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ORIGINAL BREVE
Predisposicin familiar a la ototoxicidad de los
aminoglucsidos debido a la mutacin A1555G
del ADN mitocondrial
51.425
Familial susceptibility to
aminoglycoside ototoxicity due to the
A1555G mutation in the
mitochondrial DNA
BACKGROUND AND OBJECTIVE: The A1555G mutation in the mitochondrial genome causes
sensorineural hearing loss and familial aminoglycoside ototoxicity.
PATIENTS AND METHOD: Screening for the
A1555G mutation was performed on 72
patients with nonsyndromic sensorineural
hearing loss.
RESULTS: The A1555G mutation was identified in 15 patients (20.8%). All of them
presented maternal relatives with deafness.
Individuals with the A1555G mutation that
had been treated with aminoglycosides developed more severe hearing loss.
CONCLUSIONS: The A1555G mutation should
be screened in individuals with maternal
relatives with hearing loss before administering aminoglycosides.
Key words: Ototoxicity. Mitochondrial
mutations. Nonsyndromic hearing loss.
Aminoglycosides. A1555G.
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diados en el Servicio de Otorrinolaringologa del Hospital Sierrallana de Torrelavega entre los aos 1997 y
2001.
No se incluy en el estudio a los pacientes cuya hipoacusia poda ser justificada nicamente por una causa ambiental como, por ejemplo, trauma acstico
crnico, o atribuible a la edad4. Tambin se excluy a
aquellos que presentaban hipoacusias sindrmicas,
recogindose nicamente las formas no sindrmicas.
Se obtuvo el consentimiento informado para el anlisis gentico de todos los pacientes que participaron
en el estudio. Se realiz una extraccin sangunea a
cada paciente, obtenindose 3 tubos de 5 ml. El estudio se llev a cabo en la Unidad de Gentica Molecular del Hospital Ramn y Cajal de Madrid.
El test para la deteccin de la mutacin A1555G se
realiz sobre el ADN extrado de linfocitos de la
muestra de sangre perifrica obtenida de cada individuo. A partir de ese ADN total, se amplific, por medio de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR),
un fragmento de ADN mitocondrial de 358 pares de
bases (pb). Este producto de la PCR se someti a digestin con la endonucleasa de restriccin Alw26I.
Los fragmentos resultantes se sometieron a electroforesis en gel de agarosa para determinar su tamao.
El fundamento de esta prueba gentica radica en
que el fragmento amplificado de 358 pb tiene una
nica diana de corte para la enzima Alw26I en los individuos normales. En dichos individuos la digestin
del fragmento de 358 pb produce dos fragmentos
ms pequeos, uno de aproximadamente 230 pb y
otro de unos 130 pb. En los portadores de la mutacin se pierde dicha diana, por lo que el fragmento no
resulta digerido. Los cebadores y otras condiciones
experimentales especficas del test han sido descritos
previamente5. En los casos positivos, la presencia de
la mutacin se confirm mediante secuenciacin directa de los productos de PCR amplificados en diferentes reacciones, para eliminar la posibilidad de resultados artefactuales.
Resultados
Se detect la mutacin A1555G en 15 pacientes (20,8%). Todos ellos tenan antecedentes familiares de sordera, lo que supone que la mutacin estaba presente en
el 25,8% de los casos familiares. En todos
los pacientes portadores de la mutacin
A1555G se observaba que la transmisin
segua un patrn de herencia materna
(fig. 1). Ninguno de los casos espordicos
present la mutacin.
Diez (66,6%) de los pacientes portadores
de la mutacin A1555G referan antecedentes de tratamiento con aminoglucsidos. De ellos, el grado de hipoacusia era
moderado en 3 (30%), grave en 6 (60%)
y profundo en uno (10%). Entre los pacientes portadores de la mutacin que no
referan dicho antecedente, el grado de
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Varones
Mujeres
Afectados
Fig. 1. rbol genealgico de una de las familias con la mutacin A1555G, en el que se comprueba la transmisin va materna de la hipoacusia.
80
25
A1555G con AG
Porcentaje
60
Discusin
Se ha encontrado una gran prevalencia
de la mutacin A1555G en determinadas
poblaciones, entre las que se encuentra
la espaola6. Se calcula que la mutacin
A1555G representa entre el 16 y el 27%
de los casos familiares de hipoacusia
neurosensorial no sindrmica en nuestro
medio5,7, en concordancia con los resultados de nuestro estudio.
La mayora de los individuos portadores
de la mutacin A1555G descritos en la
bibliografa presentan antecedentes familiares de sordera, lo cual coincide con
nuestros resultados. Sin embargo, se ha
encontrado tambin la mutacin en casos espordicos de hipoacusia inducida
por aminoglucsidos8. El anlisis de los
rboles genealgicos pone de manifiesto
en todos los pacientes portadores de la
mutacin una transmisin por va materna de la hipoacusia, caracterstica de las
enfermedades debidas a defectos en el
ADN mitocondrial. La mitocondria es un
orgnulo celular que contiene su propio
genoma. El ADN mitocondrial es heredado de la madre, ya que las mitocondrias
de un zigoto provienen exclusivamente
del vulo. Las mutaciones en el ADN mitocondrial sern transmitidas de las madres a todos sus descendientes, tanto varones como mujeres.
Se estima que, a la edad de 30 aos, el
40% de los individuos con la mutacin
A1555G presentan hipoacusia, mientras
que si adems han sido tratados con
aminoglucsidos el porcentaje asciende
A1555G sin AG
70
50
40
30
20
10
0
Ligera
Moderada
Grave
Hipoacusia
Profunda
contrado otras mutaciones en el ADN mitocondrial causantes de ototoxicidad familiar por aminoglucsidos10, pero se han
descrito en unas pocas familias. Alguna
de estas o nuevas mutaciones por descubrir podran estar en relacin con los casos que tenan antecedente de tratamiento
con aminoglucsidos pero que no presentaban la mutacin A1555G en nuestro estudio.
Agradecimiento
Nuestro agradecimiento a los miembros de las
familias incluidas, a las personas que han colaborado en el estudio clnico y a la Fundacin
Marqus de Valdecilla por su ayuda en la realizacin de este trabajo.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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Oztas S, Qiu WQ, et al. Mitochondrial ribosomal
RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet
1993;4:289-94.
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Van Camp G, Van de Heyning PH. Interpretation
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loss (SNHL): a review of measurement variability
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5. Sarduy M, del Castillo I, Villamar M, Romero L,
Herraiz C, Hernndez FJ, et al. Genetic study of
Fe de errores
En el artculo titulado Modelos de valoracin de la probabilidad clnica en pacientes con tromboembolia pulmonar publicado en Med Clin (Barc)
2003;120(12):456-7 se desliz un error.
En la pgina 456, en la seccin Pacientes y mtodo, donde dice El primer modelo, descrito por Miniati et al4, define una probabilidad clnica de
TEP alta como la presencia de, al menos, unos de los siguientes [...] debera decir El primer modelo, descrito por Miniati et al4, define una
probabilidad clnica de TEP alta como la presencia no explicada de al menos uno de los siguientes [...].
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