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UNIVERSITE ABOU BEKR BELKAD, TLEMCEN

Facults de Technologie et de Mdecine

Mmoire pour lobtention du

Master en pharmacie industrielle


Option production
Thme du mmoire :

Mise en place du systme qualit Propharmal


Mmoire prpar par :

Amel BOUGUETTAYA
Soutenu le 08/10/2014 devant le jury compos de :
Prsident de jury :
Djawad CHIKH
Examinateurs :
Lamia BENSMAIN
Amine BENAMMAR
Mohammed Amine ALLAL
Hocine BENAMARA
Encadreur industriel :
Titem ZIARI
Encadreur universitaire :
Moufida GHERBI
Co Encadreur industriel :
Ouiza MESDOUR
Co Encadreur universitaire :
Nabil BORSALI

Matre assistant luniversit de Sidi Bel Abbes


Professeur luniversit de Tlemcen
Consultant en industrie pharmaceutique
Responsable Assurance Qualit de luniversit de Tlemcen
Matre assistant luniversit de Tlemcen
Responsable Assurance Qualit Propharmal
Matre assistante luniversit de Tlemcen
Intrim de la responsable Assurance Qualit Propharmal
Matre assistant luniversit de Tlemcen

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Remerciements
Louanges Allah seigneur des mondes
Et que la paix soit sur Mohammad le dernier de ses messagers.

Je remercie :

Mes parents pour leur soutien inconditionnel ;


Mon frre Djamil pour sa disponibilit et son extrme gentillesse ;
Mon frre Walid pour toute laide quil ma apport durant mon stage Alger ;
Ma sur Mayssa pour sa prsence ;
Ma tante Zakia et ma cousine Latifa ;
Mes tantes et mes oncles ;
Mes professeurs de luniversit de Tlemcen ;
La responsable du master Mme Katia ALLAL TAOULI ;
Le doyen de la facult de mdecine de Tlemcen ;
Le directeur gnral de Propharmal Mr MaliK AIT SAID ;
Le directeur du site de production de Propharmal Mr Sylvain NOEL ;
Mon encadreur industriel Mme Titem ZIARI pour le temps prcieux quelle ma consacr ;
Mon encadreur universitaire Mme Moufida GHERBI pour ses conseils ;
Mes deux co-encadreurs industriel et universitaire
Mes collgues de luniversit de Tlemcen ;
Mes collgues de Propharmal ;
Ainsi que toutes celles et tous ceux qui mont aide raliser ce mmoire.

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Ddicaces
Je ddie ce mmoire :

A mes parents ;
A mes frres et ma sur ;
A mes neveux et ma belle-sur ;
A ma grand-mre ;
A ma tante Zakia et ma cousine Latifa ;
A mes tantes et mes oncles ;
A mes cousines et cousins ;
A mes professeurs de luniversit de Tlemcen ;
A la responsable du master de Pharmacie industrielle de luniversit de Tlemcen ;
Au doyen de la facult de mdecine de Tlemcen ;
A mon encadreur universitaire et mes collgues de luniversit de Tlemcen ;
A mon encadreur industriel et mes collgues de Propharmal ;
Ainsi qu toutes les personnes qui mont aide de prs ou de loin dans la ralisation de ce mmoire.

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Table des matires

Prambule............................................................................................................................................11
Introduction .......................................................................................................................................12
I.

Partie thorique ............................................................................................................................. 15


I.1.

Systme de management de la qualit ..................................................................................15

I.1.1.

Dfinition de la qualit selon la norme ISO 9000 .........................................................15

I.1.2.

Dfinition du management de la qualit .......................................................................15

I.1.3.

Dfinition du Systme de Management de la Qualit ..................................................15

I.1.4.

Principes du management de la qualit pour le SMQ .................................................15

I.2.

Systme qualit pharmaceutique selon les BPF 2014..........................................................17

I.2.1.

Principe du systme qualit pharmaceutique ...............................................................17

I.2.2.

Rle du systme qualit pharmaceutique .....................................................................18

I.3.

Manuel qualit ........................................................................................................................23

I.3.1.

Dfinition du manuel qualit ..........................................................................................23

I.3.2.

Normes qui exigent le manuel qualit ...........................................................................24

I.3.3.

Description du manuel qualit .......................................................................................24

I.3.4.

Contenu du manuel qualit ............................................................................................25

II. Partie Pratique .............................................................................................................................. 27


II.1.

Problmatique .....................................................................................................................27

II.2.

Matriel et mthode ............................................................................................................27

II.3.

Rsultats...............................................................................................................................28

II.3.1. Le manuel qualit de Propharmal .................................................................................28


1.

Prsentation de lentreprise ......................................................................................................... 36

2.

Caractristiques du document manuel qualit .................................................................... 37

3.

2.1

Definitions ................................................................................................................................37

2.2

Objet .........................................................................................................................................38

2.3

Domaine dapplication .............................................................................................................39

2.4

Proprit et contrle des copies ................................................................................................40

2.5

Modifications............................................................................................................................41

2.6

Responsabilits .........................................................................................................................41

2.7

Caractre dobligation ..............................................................................................................41

Systme de gestion de la qualit ................................................................................................... 42


3.1

4.

Exigences de la documentation ................................................................................................43

Responsabilits .............................................................................................................................. 44
4.1

Responsabilits de la Direction ................................................................................................45


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4.1.1

Engagement de la Direction ..............................................................................................45

4.1.2

Politique de la Qualit de PROPHARMAL ......................................................................45

4.1.3

Planification de la Qualit .................................................................................................46

4.1.4

Gestion des ressources ......................................................................................................46

4.1.5

Communication interne .....................................................................................................46

4.1.6

Gestion des changements de fournisseurs de produits ......................................................47

4.2
5.

6.

7.

Responsabilits du personnel ...................................................................................................47

Gestion des ressources .................................................................................................................. 48


5.1

Ressources humaines................................................................................................................48

5.2

Parc Equipement /Matriel .......................................................................................................49

5.3

Environnement de travail .........................................................................................................59

Production et contrle des process .............................................................................................. 59


6.1

Transfert technologique ............................................................................................................59

6.2

Qualification .............................................................................................................................59

6.3

Validation .................................................................................................................................60

6.4

Planification..............................................................................................................................60

6.5

Fabrication ................................................................................................................................60

6.5.1

Contrle du process ...........................................................................................................60

6.5.2

Les indicateurs de performance ........................................................................................61

6.5.3

Contrle du produit ...........................................................................................................73

6.5.4

Contrle des achats ...........................................................................................................73

6.5.5

Contrle des non-conformits ...........................................................................................73

6.5.6

Identification et traabilit ................................................................................................73

6.5.7

Stockage et distribution .....................................................................................................73

6.5.8

Contrle des instruments de mesure et monitorage ..........................................................74

6.6

Cessation de la fabrication .......................................................................................................74

6.7

Dblocage et libration des produits ........................................................................................74

Mesure, analyse et amlioration .................................................................................................. 78


7.1

Auto-inspections .......................................................................................................................78

7.2

Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit .......................78

7.2.1

Monitorage et suivi des process ........................................................................................78

7.2.2

Monitorage et suivi des produits .......................................................................................78

7.3

Systme CAPA .........................................................................................................................79

7.3.1

Actions correctives ............................................................................................................79

7.3.2

Actions prventives ...........................................................................................................79

7.4

Systme de gestion des changements .......................................................................................79

7.4.1

Change contrle ................................................................................................................79


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8.

Liste des annexes ........................................................................................................................... 80


8.1

9.

Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL ..........................................................80

8.1.1

Annexe A 1 : Procds formes liquides ............................................................................80

8.1.2

Annexe A 2 : Procds formes sches ..............................................................................81

8.1.3

Annexe A 3 : Procds formes effervescentes ..................................................................82

8.2

Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL ...............................................................83

8.3

Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL .....................................89

8.3.1

Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL ..............................................89

8.3.2

Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL ..........90

Liste des destinataires ................................................................................................................... 91


II.4.

Discussion ............................................................................................................................92

II.4.1. Prsentation de lentreprise ...........................................................................................92


II.4.2. Caractristiques du document manuel qualit .....................................................92
II.4.3. Systme de gestion de la qualit .....................................................................................93
II.4.4. Responsabilits ................................................................................................................93
II.4.5. Gestion des ressources ....................................................................................................94
II.4.6. Production et contrle des process ................................................................................94
II.4.7. Mesure, analyse et amlioration ....................................................................................96
II.4.8. Liste des annexes .............................................................................................................96
II.4.9. Liste des destinataires .....................................................................................................96
Les limites de cette tude ..............................................................................................................97
Conclusion.............................................................................................................................................. 98
Perspectives............................................................................................................................................ 99
III. Annexes ........................................................................................................................................ 101
IV. Rfrences bibliographiques ...................................................................................................... 105

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Liste des abrviations
Lettre Abrviation Signification
A

AC

Article de conditionnement

AFL

Atelier des formes liquides

AFS

Atelier des formes sches

AMM

Autorisation de Mise sur le March

APO

Approvisionnement planning Ordonnancement

AQ

Assurance qualit

BDP

Box de prlvement

BMS

Bristol Myers Squibb

BPF

Bonnes pratiques de fabrication

CAPA

Corrective action preventive action

CQ

Contrle qualit

C.S

Comprims simples

C.Eff

Comprims effervescents

Can

Constat danomalie

Dsn

Dsignation

DT

Directeur technique

EQM

Equipements, Qualification, Mtrologie

Non applicable

GRH

Gestion des ressources humaines

GMP - EU

Good Manufacturing Practices Europennes

GMP

Good Manufacturing Practices

HSE

Hygine scurit et environnement

HPLC

Chromatographie Liquide Haute Performance

HR

Humidit Relative

ICH

Confrences internationales dharmonisation

ISO

International Organisation for Standardisation

IR

Infra rouge

Non Applicable

Non Applicable

LAB

Laboratoire

LCQ

Laboratoire contrle qualit

LOG

Logistique

Mth

Mthodologie

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Min

Minutes

Met

Mtrologie

Mag

Magasin

MC

Mthode de contrle

MP

Matire premire

MAN

Maintenance

Nett

Nettoyage

Num

Numro

NC

Non conforme

NA

Non applicable

NPI

Introduction des nouveaux produits

OF

Ordre de fabrication

OEE

Overall Equipment Effectiveness

OOS

Out Of Specification

POS

Procdure opratoire standardise

PRD

Production

PDV

Plan directeur de validation

PV

Procs verbal

PSF

Produit semi fini

PA

Principe actif

PF

Produit fini

QAL

Qualit

REG

Rglementaire

SMQ

Systme de management de la qualit

Temprature

Tr

Tours

TRS

Taux de rendement synthtique

TOS

Technique opratoire standardise

Util

Utilisation

UV

Ultra violet

Non Applicable

Non Applicable

Non Applicable

Non Applicable

Non Applicable

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Liste des tableaux


Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides ............................................................................ 51
Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples ....................................................... 54
Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents ............................................. 57
Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie .................................................... 62
Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides ...................................... 64
Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013 ......................................................................................... 66
Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013 ....................................................................... 68
Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014 .......................................... 69
Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014 .............................................................................................. 70
Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013 ............................................................................... 70
Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014 ......................................................... 71
Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014 .......................................................................................... 71
Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014 ........................................................................................... 72
Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014 .......................................................... 72
Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF ...................................................... 75
Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL ............................................................................................ 83

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Liste des figures


Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal ................................................................. 40
Figure 2: Logigramme des processus Propharmal ........................................................................................ 42
Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal.............................................................................................. 43
Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL ....................................................... 50
Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS C.S ............................................... 53
Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.Eff ............................................. 56
Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie .......................... 59
Figure 8: Procd formes liquides ................................................................................................................... 80
Figure 9: Procd formes sches C.S ............................................................................................................... 81
Figure 10: Procd formes sches C.Eff .......................................................................................................... 82
Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL .................................................................................. 89
Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL .............................................. 90
Figure 13: Model de structure documentaire du systme qualit dune entreprise........................................ 101
Figure 14: Boucle d'amlioration permanente du management de la qualit ................................................ 102
Figure 15: Le systme de management de la qualit ..................................................................................... 103

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Mmoire de master en pharmacie industrielle

Prambule
Ce mmoire est le rsultat de six mois de stage que jai effectu au sein de
lentreprise de production pharmaceutique Propharmal . Lentreprise qui devait mettre en place un
systme de qualit pharmaceutique selon les normes BPF Europennes, ma charge de la rdaction
dun manuel de qualit pharmaceutique, en tenant compte de la rserve de laudit du laboratoire
pharmaceutique Astellas .
La mise en place dun systme qualit ncessite lengagement de la direction de lentreprise vouloir
instaurer des rgles strictes en matire de qualit. Tous les services de lentreprise sont concerns par
ce travail. Pour avoir un systme de qualit performant et assurer son amlioration continue,
lentreprise devra

rdiger un manuel des processus et appliquer le management de qualit qui

englobera les responsabilits de la direction ; la gestion des ressources ; la fabrication des


mdicaments ; la mesure ; lanalyse et lamliorationTout ce qui touche dune manire ou dune
autre au mdicament devrait tre soumis des rgles de qualit irrprochables.
Cest dans cet esprit que jai fait le travail dont ma charge lentreprise, travail qui reprsente une
partie de lensemble du systme de qualit pharmaceutique mettre en place.

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Introduction
Le systme assurance qualit de toute entreprise doit reposer sur la mise en place dun
rfrentiel documentaire et de pratiques, constitus de rgles, de procdures, dindicateurs, daudits, de
dmarches de contrles et de suivi, de mise en uvre de pratiques damlioration permanentes et de
formations. La qualit concerne les produits, les quipements, les pratiques et les procdures dont la
capacit respecter et faire voluer les rgles en matire dhygine, de scurit et de protection de
lenvironnement.
Les entreprises pharmaceutiques notamment, doivent se conformer un systme dassurance qualit
strict pour tre aux normes et rpondre aux exigences en matire de qualit, de scurit et defficacit.
Labsence dun systme assurance qualit dans une entreprise de production (pharmaceutique
entre autres) peut conduire la fabrication dun produit dfectueux, non conforme et peut-tre
dangereux. De plus, les consquences financires, commerciales et publicitaires seraient nfastes et
porteraient prjudice la prosprit et limage de lentreprise. Si un systme qualit nest pas
rapidement mis en place, lentreprise ne rpondra pas aux normes et sera aussitt carte par ses
concurrents.
Dans le cadre du stage de master en pharmacie industrielle, dans lentreprise de production
pharmaceutique Propharmal , dont lobjectif tait la ralisation de mon mmoire de fin dtudes,
lentreprise ma propos comme thme : La mise en place du systme qualit Propharmal .
Durant mon stage, jai du, en plus du service Assurance Qualit o jai prpar mon mmoire
avec laide de mon encadreur, qui est la responsable assurance qualit, travailler dans dautres services
notamment le service Production pour lessentiel, et un degr moindre le Laboratoire Contrle
Qualit .

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Au dbut du stage, mon encadreur ma informe que lauditeur Astellas imposait lquipe
Propharmal de rdiger le manuel qualit selon le chapitre 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
qui est le document essentiel du systme qualit de toute entreprise de production pharmaceutique.
Lobjectif de mon travail tait de rdiger ce manuel qualit pour rpondre aux exigences du chapitre 1
des BPF Europennes concernant le systme qualit pharmaceutique.

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I. Partie thorique
I.1. Systme de management de la qualit
I.1.1. Dfinition de la qualit selon la norme ISO 9000
Qualit : Aptitude dun ensemble de caractristiques intrinsques satisfaire des exigences. [1]
Caractristique : Trait distinctif (intrinsque ou attribue, qualitative ou quantitative, et diffrents
types). [1]
Exigence : Besoin ou attente formuls, habituellement implicites ou imposs.
La recherche de conformit a toujours t prsente dans lentreprise, de mme que le dsir de satisfaire
le client, mais cest lvolution vers de nouveaux concepts, de nouvelles procdures et une nouvelle
culture qui reste difficile mettre en uvre dans une organisation ou chaque lment y a ses petites
habitudes et des certitudes. [1]
I.1.2. Dfinition du management de la qualit
Le management de la qualit est un ensemble de mthodes et de pratiques visant mobiliser tous les
acteurs de lentreprise pour la satisfaction durable des besoins et attentes du client au meilleur cot. [2]
I.1.3. Dfinition du Systme de Management de la Qualit
Le systme de Management de la Qualit est un systme de management permettant dorienter et de
contrler un organisme en matire de qualit. [1] ; [3]
I.1.4. Principes du management de la qualit pour le SMQ
Orientation client ; Leadership ; Implication du personnel ; Approche processus ; Management par
approche systme ; Amlioration continue ; Approche factuelle pour la prise de dcision ; Relations
mutuellement bnfiques avec les fournisseurs. [4]
.A. Orientation client
Les organismes dpendent de leurs clients ; il convient donc quils en comprennent les besoins
prsents et futurs, quils satisfassent leurs exigences et quils sefforcent daller au devant de leurs
attentes. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Augmentation des recettes et des parts de marche rsultant de la souplesse et de la rapidit des
ractions face aux opportunits du march ; Efficacit accrue dans lutilisation des ressources de
lorganisme pour augmenter la satisfaction du client ; Plus grande loyaut des clients conduisant un
renouvellement des relations daffaires. [4]

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.B. Leadership
Les dirigeants tablissent la finalit et les orientations de l'organisme. Il convient qu'ils crent et
maintiennent un environnement interne dans lequel les personnes peuvent pleinement s'impliquer dans
la ralisation des objectifs de l'organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Les buts et objectifs de l'organisme sont compris par le personnel et le motivent ; Les activits sont
values, alignes et mises en uvre de faon unifie ; Les dfauts de communication entre les
diffrents niveaux d'un organisme sont rduits au minimum. [4]
.C. Implication du personnel
Les personnes tous niveaux sont l'essence mme d'un organisme, et une totale implication de leur
part, permet d'utiliser leurs aptitudes au profit de l'organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Personnel motiv, impliqu et engag pour l'organisme ; Innovation et crativit pour atteindre les
objectifs de l'organisme ; Membres du personnel responsables de leurs performances individuelles ;
Personnel soucieux de participer et de contribuer l'amlioration continue. [4]
.D. Approche processus
Un rsultat escompt est atteint de faon plus efficiente lorsque les ressources et activits affrentes
sont gres comme un processus qui est un ensemble dactivits corrles ou interactives qui
transforme des lments dentre en lments de sortie. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Cots et dures de cycle rduits par l'utilisation efficace des ressources.
Rsultats amliors, cohrents et prvisibles. Focalisation sur les opportunits d'amlioration et
classement par ordre de priorit. [4]
.E. Management par approche systme
Identifier, comprendre et grer des processus corrls comme un systme, contribuent l'efficacit et
l'efficience de l'organisme atteindre ses objectifs. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Intgration et alignement des processus qui permettront d'atteindre au mieux les rsultats dsirs ;
Aptitude focaliser les efforts sur les processus cl ; Confrer aux parties intresses la confiance dans
la cohrence, l'efficacit et l'efficience de l'organisme. [4]
.F. Amlioration continue
Il convient que l'amlioration continue de la performance globale d'un organisme soit un objectif
permanent de cet organisme. Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Avantage concurrentiel grce des capacits organisationnelles amliores ; Alignement des activits
d'amlioration tous les niveaux par rapport aux objectifs stratgiques de l'organisme ; Souplesse et
rapidit de raction face aux opportunits. [4]
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.G. Approche factuelle pour la prise de dcision
Les dcisions efficaces se fondent sur l'analyse de donnes et d'informations.
Les avantages cl qui en dcoulent sont :
Dcisions bien informes. Meilleure aptitude dmontrer l'efficacit des dcisions antrieures par
rfrence des donnes factuelles enregistres. Augmenter l'aptitude examiner, mettre en cause et
changer les opinions et les dcisions. [4]
.H. Relations mutuellement bnfiques avec les fournisseurs
Un organisme et ses fournisseurs sont interdpendants et des relations mutuellement bnfiques
augmentent les capacits des deux organismes crer de la valeur. Les avantages cl qui en dcoulent
sont :
Aptitude accrue crer de la valeur pour les deux parties. Souplesse et rapidit de raction face
l'volution du march ou des besoins et des attentes du client. Optimisation des cots et des ressources.
[4]
I.2. Systme qualit pharmaceutique selon les BPF 2014
I.2.1. Principe du systme qualit pharmaceutique
La personne qualifie de ltablissement de fabrication doit fabriquer les mdicaments adapts
lusage auquel ils sont destins, conformes aux exigences de lautorisation de mise sur le march ou
lautorisation de lessai clinique, selon le cas, et qui nexposent pas le patient des risques dus une
scurit, qualit ou efficacit insuffisante. Latteinte de cet objectif de qualit engage la responsabilit
de la direction et requiert la participation et l'engagement du personnel des diffrents dpartements
tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et distributeurs. Pour atteindre plus srement cet
objectif de qualit, lentreprise doit possder un systme qualit pharmaceutique bien conu et
correctement mis en uvre intgrant les bonnes pratiques de fabrication et la gestion du risque qualit.
Ce systme doit bnficier dune documentation complte et son efficacit doit faire lobjet dune
surveillance. Chaque poste du systme qualit pharmaceutique doit tre dot en personnel comptent
en nombre suffisant et de locaux, matriels et installations adquats et suffisants. Des responsabilits
lgales supplmentaires incombent au titulaire de lautorisation de fabrication et la (aux) Personne(s)
qualifie(s). Les concepts fondamentaux de la gestion de la qualit, des bonnes pratiques de fabrication
et de la gestion du risque qualit sont intriqus. Il faut insister sur leurs relations rciproques et leur
importance fondamentale dans la production et le contrle des mdicaments. [5]

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I.2.2. Rle du systme qualit pharmaceutique
A-

La gestion de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou

collectivement, influencer la qualit dun produit. Elle reprsente lensemble des dispositions prises
pour garantir que les mdicaments sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins. La
gestion de la qualit intgre donc les bonnes pratiques de fabrication. [6]
B-

Les bonnes pratiques de fabrication sappliquent aux tapes du cycle de vie, depuis la fabrication

des mdicaments exprimentaux, le transfert de technologie, la fabrication commerciale jusqu larrt


du produit. Cependant, le systme qualit pharmaceutique peut stendre ltape du dveloppement
pharmaceutique, comme dcrit dans la ligne directrice ICH Q10, qui, tout en tant optionnelle, devrait
faciliter linnovation et lamlioration continue et renforcer le lien entre le dveloppement
pharmaceutique et les activits de fabrication. [7]
C-

La taille et la complexit des activits de lentreprise doivent tre prises en considration lors du

dveloppement dun nouveau systme qualit pharmaceutique ou lorsque lexistant est modifi. La
conception du systme doit intgrer les principes appropris de gestion du risque, incluant notamment
lutilisation des outils adapts. Alors que certains aspects du systme peuvent concerner lensemble de
lentreprise et dautres tre spcifiques un tablissement, lefficacit du systme est normalement
dmontre au niveau de ltablissement. [8]
D-

Un systme qualit pharmaceutique appropri pour la fabrication de mdicament doit garantir

que [9] :
(1) La ralisation du produit est obtenue en concevant, planifiant, mettant en uvre, maintenant et
amliorant continuellement un systme qui permet la mise disposition constante de produits de
qualit approprie ;
(2) La connaissance du produit et du procd est gre pendant toutes les tapes du cycle de vie ;
(3) Les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des exigences des bonnes
pratiques de fabrication ;
(4) Les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les bonnes pratiques de
fabrication adoptes ;
(5) Les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque;
(6) Des dispositions sont prises pour que la fabrication, lapprovisionnement et lutilisation de
matires premires et des articles de conditionnement soient corrects, pour la slection et le suivi
des fournisseurs, et pour vrifier que chaque livraison provient de la chane dapprovisionnement
approuve ;
(7) Des processus sont en place pour assurer la gestion des activits externalises ;

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(8) Un tat de matrise est tabli et maintenu en dveloppant et en utilisant des systmes efficaces
de surveillance et de contrle de la performance des procds et de la qualit du produit ;
(9) Les rsultats de la surveillance des produits et des procds sont pris en considration pour la
libration des lots, dans linvestigation des dviations, et en vue de mettre en place des actions
prventives pour viter de potentielles dviations dans le futur ;
(10) Tous les contrles ncessaires sur les produits intermdiaires ont bien t raliss, de mme
que tous les contrles en cours de fabrication et toutes les validations ;
(11) Lamlioration continue est facilite par la mise en uvre damliorations de la qualit
adaptes avec le niveau actuel de connaissance du procd et du produit ;
(12) Des dispositions sont en place pour lvaluation prospective des changements planifis et leur
approbation avant mise en uvre, en tenant compte de la notification et de lapprobation
rglementaires quand elles sont ncessaires;
(13) Aprs la mise en uvre de tout changement, une valuation est entreprise pour confirmer que
les objectifs de qualit ont t atteints et quil ny a pas eu dimpact dltre fortuit sur la qualit du
produit ;
(14) Un niveau appropri danalyse des causes principales doit tre appliqu pendant linvestigation
des dviations, des dfauts potentiels de produit et autres problmes. Ceci peut tre dtermin en
utilisant les principes de la gestion du risque qualit. Dans les cas o la vritable cause principale
(ou les) du problme ne peut tre trouve, lattention doit tre porte sur lidentification de la (les)
cause(s) la (les) plus probable(s) en vue de la (les) traiter. Lorsquune erreur humaine est suspecte
ou identifie comme tant la cause, cela doit tre justifi, aprs avoir pris le soin de sassurer que
des erreurs ou problmes lis au procd, aux procdures ou au systme nont pas t ngligs, le
cas chant. Des actions correctives et / ou actions prventives (CAPA) appropries doivent tre
identifies et dcides en rponse aux investigations. Lefficacit de ces actions doit tre surveille
et value, conformment aux principes de gestion du risque qualit.
(15) Les mdicaments ne sont ni vendus ni distribus tant quune personne qualifie na pas certifi
que chaque lot de production a t produit et contrl conformment aux exigences de lautorisation
de mise sur le march et de toute autre rglementation portant sur la production, le contrle et la
libration des mdicaments ;
(16) Des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir, dans la mesure du possible, que les
mdicaments sont stocks, distribus puis manipuls de faon en prserver la qualit pendant
toute leur priode de validit ;
(17) Il existe un processus pour lauto-inspection et/ou audit qualit qui value rgulirement
lefficacit et la mise en application du systme qualit pharmaceutique.
Page 19

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E-

La direction a la responsabilit finale de s'assurer quun systme qualit pharmaceutique efficace

est en place, dot des ressources ncessaires et que les rles, les responsabilits et autorits sont
dfinies, communiques et mises en uvre dans toute lorganisation. Le leadership et la participation
active de la direction au systme qualit pharmaceutique sont essentiels. Ce leadership doit assurer le
soutien et lengagement du personnel tous les niveaux et sur tous les sites au sein de lorganisation
pour le systme qualit pharmaceutique. [10]
F-

Une revue priodique de la performance du systme qualit pharmaceutique impliquant la

direction doit tre ralise, afin didentifier les opportunits damlioration continue des produits, des
processus et du systme lui-mme. [11]
G-

Le systme qualit pharmaceutique doit tre dfini et document. Un manuel qualit ou une

documentation quivalente doit tre tabli et contenir la description du systme de gestion de la


qualit, y compris les responsabilits de lencadrement. [12]
H-

Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments de la gestion

de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de faon cohrente, selon les
normes de qualit adaptes leur usage et requises par l'autorisation de mise sur le march,
lautorisation dessai clinique ou les spcifications du produit. Les bonnes pratiques de fabrication
sappliquent la fois la production et au contrle de la qualit. Les exigences fondamentales des
bonnes pratiques de fabrication sont les suivantes [13] :
(1) Tous les procds de fabrication sont clairement dfinis, systmatiquement revus la lumire de
l'exprience et montrent quils sont capables de produire de faon rpte des mdicaments de la
qualit requise et conformes leurs spcifications ;
(2) Les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont valides ;
(3) Tous les moyens ncessaires la mise en uvre des BPF sont fournis, y compris :

Un personnel qualifi et form de faon approprie ;

Des locaux convenables et suffisamment spacieux ;

Du matriel et des services adquats ;

Des produits, rcipients et tiquettes corrects ;

Des procdures et instructions approuves, conforme au systme qualit pharmaceutique ;

Un stockage et des moyens de transport appropris.

(4) Les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et utilisent un
vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux installations ;
(5) Les procdures sont mises en uvre correctement et les oprateurs sont forms dans ce sens ;

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(6) Des relevs sont tablis manuellement et/ou avec des appareils d'enregistrement, pendant la
fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes requises par les procdures ont effectivement t
suivies et que, qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme ses
spcifications ;
(7) Toutes les dviations significatives sont enregistres de faon dtailles et examines, dans le
but den dterminer la cause et de mettre en uvre des actions correctives et prventives
appropries;
(8) Des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont tablis en vue de retracer
l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de faon claire et restent facilement accessibles ;
(9) La distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur qualit et tient
compte des bonnes pratiques de distribution ;
(10) Un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire de rappeler un lot de
produit ;
(11) Les rclamations concernant les produits sont examines, les causes des dfauts de fabrication
recherches et les mesures appropries prises, non seulement en ce qui concerne les produits
dfectueux mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts.
I-

Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne

lchantillonnage, les spcifications et le contrle, ainsi que les procdures dorganisation, de


documentation et de libration qui garantissent que les analyses ncessaires et appropries sont
rellement effectues et que les matires premires, les articles de conditionnement et les produits ne
sont pas librs pour lutilisation, pour la vente ou lapprovisionnement, sans que leur qualit nait t
juge satisfaisante. Les exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes [14] :
(1) Des installations adquates, du personnel form et des procdures autorises sont disponibles
pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse des matires premires, des articles de
conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis, et le cas chant, pour la surveillance
des paramtres environnementaux en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication ;
(2) Des chantillons de matires premires, des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac et finis sont prlevs selon des mthodes approuves et par du personnel
autoris ;
(3) Les mthodes de contrle sont valides ;
(4) Des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils denregistrement prouvant que les
procdures requises pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse sont effectivement appliques.
Toutes les dviations sont enregistres de faon dtaille et examines;

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(5) Les produits finis contiennent des principes actifs pharmaceutiques conformes la formule
qualitative et quantitative de lautorisation de mise sur le march ou lautorisation dessai clinique.
Ils ont la puret requise, sont contenus dans lemballage correct et sont correctement tiquets ;
(6) Des relevs sont tablis partir de lexamen des rsultats et des contrles des matires
premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis, en vue dtre
compars aux spcifications. Lvaluation du produit comporte un examen et une revue des
documents de fabrication appropris ainsi quune valuation concernant les dviations par rapport
aux procdures dfinies ;
(7) Aucun lot de produit nest libr pour la vente ou la distribution avant quune personne qualifie
nait certifi quil rpond aux exigences des autorisations appropries ;
(8) Des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont conservs en quantit
suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Les chantillons de produits finis sont
conservs dans leur conditionnement final.
J-

Des revues qualit priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y compris ceux

seulement destins lexportation, doivent tre menes rgulirement afin de vrifier la rptabilit
des procds existants, la pertinence des spcifications en cours pour les matires premires et les
produits finis, afin de mettre en vidence toute volution et didentifier les amliorations apporter au
produit et aux procds. De telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque
anne et prendre en compte les revues prcdentes. Elles comprennent notamment [15] :
(1) Une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss pour le produit,
notamment ceux provenant de nouvelles sources dapprovisionnement, et en particulier la revue de
la traabilit de la chane dapprovisionnement des substances actives ;
(2) Une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats des contrles des
produits finis ;
(3) Une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que les investigations
correspondantes ;
(4) Une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des investigations
correspondantes et l'efficacit des actions correctives et prventives prises en consquence ;
(5) Une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les mthodes d'analyse ;
(6) Une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes, octroyes ou refuses, y
compris celles de dossiers pour des pays tiers (exportation seulement) ;
(7) Une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive de tendance ;
(8) Une revue de tous les retours, les rclamations et rappels lis des problmes de qualit ainsi
que les investigations correspondantes ;
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(9) Une revue de la pertinence de toute mesure corrective antrieure relative au procd de
fabrication du produit ou aux quipements ;
(10) Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations, une revue des
engagements pris aprs mise sur le march ;
(11) Le statut de qualification des principaux quipements et des utilits, par exemple les systmes
de traitement de lair, de production et de distribution de leau ou de gaz comprims, etc.
(12) Une revue des contrats et/ou cahier des charges techniques afin de s'assurer qu'ils sont jour.
Le fabricant, lexploitant, le titulaire de lautorisation de mise sur le march, quand ils sont

K-

diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit de mettre en uvre des
actions correctives et / ou prventives ou deffectuer toute revalidation, dans le cadre du systme
qualit pharmaceutique. Des procdures doivent dcrire la gestion et le suivi de ces actions et
lefficacit de la mise en application de cette procdure doit tre vrifie lors des auto-inspections. Les
revues de qualit peuvent tre regroupes par type de produits, par exemple les formes sches, les
formes liquides ou les formes striles, etc. lorsque cela est scientifiquement justifi.
Lorsque le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou lexploitant, un
contrat et/ou cahier des charges technique doit tre en place entre les diffrentes parties, dfinissant
leurs responsabilits respectives dans la ralisation des revues qualit. [16]
La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de

L-

communication et de revue des risques qualit du mdicament. Elle peut tre applique de faon
prospective ou rtrospective. [17]
M-

Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que [18]:

(1) l'valuation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique, l'exprience du procd
et, au final, est troitement lie la protection du patient ;
(2) le degr d'effort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit
est proportionn au niveau de risque considr.
I.3. Manuel qualit
I.3.1. Dfinition du manuel qualit
Le manuel qualit est le document de base de la mise en place d'un systme de management de
la qualit. Cest un document regroupant des informations sur la dmarche de management de la
qualit de lentreprise, en commenant par une prsentation de cette dernire. Cest un vritable outil
de communication interne comme externe, du moins il doit tre conu dans ce sens, bien au-del dun
simple document administratif. [19]

Page 23

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Le manuel qualit est systmatique, son laboration est obligatoire, son absence peut relever dune
non-conformit. Ce manuel est un outil volutif et stratgique. Il doit tre amen voluer tout comme
la politique qualit de lentreprise en constante amlioration continue, par dfinition. Cest notamment
le cas avec l'intgration ces derniers temps des dimensions environnement, dveloppement durable et
responsabilit socitale de l'entreprise. Cela permet den faire un vritable outil stratgique de progrs
au service de lentreprise pour mettre en uvre une dmarche globale de management (Voir figure
03). [19]
I.3.2. Normes qui exigent le manuel qualit
.A. LISO 9001 ( Version 2008, paragraphe 4.2.1.a)
Toute socit doit tablir, documenter, mettre en uvre et entretenir un systme de management de la
qualit. La documentation du systme de management de la qualit doit comprendre entre autres un
manuel qualit. Ltendue de cette documentation peut bien sr tre diffrente dune socit lautre
en fonction de son activit, de sa taille, de la complexit des processus, etc[19]
.B. GMP - EU (chapitre 1, paragraphe 1-7)
La documentation du systme qualit doit contenir le manuel qualit ou documentation
quivalente . [12]
.C. LICH Q10 (Paragraphe 1-8)
Le manuel qualit ou une approche documentaire quivalente pour dcrire le systme qualit
pharmaceutique.

Politique qualit;

Domaine dapplication ;

Identification des processus du systme qualit, squencements, liens et interdpendances,


reprsentation visuelle des cartographies et logigrammes des processus ;

Responsabilit de la direction. [20]

I.3.3. Description du manuel qualit


Comme sa prsentation et sa structure sont la libre apprciation de lentreprise, autant
optimiser le travail fourni pour son laboration et le diffuser de manire large pour faire connaitre sa
politique qualit auprs de ses diffrentes cibles externes (clients, prospects, fournisseurs) mais
galement en interne auprs des collaborateurs. Il peut donc prendre la forme dun document papier,
comme dune affiche ou dun site web. Tout est possible. [19]
Page 24

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Les entreprises de petite taille auront un seul manuel qualit alors qune entreprise internationale
pourra avoir besoin de plusieurs manuels au niveau mondial, national ou rgional et dune
hirarchisation de la documentation plus complexe. Dans tous les cas, le manuel qualit doit tre
maitris et mis jour rgulirement.
Le manuel qualit doit servir assurer la planification, le fonctionnement et la maitrise efficaces des
processus de lentreprise. Cest un lment cl figurant aux cts de la politique qualit et des objectifs
qualit. [19]

I.3.4. Contenu du manuel qualit


Le manuel qualit doit contenir :

Le domaine dapplication du systme de management de la qualit y compris le dtail et la


justification des exclusions. (Le domaine dapplication permet, le cas chant, de dlimiter les
zones gographiques et les activits de lentreprise - produits / services - prendre en compte dans
le systme de management de la qualit, Il dfinit tout ce qui entre dans le champ du systme
qualit. A contrario, il doit prciser en les justifiant toutes les exclusions ventuelles du systme
qui ont t dcides).

Les procdures documentes tablies pour le systme de management de la qualit ou la rfrence


celles-ci.

Une description des interactions entre les processus du systme de management de la qualit.

Le manuel qualit peut comprendre toutes les procdures de lentreprise dtailles ou simplement leur
rfrences.
Il doit dcrire les diffrents processus de lentreprise. [19]

Page 25

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Page 26

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II.

Partie Pratique

II.1.

Problmatique

Il sagit pour lentreprise Propharmal de mettre en place un systme qualit et clturer ainsi la
rserve de laudit d Astellas avant fin Juin 2014. En effet aprs une rserve mise par le
laboratoire pharmaceutique ASTELLAS (There is no documented pharmaceutical quality system
in place as required by the EU-GMP chapter 1), Propharmal devait rdiger un manuel qualit avant la
date cite plus haut. Ce manuel contribuera linstauration du systme de qualit pharmaceutique
conforme aux normes requises (BPF- chapitre 1).
II.2.

Matriel et mthode
II.2.1.

Matriel :

Rfrences : Les BPF europennes 2014 (Chapitre 1) ; ICH Q10 ; ISO 9001 Version 2008.
Exemples de manuels qualit oprationnels dans des entreprises pharmaceutiques ou autres.
Classeurs des procdures de Propharmal : Classeurs qui contiennent les versions originales des
procdures imprimes, classs dans larmoire de lassistante de gestion documentaire Propharmal.
Rapport dactivit de Propharmal : Dossier lectronique sous rseau informatique qui contient les
documents de travail partags entre le personnel de tous les services de Propharmal.
Qualims : Logiciel de gestion documentaire Propharmal qui contient la base de donnes de tous les
documents officiels de cette entreprise. Jai utilis cette base de donnes pour faire une synthse afin
de rdiger le manuel qualit. Jai utilis galement :
Word : Pour la rdaction et la mise en page du manuel qualit et du mmoire.
Excel : Pour la mise en forme des tableaux dindicateurs de performances.
II.2.2.

Mthode :
Pour rdiger le manuel qualit, jai tabli un plan en me rfrant aux exemples

de manuels qualit des autres entreprises ainsi quau rfrentiel BPF 2014. Jai ensuite dress une
revue documentaire c'est--dire une collecte de donnes partir des documents conformes loriginal
au service dassurance qualit et production Propharmal. Jai tri et fait une synthse de ces
documents. Jai pu ainsi rdiger le manuel qualit au fur et mesure que javanais dans mon stage
pratique.
Mon travail sur le manuel qualit est termin. Je lai soumis la responsable Assurance Qualit pour
vrification et ventuellement approbation.

Page 27

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A-Proposition dun plan pour le manuel qualit de Propharmal
Jai commenc par lire le chapitre 1 du guide des BPF europennes et la ligne directrice ICH
Q10 pour connatre les exigences concernant le systme qualit pharmaceutique et plus prcisment le
manuel qualit. Jai ensuite fais des recherches et consult des exemples de manuels qualit de
diffrentes entreprises (pharmaceutiques entre autres). Jai trouv que la forme de ces manuels tait
diffrente mais leur contenu tait peu prs le mme avec quelques diffrences prs. Les points qui
revenaient chaque fois dans les manuels que jai consult sont les suivants :
Prsentation de lentreprise ; Activits ; Gamme de produits fabriqus ou imports ; Matrise de la
documentation du systme qualit ; Engagement de la direction ; Politique qualit ; Objectifs qualit ;
Gestion des ressources ; Production ; Mesure ; Analyse et Amlioration ; etc.
Dans les annexes des manuels il yavait : Organigrammes de lentreprise ; Equipements de
production ; Certificat de conformit aux BPF; etc.
En minspirant de ces recherches jai tablis le plan du manuel qualit de Propharmal qui est prsent
dans le chapitre rsultats .

B-Rdaction du manuel qualit pour Propharmal


Il sagissait de faire un manuel qualit simple pour une premire version qui contiendrait
lessentiel des informations sur le systme qualit pharmaceutique de Propharmal. Le plus important
tait de rester conforme aux exigences des normes BPF Europennes - chapitre 1. La taille du manuel
en question devait varier entre 20 et 50 pages environ, en fonction de la taille des activits de
lentreprise et du volume des annexes qui reste ouvert.
II.3.

Rsultats

Les rsultats cest le manuel qualit que jai rdig pour Propharmal.
II.3.1.

Le manuel qualit de Propharmal

Page 28

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Laboratoire PROPHARMAL

Manuel qualit
Numro :

MQ-001

Page

1/63

Edition :

001

Date d'application:

Exemplaire :

Objectif :
Le manuel qualit de PROPHARMAL sintgrera la pyramide documentaire pour contribuer la mise
en place dun systme qualit pharmaceutique performant.
Historique :
N/A
Motif de la rvision :
Cration
Zones concernes :
Direction gnrale ; Direction du site de production ; Assurance qualit ; Laboratoire contrle qualit,
Production ; Supply chain ; Magasin ; Directrion technique de production ; NPI ; Commercial.
SIGNATAIRES
Amel BOUGUETTAYA

Titem ZIARI

Fonction

Fonction

Stagiaire assurance qualit

Responsable assurance qualit

Le

Le

Sylvain NOEL

Malik AIT SAID

Fonction

Fonction

Le

Directeur du site

Directeur gnral

Le

Page 29

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Liste des abrviations :
Lettre Abrviation
A
AC

Signification
Article de conditionnement

AFL

Atelier des Formes Liquides

AFS

Atelier des Formes Sches

AMM

Autorisation de Mise sur le March

APO

Approvisionnement Planning Ordonnancement

AQ

Assurance qualit

BDP

Box de prlvement

BMS

Bristol Myers Squibb

BPF

Bonnes pratiques de fabrication

Can

Constat danomalie

CAPA

Corrective action preventive action

C.eff

Comprims effervescents

CQ

Contrle qualit

C.S

Comprims simples

Dsn

Dsignation

DT

Directeur technique

EQM

Equipements, Qualification, Mtrologie

Non Applicable

GRH

Gestion des ressources humaines

GMP-EU

Good Manufacturing Practices Europennes

GMP

Good Manufacturing Practices

HSE

Hygine scurit et environnement

HPLC

Chromatographie Liquide Haute Performance

HR

Humidit Relative

ICH

Confrences internationales dharmonisation

IR

Infra rouge

Non Applicable

Non Applicable

LAB

Laboratoire

LCQ

Laboratoire contrle qualit

LOG

Logistique

Mth

Mthodologie

Min

Minutes

Page 30

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Met

Mtrologie

Mag

Magasin

MC

Mthode de contrle

MP

Matire premire

MAN

Maintenance

Nett

Nettoyage

Num

Numro

NC

Non conforme

NA

Non applicable

NPI

Introduction des nouveaux produits

OF

Ordre de fabrication

OEE

Overall Equipment Effectiveness

OOS

Out Of Specification

POS

Procdure opratoire standardise

PRD

Production

PDV

Plan directeur de validation

PV

Procs verbal

PSF

Produit semi fini

PA

Principe actif

PF

Produit fini

QAL

Qualit

REG

Rglementaire

Non Applicable

Temprature

Tr

Tours

TRS

Taux de rendement synthtique

TOS

Technique opratoire standardise

Util

Utilisation

UV

Ultra violet

Non Applicable

Non Applicable

Non Applicable

Non Applicable

Non Applicable

Page 31

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Liste des tableaux :


Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides ............................................................................ 51
Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples ....................................................... 54
Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents ............................................. 57
Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie .................................................... 62
Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides ...................................... 64
Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013 ......................................................................................... 66
Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013....................................................................... 68
Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014 .......................................... 69
Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014 .............................................................................................. 70
Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013 ............................................................................... 70
Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014 ......................................................... 71
Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014 .......................................................................................... 71
Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014 ........................................................................................... 72
Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014 .......................................................... 72
Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF ...................................................... 75
Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL ............................................................................................ 83

Page 32

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Liste des figures


Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal................................................................. 40
Figure 2: Logigramme des processus Propharmal ........................................................................................ 42
Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal ............................................................................................. 43
Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL ....................................................... 50
Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS C.S ............................................... 53
Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.eff .............................................. 56
Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie .......................... 59
Figure 8: Procd formes liquides ................................................................................................................... 80
Figure 9: Procd formes sches c.s ................................................................................................................ 81
Figure 10: Procd formes sches c.eff ........................................................................................................... 82
Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL .................................................................................. 89
Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL.............................................. 90

Page 33

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Sommaire
1.

Prsentation de lentreprise .................................................................................................................. 36

2.

Caractristiques de ce document .......................................................................................................... 37

3.

2.1

Definitions ......................................................................................................................................... 37

2.2

Objet .................................................................................................................................................. 38

2.3

Domaine dapplication ...................................................................................................................... 39

2.4

Proprit et contrle des copies ......................................................................................................... 40

2.5

Modifications..................................................................................................................................... 41

2.6

Responsabilits .................................................................................................................................. 41

2.7

Caractre dobligation ....................................................................................................................... 41

Systme de gestion de la qualit ............................................................................................................ 42


3.1

4.

Responsabilits ....................................................................................................................................... 44
4.1

6.

Responsabilits de la Direction ......................................................................................................... 45

4.1.1

Engagement de la Direction .................................................................................................... 45

4.1.2

Politique de la Qualit.............................................................................................................. 45

4.1.3

Planification de la Qualit ....................................................................................................... 46

4.1.4

Gestion des ressources ............................................................................................................. 46

4.1.5

Communication interne ........................................................................................................... 46

4.1.6

Gestion des changements de fournisseurs de produits ......................................................... 47

4.2
5.

Exigences de la documentation ......................................................................................................... 42

Responsabilits du personnel ............................................................................................................ 47

Gestion des ressources ........................................................................................................................... 48


5.1

Ressources humaines......................................................................................................................... 48

5.2

Parc Equipement / Matriel ............................................................................................................... 49

5.3

Environnement de travail .................................................................................................................. 59

Production et contrle des process ....................................................................................................... 59


6.1

Transfert technologique ..................................................................................................................... 59

6.2

Qualification ...................................................................................................................................... 59

6.3

Validation .......................................................................................................................................... 60

6.4

Fabrication ......................................................................................................................................... 60

6.4.1

Contrle du process ................................................................................................................. 60

6.4.2

Les indicateurs de performance.............................................................................................. 61

6.4.3

Contrle du produit ................................................................................................................. 73

6.4.4

Contrle des achats .................................................................................................................. 73


Page 34

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7.

6.4.5

Contrle des non-conformits ................................................................................................. 73

6.4.6

Identification et traabilit ...................................................................................................... 73

6.4.7

Stockage et distribution ........................................................................................................... 73

6.4.8

Contrle des instruments de mesure et monitorage ............................................................. 74

6.5

Cessation de la fabrication ................................................................................................................ 74

6.6

Dblocage et libration des produits ................................................................................................. 74

Mesure, analyse et amlioration ........................................................................................................... 78


7.1

Auto-inspections ................................................................................................................................ 78

7.2

Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit ................................ 78

7.2.1

Monitorage et suivi des process .............................................................................................. 78

7.2.2

Monitorage et suivi des produits............................................................................................. 78

7.3

7.3.1

Actions correctives ................................................................................................................... 79

7.3.2

Actions prventives .................................................................................................................. 79

7.4
8.

Systme de gestion des changements ................................................................................................ 79

Liste des annexes .................................................................................................................................... 80


8.1

9.

Systme CAPA .................................................................................................................................. 79

Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL ................................................................... 80

8.1.1

Annexe A 1 : Procds formes liquides .................................................................................. 80

8.1.2

Annexe A 2 : Procds formes sches ..................................................................................... 81

8.1.3

Annexe A 3 : Procds formes effervescentes ........................................................................ 82

8.2

Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL ........................................................................ 83

8.3

Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL .............................................. 89

8.3.1

Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL ................................................. 89

8.3.2

Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL ........... 90

LISTE DES DESTINATAIRES ................................................................................................. ..91

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1. Prsentation de lentreprise
PROPHARMAL est un laboratoire pharmaceutique algrien qui a t cr en 1997 et qui s'est
spcialis dans limportation de mdicaments. En 2005, lentreprise a commenc la production de
mdicaments. Il sagit de mdicaments de forme :

Solide : Comprims simples (nus et enrobs) ; comprims effervescents.

Liquide : Solutions et suspensions buvables.

Le sige social de lentreprise et lunit de production se trouvent dans la zone dactivit Amara
(Route de Ouled Fayet) Cheraga, Alger. Avec un deuxime site 50 mtre de lentreprise qui sert
pour linstant de dpt de produits finis. Les btiments de production possdent une surface de 2728
m.
Les installations ont t conues et bties en tenant compte des Bonnes Pratiques de Fabrication
(BPF), de faon ce que les oprations se ralisent lintrieur de salles propres environnement
contrl, en vue de protger les produits de tout type de contamination.
Le personnel a t form en matire de BPF, afin que tous les process soient conformes aux
normes.
PROPHARMAL a endoss le compromis dassurer la qualit des produits par le biais de
lapplication des BPF et suivant une gestion d'analyse de risque qualit sur une base scientifique.
Depuis 2002, UPSA, (Actuellement BMS) socit de production pharmaceutique internationale, a
cd des licences de fabrication PROPHARMAL. Les mdicaments, sous licence, sont les suivants :
1. Sirop pdiatrique de paractamol 3%.
2. Comprims Effervescents Aspirine vitamine C 330 mg.
3. Comprims Effervescents Vitamine C 1g.
4. Comprims Effervescents EFFERALGAN Vitamine C 500 mg.
5. Comprims EFFERALGAN paractamol 500 mg.
6. Comprims UPFEN 200mg.
Par ailleurs, PROPHARMAL a initi la fabrication des mdicaments dans le cadre dune soustraitance pour plusieurs laboratoires locaux savoir :
1. UNILAB PHARMACEUTICALS
2. DAR EL-DAWA
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3. GENIRIC LAB
4. AGD PHARM
Tous ces produits sont fabriqus dans lunit de production, compose de quatre ateliers:
A) Atelier des formes liquides.
B) Atelier des formes sches : comprims simples.
C) Atelier des formes sches : comprims effervescents.
D) Atelier de conditionnement piluliers.
La fabrication de ces mdicaments est localise sur ce site qui comprend galement un laboratoire
de Contrle Qualit, des locaux pour lentreposage des matires premires, des articles de
conditionnements et les produits finis ainsi que des bureaux.
Les produits PROPHARMAL sont fabriqus pour le march algrien. Un projet dextension pour
la fabrication d'autres produits pharmaceutiques est initi et ceci par la construction dune nouvelle
usine 50 mtres du site de production actuel.
2. Caractristiques du document manuel qualit
2.1 Definitions
Qualit : Le degr auquel un ensemble de proprits dun produit, systme ou process satisfont aux
exigences requises.
Systme de la Qualit Pharmaceutique : Systme de gestion pour orienter et contrler une entreprise
pharmaceutique par rapport la qualit.
Manuel de la Qualit : Document spcifiant le systme de gestion de la qualit dune organisation.
Objectifs de la Qualit : Un moyen de traduire la politique et les stratgies de qualit en activits
mesurables.
Politique de la Qualit : Intentions et direction globale dune organisation par rapport la qualit telles
quelles sont exprimes formellement par la Direction gnrale.
Direction gnrale: La ou les personnes dirigeant une entreprise ou site au niveau le plus haut avec
lautorit et la responsabilit pour mobiliser les ressources.

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Gestion des connaissances : Une approche systmatique pour acqurir, analyser, emmagasiner et
partager des informations relatives aux produits, aux process de fabrication, aux matires premires et
aux articles de conditionnement.
Gestion du risque pour la qualit : Cest un processus systmatique pour lvaluation, le contrle, la
communication et la revue des risques pour la qualit des produits tout au long de son cycle de vie.
Processus : Ensemble d'activits corrles ou interactives qui transforme des lments d'entre en
lments de sortie.
Processus stratgique : Le processus stratgique consiste, pour une organisation, en une succession
d'tapes qui l'amnent dfinir son identit propre et ses valeurs, ce qu'elle veut faire et la manire
dont elle entend le faire.
Procdure : Manire spcifie d'effectuer une activit ou un processus.
Process : Ensemble des tapes ou transformations ncessaires la fabrication d'un produit. Succession
des phases d'un mode de fabrication. Le process peut tre manuel, mcanis voire compltement
automatis. Gnralement spcifique chaque entreprise et couvert par le secret de fabrication.
Procd : Cest une mthode, une technique utilise pour la ralisation d'une tche, ou la fabrication
d'un matriau ou d'un produit fini. En qualit totale, un procd est une activit humaine ayant des
lments d'entres (matires premires ou personnes) et des lments de sorties (produits finis ou
personnes). Il y a donc bien transformation d'objets ayant certaines caractristiques en objets en
possdant d'autres.
2.2 Objet
Ce Manuel a t dvelopp en suivant le rfrentiel des BPF (version 2014) et un degr moindre le
rfrentiel de la Directive ICH Q10, sur le Systme de Qualit Pharmaceutique .Il dfinit et dcrit
le Systme de la Qualit de PROPHARMAL, dtermine les responsabilits du personnel et tablit des
procdures gnrales pour tout ce qui concerne la qualit.

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Le Systme de Qualit Propharmal permet :
Dassurer que chaque lot de produit est fabriqu de faon ce quil soit conforme aux
spcifications approuves selon

lAutorisation de Mise sur le March accorde par les

autorits locales.
Dtablir et de maintenir de faon effective le contrle et le monitorage de la performance des
process et systmes mis en place.

Danalyser le risque qualit


et dvaluer son impact pour le maitriser et pour qu'il puisse tre progressivement rduit dans
le cadre de lamlioration continue.

2.3 Domaine dapplication


Le Systme de la Qualit de PROPHARMAL sapplique tout au long du cycle de vie des produits :
Transfert technologique (de la production et contrle analytique entre laboratoires
pharmaceutiques) prparation et constitution de la partie documentaire.
Validation des mthodes analytiques.
Elaboration du dossier produit (documentation).
Contrle et libration des MP et AC afin dautoriser leur accs la production.
Validation du process ( 03 lots de tailles industrielles ).
Conformit des rsultats de stabilit aprs 3 mois.
Fabrication des lots industriels dans des locaux, avec des utilits et quipements dj qualifis.
Libration aprs contrle par le laboratoire en vu de mettre le produit sur le march.
Stockage dans des dpts adquats et distribution vers des clients agrs (grossistes).
Archivage (sauvegarde de la documentation et dchantillons et suivi du produit).

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Figure 1: Domaine d'application du systme qualit Propharmal


2.4 Proprit et contrle des copies
Ce Manuel de Qualit appartient PROPHARMAL et contient

des informations et donnes

confidentielles.
Lutilisation et/ou la reproduction, totale ou partielle, de ce Manuel de Qualit ne peut tre ralise
quavec la permission crite de la direction gnrale et dans les conditions spcifies par elle.
La diffusion de copies de ce Manuel se fera en suivant ce qui est indiqu dans la procdure Edition,
gestion et suivi des documents PROPHARMAL, rfrence : POS-QAL-001 en vigueur.

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a) Copies contrles .
Chacune des Directions de lentreprise reoit une copie contrle : Direction Gnrale (DG), service
Commerciale, Direction Technique, service Production, service dAssurance de la Qualit et service de
Contrle de la Qualit.
Ces copies seront accessibles au personnel de ces Directions, des fins de consultation.
b) Copies non contrles
Avec lautorisation du service Assurance de la Qualit on pourra livrer des copies non contrles
de ce Manuel aux clients, aux autorits responsables, et aux auditeurs externesetc.
2.5 Modifications
Toute modification porte ce document exigera une nouvelle version. Ces modifications seront faites
en suivant la procdure Edition, gestion et suivi des documents PROPHARMAL, rfrence :
POS-QAL-001 en vigueur.
2.6 Responsabilits
Ce Manuel est rdig sous la responsabilit du service Assurance de la Qualit, rvis par la Direction
du site et approuv par la Direction Gnrale.
2.7 Caractre dobligation
Le contenu de ce Manuel de la Qualit doit tre connu, compris et appliqu par tout le personnel de
Propharmal, en fonction des responsabilits de chaque poste de travail.

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3. Systme de gestion de la qualit
Processus stratgiques
Direction gnrale

Affaires rglementaires et NPI

Direction du site

Politique qualit

Transfert de technologie

Planification

Objectifs qualit

Sous traitance

GRH

Processus oprationnels
Importation

Magasin

Production

Contrle

MP

Pese et mlange

Contrle et
libration

AC

Exigences
Clients,
Lgales et
Internes

PSF

PF en
quarantaine

Conditionnement
Contrle in
process
Produit fini
Commercial

PF librs

Satisfaction
Clients,
Lgales et
Internes

Distribution aux
grossistes
pharmaceutiques

Contrle et
libration

Processus de support
Finances
Achats

Assurance qualit
Formation

Figure 2: Logigramme des processus Propharmal

Maintenance
HSE
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3.1 Exigences de la documentation
La documentation de Propharmal dfinissant le Systme de la Qualit sorganise en quatre
niveaux :

Le niveau I dfinit lorganisation du Systme de la Qualit et correspond ce Manuel de Qualit ;


Plan directeur de validation ; Site Master File et Politique qualit.

Le niveau II dcrit les activits des processus. Ce sont les Procdures gnrales du systme.

Le niveau III dcrit la faon de raliser les oprations et est constitu par les Documents
oprationnels (Techniques opratoires, modes opratoires et protocoles).

Le niveau IV est constitu par les enregistrements ou Relevs (log book ; annexes ; check list ; PV
et comptes rendus). Il apporte la preuve du bon fonctionnement du systme de management de la
qualit.

Manuel qualit et
documents associs

Procdures
gnrales

Techniques opratoires ;
modes opratoires et
protocoles

Log book ; fiches


paillasses ; Relevs ;
bulletins ; Check
list ; Procs verbal
et comptes rendus

Figure 3: Pyramide documentaire Propharmal

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Le service Assurance Qualit a la responsabilit de veiller llaboration des documents,
leur rvision, leur approbation, leur diffusion, ainsi que leur mise jour et leur archivage. Les
documents sont contrls plusieurs niveaux :

Ils sont revus et approuvs avant leur application pratique ;

Ils sont mis jour lorsque cela savre ncessaire ;

Ils sont identifis par lapposition du cachet qui reflte le statut du document (conforme
loriginal ; copie contrle ; copie non contrle ; en projet ; annule et remplace, etc) ;

La version en vigueur des documents applicables se trouve disponible dans les postes de travail
des utilisateurs ;

Les copies des anciennes versions des documents en vigueur sont dtruites lors de la diffusion
de la nouvelle version sauf les originaux identifis qui sont archivs au niveau de lassurance
qualit.

Ils sont conservs, contrls et archivs durant les priodes de temps spcifis par le logiciel
QUALIMS DOC.

4. Responsabilits
La mise sur le march de mdicaments de qualit est la consquence de l'engagement de la
direction respecter les normes avec la participation de tout le personnel de lentreprise.

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4.1 Responsabilits de la Direction
4.1.1 Engagement de la Direction
La Direction gnrale de PROPHARMAL sest engage dvelopper, implanter le Systme de la
Qualit, son monitorage et son suivi afin damliorer continuellement son efficacit. Pour ce faire :
Elle tablit la politique de qualit ;
Elle dtermine les objectifs de qualit (par les indicateurs qualit);
Elle veille ce que le personnel de lentreprise connaisse et applique les exigences lgales et
rglementaires en vigueur concernant la fabrication de mdicaments (par la formation
continue);
Elle communique au personnel de lentreprise la politique et les objectifs de qualit ;
Elle assure la disponibilit des ressources ncessaires, tant humaines que matrielles.
Elle donne son support au Systme de la Qualit et veille ce que la communication en rapport
la qualit des produits soit rapide et efficace.

Signature du directeur de site

Signature du directeur gnral

4.1.2 Politique de la Qualit de PROPHARMAL


L'quipe du site de Propharmal veut rpondre la demande du march pharmaceutique en Algrie.
Pour satisfaire l'exigence croissante des clients en termes de qualit, de cot, de dlai, de service,
Propharmal investit dans les hommes et le matriel et dveloppe une organisation pour rpondre aux
standards BPF de la norme europenne. En tant que directeur du site, jadhre au projet de Propharmal
et veux en tre l'un des artisans avec toute lquipe.
Signature du directeur de site

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4.1.3 Planification de la Qualit
La Direction Gnrale de PROPHARMAL dfinit et communique les objectifs de la qualit.
Tous les chelons de lentreprise sengagent atteindre les objectifs de la qualit.
Les objectifs de la qualit salignent sur la stratgie de lentreprise et correspondent la politique
qualit.
Des indicateurs de qualit en rapport avec les objectifs de la qualit sont tablis. Ils font lobjet de
monitorage et les rsultats sont utiliss pour lamlioration du Systme.
4.1.4 Gestion des ressources
La Direction Gnrale de PROPHARMAL sengage dterminer et fournir les ressources
appropries (humaines et matrielles) afin que le systme de la qualit soit implment et maintenu
de faon approprie et amliorer continuellement son activit.
4.1.5 Communication interne
A lintrieur de lentreprise la communication entre les diffrents niveaux et fonctions est assure par:
La documentation du systme et sa diffusion;
Les circuits dinformation tablis pour les activits possdant une incidence sur la qualit des
produits.
Des runions (comptes rendus).
Des affiches.
La Direction Gnrale sengage faciliter toutes les lignes de communication internes.

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Les principaux types de communication Propharmal :
Type

de Contenu

de

la Moyen de communication

communication

communication

Ascendante

Indicateurs de qualit

Inputs aux revues de qualit ; Constats

Propositions damlioration

danomalies

Politique de qualit

Affichage de la Dclaration de la politique

Descendante

de qualit

Interdpartementales

Objectifs

Plans drivs des revues de qualit

Informations gnrales

Comptes rendus, communications, e-mails

Planification

Runions de planification et suivi

Assurance de la qualit

Revues de qualit ; comit qualit

Comit des oprations

Runion de tous les responsables des


services avec le directeur du site et le
directeur gnral de Propharmal.

Avis

E-mail

4.1.6 Gestion des changements de fournisseurs de produits


Lorsquil y a un changement en matire de proprit dun produit les responsabilits de chacune
des entreprises impliques sont dfinies et linformation ncessaire est transmise.

4.2 Responsabilits du personnel


La Direction Gnrale de PROPHARMAL a dfini la responsabilit et lautorit des diffrentes
fonctions, ainsi que leurs rapports dans lorganisation. Voir lorganigramme de Propharmal dans
lannexe C.
Si la personne responsable dune fonction est absente, ses responsabilits seront assumes par son
suprieur immdiat, qui pourra, toutefois, dlguer sa ralisation pratique.

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La Direction Gnrale dlgue au service Assurance de la qualit lautorit et la responsabilit pour:
Assurer le dveloppement, lapplication et le suivi du systme de gestion de la qualit ;
Informer la Direction Gnrale sur le fonctionnement du systme et des besoins
damlioration ;
Assurer les formations initiales et continues des BPF.
Les responsabilits de lentreprise sont assumes par les employs des postes cls Propharmal qui
sont le pharmacien Directeur Technique, le responsable Assurance Qualit, le responsable de
Production et le responsable du Contrle de la Qualit.
Le pharmacien directeur technique doit certifier avant toute libration que chaque lot de
mdicament a t fabriqu et contrl selon les BPF et selon le dossier dautorisation de mise sur le
march.
Le responsable de production doit s'assurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit
avec les instructions correspondantes, selon les process valids , que les locaux et le matriel de
production utiliss dans les process sont entretenus et qualifis; qu'une formation initiale et continue
du personnel de la production est assure et adapte aux besoins.
Le responsable Assurance qualit doit identifier et valuer les problmes ayant rapport avec la
qualit, ralise des auto-inspections priodiques, propose des solutions aux problmes de qualit et
vrifie quils ont t rsolus (actions correctives), ralise des actions afin de prvenir lapparition de
problmes de qualit (actions prventives), contrle les produits non conformes jusqu ce que des
actions correctives aient t prises et communique la Direction les problmes en matire de
qualit.
Le responsable du laboratoire de Contrle qualit doit valuer et analyser les produits dans toutes
les tapes de la fabrication, des matires premires aux produits finis.
5. Gestion des ressources
5.1 Ressources humaines
Le personnel qui est en contact direct avec le produit (prparation, compression, conditionnement
primaire et secondaire, contrle qualit,etc), ainsi que le personnel charg de la maintenance des
quipements de production doit avoir des comptences bien prcises (tudes, formation, exprience)
qui sont dfinies dans les fiches de poste.

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Afin de disposer du personnel ncessaire, en quantit et comptence, le service de Ressources
Humaines, en collaboration avec les diffrents services, indique la Direction les besoins en matire
de personnel. Le responsable du service de Ressources Humaines doit:

Dterminer et documenter les comptences ncessaires pour chacune des fonctions et


postes en matire dtudes, de formation et dexprience.

Connaitre le niveau dtudes, la formation et lexprience du personnel de lentreprise et


maintenir des fiches actualises.

Dispenser la formation ncessaire, tablir le plan de formation et le maintenir jour face


de nouvelles ncessits.

Tout le personnel de lentreprise doit connaitre :

La politique de qualit ;

Les exigences du Systme de la Qualit ;

La ncessit de satisfaire aux BPF et aux exigences des autorits responsables ;

Limpact de son travail sur la qualit des produits ;

Leurs rles et responsabilits ;

Les consquences des dviations dans lapplication des procdures.

5.2 Parc Equipement /Matriel


Le matriel ainsi que les quipements font lobjet dun plan de maintenance. Leur remise en tat est
mene de faon ce quelle ne nuise pas la qualit des produits. Le matriel dfectueux est retir du
process de production et du contrle qualit et clairement tiquet en tant que tel, toute cette gestion
(acquisition, emplacement et statut) est gre par le logiciel Qualims module EQM (logiciel valid),
les plans suivants illustrent les diffrentes lignes existant dans les ateliers de fabrication Propharmal.

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A-Prsentation de latelier formes liquides :
1- Schma de process de fabrication avec les machines :

Figure 4: Schma du process de fabrication avec les machines de l'AFL


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2- Identification des quipements :
Tableau I: Tableau des quipements de latelier des formes liquides
Local

Prparation
Salle N : AFL-02
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 65%

Salle N : AFL-03
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 65%

Conditionnement

Equipement
Basculeur de sac avec
trmie
Cuve de prparation
1 000 Litres

Marque / type
Marque : CERAM
Modle : SC 200
Marque : Lacour sa
Modle : 1000L

Cuve de prparation
2 500 Litres

Marque : Lacour sa
Modle : 2500L

Cuve de stockage C3000


litres

Marque : GOAVEC
Modle : 3000L

Unit de filtration

Marque : Sartoris
Modle : 392013142TT112C

Cuve de stockage C2500


litres

Marque : S-T-A-I
Modle : 2500L

Cuve de soutirage 50L

Marque : Lacour sa
Modle : 50L

Spcifications
Inox inoxydable
316 XL
- Inox inoxydable316 XL
- Double paroi Froid et chaud
- transfert sous vide + NEP (Commande automatique)
- agitateur avec variateur de vitesse
-Systme de contrle du poids automatique
-Nettoyage et rinage automatique
- Inox inoxydable
316 XL
- Double paroi Froid et chaud
- transfert sous vide + NEP (Commande automatique)
- agitateur avec variateur de vitesse
-Systme de contrle du poids automatique
-Nettoyage et rinage automatique
- Inox inoxydable
316 XL
-Nettoyage et rinage manuel
- Inox inoxydable
316 XL
-Systme de contrle de la saturation du filtre (pression)
-Mobile
- Inox inoxydable
316 XL
-Systme dagitation
-NEP (commande automatique)
-Nettoyage et rinage automatique
-Inox inoxydable
316 XL
-Systme de dtection du niveau du liquide
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primaire
Salle N : AFL-04
Air : classe D
TC : 20+/-2C -+
HR infrieur 65%

Souffleuse de flacons
Unit de remplissage
sertissage

Imprimante et poseuse
dtiquette

Conditionnement
secondaire
Salle N : AFL-05
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 65*%

Encartonneuse

Marque : MACOFAR
Modle : TB12
Marque : MACOFAR
Modle : LVI 4

Poseuse tiquette :
Marque : JMP
Modle : 100
Imprimante tiquette :
Marque : TOSHIBA
Modle : B-372-QP
Marque : PROMATIC
Modle : BIPAK

Vigneteuse

Poseuse des vignettes


Marque : JMP
Modele : 250
Imprimante vignette
Marque : TOSHIBA
Modele : B-372-QP

Scotcheuse

Marque : SIAT
Modle : SK2A

-Mobile
-Vanne de fermeture
-Nettoyage et rinage automatique
-Alimentation manuelle des flacons
-Commande automatique reli avec la remplisseuse des flacons
-Commande automatique
-Adaptable diffrents formats (volumes)
-Sertissage capsule en aluminium
-Cadence relle : 3 000 coups /heure
-pose et impression dtiquette automatique
-Cadence relle : 3 500 coups /heure

-Machine semi automatique


-Cadence relle machine 40coup /minute (40 botte/minute)
-Sur le convoyeur transporteur des flacons dispose dun systme de fixation des
gobelets sur les flacons
-Pose des vignettes
-Cadence relle : 5 000 coups /heure

-Machine semi automatique.


-Elle a la possibilit de scotcher plusieurs formats des caisses

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B-Prsentation de latelier formes sches comprims simples :
1- Schma de procs de fabrication avec les machines :

Figure 5: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS C.S


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2- Identification des quipements :
Tableau II: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims simples
Local
Equipement
Marque / type
Spcifications
-Commande automatique
Mlangeur
Marque : ZANCHETTA
-Inox inoxydable 316 XL
Modle : FSA 1200
-Variateur de vitesse de mlange en fonction du temps
prparation Salle
-Capacit du bin 1000 kg(1000 m)
N : AFS-03
-Fixation magntique du bin
Air : classe D
-Systme de scurit trs sophistiqu pendent son fonctionnement
TC : 20+/-2C
-System pour contrler automatiquement le mlangeur
PupitreMarque : ROMACO
HR infrieur 50%
mlangeur
Modle : N/A
-Transfert de la poudre sous vide
Systme de
Marque : ZANCHETTA
-Commande automatique
transfert de
Modle : 3VT22
poudre
-Relie avec un system de dpoussirage
Cabine de pese
Marque : TELSTAR
-Possde un systme de filtration
Modle : CCP 1350
-Commande automatique
Presse a
Marque : RONCHI
compression
-La machine possde dun dtecteur de mtaux
comprim
Modle : PA30
Salle N : AFS-02
-Cadence relle : 50 000 comprims /heure
Air : classe D
-Transfert automatique de la poudre
TC : 20+/-2C
(utilisation dun filtre, pompe vide)
HR infrieur 50%
-Systme djection automatique des comprims non conforme
-Dtection automatique du mtal dans les comprimes au cour de la
Dtecteur de
Marque : LOCK inspection
production
metal
Modle : MET 30
-Systme djection automatique des comprims non conformes
-Machine automatique
Thermoscelleuse Marque : HORN+NOACK
-Systme djection automatique des blisters non conformes
Modle : DPN 760
-Cadence relle machine 35 coup /minute (105 blister/minute)
-Surveillance automatique des blisters au cours de la production (prsence
Camra
Marque : LAETUS
comprims dans les blisters)
Modle : polyphem 1030 plus
-Contrle automatique du code barre sur les blisters
Contrleur code
Marque : LAETUS
Conditionnement
barre
Modle : Polyphem 1030 plus
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Salle N : AFS-05
Air : classe D
TC: 20+/-2C
HR infrieur 50%

Etuyeuse

Marque : PROMATIC
Modle : AS60

Contrleur code
barre
Trieuse
pondrale
Vigneteuse

Marque : LAETUS
Modle : ARGUS 1000
Marque : GARVENS
Modle : S2
Marque : AVERY DENNISON
Modle : ALS 230

Scotcheuse

Marque : SIAT
Modle : S8-S

-Machine automatique
-Systme de contrle prsence notice et tuis
-Systme djection automatique des boites non conformes
-Cadence relle machine 45 coups/minute (45 boite/minute)
-Contrle automatique du code barre sur les notices et les tuis
-Contrle automatique du poids ou cour de la production
-Systme djection automatique des boites non conformes
-Machine automatique
-Systme de contrle prsence vignette sur les boites
-Systme djection automatique des boites non conformes
-Machine semi automatique.
-Elle a la possibilit de scotcher plusieurs formats des caisses

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C-Prsentation de latelier formes sches comprims effervescents :
1- Schma de procs de fabrication avec les machines :

Figure 6: Schma de procs de fabrication avec les machines de l'AFS - C.Eff


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2- Identification des quipements :
Tableau III: Tableau des quipements de latelier forme sche comprims effervescents
Local
Equipement
Marque / type
Spcifications
Salle de pese
N : AFEF-01
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%

Basculeur

Marque : CERAM
Modle : C250

-Systme commande pneumatique


-Poids maximum oprationnelle 40 kg

Dvouteur

Marque : CERAM
Modle : C250
Marque : DEFINDUSTRIES
Modle : N/SP
Marque : NUOVA GUSEO
Modle : MG20-RB-S

-Relie avec un systme de dpoussirage


-Possde un systme de filtration
-Relie avec un system de dpoussirage
-Possde un systme de filtration
-Commande automatique
-Inox inoxydable 316 XL
-Variateur de vitesse de mlange
-Transfert de la poudre sous vide
-Nettoyage et rinage automatique
-NEP (Commande automatique)
-Tamisage de la poudre au cour de transfert

Haute de pes
Mlangeur

Salle prparation
N : AFEF-01
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%

Tamiseur
centrifuge
Cuve de stockage

Marque : CERAM
Modle : TS4
Marque : CERAM
Modle : EC500R/C820

Pompe avide

Marque : BECKER
Modle : U4-100 SA/K
Marque : BECKER
Modle : VT4-40
Marque : FETTE
Modle : Perfecta 2100

Pompe avide
Presse a comprim
Compression/Mise
en tube
Salle N : AFEF-02

-Inox inoxydable 316 XL


-Transfert de la poudre sous vide
-Nettoyage et rinage automatique
-NEP (Commande automatique)
-commande automatique
-commande automatique
-Commande automatique
-La machine possde un dtecteur de mtaux
-Cadence relle : 50 000 comprims /heure
-Transfert automatique de la poudre
(utilisation dun filtre, pompe avide)
Page 57

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Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%

Local
conditionnement
Salle N : AFEF-04
Air : classe D
TC : 20+/-2C
HR infrieur 30%

Data control

Marque : FETTE
Modle : 386SX

Dtecteur de metal

Marque : LOCK inspection


Modle : MET 30+

Entubeuse des
comprims

Marque : PHARMACHINE
Modle : TP 1500

Etuyeuse

Marque : PROMATIC
Modle : P100

Trieuse pondrale

Marque : GARVENS
Modle : S2
Marque : LAETUS
Modle : ARGUS 6012
Marque : AVERY DENNISON
Modle : ALS 230

Contrleur code
barre
Vigneteuse

Scotcheuse

Marque : SIAT
Modle : SM11.PC

-Systme de scurit et de contrle machine


-Surveillance automatique de la machine
-Facile utiliser
-Dtection automatique du mtal dans les comprims au cour de la
production
-Systme djection automatique des comprims non conformes
-Machine semi automatique,
-Systme de contrle quantit des comprims dans les tubes
-Systme djection automatique des tubes non conformes
-Cadence relle : 65 tubes / minute.
-Machine automatique
-Systme de contrle prsence notice et tuis
-Systme djection automatique des boites non conformes
-Cadence relle machine 45 coup /minute (45 blisters/minute)
-Contrle automatique du poids au cours de la production
-Systme djection automatique des boites non conformes
-Contrle automatique du code barre sur les notices et les tuis
-Machine automatique
-Systme de contrle prsence vignette sur les boittes
-Systme djection automatique des boites non conformes
-Machine semi automatique.
-Elle a la possibilit de scotcher plusieurs formats des caisses

Page 58

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5.3 Environnement de travail
Les conditions environnementales susceptibles daffecter les produits, le personnel et/ou
lenvironnement extrieur ont t identifies et les mesures ncessaires ont t prises afin de
sassurer quelles font lobjet de monitorage et sont maintenues sous contrle.
Le personnel de Propharmal a la responsabilit de contribuer linstauration dune ambiance de
travail approprie de par un comportement professionnel, en communiquant par exemple les
dfaillances dtectes.
6. Production et contrle des process
La qualit des produits est le rsultat de lensemble des tapes du cycle de vie.

PRODUIT

Dfinition de la
stratgie de contrle

PROCESS

Attributs critiques

Conception

Plages dacceptation

Paramtres critiques

Plages dacceptation

Transfert technologique
Ajustage de la
stratgie de contrle

Qualification / Validation
Analyse des tendances

Application de la
stratgie de contrle

Fabrication industrielle

valuation
Revues qualit du produit

Cessation

Figure 7: La qualit des produits pharmaceutiques travers les tapes de leur cycle de vie
6.1 Transfert technologique
Le transfert de technologie permet lentreprise dacqurir le savoir faire dans la fabrication des
mdicaments, ce qui laide amliorer la maitrise du produit et du process de fabrication, ainsi qu
tablir une bonne stratgie de monitorage et de gestion du risque.
6.2 Qualification
Le parc dquipements est qualifi selon le planning tablit dans le logiciel QUALIMS, module
EQM et tel que cest dcrit dans le Plan Directeur de Validation (PDV 001 en vigueur).
Page 59

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6.3 Validation
Tous les process de fabrication et de conditionnement sont valids et doivent tre revalids tous les
2 ans, tel que cest dcrit dans le Plan Directeur de Validation (PDV 001 en vigueur).

6.4 Planification
La fabrication des lots se fait selon les ordres de fabrication lancs par le service Supply
Chain comme dict par la procdure ddition des OF (POS LOG 015 en vigueur).

6.5 Fabrication
La fabrication a pour but la ralisation des produits conformment aux exigences de lAMM et des
BPF, en assurant lamlioration continue de sa qualit.
Des procdures et modes opratoires dcrivent la manire de raliser les oprations selon le
logigramme des process pour chaque produit (voir annexe A).
Tout incident ou drive ventuels lors de la fabrication sont signals par un constat danomalie qui
sera suivi par une investigation selon la procdure : Dviations aux BPF, gestion et suivi : POS
QAL 002 en vigueur.
Le dossier de lot est revu afin de vrifier que tout a t fait conformment aux procdures avant
dtre libr et de sassurer que toutes les anomalies majeures et critiques sont leves.
6.5.1 Contrle du process
Le process est contrl par :
Lutilisation de procdures et modes opratoires valids et en vigueur,
Lentretien et qualification des quipements (talonnage compris),
Lhabilitation du personnel intervenant dans le process.
Plan CAPA suite aux constats danomalies et vrification des dossiers de lots.
Les revues annuelles des produits.
Les indicateurs de performance production et qualit.

Page 60

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6.5.2 Les indicateurs de performance
6.5.2.1 Key Performance Indicators (KPI) ou indicateurs de performance de production
Les KPI sont des variables catgorises qui sont utiliss pour valuer, analyser et suivre les
processus existants. Ces mesures de performance sont communment employes pour valuer le
taux de russite par rapport aux objectifs. PROPHARMAL utilise les KPI suivants :
6.5.2.1.1

Taux de rebut

Les processus de fabrication produisent parfois des rebuts. On les mesure par le taux de rebut. La
minimisation des rebuts aide Propharmal atteindre les objectifs de rentabilit ; il est par
consquent important de vrifier si la quantit de rebuts produits reste ou non dans les limites de
tolrance.
A propharmal les rebuts (rejets) sont nots sur les modes opratoires de chaque phase de production
et sont reports sur la revue annuelle des produits et des process. Ces taux de rebuts ne sont pas
encore exploits sous forme de tableau indicateur de performance.

Page 61

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6.5.2.1.2 Objectif
L'un des objectifs mis en place en production Propharmal est le taux d'adhrence qui correspond au pourcentage de productivit relle par rapport la
productivit planifie, cet indicateur aide motiver les salaris pour l'atteinte des objectifs de performance.
Tableau IV : Tableau dadhrence entre production ralise et production planifie

janv-14
Atelier

fvr-14
taux
Qte planifie
d'adhrence

Qte planifie

Qte produite

Forme Liquide

429 643

428 307

100%

Forme Sche

201 600

157 054

78%

Forme effervescente
Piluliers
Total

631 243

585 361

93%

364 184

Qte produite
418 312

taux
Qte planifie
d'adhrence
115%

698 955

mars-14

avr-14

Qte produite

taux
taux
Qte planifie Qte produite
Qte planifie
d'adhrence
d'adhrence

696 513

177 408

118 999

67%

537 311

99%

510 101

520 918

215 309

332 448

541 592

100%

154%

1 028 961

113%

102%

532 496

Qte produite

taux
d'adhrence

398 972

75%

375 782

391 182

914 264

mai-14

104%

479 808

542 092

885 883

912 100

103%

113%
-

1 012 304

941 064

93%

Production de Janvier Mai 2014.


Formes liquides : La quantit produite dpasse la quantit planifie sauf pour le mois de Mai.
Formes effervescentes : La quantit produite dpasse la quantit planifie sauf pour les mois de Janvier et Fvrier.
Formes sches : Pas de production.
Piluliers : Pas de production.

Page 62

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6.5.2.1.3

Cycle

Le cycle est la dure dune tape ou dure totale ncessaire pour excuter un travail. En faisant ressortir ces
indices, les fabricants peuvent rapidement se rendre compte quel endroit des goulets d'tranglement se
manifestent dans un processus.
A Propharmal, la dure de chaque tape de production est calcule, valide et note sur les modes
opratoires de chaque phase de production mais ces dures ou cycles ne sont pas encore exploits sous forme
de tableau indicateur de performance.
6.5.2.1.4

Overall Equipment Effectiveness (OEE ) ou Taux de rendement synthtique (TRS)

L'efficacit globale de l'installation est un paramtre obtenu en multipliant la disponibilit avec la


performance et la qualit dans le but de dterminer les ressources consommes. A Propharmal, le
responsable de production souhaite une augmentation des valeurs TRS parce qu'elles indiquent une meilleure
efficacit du personnel et un meilleur taux de disponibilit machine.
6.5.2.1.5

Dure d'immobilisation

La dure d'immobilisation est considre comme un des indices observables les plus importants indpendamment du fait qu'elle soit due un dysfonctionnement technique ou une simple adaptation de la
machine. Quand les machines ne fonctionnent pas, on ne gnre pas de rentre dargent ; la rduction des
dures d'immobilisation est ainsi une manire simple d'augmenter la rentabilit. PROPHARMAL fait un
suivi des dures d'immobilisation et exige des oprateurs machines quils saisissent tous les arrts (Cause ;
service intervenant et dure de larrt) afin de pouvoir exploiter plus tard les causes les plus frquentes.

Page 63

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Tableau V: Tableau des TRS et des dures dimmobilisation de latelier des formes liquides

Jour ouvrable
Equipe ouvrable
Quantit produite en boite/Jour
% TRS

20

21

24

21

22

60

63

72

63

66

428 307
428307 418 318
418318 696 513
696513 520 918
520918 398 972
398972
42%
60%
51%

27%
60%
67%

Objectif

< 35%

< 35%

< 35%

< 35%

< 35%

Rel
Objectif

2%
< 5%

3%
< 5%

4%
< 5%

7%
< 5%

5%
< 5%

50%

56%

57%

53%

58%

TOTAL DES ARRETS (min)

17604

17022

18573

15479

20374

Operation de lancement

5%
10%
0%
1%
0%
0%
6%
0%
9%
1%
9%
0%
8%
0%
0%
6%
0%
0%
0%
0%
23%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
20%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%

3%
13%
0%
2%
0%
0%
11%
0%
9%
3%
11%
0%
4%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
1%
9%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
30%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
1%
0%

2%
20%
0%
1%
1%
0%
10%
0%
7%
1%
2%
0%
7%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
13%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
34%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
1%

3%
20%
0%
0%
1%
0%
9%
0%
6%
2%
4%
3%
2%
0%
1%
13%
0%
0%
0%
0%
11%
0%
0%
0%
0%
1%
0%
0%
0%
20%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
2%

1%
8%
0%
0%
0%
0%
5%
0%
9%
1%
3%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
42%
0%
4%
0%
21%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
4%
0%
0%
1%
0%
0%
0%
0%
0%
0%

Montage des quipement


Nettoyage fin de semaine
Changement de format

PROD

Operation d'enchanement des produits


Vide d'atelier
Absentisme
Grand nettoyage
transfert
Lancement nvlle campagne (Prparation)
Retard prparation
Retraitement
Communication
Manque matire premire
Manque A.C
Retard de livraison
Manutention de produit fini
Machine l'arrt (manque de programme)
Panne des machine
rglage machine ( niveau 2)
Validit des quipements
Manque d'eau
Condition environnemental
Refroidissement
Manque air comprim
Matire premier non conforme
AC non conforme
Retard de prlvement pour les control
Attente des rsultat eaux de rincage
Retard de transport
AUTRE
Rupture de l'lectricit sonal gaz
Formation BPF

A
Q

mai-14

42%
60%
54%

rglage machine ( niveau 1)

D
I
V

avr-14

41%
60%
56%

% Rendement

L
A
B

mars-14

37%
60%
61%

% Non expliqu

M
A
I
N

fvr-14

Rel
Objectif
Rel

% des arrts

L
O
G
I

janv-14

Qualification l'air comprim


FORMATION
Validation temps de stockage
Qulification balances
Pause

Page 64

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Le tableau si dessus englobe la fois, deux indicateurs de performance de production, savoir le
TRS et le % des arrts de production selon le service qui a mis larrt.
On observe que le TRS thorique nest pas atteint durant les premiers mois de 2014. Les arrts les
plus importants sont dus au service laboratoire (104% : Attente des rsultats de leau rinage) ensuite le
service production (82% : Rglage machine niveau 1 ; vide datelier) ; le service maintenance (77% :
rglage machine niveau 2 et manque deau) et enfin le service logistique (42% : manque programme).

Page 65

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6.5.2.2 Indicateurs de qualit du service assurance qualit :
6.5.2.2.1

Indicateur CAPA

Tableau VI: Tableau des indicateurs CAPA de 2011 2013


AOUT

Service

AQ

LCQ

LOG

PROD

MAINT

HSE

ENG
TOTAL

Statut

SEPTEMBRE
Nbre

Nbre

CAPAs

CAPAs

CAPA CAPA CAPA total

CAPA CAPA CAPA total

2011

2011

2012

2013

Critique 0

Majeur

Mineur

Critique 0
Majeur
Mineur

ouverts

2012

2013

2011,2012

2011,2012

et 2013

et 2013
0

44

27

44

29

17

17

Critique 0

Majeur

28

20

28

20

Mineur

35

43

35

54

Critique 0

Majeur

16

27

16

37

Mineur

15

18

15

23

Critique 0

Majeur

18

43

18

46

Mineur

33

44

33

44

11

Critique 0

Majeur

Mineur

20

100

127

87

152

Critique

Majeur

Mineur

0
54

228

210

ouverts

492

54

228

244

21

102

137

102

158

525
Page 66

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Le tableau si dessus montre lvolution des indicateurs CAPA pour le mois dAot et Septembre des
annes 2011, 2012 et 2013 :
Service AQ : On a 1 CAPA mineur cltur et 2 CAPA majeurs dits en Septembre 2014 en plus de ceux du
mois prcdent (Aot 2014).
Service LCQ : On a 2 CAPA majeurs ouverts en Septembre 2014 en plus de ceux du mois prcdent.
Service PROD : On a 15 CAPA (10 majeurs et 5 mineurs) dits en Septembre 2014 en plus de ceux du
mois prcdent. Et ainsi de suite pour les autres services (LOG ; MAINT ; HSE ; ENG).

Page 67

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6.5.2.2.2 Indicateur daudit
Tableau VII: Tableau des indicateurs daudit de Mai Septembre 2013
MAI
2013

0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0
1
5
11
0

Total des
ecart
ouverts
MAI 2013

Evolution
Evolution
depuis
sur le mois
l'audit

-43%

-64%

0%

-94%

-29%

-91%

-91%

-91%

0%

-67%

17

0%

-32%

JUIN
2013

0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0
1
5
11
0
0
11
2
0

Total des
ecart
ouverts
JUIN 2013

JUILLET
2013

0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0

17

1
5
11

13

0
0
11
2
0

Total des
ecart
ouverts
JUILLET
2013
4

AOUT
2013

0
3
1
0
1
0
0
0
0
2
3
0
0
0
1
0
1
2
4
0

17

1
5
11

13

0
0
11
2
0

SEPTEMB Total des


Total des
RE
2013
ecart
Evolution
ecart
Evolution
ouverts
depuis
ouverts
sur le mois
SEPTEMB
l'audit
AOUT 2013
RE 2013
0
3
4
4
0%
-64%
1
0
1
0
1
1
0%
-94%
0
0
0
2
5
5
0%
-91%
3
0
0
0
1
1
0%
-91%
1
0
1
2
0%
-67%
7
4
7
0

17

1
5
11

17

0%

-32%

13

0
0
11
2

13

0%

0%

Ce tableau reprsente les indicateurs daudit de Mai Septembre 2013. On remarque que la valeur des carts de chaque mois et du total des carts ouverts en Mai,
Juin, Juillet et Septembre 2013 sont les mmes c'est--dire que depuis Mai 2013 il ny a pas eu dcart ouvert jusqu fin Septembre 2013.
Page 68

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6.5.2.2.3

Indicateur de libration des lots

Tableau VIII: Tableau des indicateurs de libration de lots du premier semestre de 2014
fvr-14

68

39

Nombre thorique des dossiers librer dans le mois

54

29

Nombre thorique des dossiers librer mois + reliquat

54

Nombre rel des dossiers librs

33

20

Reliquat non libr

21

30

51

Taux de libration

61%

40%

0%

0%

85%

85%

85%

85%

avr-14

mai-14

juin-14

21

Dossier Conditionnement I

18%

25%

20%

25%

25%

25%

25%

Dossier Conditionnement II

5%

25%

30%

25%

25%

25%

25%

Dossier impression des vignettes

17

48%

80%

16

80%

80%

80%

80%

80%

Dossier impression des tiquettes

13

48%

80%

15

75%

80%

80%

80%

80%

Dossier de contrle

3%

80%

30%

80%

80%

80%

80%

Dossier de lot complet

0%

10%

5%

10%

10%

10%

10%

0%

% REEL

25%

Nmb Dossier
conforme

25%

CIBLE

25%

% REEL

25%

-6%

Nmb Dossier
conforme

20%

CIBLE

% REEL

25%

0%

Nmb Dossier
conforme

12%

CIBLE

% REEL

CIBLE

85%

% REEL

85%

Nmb Dossier
conforme

CIBLE

% REEL

Nmb Dossier
conforme

Objectifs

51

Objectifs

Objectifs

Objectifs

50

Dossier fabrication

Objectif liberation

Revue
documentaire
conforme ds la
premiere
verification

mars-14

Nmb Dossier
conforme

Nbre des lots fabriqus

Objectifs

janv-14

Janvier 2014 :
Dossier de fab: 12% conforme au lieu de 25% ; dossier de cond Iaire :18% au lieu de 25% ; dossier de cond II
aire

: 5 % au lieu de 25% ; dossier dimpression des vignettes : 48 % au lieu de 80% ; dossier dimpression des

tiquettes : 48 % au lieu de 80% ; dossier de contrle : 3 % au lieu de 80% ; dossier de lot complet : 0 % au
lieu de 10%.
Fvrier 2014 :
Dossier de fab: 20% conforme au lieu de 25% ; dossier de cond Iaire :20% au lieu de 25% ; dossier de cond II
aire

: 80 % avec une cible de 80% ; dossier dimpression des vignettes : 75 % au lieu de 80% ; dossier

dimpression des tiquettes : 75 % au lieu de 80% ; dossier de contrle : 30 % au lieu de 80% ; dossier de lot
complet : 5 % au lieu de 10%.

Page 69

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6.5.2.2.4

Indicateur des formations

Tableau IX: Tableau des indicateurs de formations 2014

Indicateur des formations 2014


Janvier
Fvrier
Mars

Formations
planifiers
11
49
12

Formations
ffectues
11
49
12

Avril

28

32,14

Mai

28

14

50

94

77

Mois

Pourcentage %
100
100
100

Personnels Personnels
Pourcentage %
Planifis
Forms
13
13
100
58
53
91,4
66
66
100,0

Heurs
planifis
9,5
34
13:00

Heurs
raliss
9
33
12:50

100,0

10

11

81,9

16

15

Pourcentage %

Observations
RAS
5 personnes en cong
RAS

94,74
97,1
98,7

Absence de la charge
des formations (accdent
de travail)
93,75
RAS

110

Le pourcentage de formation est de 100% pour Janvier, Fvrier et Mars ; 32,14% pour Avril et 50%
pour Mai 2014 cause de labsence de la charge de formations (accident de travail).
6.5.2.2.5

Indicateur des rclamations clients

Tableau X: Tableau des nombres de rclamations de l'anne 2013


Dsignation produits
janv-13
Eff Ped (90 ml)
1
Humex toux sche adulte 125 ml
0
Humex Toux sche enfant 125 ml
0
Humex toux grasse adulte 125 ml New
0
Humex Toux grasse enfant 125 ml New
0
ALGIFEN 180 ml
0
Lactulose 200 ml
1
BIOCALYPTOL 200 ml
0
Sous-Total formes Liquides
2
Efferalgan 500 comprims
2
Capocard + 30 cp
0
Loratan 30 cp (3 lots de validation de 30 cp) 0
Prednisolone 5mg 30 CP*
0
Prednisolone 20mg 20 CP*

fvr-13
2
0
0
0
0
0
0
0
2
3
0
0
0

mars-13
3
0
0
0
0
0
0
0
3
4
0
0
0

Nombre de rclamations
avr-13 mai-13 juin-13
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
1
2
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0

juil-13
1
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0

aot-13 sept-13 oct-13


0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

nov-13 dec-2013 TOTAL 2013


0
10
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0

0
13
0
0
0
0
0
0

Sous-Total Formes sches

17

Aspirine Vit C Effervescent (20 cp)


Vitamine C 1000 mg (20 cp)
Efferalgan vitamin C
Sous-Total Formes effervescentes
GRAND TOTAL RECLAMATIONS

1
1
0
2
7

1
1
0
2
8

2
2
0
4
11

0
1
0
1
4

3
0
0
0
1

0
0
0
0
2

0
0
0
0
1

0
1
0
1
2

0
0
0
0
2

0
0
0
0
0

0
0
0
0
0

7
6
0
10
38

Le nombre de rclamations de lanne 2013 Propharmal pour les produits de chaque forme
pharmaceutique est :
Formes liquides: Efferalgan ped : 10; Lactulose : 1.
Formes sches: Efferalgan 500 mg cp : 13; Prednisolone 20 mg cp: 3.
Formes effervescentes : Aspirine Vitamine C effervescent cp: 7; Vitamine C 1000 mg cp: 6.

Page 70

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6.5.2.2.6

Indicateur des validations

Tableau XI: Tableau des indicateurs de validation du premier semestre de 2014

Nombre thorique des validations dans le mois


selon PDV
Nombre des validations analytiques raliss dans
% de ralisation
Reliquat de validation non realis

fvr-14

mars-14

avr-14

mai-14

juin-14

juil-14

0%

0%

Objectif validation

100 % ralis selon le planning

Selon le nombre thorique de validations dans le plan directeur de validation (PDV), le pourcentage
de ralisation des validations analytiques du premier semestre de lanne 2014 est de 0%. Il ya un reliquat
de 12 validations non ralises cause de la dmission de la charg de la validation et du retard de
recrutement de sa remplaante. De plus cet indicateur de validation est rcent Propharmal . Il a t
instaur en 2014 pour surveiller lefficacit du processus de validations au sein du systme qualit
pharmaceutique.

6.5.2.2.7

Indicateur des qualifications 2014

Tableau XII: Tableau des indicateurs de qualification 2014

janv-14

fvr-14

mars-14

avr-14

Qualifications
programmes

14

Qualifications
ralises

13

Qualification non
ralises

0
1
0

0
2
0

0
3
0

0
6
0

0
6
0

Cr
Ecart

Maj
Min

mai-14 juin-14 juil-14 aot-14 sept-14 oct-14 nov-14 dc-14

Le nombre des carts majeurs de qualifications est de 1 (Janvier);2 (Fvrier);3 (Mars);6 (Avril) et 6
(Mai 2014).

Page 71

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6.5.2.2.8

Indicateur de mtrologie 2014

Tableau XIII: Tableau des indicateurs de mtrologie 2014


janv-14

fvr-14

mars-14

avr-14

Etalonnages/
vrifications
programmes

78

36

30

Etalonnages/
vrifications
ralises

47

69

30

Etalonnages/vrif
ications non
ralises

36

29

Cr
Ecart

mai-14 juin-14 juil-14 aot-14 sept-14 oct-14 nov-14 dc-14

Maj
Min

En mtrologie, le nombre des carts mineurs est de 3 (Janvier);7 (Fvrier);1 (Mars);1 (Avril) et 1 (Mai
2014). Concernant le nombre des carts critiques, on a 1 (Janvier);29 (Fvrier);2 (Mars);2 (Avril) et 2 (Mai
2014).

6.5.2.2.9

Indicateur de gestion documentaire

Tableau XIV: Tableau des objectifs de gestion documentaire pour l'anne 2014

Service

Total

Nombre documents
Nbre documents Nombre documents Nombre documents % volution sur le
prims dans les 3 Objectif fevrier
total
prims Dece 2013 prims Avril 2014
mois
mois

Objectif Mars

Objectif Avril

AQ

27

LCQ

139

11

24

-54%

14

13

LOG

107

19

23

-17%

13

REG/ NPI

26

75%

PROD

139

27

13

108%

11

19

MAINT

53

31

31

0%

10

12

INGENERING

0%

494

98

98

0%

21

54

42

13

Cible 2014 : 0 obsoltes

Concernant lAQ : Pas de documents prims de dcembre 2013 Avril 2014.


Pour les autres services, le pourcentage dvolution sur le mois du nombre de documents prims est:
LCQ : -54%, LOG -17% ; REG/ NPI : 75% ; PROD :108% ; Maint : 0% ; Engineering : 0%.

Page 72

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6.5.3

Contrle du produit

Le produit est contrl sur la base des spcifications des matires premires, des articles de conditionnement,
des produits intermdiaires, du vrac et du produit fini selon les procdures valides en vigueur.
6.5.4

Contrle des achats

PROPHARMAL vrifie ds rception, la correspondance des achats (MP et AC) par rapport aux bons de
commande lancs, savoir le code darticle, les quantits et les numros de lot. Elle vrifie galement ltat
appropri des produits achets.
Les spcifications des matires et articles de conditionnement primaire des produits Propharmal sont tablies
par BMS dans le dossier dAMM. Il en est de mme pour les services et lachat du matriel afin de rpondre
aux exigences des cahiers de charge. Propharmal veille ce que les acquisitions satisfont ses exigences.
6.5.5

Contrle des non-conformits

Les produits considrs non conformes sont traits selon la procdure des OOS (POS LAB 046 /003). Si la
non conformit est confirme, une dviation et un rapport dinvestigation sont lancs. Le responsable
assurance qualit dtermine sils doivent tre dtruits ou bien faire lobjet de retraitement dans des
conditions dtermines.

6.5.6

Identification et traabilit

Lidentification et la traabilit des matires, articles et produits sont assures comme suit:

Etiquetage et identification effectus pendant toutes les phases de la fabrication (rception,


stockage, production et conditionnement) ;

Numro de lot de production runissant matires premires, process de production, articles de


conditionnement, process de conditionnement, monitorage, contrle en cours de fabrication et
contrle du produit fini.

6.5.7

Stockage et distribution

Le stockage des matires premires, des articles de conditionnement et des produits (intermdiaires, vrac et
finis) se fait dans des conditions spcifies (temprature approprie, protection contre insectes, rongeurs,
etc.) et ces conditions font lobjet de monitorage.

Page 73

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Lemballage, lexpdition et la distribution se font de faon ce que les produits soient protgs et restent
dans des conditions appropries jusqu leur livraison un grossiste pour les produits Propharmal ou au
donneur dordre pour les produits sous traits Propharmal. Des mesures sont prises pour vrifier et viter
les vols, mauvaises manipulations et contrefaons.
6.5.8

Contrle des instruments de mesure et monitorage

Propharmal sengage sassurer de la fiabilit des instruments par un programme de qualification et de


vrification, en utilisant uniquement des quipements de rfrence appropris. Des comptes-rendus sont
mis par le service Assurance Qualit.

6.6 Cessation de la fabrication


Larrt de la fabrication du produit est gr de faon approprie, tout en assurant larchivage de la
documentation et des chantillons. La vigilance sur le produit (rclamations et stabilit) est maintenue tant
que le produit existe sur le march.

6.7 Dblocage et libration des produits


La procdure de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF : POS LAB-040/007 dcrit la
mthodologie de libration des inputs et outputs qui est rsume dans le tableau suivant :

Page 74

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Tableau XV: Tableau de dblocage des MP, des AC, des PSF et libration des PF
Mth

Dsn

MP

Personnes
habilites
autoriser la
libration des
MP,
AC, PSF et
PF
-Responsable
contrle
qualit
(excipients)
-Responsable
AQ (PA)

Elments
ncessaires la
libration

-Avis de rception
-Vide de BDP.
-Fiche de
nettoyage du SAS
et du BDP.
-Fiche
Opration en
cours du SAS et
du BDP.
-Bulletin
danalyse MP.
-Plan
dchantillonnage
-Copies des
cahiers de
laboratoire avec
rsultats bruts.
-Copies des
chromatogramme,
spectres IR, UVvis
-Bulletin
danalyse.

Libration

A-Dblocage complet:
* Cas de libration de MP aprs contrle la rception :
-Lavis de rception consacr au prlvement et aux
rsultats de contrle renseign sur INTELLIX.
-Le librateur de lot vrifie lexactitude des informations
et compare celles du magasin au bulletin danalyse
fournisseur.
-Si discordance des informations, le librateur de lot
dite un Can. Aprs investigation, Seul le librateur de
lot peut modifier les mentions et attribuer laccept.
-Lavis de rception renseign est imprim et class avec
le dossier de libration de la MP au LCQ.
-Etiquette accept par contenant MP renseigne par
librateur de lot.
-Le librateur de lot transmet les documents de libration
aux oprateurs CQ pour libration physique de la MP.
-Loprateur CQ appose les tiquettes accept /
contenant.
-Le responsable mag MP / AC Transfert la MP de zone
quarantaine laccept.
-Fiche de stock accept.
-Archivage de tous les dossiers de libration des MP.
-Les MP NC sont librs en statut refus : transfert de
la zone magasin quarantaine zone refus .
* Cas de libration de MP aprs re-contrle
(Expiration de la validit danalyse) :
-En plus des tapes ci-dessus , les parties avis de recontrle sont renseignes.
-Les MP NC sont librs en statut refus : transfert de
la zone magasin quarantaine la zone refus .
B Dblocage partiel
-Identique celle de libration la rception mais la
fiche de prlvement / libration partielle est renseigne.
-Les MP NC sont librs en statut refus : transfert
partir des ateliers de production vers la zone refus au
magasin.
-A libration complte du lot, lavis de rception est
renseign par le librateur de lot puis attribut au lot le
statut adquat suivant les rsultats de contrle.

Page 75

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Responsable
contrle
qualit

AC

Responsable
contrle
qualit

-Avis de rception
(AC primaire)
-Vide de BDP
pour AC I aires
-Fiche de
nettoyage du sas
BDP (AC I aire)
-Fiche opration
en cours du SAS
et BDP
-Plan
dchantillonnage
et rsultats du
contrle
technique
-Echantillons des
Principaux
dfauts sur une
fiche dfaut
-Mthode de
contrle de lAC
concern
-Dossier de
spcification de
lAC
-Fiche de contrle
technique des
PSF

PSF

Libration du
lot :
Responsable
AQ
Libration
PF sur
march :
Pharmacien
responsable
de la
production

PF

-Dossier de
fabrication et de
conditionnement
-Fiche de fin de
cycle de
fabrication
-Dossier de
contrle du lot
dbloquer
Contrle volant et
contrle
technique des PF
-Check listAcceptation du
dossier technico
rglementaire
-Copie de la
dcision
denregistrement
du PF
-Autorisation
dimpression de

-Lavis de rception consacre au prlvement et aux


rsultats de contrle renseign sur INTELLIX, imprim
avec attribution du statut accept est class avec le
dossier de libration de lAC au LCQ.
-Etiquette accept / palette dAC.
-Le librateur de lot transmet les documents de
libration aux oprateurs CQ pour libration physique
de lAC.
-Loprateur CQ appose les tiquettes accept /
palette.
-Le responsable magasin MP / AC Transfert lAC de
zone quarantaine laccept.
-Limprim de lopration de transfert renseign.
-Dossiers de contrle des AC sont archivs.
-Les AC NC sont librs en statut refus : transfert de la
zone magasin quarantaine la zone refus.

-Les oprateurs du contrle qualit effectuent les


contrles techniques des PSF.
Le responsable de lunit de la physico-chimie vrifie les
rsultats et le RCQ approuve les rsultats.
-Loprateur du CQ aprs contrle technique renseigne
les fiches de contrle technique du dossier de contrle.
-Les doc de contrles techniques des PSF sont joints et
archivs dans le dossier de contrle du PF concern.
* Dblocage complet
Le responsable AQ.
-Vrification du dossier de fabrication et de
conditionnement.
-Fiche fin de cycle.
-Vrification du dossier analytique.
-Contrle technique du PSF.
-Contrle volant et contrle technique des PF
-Check list-Acceptation du dossier de lot (Annexe 1)
-Fiche fin de cycle fabrication avec quantit relle
prsente au magasin.
-Transmettre le dossier complet pour libration du PF
sur march.
* Dblocage partiel
-Dossier de fabrication.
-Dossier de conditionnement.
-Bilan du lot partiel.
-Dossier analytique et certificat danalyse.
-Contrle technique PSF.
-Contrle volant et contrle technique du PF.
-Transmettre le dossier complet pour libration de la
fraction du PF sur le march.
Page 76

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vignettes

* Libration du PF sur le march


A-Libration du dossier de lot :
-Vrification du dossier de lot par le responsable AQ qui
libre en interne le lot et remet le dossier au pharmacien
responsable.
-Le pharmacien responsable dpose 03 chantillons du
lot libr au LNCPP avec le dossier technicorglementaire.
-Le LNCPP accuse rception des chantillons et du
dossier technico-rglementaire sur la fiche de rception
technico-rglementaire Production / conditionnement
ainsi que sur le bordereau denvoi technicorglementaire.
-Le LNCPP garde son niveau des copies de la
documentation ncessaire.
-Le LNCPP retourne au pharmacien responsable
certaines copies et le bordereau denvoi avec accus de
rception du LNCPP.
-A ce stade le produit peut tre libr sur le march.
B-Libration physique du lot :
-Le pharmacien responsable enregistre le lot de PF libr
sur le log book de suivi du contrle et de libration des
produits finis (Annexe 03).
-Le pharmacien responsable renseigne la fiche fin de
cycle de fabrication et attribut le statut adquat au lot
suivant la dcision puis la joint au dossier de lot.
-Le pharmacien responsable constitue le dossier de
libration du PF.
*Dossier technico-rglementaire
-Dossier de libration du PF.
-Le pharmacien responsable renseigne la partie
Directrice Technique de lOF.
*OF
-Le pharmacien responsable transmet au CQ les
tiquettes accept.
-Le CQ en prsence dun agent du magasin appose les
tiquettes accept sur les bons de palettes,
Le charg des plannings de production tablit alors
lordre de libration.
Le magasin procde au transfert physique du PF
Limprim de lopration de transfert (Fiche de transfert
du PF) est renseign sur le systme INTELLIX.

Page 77

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7. Mesure, analyse et amlioration


Les lments suivants sont employs pour sassurer que la performance du Systme de la qualit est
approprie.

7.1 Auto-inspections
Les auto-inspections ou audits internes permettent de vrifier si le Systme de la qualit est conforme aux
directive ICH Q10 et aux BPF, sil fonctionne de faon effective et sil est maintenu jour.
Ces audits internes sont programms en fonction de la nature et limportance des activits auditer et des
rsultats des audits prcdents. Ils sont raliss par un personnel form et qualifi, indpendant du processus
audit.
Les rsultats des audits sont transmis aux responsables des structures audites afin quils puissent raliser les
actions correctives ncessaires dans un dlai accord. Le personnel responsable des audits ou une personne
dsigne par eux est charg du suivi des actions correctives afin de vrifier quelles sont ralises et quelles
sont effectives.
Le suivi des actions correctives est enregistr, archiv et joint au compte rendu de laudit.

7.2 Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit


Ce systme a pour but de sassurer de la capacit du process trouver des perspectives damlioration.
7.2.1

Monitorage et suivi des process

Les process font lobjet de monitorage laide dindicateurs. Les dviations sont contrles et values afin
de choisir les meilleures actions entreprendre. Les non-conformits dclenchent des actions prventives et
correctives. Les rclamations sont tudies pour appliquer

les mesures correctives et prventives

ncessaires.
7.2.2

Monitorage et suivi des produits

Propharmal sengage nautoriser la distribution dun produit, que si toutes les vrifications prvues ont t
ralises et trouves satisfaisantes.
Pour chaque produit ont t dtailles les vrifications raliser et les critres dacceptation tablis. Ces
rsultats, leur vrification et lapprobation formelle sont enregistrs et archivs.
Page 78

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7.3 Systme CAPA
PROPHARMAL possde un systme dactions correctives et prventives pour liminer les causes de
dviation et viter quelles rapparaissent. Ces actions sont enregistres. Les dviations sont dtectes au
cours de la fabrication ; du contrle qualit ; des audits ; de rclamations...etc.
7.3.1

Actions correctives

PROPHARMAL applique des actions correctives afin dliminer les causes de dviation, cela comporte :
Linvestigation des causes ;
Le dveloppement dactions ;
Le suivi des actions afin dvaluer leur efficacit.
7.3.2

Actions prventives

Propharmal dveloppe des actions prventives afin dliminer les causes potentielles de dviation, cela
comporte :
Lutilisation de sources dinformation appropries pour dceler des causes potentielles de dviation.
Lanalyse des risques.
Le suivi des actions pour valuer leur efficacit.

7.4 Systme de gestion des changements


PROPHARMAL a mis en place un systme de gestion des changements afin dvaluer, dapprouver et
dimplmenter ces changements de faon ce quils naient pas de consquences non souhaites.
7.4.1

Change contrle

Tous les changements sont soumis la procdure de change contrle POS QAL 013 en vigueur. Cette
procdure a pour objet dassurer que tout changement pouvant avoir un impact direct ou indirect sur la
qualit du produit est examin, valu et approuv avant sa mise en place par lassurance qualit et la
direction technique .Ce changement peut affecter chaque processus, procdure, mthode analytique,
spcification, fournisseur, quipementetc.

Page 79

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8. Liste des annexes
8.1 Annexe A : Procds de fabrication PROPHARMAL
8.1.1

Annexe A 1 : Procds formes liquides

Le procd de forme liquide permet ce jour la production de sirop et suspension buvable. Ci-dessous le
diagramme du procd de fabrication est schmatis.
Pese/Mlange

Cuve de pr-mlange 1000 L et Cuve de mlange 2500 L


Automate permettant commande et visualisation
Homognisateur en cas de suspension
Filtration en ligne et stockage
Filtre et cuve de stockage 2500 L

Conditionnement primaire
Remplissage et sertissage
Table soufflante / Remplisseuse 4 pistons/ Sertisseuse

Conditionnement secondaire
Pesons / Chauffage / Agitation / Refroidissements et transferts
tiquetage
Paramtre variables de limpression : date fabrication, date dexpiration, numro
de lot
Mise en tui

Vignetage
Paramtre variable de limpression : mentions rglementaires

Figure 8: Procd formes liquides


Flacon / gobelet et notice placs dans tui cartonn

Page 80

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8.1.2

Annexe A 2 : Procds formes sches

La ligne de comprims simples permet de produire les comprims simples.


Le diagramme du procd de fabrication est schmatis ci-dessous.

Pelliculage

Figure 9: Procd formes sches - Comprims simples


Page 81

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8.1.3

Annexe A 3 : Procds formes effervescentes

La ligne de formes effervescentes permet de produire les comprims effervescents


Le diagramme du procd type de fabrication est schmatis ci-dessous.
Prlvement et pese
Balances et basculeur
Mlange et stockage
Mlangeurs
Tamisage
Tamiseur
Stockage des mlanges
Atmosphre contrle : T=20C / HR = 20%
Compression
Presse et contrleur de poids avec convoyeurs
Contrle particule mtallique

Conditionnement primaire
Mise en tube / Marquage
Trmie, lvateur et compteuse

Conditionnement secondaire
Aiguillage et mise en tui
Tubes et notice placs dans tui cartonn

Contrle poids

Vignetage et mise en carton (semi-automatique)

Figure 10: Procd formes sches - Comprims effervescents

Page 82

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8.2 Annexe B : Liste des procdures PROPHARMAL
Tableau XVI: Tableau des procdures PROPHARMAL
Chapitre

Num

Titre

POS/LAB

003

Procdure de prlvement, contrle et libration des matires premires.

POS/LAB

004

Procdure d'organisation des prlvements, du contrle et de la libration des


articles de conditionnement.

POS/LAB

007

Procdure de rception, gestion et suivi des colonnes HPLC.

POS/LAB

020

Procdure de gestion des standards de rfrence.

POS/LAB

021

Procdure de gestion des dchets du laboratoire de contrle qualit.

POS/LAB

022

Procdure de prlvement des rsidus de l'ibuprofne pour la validation de


nettoyage de la ligne des formes liquides.

POS/LAB

023

Procdure de prlvement des rsidus du bromhydrate de dextrometorphane


pour la validation de nettoyage du carter de filtration de la ligne des formes
liquides.

POS/LAB

024

Procdure de prlvement des rsidus pour la validation de nettoyage.

POS/LAB

027

Procdure de gestion des ractifs.

POS/LAB

028

Procdure de prlvement de l'eau.

POS/LAB

030

Procdure de rception des chantillons au laboratoire.

POS/LAB

032

Procdure de repiquage et d'entretien des souches bactriennes de rfrence.

POS/LAB

038

Procdure de vrification de la mthode analytique pour la validation nettoyage.

POS/LAB

046

Procdure de traitement des rsultats hors spcification au niveau du laboratoire.

POS/LAB

051

Procdure

d'utilisation

des

fiches

de

paillasse

pour

les

contrles

microbiologiques et physico-chimiques.
POS/LAB

052

Procdure de contrle de la temprature et de l'humidit relle des enceintes


climatiques.
Page 83

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POS/LAB

054

PROCEDURE ET TECHNIQUES D'IDENTIFICATION BACTERIENNE.

POS/LOG

015

Procdure de lancement des OF.

POS/LOG

018

Procdure Codification PF, PSF; MP; AC et CONSOMMABLE.

POS/LOG

021

Procdure de gestion des tiquettes.

POS/MAN 012

Procdure d'utilisation et d'entretien de la centrale de traitement de l'air de la


salle de prparation formes liquides.

POS/MAN 020

Procdure de maintenance de la centrale de pes et systme de transfert de


poudre formes sches.

POS/MAN 021

Procdure de maintenance du mlangeur FSA 1200 de l'atelier des formes


sches- comprims simples.

POS/MAN 022

Procdure d'entretien de la presse comprim RONCHI PA30.

POS/MAN 023

Procdure de maintenance de la thermoscelleuse DPN 760.

POS/MAN 024

Procdure de maintenance de l'tuyeuse AS 60.

POS/MAN 025

Procdure d'entretien de la vigneteuse AVERY DENNISON.

POS/MAN 026

Procdure de maintenance de la trieuse pondrale formes sches.

POS/MAN 027

Procdure de maintenance du dpoussireur UMA252K5 de l'atelier des formes


sches (comprim simple).

POS/MAN 033

Procdure

d'entretien

du

Dvouteur

TYPE

EC

500

Dans l'atelier forme sche comprims effervescents.


POS/MAN 036

Procdure de maintenance Cuve de stockage et systme de transfert.

POS/MAN 040

Procdure de maintenance de la trieuse pondrale.

POS/MAN 042

Procdure de maintenance de la scotcheuse SM11-P.

POS/MAN 047

Procdure d'utilisation de la camra POLYPHEM 1030.

POS/MAN 057

Procdure de maintenance de la scotcheuse Atelier des formes sches Comprims simples.


Page 84

Mmoire de master en pharmacie industrielle


POS/MAN 059

Procdure d'entretien

gnral

des quipements dans les ateliers de la

production, laboratoire contrle qualit et les utilits.


POS/MAN 064

Procdure d'entretien de la presse comprims CADMACH.

POS/MAN 065

Procdure de changement de format de la ligne effervescent.

POS/PRD

PROCEDURE DE VIDE D'ATELIER des locaux de l'atelier des formes

007

liquides.
POS/PRD

045

Procdure de vide d'atelier local de pese et prparation de l'atelier des formes


sches- Comprims.

POS/PRD

067

Procdure de retraitement du PSF/PF des ateliers comprims simples.

POS/QAL

001

Rdaction, Edition et suivi des documents PROPHARMAL.

POS/QAL

002

Dviations aux Bonne Pratiques de Fabrication, Gestion et suivi.

POS/QAL

003

Procdure gnrale d'tiquetage au sein du site de production PROPHARMAL.

POS/QAL

006

Procdure de formation et habilitation technique du personnel.

POS/QAL

008

Procdure d'auto inspection.

POS/QAL

010

Procdure d'utilisation du logiciel Quali'ms Proce Documentation.

POS/QAL

011

Procdure de validation du nettoyage.

POS/QAL

012

Procdure rclamation clients.

POS/QAL

014

Procdure d'utilisation du logiciel Quali'ms Proce Formation.

POS/QAL

015

Procdure d'autorisation de lancement des lots de fabrication.

POS/QAL

017

PROCEDURE D'ANALYSE DU RISQUE.

POS/QAL

018

Procdure de validation du procd.

POS/QAL

019

Procdure de qualification de fournisseur.

POS/REG

002

Procdure de " Rappel de Lot ".

Page 85

Mmoire de master en pharmacie industrielle


POS/REG

003

Procdure de gestion des dossiers de lots.

TOS/MC

005

Procdure de contrle des tiquettes.

TOS/MC

006

Procdure de contrle des flacons.

TOS/MC

046

Procdure de Contrle Rception des Gobelets / Cuillres mesures/ Pipettes


doseur.

TOS/MC

055

Procdure de contrle des capsules.

TOS/MC

082

Procdure de validation de l'applicabilit de la mthode de dnombrement et


recherche des micro-organismes pathognes en prsence et en absence du
produit examiner.

TOS/Met

002

Procdure de vrification priodique et suivie des thermo-hygrographes Testo et


des enregistreurs de temprature testo.

TOS/Met

003

Procdure de calibration des pieds coulisse.

TOS/Met

007

Procdure de suivi d'talonnage en externe des appareils de l'unit de production


de PROPHARMAL.

TOS/Met

014

Procdure de calibration du rgulateur de vitesse du mlangeur MV de la salle


de prparation de l'atelier des formes sches comprims simples.

TOS/Met

015

Procdure de vrification priodique du spectrophotomtre infrarouge JASCO.

TOS/Met

016

Procdure de vrification priodique du dissolutest PHARMA TEST P3/0035.

TOS/Met

022

Procdure d'talonnage et qualification des quipements de mesure.

TOS/Nett

047

Procdure de dmontage et nettoyage de la presse comprims FETTE P1200.

TOS/Nett

051

Procdure de Nettoyage des quipements de conditionnement secondaire (II)


manuel.

TOS/Nett

052

Procdure de nettoyage du matriel utilis en microbiologie.

TOS/Nett

053

Procdure de nettoyage de l'unit de microbiologie.

Page 86

Mmoire de master en pharmacie industrielle


TOS/Util

001

Procdure d'utilisation des tuves JOUAN de l'unit de microbiologie.

TOS/Util

002

Procdure d'utilisation et d'entretien de l'incubateur FISHERBRAND

code

M2/0052 de l'unit de microbiologie.


TOS/Util

003

Procdure d'utilisation de la hotte flux laminaire de l'unit de microbiologie.

TOS/Util

004

Procdure d'utilisation de l'tuve rfrigre Heraeus ST/0046 de l'unit


microbiologie.

TOS/Util

006

Procdure d'utilisation de l'HPLC PERKINELMER series 200.

TOS/Util

009

Procdure d'utilisation des balances.

TOS/Util

010

Procdure d'utilisation de l'incubateur Binder de l'unit de microbiologie.

TOS/Util

012

Procdure d'utilisation des locaux de production Atelier des Formes Liquides.

TOS/Util

013

Procdure d'utilisation des quipements de prparation de l'atelier des formes


liquides.

TOS/Util

014

Procdure d'utilisation de CPG.

TOS/Util

016

Procdure d'utilisation des quipements du conditionnement primaire de l'atelier


des formes sches- comprims simples.

TOS/Util

019

Procdure d'utilisation des locaux de production Atelier des Formes SchesEFFERVESCENT.

TOS/Util

030

Procdure d'utilisation et entretien de l'autoclave GETING AVOR 60/vertical


code interne M4/0011.

TOS/Util

031

Procdure D'utilisation Du Collecteur D'air Sertorius Airport Md8 code interne


M3/030.

TOS/Util

032

Procdure D'utilisation Du Four A Moufles code interne P5/0048.

TOS/Util

033

Procdure d'utilisation du Titreur Karl Fischer Metrohm 870 KF P3/002.

TOS/Util

034

Procdure d'utilisation du pH-mtre P6/0028.

Page 87

Mmoire de master en pharmacie industrielle


TOS/Util

035

Procdure D'utilisation Du Rfractomtre D'abb code interne P3/0061.

TOS/Util

036

Procdure d'utilisation et entretien du microscope Binoculaire Paralux code


interne M2/0054.

TOS/Util

038

Procdure d'utilisation des Thermo-hygrographes et des enregistreurs de


temprature.

TOS/Util

039

Procdure d'utilisation de l'tuve PROLABO de l'unit de Physico-chimie code


interne M6/0045.

TOS/Util

040

Procdure d'utilisation du spectrophotomtre PERKIN ELMER P6/0063.

TOS/Util

049

Procdure d'utilisation du petit matriel du laboratoire contrle qualit.

TOS/Util

050

Procdure d'utilisation et d'entretien de la hotte chimique Captair filtair type 804


NU.

TOS/Util

055

Procdure d'utilisation de la salle de conditionnement secondaire-2-(AFS-09-).

TOS/Util

057

Procdure d'utilisation du potentiomtre METROHM 794 Basic titrino P3/003.

TOS/Util

058

Procdure d'utilisation et d'entretien de l'autoclave SELECTRA code interne


M4/0012.

TOS/Util

059

Procdure d'utilisation du pH-mtre P6/0030.

TOS/Util

061

Procdure d'utilisation et d'entretien de la hotte chimique Captair filtair


P6/0051.

TOS/Util

063

PROCEDURE D'UTILISATION DU SPECTROPHOTOMETRE infra rouge


FT/IR - 460 PLUS.

TOS/Util

064

Procdure d'utilisation de l'appareil de dissolution PTDT 7.

TOS/Util

065

Procdure d'utilisation de l'HPLC Waters Alliance.

TOS/Util

066

Procdure d'utilisation de la presse comprims " CADMACH ", des deux


dtecteurs de mtaux, des deux dpoussireurs et du logiciel SCADA .

TOS/Util

068

Procdure d'utilisation du local de compression CADMACH de l'atelier des


formes sches- Comprims simples.

TOS/Util

069

Procdure d'utilisation de l'tuve PROLABO de l'unit de microbiologie code


interne P6/0010.
Page 88

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8.3 Annexe C : Organigrammes du systme qualit de PROPHARMAL
8.3.1 Annexe C 1 : Organigramme gnral de PROPHARMAL

Figure 11: Organigramme gnral de PROPHARMAL


Page 89

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8.3.2

Annexe C 2 : Organigramme du service dassurance qualit de


PROPHARMAL

Figure 12: Organigramme du service dassurance qualit de PROPHARMAL

Page 90

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9. Liste des destinataires
Tableau XVII: Tableau des destinataires du manuel qualit Propharmal
Numro

Ndu

dexem-

classeur

Dtenteur

Nom et

Date

de Signature

Prnom

rception

Date

de Signature

retour

Plaire
1

Directeur
gnral

Directeur du
site de
production

Responsable
AQ

Responsible
production

Responsible
LCQ

Responsible
supply chain

Responsible
magasin

Directrice
technique
production

Responsable
NPI

10

Responsible
commercial

Page 91

Mmoire de master en pharmacie industrielle


II.4.

Discussion

Le Systme Qualit est trs important dans une entreprise de production. Le manuel qualit
tant le document officiel qui dcrit le Systme Qualit, ce qui a fait lobjet de notre tude.
La discussion de chaque chapitre du manuel qualit de propharmal selon le guide des BPF
2014 et la ligne directrice ICH Q10 - 2014 nous mne aux points suivants :
II.4.1.

Prsentation de lentreprise

Le manuel qualit prsente le statut de Propharmal (une entreprise de production


pharmaceutique) et prcise la taille et la complexit des activits de lentreprise. Ce qui rejoint
le guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.3) : La taille est modifi et paragraphe
1.4 (iii).
II.4.2.

Caractristiques du document manuel qualit

On a prsent quelques dfinitions au dbut du manuel qualit pour tre daccord sur la
terminologie. Ce nest pas exig par les BPF 2014. Une autre possibilit serait de prsenter
ces dfinitions dans un glossaire la fin de ce manuel comme il est prsent la fin de lICH
Q 10 - 2014.
Lobjet du manuel a t dvelopp conformment ce qui a t tablit dans les BPF 2014
paragraphe 1.7 ; paragraphe 1.4 (i) ; paragraphe 1.8 ; 1.9 (v) et selon lICH Q 10 -2014,
section 1 paragraphe 1.5.
Domaine dapplication : Le systme qualit pharmaceutique sapplique aux tapes du cycle de
vie, depuis le transfert de technologie, la fabrication commerciale jusqu larrt du produit.
Ce qui correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 ; 1.4 (ii) ; (xvi) ;
paragraphe 1.9 (viii) pour toutes les tapes et correspond lICH Q10-2014, section 1
paragraphe 1.2 sauf pour la phase de dveloppement pharmaceutique qui nest pas ralise au
sein de Propharmal.
Proprit et contrle des copies et modification : Il ya des copies contrles, des copies non
contrles pour la version actuelle et des modifications pour les nouvelles versions. Ce nest
pas mentionn sur les BPF 2014 ou ICH Q10. Cela fait partie de lorganisation de lentreprise.
La responsabilit de rdaction, vrification, approbation et rvision du manuel qualit ont t
tablis selon le guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.5 et la ligne directrice ICH Q10
- 2014 section 2.
Page 92

Mmoire de master en pharmacie industrielle


Le caractre dobligation correspond ce qui est exig par le guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.7 et ICH Q 10 2014 section 1 paragraphe 8.
II.4.3.

Systme de gestion de la qualit

Le logigramme des processus (figure 2) sur le manuel qualit de Propharmal, reprsente les
processus stratgiques ou de direction, oprationnels ou de routine et les processus de support.
Ce qui correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.1; paragraphe 1.3 : La
conception des outils adapts ; Paragraphe 1.4 (iv) ; (xiv) et correspond la ligne
directrice ICH Q10 2014 section 1 paragraphe 1.8 c).
Les exigences de la documentation : La pyramide documentaire du systme qualit de
Propharmal a t tablit conformment la norme ISO 9001 version 2008. Les documents de
la fabrication (instructions ; procdures ; relevs ; ), qui sont exigs par le guide des BPF
2014 chapitre 1 paragraphe 1.8 (iv) ; (v) ;(vi) et paragraphe 1.9 (iv), sont organiss dans la
pyramide documentaire de Propharmal conformment la norme ISO 9001 version 2008.
II.4.4.

Responsabilits

Les responsabilits de la direction correspondent au guide des BPF 2014 chapitre 1


paragraphe 1.4 (v) et lICH Q10 section 1 paragraphe 1.8 - d.

Engagement de la Direction : La direction est engage dans tous les processus de


lentreprise. On peut le remarquer dans lorganigramme gnral de lentreprise dans
lannexe C1. Le directeur de site est le suprieur hirarchique direct de tous les
responsables des services. Il a une ide gnrale de tout ce qui se droule dans les services
par les diffrents moyens de communication de lentreprise. Il sengage par crit dans tout
ce quil entreprend.
Lengagement de la direction prsent dans le manuel qualit correspond la ligne
directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.1.

Politique de la Qualit de PROPHARMAL a t rdige et approuve par le directeur du


site de Propharmal. Elle montre lengagement de la direction pour assurer et maintenir un
niveau de qualit satisfaisant par rapport aux exigences de la ligne directrice ICH Q10 2014 section 2 paragraphe 2.2.

Dans le manuel qualit, on parle de planification de la qualit pour tre transparent et


impliquer le personnel de Propharmal dans latteinte des objectifs qualit. Ce

qui

correspond la ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.3.

Page 93

Mmoire de master en pharmacie industrielle

La direction de Propharmal met les moyens ncessaires la disposition du personnel. Elle


prend en charge la gestion des ressources humaines et matrielles en sassurant dune
utilisation rationnelle de ces ressources. Ce qui correspond la ligne directrice ICH Q10 2014 section 2 paragraphe 2.4.

Le manuel qualit numre les moyen de communication interne Propharmal. Cela se


fait par crit afin de conserver la traabilit de la communication descendante, ascendante
et interdpartementale. Ainsi on peut assurer une communication efficace conformment
la ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.5.

La gestion des changements de fournisseurs de produits est mentionne dans le manuel


qualit conformment la ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.8. La direction
doit considrer la complexit de ce changement. Cette dernire sassure que les
responsabilits sont dfinies pour toutes les entreprises impliques et que linformation
ncessaire a bien t transfre.

Les responsabilits du personnel cites dans le manuel correspondent au guide des BPF
2014 chapitre 1 paragraphe 1.8 (v).
II.4.5.

Gestion des ressources

Ce chapitre a t tablis dans le manuel qualit conformment au guide des BPF 2014 et la
ligne directrice ICH Q10 section 2 paragraphe 2.4.

Ressources humaines : Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (x) ;
1.8 (iii).

Parc Equipement /Matriel : Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4
(x) ; 1.8 (iii).

Environnement de travail : Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.8
(iii).
II.4.6.

Production et contrle des process

Le squencement des processus du systme qualit pharmaceutique devrait se faire


dans le manuel des processus. Cest un document qui sera associ au manuel qualit dans la
pyramide documentaire (niveau I). Il est en cours de rdaction par le service Assurance
Qualit.
La partie dveloppement nest pas ralise au sein de Propharmal, donc elle nest pas aborde.
Par contre, les autres tapes du cycle de vie du mdicament sont mentionnes sur le manuel
qualit :
Page 94

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Transfert technologique : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe


1.2 et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.1.2.

Contrle des achats: Les composants achets doivent rpondre des critres bien dfinis.
Ils sont soumis au contrle rception. Ce qui correspond ce qui est exig par le guide
des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.9 (ii) ; (vi) ; (viii) et la ligne directrice ICH Q10
section 2 paragraphe 2.7.

Stockage : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 ; 1.4 (xvi) et
la ligne directrice ICH Q10 section 1 paragraphe 1.2.

Qualification : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.8 (iii).

Contrle des instruments de mesure et monitorage : Conformment au guide des BPF


2014 chapitre 1 paragraphe 1.9 (i).

Validation : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (x) ; 1.8 (ii).

Planification : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (i).

Fabrication : On peut voir les squencements du processus de production dans lannexe A


conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 et la ligne directrice
ICH Q10 section 3 paragraphe 3.1.3.

Contrle du process : Conformment la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe


3.2.1.

Contrle du produit : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.9
(i) ; (iii).

Les indicateurs de performance : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1


paragraphe 1.4 (viii) ; (xvii) ; paragraphe 1.8 (viii) ; (xi) et la ligne directrice ICH Q10
section 1 paragraphe 1.7 g ; section 4 paragraphe 4.1 b.

Contrle des non-conformits : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1


paragraphe 1.8 (xi).

Dblocage et libration des produits : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.4 (ix) ; (x) ; (xv) ; 1.8 (iv) ; paragraphe 1.9 (v) ; (vi) ; (vii).

Identification et traabilit : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe


1.8 (viii).

Cessation de la fabrication : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe


1.2 et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.1.4.

Distribution : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 ; 1.4 (xvi)
et la ligne directrice ICH Q10 section 1 paragraphe 1.2.
Page 95

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Les liens et interdpendances entre les diffrents processus du systme qualit


pharmaceutique devraient galement tre dtaills dans le manuel des processus. Cependant
on peut voir de faon superficielle les liens entre les processus dans le manuel qualit (figure
7). Ce qui correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.2 et la ligne directrice
ICH Q10 section 1 paragraphe 1.8 c.
II.4.7.

Mesure, analyse et amlioration

Le manuel qualit a trait les lments de performance du systme qualit savoir :

Auto-inspections : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (xvii)
et la ligne directrice ICH Q10 section 4 paragraphe 4.1 b3.

Systme de monitorage de la performance du process et la qualit du produit :


conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (xi)

Systme CAPA : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (ix) ;
(xiv) ; Paragraphe 1.8 (vii) et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.2.2.

Systme de gestion des changements : Conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.4 (xiii) et la ligne directrice ICH Q10 section 3 paragraphe 3.2.3.
II.4.8.

Liste des annexes

Lannexe A (Procds de production PROPHARMAL) figure sur le manuel afin de


dtailler le processus de production. Ce qui correspond aux BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.8 (i) et lICH Q10 section 1 paragraphe 1.8 c.

Annexe B (Liste des procdures PROPHARMAL) est mentionne dans le manuel


conformment au guide des BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.4 (x) ; 1.8 (iii).

Annexe C (Organigrammes du systme qualit de Propharmal) fait partie de la


prsentation de lentreprise.
II.4.9.

Liste des destinataires

Cette liste concerne les destinataires internes de lentreprise. Elle doit figurer la fin de
chaque document du systme qualit de Propharmal.

Page 96

Mmoire de master en pharmacie industrielle


Les limites de cette tude
Je nai pas pu assister la vrification / Approbation du manuel qualit par les managers de
Propharmal. Les limites de cette tude taient essentiellement lies au temps de ltude (6
mois). Ce qui a fait que le manuel qualit ne contient pas tous les points exigs par les BPF
Europennes 2014 et / ou par les ICH Q 10 - 2014. Ces points manquants sont de deux types :
.A.

Les points exigs par les BPF et ou ICH non appliqus


Propharmal

Sous traitance de la production des mdicaments (ICH Q10 2014 Section 2 paragraphe
2.7 et BPF 2014 chapitre1 paragraphe 1.4 (vii) : Lentreprise Propharmal ne sous traite
pas la fabrication de ses mdicament. Cependant certaines activits hors production sont
sous-traites. Il sagit essentiellement des talonnages des quipements de production et
de contrle qualit et ventuellement de la maintenance curative.

Revue de direction : Le manuel qualit ne parle pas de revue de direction comme exig
par les ICH Q 10 (Absente Propharmal). Lentreprise fait cependant des runions
comits des oprations chaque mois. Ce qui permet aux diffrents responsables de
prsenter en prsence du directeur, les faits essentiels qui ont eu lieu dans leur service
durant le mois coul et qui touche de prs ou de loin la qualit du produit. Le directeur
prend acte et dcide. (Ce nest pas un cart BPF 2014) ;
.B.

Les points exigs par les BPF et ou ICH appliqus


Propharmal mais non mentionns sur le manuel qualit

Prsentation de lentreprise : Liens de Propharmal avec Eurapharma et le groupe CFAO.

Revues de qualit priodiques (BPF 2014 chapitre1 : Paragraphes 1.6 ; 1.10 et 1.11) ;

Revues annuelles (BPF 2014 chapitre1 : paragraphe 1.10);

Mthodes de prlvement et chantillonnage (BPF 2014 chapitre1 paragraphe 1.9 (ii));

Gestion du risque qualit (Exig par les BPF 2014 chapitre 1, paragraphe 1.12 , 1.13 et par
la ligne directrice ICH Q10 -2014, section 1, paragraphe 1.6.2) ;

Contrle de la qualit (BPF 2014 chapitre 1 paragraphe 1.9) ;

Fournisseurs et chaine dapprovisionnement approuvs (BPF 2014 chapitre1 paragraphe


1.4 (vi)) ;

Systme de rappel de lot de produits (Correspond au guide des BPF 2014 chapitre 1
paragraphe 1.8 (x)) ;

Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique (ICH Q10 2014, section 4).
Page 97

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Conclusion
Le manuel qualit, expos dans ce mmoire, soumis vrification et approbation par les
responsables de propharmal, devrait sintgrer au systme documentaire de lentreprise.
Il fera partie de la pyramide documentaire qui avec les techniques de management de la
qualit constituera un systme qualit pharmaceutique performant et facilitera la
communication avec les clients et les auditeurs. Aprs approbation, il faudrait lappliquer
dans tous les services concerns de lentreprise.
La question est de savoir si lapplication du manuel qualit aprs son approbation
pourrait rellement tre suffisante dans le projet de mise en place du systme qualit de
Propharmal. Car ce travail nest pas complet et il faudrait lamliorer par plus de recherches et
de documentation.
Pour complter la mise en place du systme qualit, il faut prciser quune partie du travail est
la charge de lentreprise, c'est--dire la rdaction dun manuel des processus et lapplication
du management de qualit.

Page 98

Mmoire de master en pharmacie industrielle


Perspectives
Le manuel qualit nest ni un document fixe ni un document dfinitif, il reste ouvert
toute proposition qui pourrait lamliorer.
Certes il ya des normes en matire de qualit. Lapplication et la conformit ces normes ne
doivent souffrir daucun manquement. On doit cependant rgulirement radapter le manuel
qualit (minimum une fois par an) aux nouveauts en matire de normes de qualit. Le
domaine de la qualit est en permanence revu et corrig.
Selon le chapitre Discussion des rsultats , les propositions damlioration du manuel
qualit seraient la rdaction (et application) des points suivants :
A court terme :

Prsentation de lentreprise : Liens de Propharmal avec Eurapharma et le groupe CFAO.

Revues de qualit priodiques (Revues annuelles;);

Contrle de la qualit (Mthodes de prlvement et chantillonnage;) ;

Gestion du risque qualit;

Fournisseurs et chaine dapprovisionnement approuvs ;

Systme de rappel de lot de produits;

Lentreprise Propharmal ne sous traite pas la fabrication de ses mdicaments. Cependant


certaines activits hors production sont sous-traites. Il sagit essentiellement des
talonnages des quipements de production et de contrle qualit et ventuellement de la
maintenance curative.

La mise jour des indicateurs de performance en utilisant les donnes de lanne 2014.

La mise jour de la politique qualit.

A long terme :

Amlioration continue du systme qualit pharmaceutique (Revue de direction ;).

Page 99

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Page 100

Mmoire de master en pharmacie industrielle


III.

III.1.

Annexes

Annexe 1 : La pyramide documentaire du systme qualit

Figure 13: Model de structure documentaire du systme qualit dune entreprise

Page 101

Mmoire de master en pharmacie industrielle

III.2.

Annexe 2 : La boucle damlioration permanante du management

de la qualit

Figure 14: Boucle d'amlioration permanente du management de la qualit

Page 102

Mmoire de master en pharmacie industrielle

III.3.

Annexe 3 : Les principes du management de qualit

Figure 15: Le systme de management de la qualit

Page 103

Mmoire de master en pharmacie industrielle

Page 104

Mmoire de master en pharmacie industrielle


IV.
[1]

Rfrences bibliographiques
Organisation internationale de normalisation. NORME INTERNATIONALE ISO 9000.

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QUALIMS Doc : Logiciel de gestion documentaire Propharmal.

Site master file de Propharmal.

Plan directeur de validation Propharmal PDV .

Classeur des procdures Propharmal PDP .

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Mmoire de master en pharmacie industrielle


Rsum
La direction de lentreprise pharmaceutique Propharmal sest engage mettre en place
un systme qualit qui rponde aux normes BPF, et ce tel que prconis par lauditeur
Astellas . Lobjectif de ce mmoire tait la rdaction du manuel qualit pour
Propharmal. Pour cela un plan a t tablis pour le manuel et dvelopp en se rfrant aux
normes BPF ; ICH Q10 et des documents des diffrents services de lentreprise.
Une fois rdig, le manuel qualit a t soumis la responsable assurance qualit pour
vrification et probablement approbation par la direction. Il permettrait la mise en place du
systme qualit et faciliterait la communication avec les clients et les auditeurs.
Pour complter la mise en place du systme qualit, il faut prciser quune partie du travail est
la charge de lentreprise, c'est--dire la rdaction dun manuel des processus et lapplication
du management de qualit.
Mots cls : Entreprise pharmaceutique "Propharmal"; BPF ; Systme qualit ; Manuel
qualit ; Auditeur.
Abstract
The managers of the pharmaceutical company "Propharmal" are committed to implement a
quality system that meets the GMP standards, and as recommended by the auditor "Astellas".
The objective of this thesis was the redaction of the quality manual for "Propharmal". The
plan has been established for the manual and developed by referring to GMP standards; ICH
Q10
and
documents
of
various
departments
of
the
company.
Once written, the quality manual has been submitted to the quality assurance manager for
verification
and
probably
approval
by
the
company
manager.
The manual would allow the implementation of the quality system and facilitate
communication
with
customers
and
auditors.
To complete the implementation of the quality system, it should be noted that some work is
the responsibility of the company, that is to say, writing a process manual and the application
of
quality
management.
Key words: Pharmaceutical company "Propharmal"; GMP ; Quality system; Quality Manual;
Auditor.

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