Grupo 22

17/11/2015

Tema 8: Estudios Casos Control y Seguimiento

(Estudios de Doll y Hill sobre tabaco y cncer de pulmn)

ESTUDIOS CASO-CONTROL
En el ao 1947, los mdicos Doll y Hill emprendieron un estudio,
investigando los hbitos de fumar entre pacientes hospitalizados en Londres
entre 148 y 1952, con cncer de pulmn y otras enfermedades.
Entre los ao 1948-1952 (el tiempo, en epidemiologa, es una variable
absolutamente imprescindible), en los hospitales se fumaba mucho, el
tabaco era un elemento social y estaba muy bien visto. Fue entonces
cuando Doll y Hill, vieron que las salas de hospitales estaban llenas de
humo porque todos fumaban (mdicos, enfermeros/as, pacientes).
Adems de eso, tambin vieron que las salas de los hospitales
estaban abarrotadas de gente que tosa, enfermos con cncer de pulmn,
con enfermedades pulmonares obstructivas crnicas
Por ello, se plantean que todas esas afecciones pueden estar
relacionadas con el consumo de tabaco en los hospitales.
La enorme aceptacin del tabaco en aquella poca, hizo que la
hiptesis de los mdicos londinenses (relacin entre el tabaco en los
hospitales y cncer de pulmn) no tuviera ninguna facilidad para ser
financiada, nadie quera financiar su estudio. Eligieron, por tanto, hacer un
estudio caso-control, puesto que partan de que conocan los casos y solo
tenan que elegir los controles. Es ms barato y no requiere seguimiento.

Centrmonos en el estudio:
Para el estudio, emplearon a gente de la poblacin londinense. Estudiaron
gente con cncer de pulmn (1357 casos) y gente con otras enfermedades
(1357 controles), todos ellos menores de 75 aos.
La siguiente tabla demuestra la frecuencia de fumadores y no fumadores.

A todos les preguntaron si fumaban

en ese momento (exposicin).
Si la respuesta era que s, se les
pregunto
cuntos
cigarrillos
fumaban al da, para determinar los
niveles de exposicin (nmero de
cigarrillos al da).
Para
entender
estudio:

mejor

el

Decidieron elegir como control a personas con otras enfermedades

para que tuvieran la misma voluntad de recordar cuantos cigarrillos
fumaban, ya que si los controles recordaban mejor el nmero de
cigarrillos que fumaban comparando con los casos, tendramos un
sesgo de memoria, que a su vez es un sesgo de informacin.

Hay 7 individuos con cncer de pulmn que no fumaban ningn

cigarrillo. Esto, se puede deber a que aquellas personas mintieron o
que eran fumadores pasivos.

La medida de asociacin que vamos a utilizar en un estudio de casoscontrol es el Odds Ratio. Se va a calcular un odds ratio para cada
nivel de exposicin.

El odds ratio de los que no fuman (no expuestos) es siempre 1.

El odds ratio se calcula como la

razn de expuestos a no
expuestos. En el caso del odds
ratio global, ste sera de 9,08.

En el caso del odds ratio global, se comparan los que no fuman ningn
cigarrillo con los que fuman, independientemente de la cantidad de
cigarrillos que fumen.

Estimacin de la varianza
Valor de la distribucin normal
para el intervalo de confianza que
yo haya escogido. Si el intervalo de
confianza, como en este caso, es
del 95%, z, ser de 1,96

Esta es la forma matemtica de calcular el odds ratio y los intervalos de

confianza superior e inferior, pero tambin se pueden calcular con STATA y
resulta ms sencillo y rpido. Recordemos:

RIESGO
ATRIBUIB
LE

*Los intervalos de confianza del PowerPoint y los que hemos conseguido

mediante STATA no son iguales. Hablaremos con alguno de los profesores de
epidemiologa para que nos confirme cul de los dos est bien, aunque
creemos que Carlos se equivoc.

*Carlos dijo que no haba que saberse el ejemplo de la chi-cuadrado, pero

como nunca se sabe
El resultado lo tengo que mirar en la chi-cuadrado con un grado de
libertad ya que esta tabla tiene un grado de libertad (vasta con fijar una de
estas casillas para que el resto se fijen).

Interpretacin:
la
chi
cuadrado con un grado de
libertad = 43,98. Como este
valor es mayor que 3,841 (es
el valor de la chi cuadrado
con un grado de libertad que
me deja por encima el 0,05 en
la probabilidad), el p-valor, es
menor de 0,05, por lo tanto,
rechazamos la hiptesis nula
de independencia, puesto que existe una asociacin entre fumar y el cncer
de pulmn.

Calculando el riesgo atribuible, nos encontramos con que el 89% de los

casos de cncer de pulmn se evitaran si no se fumase.

Estos datos, se pueden calcular mediante STATA (Vase la captura de la

pgina anterior).

Con estos resultados, Doll y Hill no podan afirmar que el fumar fuera
la causa del cncer de pulmn, ya que, a pesar de que la asociacin entre
ambas fuera estadsticamente significativa, la asociacin no quiere decir
que el fumar sea la causa del cncer de pulmn (recordemos la inferencia
causal).
Para saber si algn factor es el causante de la enfermedad, hay que tener
en cuenta varios aspectos ms:

Error aleatorio
Sesgos de informacin (como en todos los estudio)
Sesgos de seleccin, ya que las dos muestras tienen que venir de la
misma poblacin.
Puede haber un factor de confusin

En este estudio, se intentaron controlar todos los errores para conseguir

demostrar su hiptesis inicial.
Se control el error aleatorio teniendo en cuenta los intervalos de
confianza. El diseo del estudio fue bueno, ya que se eligi como controles a
personas con otras enfermedades para evitar el sesgo de memoria, por lo
que se controlaron los errores sistemticos.

Doll y Hill no convencieron a nadie con su estudio, pero es el primer

estudio que demostr una asociacin entre cncer de pulmn y el tabaco,
por lo que tenan una hiptesis bastante ms consolidada como para que
alguien les financiara.

LIMITACIONES Y VENTAJAS DE LOS ESTUDIOS CASOSCONTROLES

En los estudios casos-controles, se pueden encontrar una serie de
limitaciones:

Investigamos desde el efecto (enfermedad) hacia la causa. Sera

conveniente investigar desde la causa hacia la enfermedad porque
tendramos en cuenta uno de los criterios de Bradford-Hill, la
temporalidad, es decir, la causa tiene que ser anterior al efecto.

Se recoge la informacin sobre la exposicin de manera

retrospectiva. Se recoge la informacin hacia el pasado, por lo que
puede haber sesgos de memoria (puede que haya gente que no se
acuerde de cuantos cigarrillos fumaba hace dos aos, por
ejemplo).

Dificultad para construir un buen grupo control

Mayor potencial
informacin

No es til para exposiciones raras, ya que no hay suficientes

casos, no hay suficiente potencia. En estos casos, es ms til
realizar un estudio de seguimiento, aunque se tarde ms en
hacerlo. El hecho de que no sea til no quiere decir que no se
pueda utilizar en exposiciones raras.

de

sesgos,

El estudio de seguimiento,
exposiciones raras.

tanto

en

de

cambio,

seleccin

es

ms

como

til

de

para

Integracin difcil de marcadores biolgicos, ya que es difcil incluir

niveles de algn producto presente en el tabaco.

Es poco til para asociaciones dbiles (OR < 1,5)

En ocasiones, el diseo o anlisis del estudio es complicado de

entender porque se entra en estudios hbridos, en estudios de
otros estudios

En los estudios casos-controles, se pueden encontrar una serie de

ventajas:

Es til para estudiar enfermedades raras: generalmente las

enfermedades raras estn todas en un mismo archivo. De esta
forma, puedes coger todos los casos de una enfermedad rara para
un estudio caso-control.
Los estudios de seguimiento, en cambio, son tiles para estudiar
enfermedades frecuentes porque en estos estudios, necesitas
tener un gran tamao de muestra, ya que vas a seguir a esas
personas en el tiempo con el riesgo de que alguna de ellas emigre,
abandone el estudio o incluso fallezca.

Tiene un diseo muy eficiente, ya que suele permitir tamaos

muestrales suficientemente amplios, en un tiempo razonable y
con un coste asequible.

til para el estudio de enfermedades con periodos de latencia

largos.

Permiten estudiar varias exposiciones mediante un

mismo
estudio: generalmente, en los estudios de seguimiento solo se
puede estudiar una nica exposicin, en los estudios caso-control,
se pueden estudiar ms de una exposicin.

til como estudio exploratorio de relaciones de causalidad en

ausencia de hiptesis a priori: cuando no tienes una hiptesis de
partida fuerte, como les pas a Doll y Hill, se utiliza el estudio ms
barato y que menos tiempo te lleve, el caso-control.

SESGOS
Los sesgos son errores sistemticos no debidos al azar y que alteran o
afectan los resultados de un estudio epidemiolgico.
Distinguimos dos tipos:

1. Sesgos de seleccin: distorsin del efecto medido debido a los

procedimientos usados para seleccionar a los sujetos. Los resultados
obtenidos se pueden explicar por cmo se seleccionaron los sujetos.
Pueden darse por distintas razones:

Por mala especificacin de la base del estudio:

1. Sesgo de Berkson :
Al elegir como control pacientes con alguna
enfermedad que tambin se asocia al factor de
exposicin estudiado.
2. Falacia de Neyman o de la duracin de la
enfermedad:
Se produce al seleccionar casos prevalentes
(existentes) en vez de casos incidentes
(nuevos).
3. Sesgo por inclusin/exclusin

Por identificacin incorrecta de los casos

1.

Sesgo de deteccin: hay que saber cmo

vamos a detectar la enfermedad
2. Sesgo de diagnstico
3. Sesgo de declaracin

Por baja respuesta

Por deteccin o diagnstico diferencial

2. Sesgos de informacin : distorsin del efecto medido debido a los

procedimientos usados para obtener la informacin y clasificar a los
sujetos, ya que es indispensable definir que sujetos son los casos y
quienes los controles. Los resultados obtenidos se pueden explicar
por cmo se clasifica a los sujetos.

ESTUDIOS SEGUIMIENTO:

En este estudio en concreto, la defunciones causadas por cncer de

pulmn fueron confirmadas por biopsia, citologa y otros medios. Se
utilizaron para evitar el sesgo de informacin en el diagnstico de la
enfermedad que tienen estos individuos.

En la tabla puede verse la clasificacin que sacamos de los mdicos

segn el nmero de cigarrillos que fumaban al da, cuantos casos de cncer
de pulmn y los aos-persona (tiempo de seguimiento).

(En la tabla pueden verse calculados los datos de incidencia por 1000,
RR, ER y RA, pero se va a explicar como calcularlos).

Densidad de incidencia por 1000:

Tendramos que dividir los casos nuevos de cncer de pulmn / los aospersona (T) y multiplicarlo por 1000 para que nos salgan valores ms fciles
de manejar.

Las tasas de incidencia siguen en general modelos de regresin de

Poisson que tienen relacin con poblaciones.

Riesgo relativo:

El riesgo relativo que es la tasa de incidencia entre los expuestos / la

tasa de incidencia entre los no expuestos.

La tasa de no expuestos va a ser 0,07 asi que va a ser nuestro

denominador y nuestro numerador va ser la tasa de incidencia entre el total

de fumadores (1,30) comparada con esta y esto nos da un RR de 18,57.

Podemos hacer lo mismo con los distintos intervalos de cigarrillos/da.

Intervalo de confianza para el riesgo relativo:

Para calcular los lmites de confianza superior e inferior, se hace lo

mismo que con el odds ratio.

a -> Casos nuevos entre los expuestos

c -> Casos nuevos entre los no expuestos
z -> Valor de la distribucin normal (1,96)
e -> Constante
Con los resultados obtendremos la estimacin de la varianza.

Test de hiptesis:

Haciendo el test de la chi cuadrado sale un valor de 48,64.

Riesgos atribuibles ER (RA)

Entonces el riesgo atribuible es la diferencia entre la densidad de

incidencia expuestos menos la densidad de incidencia en los no expuestos.

Ej. 0,57 (1-14 cigarrillos da) 0,07 (no expuestos) = 0,50

RA %
(No se explic en clase)
Es el % de riesgo atribuible. Como tenemos los riesgos relativos los lo
calcularemos de la siguiente manera:
RA % =

RR1
100
RR

Ejemplo: Total de fumadores (RR= 18,57).

RA% =

18,571
100
18,57

= 95 %

Es decir, dentro de todos los fumadores el 95% tienen cncer de pulmn por
fumar.
En conclusin, con el riesgo relativo estamos viendo la relacin dosis
respuesta, a mayor dosis, mayor riesgo de padecer cncer de pulmn .

Limitaciones del estudio de seguimiento:

Es relativamente costoso en tiempo y dinero.

Poco til para condiciones y enfermedades raras

Poco adecuado para estudiar enfermedades con largo periodo

de induccin.
Si nosotros tenemos un largo periodo de induccin, hay que juntarlo
al largo periodo de seguimiento entonces puede ocurrir que haya que
hacer seguimientos demasiado largos. (No significa que no se pueda
hacer)

Potencial de sesgos e informacin. Este estudio tiene menos

probabilidades de incluir sesgos de informacin y sesgos de
seleccin. Quizs hay que tener ms cuidado en los sesgos de
seleccin porque puede haber abandonos de seguimiento. Individuos
que abandonan el seguimiento por otra causa ajena al estudio.

Ventajas:

Miden la incidencia de la enfermedad cosa que no podemos

medir con un caso control.
La secuencia temporal esta asegurada, aseguramos que la
exposicin a ocurrido antes que la enfermedad.
Permiten estudiar varias enfermedades y varias exposiciones
mediante a un mismo estudio porque estamos seleccionando la
muestra de expuestos y no expuestos. Cuantas mas exposiciones
pidas la muestra se ir haciendo menor y como es un estudio de
seguimiento necesitamos muestras bastante mayores que en el
estudio de casos control.
Medicin de exposiciones sin el sesgo derivado de conocer la
presencia de la enfermedad. T vas medir la exposicin aqu sin
saber si el individuo tiene la enfermedad o no, al contrario que en el
caso control. Por lo tanto en este ltimo hay ms riesgos de sesgo.
Alta validez interna si se ha hecho bien. Estos estudios son los
que tienen un nivel de evidencia ms alto.