabrication, y compris la sous-traitance de
production et de dveloppement, ainsi quaux fournisseurs, aux quipements et aux locaux utiliss
pour les substances actives et les mdicaments. Elle a initialement t utilise dans lindustrie
pharmaceutique pour valuer les risques lis la scurit des procds. Comme cest le cas avec
lHACCP, les donnes rsultant dune analyse HAZOP donnent une liste des oprations critiques
pour la gestion du risque. Cela amliore la surveillance rgulire des points critiques du procd
de fabrication.
I.7

Analyse prliminaire des risques (PHA)

Lanalyse prliminaire des risques est un outil danalyse bas sur lexprience et la connaissance
dun risque ou dune non conformit, dune part pour identifier des dangers, des situations de
risque ou des vnements susceptibles de gnrer des dommages et dautre part pour estimer
leur probabilit dapparition pour une activit, un produit, des locaux ou un systme donns.
Loutil se compose de :
1) lidentification de lventualit dapparition dun risque,
2) lvaluation qualitative des consquences possibles sur la sant publique,
3) un classement du danger en combinant la gravit et de la probabilit dapparition,
4) lidentification des mesures correctives possibles.
Cas possibles d'utilisations
Lanalyse prliminaire des risques peut tre utile pour analyser des systmes existants ou
identifier des dangers dans les cas o le recours une mthode plus spcifique nest pas possible.
Elle peut tre utilise dune part dans le cadre de la conception de locaux, de procds ou de
produits, dautre part pour valuer les diffrents types de dangers lis un type de produit, une
classe de produits ou un produit particulier . Lanalyse prliminaire des dangers est couramment
utilise dans les premires tapes du dveloppement dun projet lorsque peu dinformations ou de
dtail ou de procdures opratoires sont disponibles ; ainsi, elle est souvent utilise lors dtudes
prliminaires et prcde dautres analyses. En rgle gnrale, les dangers identifis dans lanalyse
prliminaire des risques sont rvalus avec dautres outils de gestion du risque comme ceux qui
sont cits dans ce chapitre.
I.8

Classement et filtration des risques - Risk ranking and filtering

La mthode de risk ranking and filtering est un outil de classification et de comparaison des
risques entre eux. La classification des risques dans les systmes complexes ncessite
lvaluation de multiples facteurs qualitatifs et quantitatifs, lis chaque risque. Loutil dcompose
le risque initial en plusieurs composantes qui permettent didentifier les facteurs de risques. La
combinaison de ces facteurs de risques permet une cotation qui sera utilise pour classer les
risques. La cotation du risque est ensuite pondre laide de diffrents filtres qui permettent de
positionner le risque par rapport un objectif donn.

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Cas possibles d'utilisations


La mthode de Risk ranking and filtering peut servir tablir les priorits en matire
dinspection /audit de sites de fabrication par les autorits comptentes ou les industriels. Les
mthodes de classement des risques sont particulirement utiles pour les situations dans
lesquelles lensemble des risques et leurs consquences sont difficilement grables avec un seul
outil danalyse. La classification des risques est utile pour valuer des risques qui ont t
apprcis de faon quantitative et qualitative au sein dune mme organisation.
I.9

Outils statistiques complmentaires

Les outils statistiques peuvent intervenir en tant quaide et support la gestion du risque qualit.
Ils peuvent permettre une estimation efficace des donnes, aider dterminer limportance des
donnes et fiabiliser la prise de dcision. Une liste des principaux outils statistiques couramment
utiliss dans lindustrie pharmaceutique figure ci-aprs :
i) Cartes de contrle, par exemple :
- Cartes de contrle pour acceptation (cf. ISO 7966) ;
- Cartes de contrle avec moyenne arithmtique et limites de surveillance
(cf. ISO 7873) ;
- Cartes des sommes cumules (cf.ISO 7871) ;
- Cartes de contrle de Shewhart (cf.ISO 8258) ;
- Moyenne mobile pondre.
ii) Plan dexpriences
iii) Histogrammes
iv) Diagrammes de Pareto
v) Analyse de capabilit des procds

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ANNEXE II : Exemples dapplication de la gestion du risque qualit


Lobjectif de la prsente annexe est didentifier lutilisation que lon peut faire des principes et
outils de la gestion de la qualit dans lindustrie et par les autorits comptentes. Cependant le
choix doutils spcifiques de gestion du risque dpend du cas considr et de son contexte.
Ces applications sont donnes titre dexemple pour illustrer les diffrentes utilisations possibles
de la gestion du risque qualit. Cette annexe na pas pour but de crer de nouvelles exigences
rglementaires.
II.1 Intgration de la gestion du risque qualit dans les systmes qualit
Documentation
Examiner les exigences rglementaires actuelles et la faon de les appliquer ;
Vrifier les rgles et procdures existantes et envisager leur rvision;
Formation et connaissances
Dterminer le besoin en termes de formation initiale et continue en se basant sur les
connaissances, lexprience et les habitudes de travail du personnel, ainsi que sur une valuation
priodique des formations prcdentes (par exemple, leur efficacit).
Mettre en vidence la formation, lexprience, les qualifications et les capacits du personnel
excuter une opration avec fiabilit et sans impact ngatif sur la qualit du produit.
Dfauts qualit
Donner les principes permettant didentifier, dvaluer et de communiquer sur limpact qualit
dun dfaut potentiel, dune rclamation, dune tendance, dun cart, dune enqute, dun rsultat
analytique hors spcifications etc
Amliorer la communication relative au risque et dterminer les mesures appropries mettre en
uvre pour traiter les signalements de dommages, conjointement avec les autorits comptentes
(par exemple, rappel).
Audit / Inspection
Dfinir la priodicit et le champ des audits, internes et externes, en prenant en compte des
facteurs tels que :
- Les exigences rglementaires existantes;
- Le statut de conformit globale et lhistorique de lentreprise ou du site;
- La robustesse de la gestion du risque qualit mene par lentreprise;
-La complexit du site;
- La complexit du procd de fabrication;
-La complexit du mdicament et son importance thrapeutique;
- Le nombre et limportance des dommages (par exemple,, rappel de lot);
- Les rsultats des audits/inspections prcdents;
- Les changements substantiels intervenus en matire de locaux,
procds, de personnel cls;

dquipements, de

- Lexprience en matire de fabrication dun mdicament (par exemple, frquence, volume,


nombre de lots);
- Les rsultats des contrles effectus par des laboratoires de contrle officiels.

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Revue priodique
Slectionner, valuer et interprter les tendances issues des donnes collectes lors de la revue
qualit des produits.
Interprter les donnes obtenues (par exemple, pour tayer la ncessit dune revalidation ou
dun changement en matire dchantillonnage).
Gestion du changement / Matrise du changement
Grer les changements en tenant compte de lexprience et des informations disponibles
provenant du dveloppement pharmaceutique ou de la fabrication.
valuer limpact des changements sur la conformit du produit fini.
valuer limpact sur la qualit du mdicament des changements intervenus en matire de
locaux, dquipement, de matires, de procd de fabrication ou de transferts de technologie.
Dterminer les actions ncessaires la mise en uvre dun changement, par exemple,
contrles supplmentaires, (re)qualification, (re)validation ou communication avec les autorits
comptentes.
Amlioration continue
Mettre en uvre lamlioration continue des procds tout au long du cycle de vie du produit.
II.2 Intgration de la gestion du risque qualit par les autorits comptentes
Inspection et valuation
Aider allouer les ressources, par exemple dans le cadre de la priodicit et de la planification
des inspections, et du contenu des inspections et des valuations (cf. la section Audit de
lAnnexe II.1).
valuer limportance, par exemple, des dfauts de qualit, rappels de lot potentiels et
conclusions des inspections.
Dterminer lopportunit et le type de suivi administratif ou rglementaire dune inspection.
valuer les informations soumises par lindustrie, y compris les informations relatives au
dveloppement pharmaceutique.
valuer limpact des changements ou des modifications demands.
Identifier les risques qui doivent faire lobjet dun change entre les inspecteurs et les
valuateurs pour mieux comprendre comment ces risques peuvent tre ou sont matriss (par
exemple, libration paramtrique, concept PAT / Process Analytical Technology).
II.3 Intgration de la gestion du risque qualit dans le dveloppement
Concevoir un mdicament et son procd de fabrication pour obtenir de faon constante la
qualit attendue (voir ICH Q8).
Renforcer la connaissance dun mdicament au travers dun large ventail de spcifications (par
exemple, granulomtrie, teneur en eau, fluidit), et de paramtres du procd.
valuer les spcifications cls des matires premires, solvants, substances actives (Active
Pharmaceutical Ingredient ou API), excipients ou articles de conditionnement.
tablir les spcifications appropries, identifier les paramtres critiques des procds et tablir
les contrles en cours de fabrication (par exemple, en utilisant des informations provenant du
dveloppement pharmaceutique en fonction de limportance clinique des spcifications qualit et
laptitude les contrler pendant la fabrication).

254
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Diminuer la variabilit des spcifications qualit :


- rduire les dfauts des matires et du produit,
- rduire les dfauts de fabrication.
valuer le besoin dtudes complmentaires (par exemple, bioquivalence, stabilit) lors du
passage au stade industriel et pendant les transferts de technologie.
Utiliser le concept de design space (cf. ICH Q8).
II.4 La gestion du risque qualit pour les locaux, quipements et utilits
Conception des locaux et quipements
Dterminer la conception des locaux, en tenant compte par exemple :
- des flux de matires et de personnel,
- de la matrise de la contamination,
- des mesures de lutte contre les nuisibles,
- de la prvention des contaminations croises,
- des types dquipements : clos ou non,
- de lutilisation de zones datmosphre contrle ou disolateurs,
- des locaux ou quipements ddis ou isols.
Dterminer la qualit des matriaux pour les quipements et conteneurs en contact avec les
produits (par exemple, slection de la qualit dacier inoxydable, des joints dtanchit, des
lubrifiants).
Dterminer les utilits ncessaires (par exemple, vapeur, gaz, source dnergie, air comprim,
chauffage, centrales de traitement dair (CTA), eau).
Dterminer le niveau de maintenance prventive pour les quipements associs (par exemple,
stock de pices dtaches ncessaires).
Lhygine dans les locaux
Protger les produits des dangers environnementaux, y compris des dangers chimiques,
microbiologiques et physiques (par exemple, en dterminant un habillage appropri et des rgles
dhygine).
Protger lenvironnement
contaminations croises).

des dangers

lis au produit fabriqu (personnel, risque de

Qualification des locaux, du matriel, des utilits.


Dterminer la porte et ltendue de la qualification des locaux, des btiments et des
quipements de production et/ou instruments de laboratoire (en incluant les mthodes
dtalonnage).
Nettoyage des quipements et contrle de l'environnement
Dterminer le niveau de nettoyage en fonction du contexte (par exemple, quipement ddi ou
non, production en continu ou par lot).
Dterminer des limites acceptables pour la validation de nettoyage.
talonnage/maintenance prventive
Dterminer une frquence adapte pour les oprations dtalonnage et de maintenance
prventive.

255
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Systmes informatiss et automates


Slectionner le modle de matriel et de logiciel informatique (par exemple, module, structure,
tolrance aux dfaillances).
Dterminer ltendue de la validation, par exemple :
- identification des paramtres de performance critique ;
- dtermination des besoins et du modle ;
- examen des codes sources ;
- tendue des tests et mthodologie;
- fiabilit des enregistrements et des signatures lectroniques.
II.5 Intgration de la gestion du risque qualit pour lvaluation et lagrment des fournisseurs
et des sous-traitants
Fournir une valuation dtaille des fournisseurs et des sous-traitants (par exemple, audits,
contrats qualit passs avec les fournisseurs).
Matires premires
Estimer les diffrents risques qualit possibles lis la variabilit des matires premires (par
exemple, limite de validit, voie de synthse).
Utilisation des matires
Dterminer la possibilit dutiliser des matires en quarantaine (par exemple, utilisation en
fabrication).
Dterminer lopportunit des retraitements ou de rutiliser des produits retourns.
Stockage, logistique et distribution
valuer les dispositions prises pour les conditions de transport et de stockage des mdicaments
(par exemple, temprature, humidit, type de conteneurs).
Dterminer les consquences possibles sur la qualit dun mdicament dune dficience des
conditions de stockage ou de transport (par exemple, gestion de la chane du froid) conjointement
avec dautres lignes directrices ICH.
Entretenir les infrastructures (par exemple, capacit garantir des conditions correctes
dexpdition, de stockage intermdiaire, de manipulation de produits dangereux et de substances
rglementes, de stockage sous douane).
Fournir des informations sur la disponibilit des produits (par exemple, classification des risques
de la chane dapprovisionnement).
II.6 Intgration de la gestion du risque qualit dans la production
Validation
Identifier le champ et ltendue des activits de vrification, de qualification et de validation (par
exemple, mthodes analytiques, procds de fabrication, procdures dutilisation et de nettoyage
des quipements).
Dterminer les actions de suivi ncessaires (par exemple, chantillonnage, surveillance et
revalidation).
Diffrencier les tapes critiques et non critiques des procds pour faciliter la conception dune
tude de validation.

256
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chantillonnage et contrles en cours de fabrication


valuer la frquence et ltendue des contrles en cours de fabrication (par exemple, pour
justifier un contrle allg).
valuer et justifier lutilisation de technologies PAT dans le cas dune libration paramtrique et
dune libration en temps rel.
Planification des productions.
Dterminer une planification approprie de la production (par exemple, production par campagne
ou non, et production sur des quipements ddis).
II.7 Intgration de la gestion du risque qualit dans les laboratoires de contrle et pour les
essais de stabilit
Rsultats analytiques hors spcifications
Dterminer lorigine dun rsultat analytique hors spcifications et les actions correctives
ncessaires.
Date de recontrle / date de premption
Evaluer les frquences de recontrle des matires premires, excipients et produits
intermdiaires en fonction de leurs conditions de stockage.
II.8 Intgration de la gestion du risque qualit pour le conditionnement et ltiquetage
Conception des conditionnements
Concevoir le conditionnement secondaire pour protger le produit dans son conditionnement
primaire (par exemple, pour garantir linviolabilit du produit, la lisibilit de ltiquette).
Systme de fermeture du rcipient
Dterminer les paramtres cls permettant de choisir un systme de fermeture du rcipient.
Contrle des tiquettes
Concevoir les procdures de contrle des tiquettes pour prvenir le risque de confusion entre
les tiquettes de diffrents produits ou entre les diffrentes versions dune mme tiquette.

257
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Systme Qualit Pharmaceutique (ICH Q10)


PREAMBULE
Le document ICH Q10 sur le systme qualit pharmaceutique a t adopt, dans sa version
dfinitive (tape 4), lors de la runion du comit directeur de lICH en juin 2008.
En vertu de larticle 6 de la Directive 2003/94/EC et de la Directive 91/412/EEC, les titulaires dune
autorisation de fabrication sont dj dans lobligation de btir et de mettre en uvre un systme
dassurance de la qualit pharmaceutique efficace, et ce, afin dassurer leur conformit aux
exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF). Des orientations sont donnes au sein du
premier chapitre du guide des BPF.
ICH Q10 dcrit un modle de systme qualit pharmaceutique qui peut tre appliqu lensemble
du cycle de vie dun produit. Il va donc au-del des exigences actuelles des BPF qui, lexception
de la fabrication des mdicaments exprimentaux usage humain, ne sappliquent pas au stade
de dveloppement dun produit. Au moment de la mise en uvre europenne de lICH Q10, il a
galement t reconnu ncessaire une mise jour des chapitres 1, 2 et 7 du guide des BPF, afin
de les harmoniser dun point de vue terminologique et conceptuel.
Le respect du contenu de la ligne directrice ICH Q10 se situant en dehors de la porte des BPF est
facultatif. Nanmoins, son application devrait faciliter linnovation, lamlioration continue et
renforcer le lien entre les activits de dveloppement pharmaceutique et de fabrication.

258
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TABLE DES MATIERES


1.

Systme qualit pharmaceutique................................................................. 260


1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.
1.7.
1.8.

2.

Responsabilit de la direction...................................................................... 263


2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.7.
2.8.

3.

Lengagement de la direction ........................................................................................263


La politique qualit ..........................................................................................................264
Planification de la qualit ...............................................................................................264
Gestion des ressources..................................................................................................264
Communication interne ..................................................................................................265
Revue de direction ..........................................................................................................265
Gestion des activits sous-traites et des composants achets .............................265
La matrise du changement des droits de proprit dun produit ............................265

Amlioration continue des performances du procd et de la qualit du produit.


266
3.1.
3.2.

4.

Introduction.......................................................................................................................260
Domaine dapplication ....................................................................................................260
Relations de lICH Q10 aux exigences BPF, aux standards ISO et lICH Q7 ....261
Relations de lICH Q10 aux approches rglementaires ............................................261
Les objectifs de lICH Q10 .............................................................................................261
Les facilitateurs : la gestion des connaissances et des risques qualit..................262
Elments de conception et contenu .............................................................................262
Le manuel qualit................................................................................................... 263

Les objectifs de chacune des tapes du cycle de vie................................................266


Les lments du systme qualit pharmaceutique....................................................267

Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique ..................... 271


4.1.
Revue de la direction du systme qualit pharmaceutique......................................271
4.2.
Surveillance des facteurs internes et externes impactant le systme qualit
pharmaceutique............................................................................................................................271
4.3.
Rsultats de la revue de direction et de la surveillance ............................................272

5.

Glossaire ........................................................................................................ 273

ANNEXE 1.............................................................................................................. 276


ANNEXE 2.............................................................................................................. 277

259

1. Systme qualit pharmaceutique


1 .1 .

Introduction

Ce document tablit une nouvelle ligne directrice tripartite ICH qui dcrit un modle de systme
efficace de management de la qualit pour lindustrie pharmaceutique, dnomm systme
qualit pharmaceutique . Ce terme dsigne donc, au sein de ce document, le modle port par
lICH Q10.
LICH Q10 dcrit un modle global de systme qualit pharmaceutique efficace, bas sur les
concepts qualit de lorganisation internationale de normalisation (International Standardisation
Organisation, ISO), qui inclut les exigences rglementaires BPF. Cette ligne directrice intervient
galement en complment de lICH Q8 Dveloppement pharmaceutique et de lICH Q9
Gestion du risque qualit . LICH Q10, en tant que modle, peut tre mis en uvre tout au long
des diffrentes tapes du cycle de vie dun produit. La majeure partie du contenu de lICH Q10
applicable aux fabricants se retrouve galement au sein des exigences des BPF. LICH Q10 na
pas vocation crer de nouvelles exigences ou contraintes, en plus de celles rglementairement
opposables. En consquence, les spcifications de lICH Q10 qui vont au-del des exigences BPF
restent optionnelles.
LICH Q10 illustre le soutien de lindustrie et des autorits rglementaires un systme qualit
pharmaceutique efficace destin amliorer la qualit et la disponibilit des mdicaments
travers le monde et dans lintrt de la sant publique. Sa mise en place tout au long du cycle de
vie du produit doit faciliter linnovation, lamlioration continue et renforcer le lien entre les
activits de dveloppement pharmaceutique et de fabrication.

1 .2 .

Domaine dapplication

Cette directive sapplique lensemble des systmes intervenant au niveau du dveloppement et


de la production des substances actives et des mdicaments (dont les produits biologiques et
ceux issus des biotechnologies), et ce tout au long de leur cycle de vie.
Les lments de lICH Q10 doivent tre appliqus de manire approprie et proportionne
chacune des tapes constitutives du cycle de vie du produit, reconnaissant ainsi leurs diffrences
et objectifs propres (voir section 3).
En ce qui concerne cette directive, le cycle de vie dun produit (quil soit nouveau ou dj existant)
inclut les activits techniques suivantes :
Dveloppement pharmaceutique
dveloppement de la substance active ;
formulation (y compris le conditionnement et le systme de fermeture) ;
fabrication des mdicaments exprimentaux;
dveloppement du systme de dlivrance (si applicable) ;
dveloppement du procd de fabrication et de mise lchelle industrielle ;
dveloppement des mthodes analytiques.
Transfert de technologie
transfert des nouveaux produits, du dveloppement la fabrication ;
transfert des produits commercialiss dans lenceinte ou entre les sites de production
et/ ou dessai.
Fabrication commerciale
acquisition et contrles des composants ;
fourniture des installations, des utilits et des quipements ;

260

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production (y compris le conditionnement et ltiquetage) ;


contrle qualit et assurance qualit;
libration ;
stockage ;
distribution ( lexclusion des activits des distributeurs en gros).
Arrt du produit
conservation de la documentation ;
conservation des chantillons ;
valuation continue des produits et retour dinformation.

1 .3 .

Relations de lICH Q10 aux exigences BPF, aux standards ISO et lICH Q7

Les exigences BPF dont celles applicables aux substances actives , la directive ICH Q7 ainsi
que les normes ISO ddies au management des systmes qualit constituent le fondement de
lICH Q10. Afin de satisfaire aux objectifs dcrits ci-aprs, lICH Q10 stend au-del des
exigences BPF, en dcrivant des lments spcifiques du systme qualit et les responsabilits
de la direction. LICH Q10 constitue un modle harmonis et global dun systme qualit
pharmaceutique applicable tout au long du cycle de vie dun produit. Il est destin tre utilis
conjointement avec les exigences BPF.
Les BPF ne sadressent pas explicitement tous les stades du cycle de vie du produit (par
exemple, le dveloppement). Les lments du systme qualit et les responsabilits de la
direction dcrits au sein de cette ligne directrice visent encourager lutilisation des sciences et de
lapproche base sur les risques, chaque stade du cycle de vie du produit, favorisant ainsi son
amlioration continue.

1 .4 .

Relations de lICH Q10 aux approches rglementaires

Les approches rglementaires spcifiques un produit ou un site de fabrication doivent tre


proportionnes au niveau de comprhension du produit et du procd, aux rsultats de la gestion
des risques qualit et lefficacit du systme qualit pharmaceutique. Celle-ci peut tre value,
ds lors que le systme est oprationnel, par les autorits rglementaires, au cours dune
inspection du site de fabrication. Les opportunits potentielles damlioration des approches
scientifiques et danalyse des risques sont identifies en annexe 1. Les processus rglementaires
seront dtermins par rgion.

1 .5 .

Les objectifs de lICH Q10

La mise en uvre du modle de lICH Q10 doit permettre de concrtiser trois principaux objectifs,
visant tous complter ou renforcer les exigences BPF.

1.5.1. Assurer la ralisation du produit


Il sagit dtablir, dinstaller puis de maintenir un systme capable dassurer la mise disposition
de produits de qualit approprie pour satisfaire aux besoins des patients, des professionnels de
sant, des autorits rglementaires (y compris le respect des dossiers dAMM) et des autres
clients, externes ou internes.

1.5.2. Etablir et maintenir une phase de matrise


Lobjectif est de dvelopper et dutiliser des systmes efficaces de surveillance et de contrle de la
performance du procd et de la qualit des produits, offrant ainsi lassurance du maintien de la

261

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pertinence et des capacits des processus. La gestion des risques qualit peut tre utile la
dfinition des systmes de contrle et de surveillance.

1.5.3. Faciliter lamlioration continue


Il convient didentifier et de mettre en uvre les amliorations appropris sur le procd et la
qualit du produit, de rduire les variabilits, de renforcer les innovations et le systme qualit
pharmaceutique. Et ce, afin daugmenter la capacit satisfaire constamment les besoins de
qualit. La gestion des risques qualit peut tre utile pour identifier et hirarchiser les secteurs
damlioration continue.

1 .6 .

Les facilitateurs : la gestion des connaissances et des risques qualit

Lutilisation de la gestion des connaissances et des risques qualit permettra lentreprise de


mettre en uvre lICH Q10 avec succs et de manire efficace. Ces facilitateurs favoriseront la
ralisation des objectifs, dcrits en section 1.5, en apportant les moyens ncessaire aux dcisions
bases sur les risques et les sciences et qui concernent la qualit des produits.

1.6.1. Gestion des connaissances


La connaissance du produit et du procd doit tre matrise depuis le dveloppement du produit
jusqu son arrt de commercialisation (celui-ci tant inclus). Par exemple, lapproche scientifique
des activits de recherche et dveloppement permettent de comprendre le produit et le procd.
La gestion des connaissances est une approche systmatique visant acqurir, analyser, stocker
et diffuser les informations relatives aux produits, aux procds de fabrication et aux composants.
Les sources de connaissances incluent sans tre limites au savoir pralable (domaine public
comme document en interne) : les tudes de dveloppement pharmaceutique, les activits de
transfert de technologies, les tudes de validation des processus intervenant tout au long du cycle
de vie du produit, les expriences de fabrication, linnovation, lamlioration continue et les
activits de gestion des changements.

1.6.2. Gestion des risques qualit


La gestion des risques qualit fait partie intgrante dun systme qualit pharmaceutique efficace.
Elle peut permettre une approche proactive pour identifier, valuer scientifiquement et contrler
des risques potentiels de qualit. Elle facilite lamlioration continue de la performance du procd
et de la qualit du produit, tout au long de leur cycle de vie. La ligne directrice ICH Q9 renseigne
sur les principes et les exemples doutils de gestion des risques qualit qui peuvent tre appliqus
diffrents aspects de la qualit pharmaceutique.

1 .7 .

Elments de conception et contenu

a)
La conception, lorganisation et la documentation du systme qualit pharmaceutique
doivent tre claires et convenablement structures et ce, afin de faciliter la comprhension
partage et une application cohrente.
b)
Les lments de lICH Q10 doivent tre appliqus de manire approprie et proportionne
chaque tape du cycle de vie de chacun des produits, reconnaissant ainsi leurs diffrents
objectifs et degrs de connaissance disponible.
c)
La taille et la complexit des activits de lentreprise doivent tre prises en considration
lors du dveloppement dun nouveau systme qualit pharmaceutique ou lorsque lexistant est

262

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modifi. La conception du systme qualit pharmaceutique doit intgrer des principes appropris
de gestion des risques. Tandis que quelques aspects du systme qualit pharmaceutique peuvent
tre dploys lchelle de lentreprise et que dautres sont spcifiques un site, lefficacit du
systme est normalement dmontr au niveau du site.
d)
Le systme qualit pharmaceutique doit inclure, de manire approprie, les processus,
ressources et responsabilits ncessaires lassurance de la qualit des activits sous-traites et
des composants achets, tel que dcrit en section 2.7.
e)
Les responsabilits de la direction, telles quexplicites en section 2, doivent tre identifies
au sein du systme qualit pharmaceutique.
f)
Le systme qualit pharmaceutique doit inclure les lments suivants (cf. section 3) : la
performance du procd et la surveillance de la qualit du produit, les actions prventives et
correctrices, la gestion des changements et la revue de direction.
g)
Les indicateurs de performance, exposs en section 4, doivent tre identifis et utiliss
pour surveiller lefficacit des processus au sein du systme qualit pharmaceutique.

1 .8 .

Le manuel qualit

Un manuel qualit ou tout autre approche documentaire quivalente doit tre mis en place et
dcrire le systme qualit pharmaceutique. Cette description doit comprendre :
a)

La politique qualit (voir section 2) ;

b)

Le domaine dapplication du systme qualit pharmaceutique ;

c)
Lidentification des processus du systme qualit pharmaceutique, ainsi que leur
squencement, leurs liens et interdpendances. Des cartographies et des logigrammes des
processus peuvent tre des outils utiles pour faciliter leur reprsentation de faon visuelle.
d)
2).

Les responsabilits de la direction au sein du systme qualit pharmaceutique (voir section

2. Responsabilit de la direction
Le leadership est essentiel la mise en place et au maintien de lengagement qualit de
lentreprise et de la performance du systme qualit pharmaceutique.

2 .1 .

Lengagement de la direction

a)
La direction a la responsabilit finale dassurer quun systme qualit pharmaceutique est
en place et est capable de satisfaire aux objectifs qualit. Les rles, responsabilits et autorits
sont dfinis, communiqus et mises en uvre dans toute lentreprise.
b)

La direction doit :
1) Participer la conception, au dploiement, la surveillance et la maintenance dun
systme qualit pharmaceutique efficace ;
2) Dmontrer un soutien fort et visible au systme qualit pharmaceutique et sassurer de sa
mise en uvre au sein de lensemble de lorganisation ;

263

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3) Assurer un processus de communication efficace et opportun pour faire remonter les


problmes de qualit au niveau dencadrement appropri ;
4) Dfinir les fonctions, tant dun point de vue individuel que collectif, les responsabilits, les
autorits et les relations existantes entre toutes les units constitutives de lorganisation et lies au
systme qualit pharmaceutique.
Sassurer de la communication et de la comprhension de ces interactions tous les niveaux de
lorganisation. Une structure/ unit indpendante ddie la qualit est une exigence rgionale et
doit disposer de lautorit suffisante pour assumer ses responsabilits vis--vis du systme qualit
pharmaceutique.
5) Conduire des revues de direction sur la performance du procd et la qualit du produit et
du systme qualit pharmaceutique ;
6) Promouvoir lamlioration continue ;
7) Engager les ressources appropries.

2 .2 .

La politique qualit

a)
La direction doit dfinir une politique qualit dcrivant les orientations et les intentions
gnrales de lentreprise en faveur de la qualit ;
b)
La politique qualit doit inclure lobligation de se conformer aux exigences rglementaires
et doit faciliter lamlioration continue du systme qualit pharmaceutique.
c)
La politique qualit doit tre communique et comprise par le personnel, tous les niveaux
de lentreprise.
d)

La politique qualit doit tre rgulirement revue afin dassurer son efficacit en continu.

2 .3 .

Planification de la qualit

a)
La direction doit assurer que les objectifs qualit, ncessaires la mise en uvre de la
politique qualit, sont dfinis et communiqus.
b)

Les objectifs qualit doivent tre supports tous les niveaux pertinents de lentreprise.

c)
Les objectifs qualit doivent tre aligns la stratgie de lentreprise et tre cohrents avec
sa politique qualit.
d)
La direction doit fournir les ressources et formations appropris pour atteindre les objectifs
qualit.
e)
Les indicateurs de performance mesurant les progrs raliss dans lachvement des
objectifs qualit doivent tre tablis, surveills, communiqus rgulirement et engags des
actions appropries, telles que dcrites dans la section 4.1 de ce document.

2 .4 .

Gestion des ressources

a)
La direction doit dterminer et donner les moyens suffisants et adquats (humain, financier,
matriel, et en termes dinstallations et dquipements) pour mettre en place et maintenir le
systme qualit pharmaceutique et pour amliorer continuellement son efficacit.
b)
La direction doit sassurer que les ressources sont convenablement utilises pour un
produit, processus ou site.

264

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2 .5 .

Communication interne

a)
La direction doit sassurer que les processus de communication adquats sont tablis et
mis en uvre au sein de lorganisation.
b)
Les processus de communication doivent permettre des flux appropris dinformation entre
tous les niveaux de lentreprise.
c)
Les processus de communication doivent permettre une remonte approprie et opportune
des problmes sur la qualit des produits et sur le systme qualit pharmaceutique.

2 .6 .

Revue de direction

a)
La direction est responsable de la gouvernance du systme qualit pharmaceutique, au
travers des revues de direction, et ce, afin de sassurer de sa pertinence et de son efficacit en
continu.
b)
La direction doit valuer les conclusions des revues priodiques de la performance du
procd, de la qualit du produit et du systme qualit pharmaceutique, comme dcrit en section 3
et 4.

2 .7 .

Gestion des activits sous-traites et des composants achets

Le systme qualit pharmaceutique (parmi lequel les responsabilits de la direction dcrites au


sein de cette section) sapplique au contrle et la revue de toutes les activits sous-traites, ainsi
qu la qualit des composants achets. Lentreprise pharmaceutique doit sassurer, du fait de sa
responsabilit finale, de la mise en place des processus ncessaires au contrle des activits
sous-traites et de la qualit des composants achets. Ces processus doivent intgrer la question
du risque qualit et :
a)
Evaluer, avant tout externalisation dune opration ou slection dun fournisseur, laptitude
et les comptences de lventuel contractant exercer lactivit ou fournir les composants, au
travers dune chane de dcision bien dfinie (par exemple, par des audits, une qualification, une
valuation du composant) ;
b)
Dfinir les responsabilits et les processus de communication pour les activits mises en
jeu entre les parties impliques. En ce qui concerne la sous-traitance, cela doit faire lobjet dun
accord crit entre le donneur dordre et le sous-traitant ;
c)
Surveiller et examiner la performance du contractant et la qualit des composants achets
au fournisseur. Identifier et mettre en uvre toute amlioration qui serait ncessaire ;
d)
Sassurer de lorigine de tous les composants et matires premires rceptionns afin de
sassurer quils proviennent dune chane dapprovisionnement agre.

2 .8 .

La matrise du changement des droits de proprit dun produit

Lors que les droits de proprit dun produit sont modifis (par exemple, par le biais
dacquisitions), la direction doit considrer la complexit de ce changement et sassurer que :
a)

Les responsabilits sont dfinies pour toutes les entreprises impliques ;

b)

Linformation ncessaire a bien t transfre.

265

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3. Amlioration continue des performances du procd et de la qualit


du produit.
Cette partie dcrit les diffrents objectifs de chacune des tapes du cycle de vie, ainsi que les
quatre lments spcifiques au systme qualit pharmaceutique (qui compltent les exigences
des BPF pour atteindre les objectifs dICH Q10, comme dcrit au paragraphe 1.5). Ceci ne remet
pas en cause les exigences des BPF.

3 .1 .

Les objectifs de chacune des tapes du cycle de vie

Les objectifs de chacune des tapes du cycle de vie sont dcrits ci-dessous.

3.1.1. Dveloppement pharmaceutique


Lobjectif des activits de dveloppement pharmaceutique est de concevoir un produit et son
procd de fabrication, et ce afin de satisfaire, de manire consistante, un niveau de
performance attendu, de rpondre aux besoins des patients et des professionnels de sant et aux
exigences des autorits rglementaires et des clients en interne. Les approches de
dveloppement pharmaceutique sont dcrites au sein de lICH Q8. Les rsultats des tudes de
dveloppement exploratoire et clinique bien qutant en dehors du domaine dapplication de
cette ligne directrice sont des lments dentre au dveloppement pharmaceutique.

3.1.2. Transfert de technologies


Lobjectif des activits de transfert de technologies est de transfrer la connaissance sur le produit
et le procd entre le dveloppement et la fabrication, lintrieur ou entre sites de fabrication
pour la ralisation du produit. Cette connaissance est lorigine du procd de fabrication, de la
stratgie de contrle et de lapproche des processus de validation et damlioration continue.

3.1.3. Fabrication commerciale


Les objectifs des activits de fabrication incluent la capacit fabriquer le produit, tablir puis
maintenir une phase de matrise et faciliter lamlioration continue. Le systme qualit
pharmaceutique doit permettre de sassurer que les exigences qualit du produit sont
rgulirement satisfaites, que la performance du procd est correctement atteinte, que
lensemble des systmes de contrle est appropri, que les opportunits damlioration sont
identifies et values et que le champ des connaissances est sans cesse largi.

3.1.4. Arrt du produit


Lobjectif dun arrt de commercialisation est de grer de manire efficace cette fin de vie. Une
approche prdfinie doit tre mise en uvre afin de matriser les diffrentes activits, telles que la
conservation des documents et des chantillons et le maintien de lvaluation du produit (par
exemple, par les rclamations ou les tudes de stabilit) et des retours dinformation,
conformment aux exigences rglementaires.

266

Retour sommaire

3 .2 .

Les lments du systme qualit pharmaceutique

Les lments dcrits ci-aprs peuvent aussi tre requis en partie par les BPF. Cependant, le
modle de lICH Q10 a pour objectif de renforcer ces diffrents lments, promouvant ainsi une
approche de la qualit du produit en fonction de son cycle de vie. Ces quatre lments sont :
un systme de surveillance de la performance du procd et de la qualit du produit ;
un systme dactions prventives et correctrices ;
un systme de gestion des changements ;
une revue de direction sur la performance du procd et la qualit du produit.
Ces lments doivent tre appliqus de manire cohrente et proportionne au stade du cycle de
vie dans lequel se trouve chacun des produits, reconnaissant ainsi les diffrences et les objectifs
propres chaque stade.
Les entreprises sont encourages, tout au long du cycle de vie du produit, valuer les
opportunits dapproches innovantes pour lamlioration de la qualit des produits.
Chaque lment dcrit ci-aprs est accompagn dun tableau illustrant quelques exemples
dapplication possible selon le cycle de vie du produit.

3.2.1. Systme de surveillance de la performance du procd et de la qualit du


produit
Les entreprises pharmaceutiques doivent planifier et excuter un systme de surveillance de la
performance du procd et de la qualit du produit, et ce, afin de sassurer du maintien dune
phase de matrise. Un systme efficace de surveillance fournit lassurance de laptitude continue
des processus et contrles fabriquer un produit de qualit attendu et permet didentifier les
secteurs pouvant faire lobjet damlioration continue. Le systme de surveillance de la
performance du procd et la qualit du produit doit :
a)
Utiliser la gestion des risques qualit pour tablir une stratgie de contrle. Cela peut
inclure les paramtres et attributs lis la substance active, aux matires premires et
composants constitutifs du produit, aux installations et aux conditions opratoires des
quipements, aux contrles en cours de production, aux spcifications du produit fini et aux
mthodes et frquences de contrle et de surveillance. La stratgie de contrle doit favoriser des
flux dinformation amont et aval en temps utile, et les actions prventives et correctives
appropries ;
b)
Fournir les outils de mesure et danalyse des paramtres et attributs identifis au sein de la
stratgie de contrle (par exemple, la gestion des donnes et les outils statistiques) ;
c)
Analyser les paramtres et attributs identifis au sein de la stratgie de contrle pour
vrifier que les oprations sont continuellement dans une phase de matrise ;
d)
Identifier les sources de variation affectant la performance du procd et la qualit du
produit, afin didentifier les activits damlioration continue qui permettraient de les rduire ou de
les matriser ;
e)
Prendre en compte lensemble des retours faits sur la qualit des produits, quils soient
interne ou externe lentreprise (par exemple, les rclamations, les refus, les non conformits, les
rappels, les dviations et les carts daudit et dinspection) ;

267

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f)
Fournir les connaissances ncessaires au renforcement de la comprhension du procd,
enrichir lespace de conception (si tabli) et permettre des approches innovantes pour la validation
du procd.

Tableau I: Application du systme de surveillance de la performance du procd et de la


qualit du produit tout au long du cycle de vie du produit

Dveloppement
pharmaceutique

Transfert
technologies

de Fabrication
commerciale

Les connaissances
gnres et les
surveillances conduites
lors du dveloppement
pharmaceutique sur le
procd et le produit
peuvent tre utilises
pour tablir la stratgie
de contrle de la
production.

La surveillance
dploye lors de la
mise lchelle
industrielle des
capacits de
production peut
fournir une indication
prliminaire sur la
performance du
procd et permettre
une intgration
russie des activits
de production. Les
connaissances
acquises durant le
transfert de
technologie et les
activits de mise
lchelle industrielle
peuvent tre utiles
pour davantage
dvelopper la
stratgie de contrle.

Un systme bien
dfini de surveillance
de la performance du
procd et de la
qualit du produit doit
tre appliqu afin de
sassurer des
performances dans
un tat de matrise et
didentifier des
secteurs amliorer.

Arrt du produit
Une fois que les
activits de fabrication
cessent, une
surveillance, telle que
les tudes de stabilit,
doit se poursuivre
jusqu la fin des
tudes. Les actions sur
un produit toujours
prsent sur le march
doivent tre
maintenues pour se
conformer aux
rglementations
rgionales.

3.2.2. Systme dactions correctives et prventives (CAPA)


Lentreprise pharmaceutique doit bnficier dun systme dactions prventives et correctrices,
issues des investigations sur les rclamations, les refus, les non-conformits, les rappels, les
dviations, les carts daudit et dinspection et les tendances observes par le systme de
surveillance de la performance du procd et de la qualit du produit. Une approche structure du
processus dinvestigation doit tre adopte et avoir pour objectif de dterminer lorigine des
causes. Le niveau deffort fourni et la documentation de linvestigation doivent tre proportionns
au niveau du risque, conformment la ligne directrice ICH Q9. La mthodologie CAPA doit
permettre lamlioration du produit et du procd et amliorer leur comprhension.

268

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Tableau II: Application du systme dactions correctives et prventives tout au long du


cycle de vie du produit
Dveloppement
pharmaceutique
La variabilit du produit
et du procd est
explore. La
mthodologie CAPA
est utile ds lors que
les actions prventives
et correctrices sont
intgres au design
itratif et au processus
de dveloppement.

Transfert
de
technologies
Le systme CAPA
peut tre utilis
comme un systme
efficace de flux
dinformation en
amont/ aval et
damlioration
continue.

Fabrication
commerciale
Le systme CAPA
doit tre appliqu et
lefficacit des
actions doit tre
value.

Arrt du produit
Le systme CAPA doit
se poursuivre au-del
de larrt du produit.
Limpact sur les
produits encore sur le
march doit tre pris
en compte, ainsi que
les autres produits
ventuellement
concerns.

3.2.3. Systme de gestion des changements


Linnovation, lamlioration continue, les rsultats obtenus par la surveillance de la performance du
procd et la qualit du produit et les CAPA sont les moteurs des changements. Afin dvaluer,
amliorer et mettre en place correctement ces changements, une entreprise doit bnficier dun
systme efficace de gestion des changements. Il y a gnralement des diffrences dexigences
dans les processus de gestion des changements, avant la soumission rglementaire initiale mais
aussi aprs, lorsque des modifications au dossier rglementaire sont requises en application des
exigences rgionales.
a)
Le systme de gestion des changements permet dasseoir une amlioration continue,
entreprise de manire efficace et opportune. Il doit fournir un haut niveau dassurance quant
labsence de consquences inattendues du fait des changements.
b)
Le systme de gestion des changements doit inclure les lments suivants, et ce de
manire approprie en fonction de ltape du cycle de vie du produit :
c)
La gestion du risque qualit doit tre utilise pour valuer les changements proposs. Le
niveau deffort fournir ainsi que les formalits de lvaluation doivent tre en rapport avec le
niveau du risque ;
d)
Les changements proposs doivent tre valus en fonction de lAMM, doivent prendre en
considration lespace de conception si dtermin ainsi que la comprhension du procd et
du produit. La ncessit ou non dun dpt de variations dAMM ou dune demande dautorisation
de modification technique auprs des autorits comptentes doit tre value en application des
exigences rgionales. A noter que, selon lICH Q8 et dun point de vue des exigences
rglementaires, des oprations menes au sein dun espace de conception existant ne sont pas
considres comme tant un changement. Cependant, dun point de vue du systme qualit
pharmaceutique, lensemble des changements doit tre valu au sein du systme de gestion des
changements de lentreprise ;
Les changements proposs doivent tre valus par une quipe dexperts, regroupant les
expertises et connaissances de tous les secteurs pertinents (par exemple, le dveloppement
pharmaceutique, la production, lassurance qualit, les affaires mdicales et rglementaires), afin

269

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de sassurer quils sont techniquement justifis. Les critres dvaluation prospective dun
changement propos doivent tre dfinis.
Une valuation du changement doit tre faite ds sa mise en uvre et ce, afin de sassurer que
les objectifs attendus sont atteints et quil nexiste pas dimpact dltre sur la qualit du produit.
Tableau III: Application du systme de gestion des changements tout au long du cycle
de vie du produit

Dveloppement
pharmaceutique

Transfert
technologies

de Fabrication
commerciale

Les changements sont


une partie inhrente au
dveloppement des
processus. Ils doivent
tre documents ; les
formalits du
processus de gestion
des changements
doivent tres
consistantes avec le
stade de
dveloppement
pharmaceutique.

Le systme de
gestion des
changements doit
fournir une gestion et
une documentation
des ajustements
raliss sur les
processus durant les
activits de transfert
de technologies.

Un systme tabli de
gestion des
changements doit
tre mis en place
pour la fabrication
commerciale. Une
supervision par le
dpartement qualit
doit fournir
lassurance de
lutilisation
approprie des
approches
scientifiques et
bases sur les
risques.

Arrt du produit
Tout changement
effectu aprs larrt
de commercialisation
dun produit doit tre
fait au travers dun
systme appropri de
gestion des
changements.

3.2.4. Revue de la direction sur la performance du procd et la qualit du produit


La revue de direction doit offrir lassurance que la performance du procd et la qualit du produit
sont prsentes et matrises tout au long du cycle de vie. Elle peut tre envisage, selon la taille et
la complexit de lentreprise, sous la forme dune srie de revues faites diffrents niveaux de
management ds lors quelle intgre des processus opportuns de communication et de remonte
des informations relatives des problmatiques qualit appropries la direction.
a)

Le systme de revue de direction doit inclure :


1) Les rsultats des inspections rglementaires, des audits et de toutes autres valuations,
ainsi que les engagements pris auprs des autorits sanitaires ;
2) Les revues priodiques qualit qui intgrent :
i. des mesures de la satisfaction client au travers notamment des rclamations et des
rappels ;
ii. les conclusions sur la performance du procd et sur la surveillance de la qualit du
produit ;
iii. lefficacit des changements mis en uvre sur le procd et le produit, parmi
lesquels ceux issus des actions prventives et correctives.
3) Toutes actions de suivi relatives aux prcdentes revues de direction.
b)

Le systme de revue de direction doit identifier des actions appropris, telles que :
i. Des amliorations apporter sur les procds de fabrications et sur les produits ;

270

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ii. De la mise disposition, de la formation, de lallocation (ou rallocation) de


ressources ;
iii. Du captage et de la diffusion de connaissances.
Tableau IV: Application de la revue par la direction des performances du procd et de
la qualit du produit tout au long du cycle de vie du produit
Dveloppement
pharmaceutique

Transfert
technologies

de Fabrication
commerciale

Les aspects des


revues de direction
peuvent tre envisags
de manire assurer
ladquation des
produits et de la
conception des
processus.

Les aspects des


revues de direction
doivent tre
envisags de
manire sassurer
que le produit et le
procd dvelopps
peuvent tre mis en
uvre lchelle
industrielle.

Les revues de
direction doivent tre
un systme structur,
tel que dcrit
prcdemment, et
doivent supporter
lamlioration
continue.

Arrt du produit
Les revues de direction
doivent inclure des
paramtres tels que la
stabilit du produit et
les rclamations sur la
qualit du produit.

4. Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique


Ce chapitre dcrit les activits devant tre mises en uvre afin de grer et damliorer en continue
le systme qualit pharmaceutique.

4 .1 .

Revue de la direction du systme qualit pharmaceutique

a)
La direction doit disposer dun processus formalis pour revoir de manire priodique le
systme de qualit pharmaceutique. Cela doit inclure :
b)

Une mesure de la ralisation des objectifs du systme qualit pharmaceutique ;

Une valuation des indicateurs de performance pouvant tre utiliss pour surveiller lefficacit des
processus au sein du systme qualit pharmaceutique, ceux-ci tant par exemple :
1) les rclamations, dviations, CAPA et le processus de gestion des changements ;
2) les retours dinformation sur les activits sous-traites ;
3) les processus dauto-valuation parmi lesquels les analyses de risque, de tendances et les
audits ;
4) les valuations externes telles les inspections rglementaires et les audits clients.

4 .2 .

Surveillance des facteurs internes et externes impactant le systme qualit


pharmaceutique

Les facteurs devant tre surveills par la direction peuvent tre :


a)
De nouvelles rglementations, directives ou problmatiques qualit pouvant impacter le
systme qualit pharmaceutique ;
b)

Des innovations pouvant renforcer le systme qualit pharmaceutique ;

c)

Des changements denvironnement et dobjectifs commerciaux ;

d)

Des changements de droits de proprit des produits.

271

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4 .3 .

Rsultats de la revue de direction et de la surveillance

Les rsultats de la revue de direction sur le systme qualit pharmaceutique et de la surveillance


des facteurs internes et externes peuvent inclure :
a)

Des amliorations du systme qualit pharmaceutique et des processus associs ;

b)

Une allocation ou une rallocation des ressources et/ou de la formation du personnel ;

c)

Des rvisions de la politique qualit et des objectifs qualit ;

d)
La documentation et la communication opportune et efficace des rsultats de la revue de
direction et des actions mises en uvre, y compris la remonte approprie des problmes la
direction.

272

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5. Glossaire
Les dfinitions de lICH et de lISO sont utilises au sein de lICH Q10 ds lors quelles existent.
Dans le cas de lICH Q10, les termes exigence , exigences et ncessaire correspondent
aux dfinitions ISO et ne refltent pas ncessairement une exigence rglementaire. La source des
dfinitions est identifie entre parenthse chaque fin de dfinition. En labsence de dfinition
approprie existante au sein de lICH ou dISO, une dfinition propre lICH Q10 a t
dveloppe.
Capacit dun processus :
Capacit dun processus raliser un produit satisfaisant aux exigences relatives ce produit. Le
concept de capacit dun processus peut aussi tre dfini en termes statistiques. (ISO 9000 :2005)
Gestion des changements :
Une approche systmatique pour proposer, valuer, approuver, mettre en uvre et rviser les
changements. (ICH Q10)
Amlioration continue :
Activit rcurrente pour amliorer la capacit satisfaire aux exigences. (ISO 9000 :2005)
Stratgie de contrle :
Un panel de contrles prtablis, bas sur les connaissances acquises sur le produit et le
procd, qui garantit la performance du procd et la qualit du produit. Les contrles peuvent
inclure les paramtres et attributs lies :
la substance active, aux matires premires et aux composants du produit ;
aux installations et conditions de fonctionnement des quipements ;
aux contrles en cours de fabrication ;
aux spcifications du produit fini ;
ainsi quaux mthodes associes et la frquence de surveillance et de contrle. (ICH Q10).
Action corrective :
Action visant liminer la cause dune non-conformit dtecte ou dune situation indsirable.
NOTE : une action corrective est entreprise pour viter la rcurrence alors quune action
prventive est entreprise pour viter loccurrence. (ISO 9000 :2005)
Espace de conception :
Combinaison multidimensionnelles de composants variables (exemple : qualit des matires
premires), de paramtres des procds, et de leurs interactions, qui a dmontr que la qualit du
produit est garantie. (ICH Q8)
Facilitateur :
Un outil ou un processus qui fournit les moyens datteindre un objectif. (ICH Q10)
Flux dinformations en amont/ aval :
Aval : Modification ou contrle dun processus ou dun systme par ses rsultats ou effets.
Amont : Modification ou contrle dun processus par anticipation de ses rsultats ou effets. (Oxford
Dictionary of English by Oxford University Press, 2003) Les flux dinformations en amont et en aval
peuvent tre appliqus techniquement aux stratgies de contrle des processus ou
conceptuellement en management de la qualit. (ICH Q10)
Innovation :
Introduction de nouvelles technologies ou mthodologies. (ICH Q10)

273

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Gestion des connaissances :


Approche systmatique permettant dacqurir, analyser, stocker et diffuser des informations
relatives aux produits, aux procds de fabrications et aux composants. (ICH Q10)
Activits sous-traites :
Activits conduites par un accepteur dordre (contractant) en vertu dun accord crit avec un
donneur dordre. (ICH Q10)
Indicateurs de performance :
Valeurs mesurables utilises pour quantifier des objectifs qualit illustrant la performance dune
organisation, dun processus ou dun systme. Dans certaines rgions, le terme mesures des
performances peut aussi tre utilis. (ICH Q10)
Systme qualit pharmaceutique (SQP) :
Systme de management pour diriger et contrler une entreprise pharmaceutique en matire de
qualit. (ICH Q10 bas sur la dfinition de lISO 9000 :2005)
Action prventive :
Action visant liminer la cause dune potentielle non-conformit ou dune autre situation
potentielle indsirable. NOTE : une action prventive est entreprise pour empcher loccurrence
tandis quune action corrective est entreprise pour empcher la rcurrence. (ISO 9000 :2005)
Ralisation du produit :
Ralisation du produit avec les attributs qualit appropris pour satisfaire les besoins des patients,
des professionnels de sant, des autorits rglementaires (dont le respect de lAMM) et les
exigences des clients en interne. (ICH Q10)
Qualit :
Aptitude dun ensemble de caractristiques intrinsques un produit, un systme ou un processus
satisfaire des exigences. (ICH Q9)
Manuel qualit :
Document spcifiant le systme de management de la qualit dun organisme. (ISO 9000 :2005)
Objectifs qualit :
Un moyen de traduire la politique qualit et les stratgies en des activits mesurables. (ICH Q10)
Planification de la qualit :
Partie du management de la qualit axe sur la fixation des objectifs qualit et la spcification des
processus oprationnels et des ressources affrentes, ncessaires pour atteindre les objectifs
qualit. (ISO 9000 :2005)
Politique qualit :
Orientations et intentions gnrales dun organisme relatives la qualit telles quelles sont
officiellement formules par la direction. (ISO 9000 :2005)
Management des risques qualit :
Un processus systmatique pour lvaluation, le contrle, la communication et la rvision des
risques relatifs la qualit dun mdicament, tout au long de son cycle de vie. (ICH Q9)

274

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Direction :
Personne ou groupe de personne qui oriente et contrle une entreprise ou un site au plus haut
niveau et qui est pourvu de lautorit et des responsabilits pour mobiliser les ressources au sein
de cette entreprise ou de ce site (ICH Q10 bas sur la dfinition de lISO 9000 :2005).
Phase matrise :
Phase pendant laquelle un panel de contrles assure systmatiquement (de faon reproductible),
la performance du procd et de la qualit du produit. (ICH Q10)

275

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ANNEXE 1

Opportunits potentielles pour amliorer les approches scientifiques et bases rglementairement


sur les risques *
*Note : Cette annexe reflte les opportunits potentielles pour amliorer les approches
rglementaires. Les processus rglementaires applicables seront dtermins par rgion.

Scnario et opportunits potentielles


Scnario

Opportunits potentielles

1. Satisfaire aux exigences BPF

Status quo

2. Dmontrer un systme qualit


pharmaceutique efficace, incluant
une utilisation efficace des
principes de management des
risques qualit (exemples : ICH
Q9 et ICH Q10).
3. Dmontrer la comprhension
du produit et du procd, incluant
une utilisation efficace des
principes de management des
risques qualit (exemples : ICH
Q8 et ICH Q9).
4. Dmontrer la comprhension
du produit et du procd et
lefficacit du systme qualit
pharmaceutique, incluant une
utilisation efficace des principes
de management des risques
qualit (exemples : ICH Q8, ICH
Q9 et ICHQ10).

Augmenter lutilisation des approches bases sur le risque


pour les inspections rglementaires.

Faciliter les valuations scientifiques de la qualit


pharmaceutique ;
permettre des approches innovantes pour la validation du
procd ;
mettre en place la libration paramtrique des lots.
Augmenter lutilisation des approches bases sur le risque
pour les inspections rglementaires.
Faciliter les valuations scientifiques de la qualit
pharmaceutique ;
optimiser les processus de changements post AMM bass sur
une approche scientifique et sur le risque, afin de maximiser
les bnfices fournis par linnovation et lamlioration
continue ;
permettre des approches innovantes pour la validation du
procd ;
tablir la libration paramtrique des lots.

276

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ANNEXE 2

Dveloppement
pharmaceutique

Transfert
technologique

Production
commerciale

Arrt du produit

Mdicaments exprimentaux

BPF
Responsabilits de la Direction

Systme de surveillance de la performance des processus et de la qualit


des produits
Elments
Systme dactions prventives et correctives (CAPA)
du SQP
Systme de matrise des changements
Revues de direction

Gestion des connaissances


Facilitateurs
Management des risques qualit
Ce schma illustre les principales caractristiques du modle de lICH Q10 Systme Qualit
Pharmaceutique (SQP). Le SQP couvre lensemble du cycle de vie dun produit, incluant le
dveloppement pharmaceutique, le transfert de technologie, la fabrication commerciale et larrt
du produit, conformment ce qui est illustr dans la partie suprieure du schma SQP. De la
mme manire, ce schma montre que certaines spcifications du SQP stendent au-del des
exigences BPF et que celles-ci sappliquent galement la fabrication des produits
exprimentaux.
La premire barre horizontale souligne limportance des responsabilits de la direction (expliques
dans le chapitre 2) au regard de toutes les tapes du cycle de vie du produit. La barre horizontale
suivante liste les lments du SQP qui constituent les piliers principaux du modle. Ces lments
doivent tre appliqus de manire adapte et proportionne chaque tape du cycle de vie, en
reconnaissant les opportunits didentifier les domaines damlioration continue.
Enfin, les barres horizontales du bas reprsentent les facilitateurs du point de vue de la gestion
des connaissances et du risque qualit, qui sont galement valables pour toutes les tapes du
cycle de vie. Ces facilitateurs supportent les objectifs du SQP, i.e. atteindre la ralisation du
produit, tablir et maintenir une phase de matrise et faciliter lamlioration continue.

277

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Exigences internationales harmonises pour la certification


dun lot

Accords sur lvaluation de la conformit et lacceptation des produits industriels, et


autres accords applicables, relatifs aux BPF, avec lUnion Europenne, intervenants dans
le cadre des Accords de Reconnaissance Mutuelle (ARM).

Dans le cadre des ARM annexe sectorielle sur les Bonnes Pratiques de Fabr