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MODELO DE BULA
NORVIR
ritonavir
ADVERTNCIAS E PRECAUES
Reaes alrgicas: foram relatadas reaes alrgicas, incluindo
urticria, erupes leves de pele, broncoespasmo, angioedema e,
raramente, anafilaxia e sndrome de Stevens-Johnson.
Reaes hepticas: o ritonavir metabolizado e eliminado
principalmente pelo fgado. Portanto, deve-se ter cautela ao
administrar ritonavir a pacientes com insuficincia heptica
moderada a grave.
Elevaes de transaminases hepticas excedendo cinco vezes o
limite superior de normalidade, hepatite clnica e ictercia ocorreram
em pacientes recebendo ritonavir isoladamente ou em combinao
com outros medicamentos anti-retrovirais. Pode haver um risco
aumentado de elevao de transaminases em pacientes com hepatite
B ou C subjacente. Portanto, deve-se ter cautela quando se
administra ritonavir a pacientes com doena heptica pr-existente,
alteraes em enzimas hepticas ou hepatite.
Houve relatos ps-comercializao de disfuno heptica, incluindo
alguns bitos. Esses casos geralmente ocorreram em pacientes
tomando mltiplos medicamentos concomitantes e/ou com AIDS
avanada. Uma relao causa/efeito definitiva no foi estabelecida.
Pancreatite: pancreatite foi observada em pacientes em uso de
ritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia.
Alguns casos fatais foram relatados. Pacientes com doena
avanada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevao
de triglicrides e pancreatite.
Pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sinais clnicos
(nusea, vmitos, dor abdominal) ou alteraes laboratoriais (como
valores aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite.
Pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem ser
avaliados e o tratamento com ritonavir descontinuado se houver
diagnstico de pancreatite.
Diabetes mellitus/Hiperglicemia: foram relatados aparecimento de
diabetes mellitus, exacerbao de diabetes mellitus pr-existente e
hiperglicemia durante a farmacovigilncia ps-comercializao em
pacientes infectados por HIV que receberam tratamento com
inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou
ajustar as doses de insulina ou hipoglicemiantes orais para o
ou 600 mg duas vezes ao dia (cpsulas de gelatina dura) com 400 ou 600
mg de ritonavir duas vezes ao dia, em pacientes infectados pelo HIV, os
valores da AUC de saquinavir foram, no mnimo, 17 vezes maiores que os
valores de AUC obtidos com saquinavir 600 mg trs vezes ao dia sem
ritonavir. Quando usados em terapia combinada por at 24 semanas,
doses maiores que 400 mg duas vezes ao dia tanto de saquinavir quanto
de ritonavir foram associadas com um aumento de eventos adversos. As
exposies plasmticas alcanadas com Invirase (mesilato de saquinavir
em cpsula gelatinosa dura, 400 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (400
mg duas vezes ao dia) so similares s atingidas com Fortovase
(saquinavir cpsula gelatinosa mole, 400 mg duas vezes ao dia) e ritonavir
(400 mg duas vezes ao dia).
Saquinavir e ritonavir no devem ser administrados concomitantemente
com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento das
transaminases).
sulfametoxazol/trimetoprima: um estudo farmacocintico demonstrou
que a administrao concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas e
sulfametoxazol/ trimetoprima resultou em um decrscimo de 20% na AUC
do sulfametoxazol e aumento de 20% na AUC da trimetoprima. Pode no
ser necessrio ajuste de dosagem.
teofilina: um estudo de farmacocintica demonstrou que a administrao
concomitante de ritonavir 500 mg a cada 12 horas e teofilina resultou em
decrscimo de 43% na AUC da teofilina. Aumento da dosagem de teofilina
pode ser necessrio.
trazodona: o uso concomitante de ritonavir e trazodona pode aumentar a
concentrao de trazodona. Efeitos adversos como nuseas, vertigens,
hipotenso e sncope foram observados. Se trazodona for prescrita com
um inibidor de CYP3A4, como ritonavir, a combinao deve ser usada com
ateno e uma dose menor de trazodona pode ser considerada.
varfarina: em um estudo farmacocintico, mltiplas doses de ritonavir
(400 mg duas vezes ao dia) afetaram de modos diferentes as
farmacocinticas de dose nica dos enantimeros da varfarina. A AUC da
S-varfarina foi afetada de modo varivel pelo ritonavir, mas no foi
estatisticamente significante. A AUC da menos potente R-varfarina foi
reduzida em mdia 33% durante a co-administrao de ritonavir. A gama
de efeitos da co-administrao do ritonavir sobre a ao anticoagulante da
varfarina difcil de ser prevista com base nesses resultados
farmacocinticos. Recomenda-se controle inicial freqente do INR durante
a co-administrao de ritonavir e varfarina.
vincristina/vinblastina: as concentraes sricas podem aumentar
quando houver co-administrao com ritonavir, resultando em um possvel
aumento na incidncia de eventos adversos.
Tabela 1
Efeitos na AUC e Cmx na co-administrao de ritonavir com outros
frmacos
Frmaco
Dosagem de ritonavir
AUC %
(95% de intervalo
de confiana)
12% (2,23%)
12% (5,20%)
19% (7,34%)
35% (7,55%)
Cmx
(95% de intervalo
de confiana)
15% (2,28%)
15% (7,22%)
25% (-5,46%)
Tabela 2
Efeitos esperados dos frmacos co-administrados com ritonavir
Categoria
frmaco
Analgsicos,
narcticos
do
Analgsicos,
esteroidais
no
Contraindicaes
Grande AUC
alfentanila
fentanila
Antiarrtmicos
amiodarona
encainida
flecainida
propafenona
quinidina
Antiasmticos
Antibiticos,
macroldeos
Antibiticos,
esteroidais
Anticonvulsivantes
disopramida
mexiletina
eritromicina
claritromicina*
Moderado
2
ou AUC
Efeito
desconhecido
levometadil
diclofenaco
flurbiprofeno
ibuprofeno
indometacina
piroxicam
nabumetona
sulindac
tocainida
Possvel
2
AUC
codena
hidromorfona
meperidina*
metadona*
morfina
cetoprofeno
cetorolac
naproxeno
11
teofilina*
cido fusdico
carbamazepina
Antidepressivos,
no tricclicos e
inibidores seletivos
da recaptao de
serotonina
Antidiarricos
e
Anti-histamnicos
Anti-hipertensivos
Antimicobacterianos
Antiparasitrios
Agentes antilcera
Moderado
2
AUC
hidrocodona
oxicodona
propoxifeno
tramadol
lidocana
Antidepressivos,
tricclicos
Antiemticos
procinticos
Agentes
antifngicos
nefazodona
sertralina
cisaprida
voriconazol
astemizol
terfenadina
alfuzosina
clonazepam
etossuximida
fenobarbital
amitriptilina
clomipramina
desipramina*
imipramina
maprotilina
nortriptilina
trimipramina
fluoxetina
paroxetina
trazodona*
vanlafaxina
doxepina
divalproato
lamotrigina
fenitona
11
fluvoxamina
dronabinol
ondansetrona
proclorperazina
11
prometazina
bupropiona
11
difenoxilato
loperamida
metoclopramida
itraconazol
cetoconazol*
miconazol
loratadina
losartana
rifabutina*
quinina
proguanila
11
doxazosina
11
prazosina
11
terazosina
etionamida
albendazol
cloroquina
metronidazol
primaquina
pirimetamina
trimetrexato
atovaquona
lansoprazol
Betabloqueadores
Bloqueadores
canal de clcio
de
metoprolol
penbutolol
pindolol
timolol
bepridil
Agentes
quimioterpicos
(cncer)
Alcalides de Ergot
e derivados
diidroergotamina
11
ergonovina
ergotamina
11
metilergonovina
Agentes
hemorreolgicos
Agentes
antirretrovirais
amlodipina
diltiazem
felodipina
isradipina
nicardipina
nifedipina
nimodipina
nisoldipina
nitrendipina
verapamil
tamoxifeno
etoposida
paclitaxel
vinblastina
vincristina
atazanavir
darunavir
(fos)amprenavir
indinavir*
saquinavir*
tipranavir
11
11
daunorrubicina
11
doxorrubicina
metilsergida
11
maraviroque
nevirapina
11
glimepirida
glipizida
gliburrida
tolbutamida
atorvastatina
lovastatina
sinvastatina
ciclosporina
11
everolimus
tacrolimus
sirolimus
(rapamicina)
Imunossupressores
Neurolpticos
pimozida
Sedativos/
hipnticos
midazolam
triazolam
betaxolol
pentoxifilina
Hipolipidmicos
Estimulantes
ciclofosfamida
3
ifosfamida
bromocriptina
hipoglicemiantes
Esterides
omeprazol
propranolol
buspirona
dexametasona
fluticasona*
rosuvastatina
genfibrozila
clorpromazina
haloperidol
perfenazina
risperidona
tioridazina
clorazepato
diazepam
estazolam
flurazepam
zolpidem
prednisona
dexfenfluramina
metanfetamina
clofibrato
clozapina
lorazepam
oxazepam
propofol
temazepam
etinilestradiol*
metilfenidato
REAES ADVERSAS
Adultos
Os eventos adversos mais freqentemente relatadospor pacientes
recebendo ritonavir foram, alm de astenia, distrbios gastrintestinais e
neurolgicos incluindo nusea, diarria, vmito, anorexia, dor abdominal,
alterao do paladar e parestesia perioral e perifrica.
Tabela 3:
Eventos adversos emergentes com o tratamento com freqncia
maior ou igual a 2% que ocorreram em pacientes adultos recebendo
ritonavir com relao possvel, provvel ou desconhecida com o
ritonavir em estudos combinados de Fase II/III:
Eventos Adversos
Infeces e Infestaes
Faringite
Distrbios metablicos
e nutricionais
Anorexia
Hiperlipemia
Perda de peso
Distrbios psiquitricos
Ansiedade
Insnia
Distrbios do Sistema
Nervoso
Parestesia perioral
Tontura
Cefalia
Hiperestesia
Parestesia
Parestesia perifrica
Sonolncia
Alterao do paladar
Distrbios do Sistema
respiratrio
Aumento de tosse
Distrbios
Gastrintestinais
32
3,1
92
47
24
8,9
4,5
2,3
28
44
2,7
4,3
275
96
160
53
63
159
53
118
26,6
9,3
15,5
5,1
6,1
15,4
5,1
11,4
21
Dor abdominal
Diarria
Boca seca
Dispepsia
Eructao
Flatulncia
Irritao
local
na
garganta
lcera bucal
Nusea
Vmito
Pele e Anexos
Erupo
Maculopapular
Prurido
Erupo cutnea
Transpirao
Sistema
msculoesqueltico
Mialgia
Distrbios
gerais
e
condies do local de
administrao
Astenia
Febre
Dor
Exames
Testes de funo
heptica anormais
Distrbios Vasculares
Vasodilatao
120
464
30
97
23
44
69
11,6
44,9
2,9
9,4
2,2
4,3
6,7
21
491
244
2,0
47,5
23,6
29
2,8
39
78
35
3,8
7,6
3,4
29
2,8
230
50
49
22,3
4,8
4,7
29
2,8
91
8,8
Experincia ps-comercializao:
Alteraes do sistema nervoso: h relatos de convulses. Relao de
causa e efeito no foi estabelecida.
Distrbios metablicos e nutricionais: desidratao, geralmente
associada a sintomas gastrintestinais, e algumas vezes resultando em
hipotenso, sncope ou insuficincia renal. Sncope, hipotenso ortosttica
e insuficincia renal tambm foram relatadas sem evidncia de
desidratao.
Alteraes cardacas: h relatos de infarto do miocrdio.
Alteraes do sistema reprodutor: menorragia.
Na Tabela 4 esto relacionadas as alteraes de parmetros laboratoriais
ocorridas em pacientes adultos tratados com ritonavir, independentemente
da comprovao de relao causa/efeito. A maioria dos pacientes recebia
outros medicamentos concomitantes.
Tabela 4
Pacientes adultos que ultrapassaram o limite nos parmetros
bioqumicos ou hematolgicos em Estudos combinados de Fase II/III
Em relao aos limites
normais
Glicose
Glicose
<1
Uria
Creatinina
<1
cido rico
20
Sdio
<1
Sdio
<1
Potssio
<1
Potssio
15
Cloreto
<1
Cloreto
<1
Clcio total
<1
Clcio total
Parmetro
Bioqumica
Fsforo inorgnico
<1
Fsforo inorgnico
Magnsio
10
Magnsio
<1
Albumina
Albumina
(baixo) < 2 g/ dL
<1
11
Fosfatase alcalina
10
TGO (ASAT)
37
TGP (ALAT)
53
LDH
<1
GGT
102
12
Bilirrubina total
Colesterol
Triglicrides
69
Amilase
20
Creatinafosfoquinase (CPK)
71
Hemoglobina
(alto) > 21 g/ dL
Hemoglobina
(baixo) < 8 g/ dL
23
Hematcrito
77
12
89
9,5
Hematologia
Eritrcitos
Leuccitos
Leuccitos
Plaquetas
Neutrfilos
Neutrfilos
Eosinfilos
146
16
<1
25
(baixo) 0,5x10 / L
9
15
Tempo de protrombina
Tempo de tromboplastina
parcial ativada
<1
Pacientes Peditricos
Eventos Adversos Emergentes com o Tratamento
0,6 mL (50mg)
0,75 mL
(60 mg)
0,9 mL
(70 mg)
0,25
0,8 mL (62,5mg)
0,9 mL
(75 mg)
1,1 mL
(87,5 mg)
0,50
1,6 mL
(125 mg)
1,9 mL
(150 mg)
2,2 mL
(175 mg)
0,75
2,3 mL
(187,5 mg)
2,8 mL
(225 mg)
3,3 mL
(262,5 mg)
2 doses dirias
400 mg/m2
1,0 mL
(80 mg)
1,25 mL
(100 mg, 1
cpsula)
2,5 mL
(200 mg, 2
cpsulas)
3,75 mL
(300 mg, 3
cpsulas)
5 mL
(400 mg, 4
cpsulas)
6,25 mL
3,9 mL
4,7 mL
5,5 mL
1,25
(500 mg, 5
(312,5 mg)
(375 mg)
(437,5 mg)
cpsulas)
7,5 mL
4,7 mL
5,6 mL
6,6 mL
(600 mg, 6
1,50
(375 mg)
(450 mg)
(525 mg)
cpsulas)
*A rea de superfcie corporal (ASC) pode ser calculada com a seguinte
equao: ASC (m2) = [Altura (cm) X peso (kg) / 3600]1/2
1,00
3,1 mL
(250 mg)
3,75 mL
(300 mg)
4,4 mL
(350 mg)