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Tome 193 Mai No 5

2009

BULLETIN
DE

LACADMIE NATIONALE
DE MDECINE
publi par
MM. Jacques-Louis Binet, Secrtaire perptuel
et Raymond Ardaillou, Secrtaire adjoint
Rdacteur en chef : Professeur Jean Cambier
Rdacteur en chef adjoint : Professeur Monique Adolphe
Adjointe la Rdaction : Odette de Monts

ACADMIE NATIONALE DE MDECINE


16, RUE BONAPARTE 75272 PARIS CEDEX O6
http://www.academie-medecine.fr

2009 Tome 193 Mai No 5

Sommaire

BULLETIN
DE LACADMIE NATIONALE
DE MDECINE
publi par MM.
Jacques-Louis Binet, Secrtaire perptuel
et Raymond Ardaillou, Secrtaire adjoint
Rdacteur en chef : Professeur Jean Cambier
Rdacteur en chef adjoint : Professeur Monique Adolphe
Adjointe la Rdaction : Odette de Monts

Les sommaires du Bulletin de lAcadmie Nationale de Mdecine sont reproduits dans les
Current Contents de lInstitute for Scientific Information (Philadelphie). Les articles
sont indexs dans le Bioresearch Index du Biosciences Information Service (Philadelphie), dans lindex Medicus, dans Excerpta medica et dans le Bulletin Signaltique du
C.N.R.S. (Paris).

sommaire

Sance thmatique : La barrire foeto-placentaire


Placental barrier
1015 Introduction
Christian Nezelof
1017 La diffrenciation du trophoblaste humain
Human trophoblast dierentiation
Danile Evain-Brion, Jean Guibourdenche, Vassili Tsatsaris, Thierry Fournier
1011

Acadmie Nationale de Mdecine

1029 Immunit de la gestation : nouveaux concepts


Immunity of pregnancy : novel concepts
Philippe Le Bouteiller, Hicham El Costa, Maryse Aguerre-Girr, Julie Tabiasco
1043 Le passage transplacentaire des mdicaments
Placental transfer of drugs
Elisabeth Elefant, Delphine Beghin
1059 Les dfauts dimplantation placentaire et leurs consquences sur la fonction
endothliale maternelle
Defective placental implantation and its eects on maternal endothelial
function
Jean-Michel Foidart, Agns Nol, Frdric Chantraine, Sophie Lorquet, Philippe Petit, Carine Munaut, Sarah Berndt, Christel Pequeux, Jean-Pierre
Schaaps
1067 Conclusion
Claude Sureau

Communications
1069 Nosologie et prise en charge des gammapathies monoclonales
Nosology and management of monoclonal gammapathy
Bruno Grosbois, Olivier Decaux, Lucienne Guenet, Jean Goasguen, Patrick
Jego
1089 Immunoglobuline monoclonale : quand lhmatologue a-t-il besoin du neurologue ?
Monoclonal gammapathy : when does the haematologists help ?
Vronique Leblond, Marie-Anne Hospital, Andrea Toma, Sylvain Choquet
1099 Neuropathies priphriques associes une gammapathie monoclonale : corrlations clinico-immunologiques et perspectives thrapeutiques
Polyneuropathy associated with monoclonal gammapathy : treatment perspectives
Jean-Marc Lger, Bndicte Chassande, Francesco Bombelli, Karine Viala,
Lucile Musset, Jean Neil
1113 Information sur une nouvelle technique : la vitrification des ovocytes
Assesment of oocyte vitrification in an IVF/ICSI program
Pierre Boyer, Marie Gervoise-Boyer, Pierre Tourame, Catherine Poirot, Pierre
Le Coz
1012

Sommaire

1127 Limmunothrapie spcifique aux allergnes ou dsensibilisation des maladies


allergiques
Allergen-specific immunotherapy or desensitization
Pascal Demoly, Franois-Bernard Michel

Informations
1147 Une introduction la mdecine volutionniste. Lvolution biologique, grande
absente de lenseignement mdical
Evolutionary medicine an introduction. Evolutionary biology, a missing
element in medical teaching
Bernard Swynghedauw
1165 Mdecine thermale : actualits mdicales et scientifiques
Crenobalneotherapy : a medical and scientific update
Charles-Franois Roques, Xavier de Boissezon, Patrice Queneau

Communiqus
1181 Recommandations de lAcadmie nationale de mdecine concernant les boissons alcooliques : responsabiliser le consommateur
Roger Nordmann (Au nom de la Commission VI : Addictions)
1185 Recommandations de lAcadmie nationale de mdecine concernant le traitement des tumeurs malignes des tissus mous
Recommendations of the French National Academy of Medicine on the
treatment of soft-tissue sarcomas
Jacques Rouss (Au nom dun groupe de travail)
1195 propos de lutilisation des cabines bronzer
Jean Civatte, Jacques Bazex

Prsentation douvrages
1197 MONET J. La naissance de la kinsithrapie. Prface de Denys Pellerin,
ditions Glyphe, Paris 2009, 420 p.
Prsent par Jean Dubousset
1198 LARCAN A. et FERRANDIS G.G. Le service de sant aux armes pendant la
Premire Guerre mondiale, LBM dit., Paris 2008, 596 p.
Prsent par Jacques Philippon

1013

Acadmie Nationale de Mdecine

1200 BAZIN H. Lhistoire des vaccinations. Eurotext, Montrouge 2008, 471 p.


Prsent par Charles Pilet

Vie de lAcadmie
1203 Pierre CHOUBRAC (1916-2009)
Charles Haas
1205 Sance commune Acadmie dAgriculture de France Acadmie nationale de
mdecine :
Les pesticides. Raison dtre, connaissance et gestion des risques (Rsum)
Alain Rerat
1209 Sance commune Acadmie nationale de mdecine (France), Academia Nacional de Medicina (Brsil)
1211 Introduction, Graud Lasfargues
Le vieillissement de lappareil locomoteur : avec une attention spciale du
vieillissement du rachis, Jean Dubousset
1223 Actes

Recommandations aux auteurs


1233 Instructions

Abonnements au Bulletin de lAcadmie nationale de mdecine


1235 Tarifs et modalits

1014

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1015-1016, sance du 12 mai 2009

Sance thmatique
La barrire fto-placentaire
Mots-cls : Placenta. Circulation placentaire. Dveloppement embryonnaire et
foetal.

Placental barrier
Key-words (Index Medicus) : Placenta. Placental circulation. Maternal-fetal
exchange

INTRODUCTION
Christian NEZELOF *

Depuis dj longtemps, les taxonomistes ont spar dans la procration :


les ovipares, les tres pondeurs dufs complets, abandonns dans la nature,
possdant les rserves nutritives ncessaires la survie de leurs petits,
les vivipares, les tres qui portent en eux dans une poche ou un organe spcialis,
lutrus, pendant une priode de temps limit, leur descendance, leur assurant un
abri plus sr et une alimentation rgule en permanence, laquelle sera relaye
aprs la naissance par lallaitement. Par dfinition, les mammifres sont des
vivipares.
Cette distinction sous-entend que chez les vivipares, en particulier les primates, les
relations fto-maternelles passent par un organe intermdiaire rgulateur, un
mdiateur, le placenta.
Etant lembryon et au ftus ce quest la fuse porteuse au missile interplantaire,
le placenta est un organe indispensable au changement de monde et linstallation
dune vie terrestre et arienne. Dans les eorts de procration assiste, on a pu
jusqu prsent remplacer les gamtes, mais ni lutrus ni surtout le placenta nont
trouv leur substitut.
Comme beaucoup de structures embryonnaires (arcs branchiaux, pronephros,
mesonephros etc.) le placenta est une structure provisoire, victime la naissance de
ce quil est convenu dappeler aujourdhui, une apoptose. Celle-ci est gigantesque et
symbolise en mme temps la vie et la mort. De cette ambigut sont nes des
croyances et des approches culturelles nombreuses et varies. Dvor sur place par
* Membre de lAcadmie nationale de mdecine

1015

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1015-1016, sance du 12 mai 2009

nombre danimaux, accroch aux branches dun banian en Extrme-Orient, enterr


sous les pas dune maison en Afrique du nord, dispers entre les firmes de cosmtologie ou de pharmacologie ou simplement jet la poubelle, le placenta mrite un
autre regard.
Tout proche de lembryon dont il partage lorigine et possde le double (maternel et
paternel) capital gntique, le placenta est lcho dun lointain pass, sachant encore
partiellement utiliser des voies mtaboliques anarobiques et exprimer des molcules provirales prsentes sur terre il y a plusieurs dizaines de millions dannes. Il est
surtout lintime compagnon de lembryon ou du ftus et le fidle tmoin de son tat
et de ses avatars. Sous cet angle ; il est la fois le notaire et limpresario de lembryon,
illustrant parfaitement le clbre aphorisme de Georoy Saint-Hilaire : lontogense
rcapitule la phylogense.
Comme lembryon, le placenta possde ses propres tissus. Ceux-ci sont originaux et
ne rapparaissent que dans des conditions pathologiques, dans des tumeurs, les
tratomes o leur prsence (en particulier le trophoblaste) signe tout coup la
malignit.
Ces structures originales, personnelles au placenta hmochorial sont :
Une vascularisation lacunaire,
Des vestiges vitellins,
Un msenchyme trs primitif, le chorion, o des chercheurs ont rcemment trouv des
cellules souches,
Un tissu pithlial, nomm trs judicieusement le trophoblaste, divis en :
trophoblaste extravilleux, invasif, ancrant luf lutrus et assurant louverture
ou la fermeture des artres nourricires et nouant avec elles des relations si
intimes quelles facilitent les conflits ou les complicits immunitaires,
trophoblaste villeux, habillant les innombrables villosits choriales, qui vont
faire leur march dans le sang maternel
Cest la barrire fto-placentaire. Ce nest pas un simple passe-plat. Elle nest ni
tanche ni passive. Elle est le sige dune fine rgulation, laquelle varie avec le terme
de la grossesse. Cest ce sujet que Danile Evain-Brion et moi avec le concours de
Jean-Michel Foidart, Philippe le Bouteiller et Elisabeth Elfan, proposons votre
attention ce soir.

1016

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1017-1027, sance du 12 mai 2009

La diffrenciation du trophoblaste humain


Mots-cls : Placenta. Retroviridae. Oxygne. Complications de la grossesse.
Trophoblastes

Human trophoblast differentiation


Key-words (Index medicus) : Placenta. Retroviridae. Oxygen. Pregnancy complications. Trophoblasts

Danile EVAIN-BRION *, Jean GUIBOURDENCHE *, Vassili TSATSARIS *,


Thierry FOURNIER *.

RSUM
Le rle du placenta au cours de la grossesse normale et pathologique reste encore trop mal
connu. Cependant au cours de ces dernires annes de nouveaux aspects de la biologie du
trophoblaste ont t rvls. Dune part lenvironnement en oxygne et des protines
denveloppe rtrovirale, spcifiquement exprimes dans le trophoblaste, semblent jouer un
rle fondamental dans sa diffrenciation morphologique et fonctionnelle. Dautre part, les
fonctions hormonales trophoblastiques voluent qualitativement et quantitativement, dun
rle paracrine au premier trimestre de la grossesse vers plus tardivement un rle endocrine
impliqus dans la placentation et la quiescence utrine. Ces lments ouvrent de nouvelles
perspectives diagnostiques et thrapeutiques des pathologies de la grossesse dorigine
placentaire.

SUMMARY
The role of the placenta in normal and pathological pregnancy is poorly understood, but
important new insights into trophoblast biology have been obtained in recent years. The
oxygen environment and retroviral envelope proteins are now known to play a role in
morphological and functional differentiation of the human trophoblast. The qualitative and
quantitative development of trophoblast hormonal functions during pregnancy, from a
paracrine role during the first trimester to an endocrine role in placentation and uterine
quiescence, is becoming increasingly clear. These findings are offering new perspectives in
the diagnosis and treatment of disorders of placental origin.
* Inserm UMR 767 Paris Descartes, Fondation de coopration scientifique PremUP.
Facult des Sciences Pharmaceutiques, 4 Avenue de lObservatoire, 75006 Paris et e-mail :
daniele.evain-brion@parisdescartes.fr
Tirs part : Professeur Danile Evain-Brion, mme adresse
Article reu et accept le 27 avril 2009

1017

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1017-1027, sance du 12 mai 2009

Une semaine aprs la fcondation, le blastocyste a puis ses rserves nutritives, sa


vie libre ne peut donc tre que de courte dure. Il se direncie en bouton embryonnaire et en trophoblaste. Ce dernier dfinit alors avec lorganisme maternel par un
processus dimplantation, une structure qui lui permettra de se dvelopper au cours
de la gestation : le placenta. Le placenta humain est caractris par linvasion
majeure du trophoblaste le conduisant au contact du sang maternel (placentation
hmochoriale) et par lintensit et la spcificit de ses fonctions hormonales. Ces
hormones jouent un rle essentiel dans ltablissement et le maintien de la grossesse,
ladaptation de lorganisme maternel la grossesse, la croissance et le dveloppement du ftus et dans le mcanisme de la parturition.

DIFFRENCIATION MORPHOLOGIQUE DU TROPHOBLASTE HUMAIN


Dveloppement des villosits choriales
Le placenta humain est un placenta de type villeux. Ds trois semaines aprs la
fcondation, lunit structurale et fonctionnelle du placenta humain, la villosit
choriale, est en place dans sa structure dfinitive. Cette villosit est forme par un axe
msenchymateux o se dveloppent par une angiognse et une vasculognse
intenses les vaisseaux ftaux et est borde par le trophoblaste. Elle est soit ancre
dans lutrus maternel, soit flottante dans la chambre intervilleuse. Au sein de cette
villosit, le trophoblaste se direncie suivant deux voies : le trophoblaste extravilleux au contact de la muqueuse utrine qui assure lancrage du placenta et le
trophoblaste villeux recouvrant larbre villositaire, sige des changes ftomaternels et des fonctions endocrines placentaires.
Le trophoblaste extra-villeux est invasif et pntre profondment dans la muqueuse
utrine jusquau tiers suprieur du myomtre. Ainsi la base des villosits crampons, les cytotrophoblastes extravilleux sont tout dabord prolifratifs, groups, en
colonne. Puis ils perdent leur caractre prolifratif et vont migrer et envahir lendomtre maternel en interagissant avec les cellules dciduales et les cellules immunocomptentes intra-dciduales, tels, les macrophages et les cellules NK (Natural
Killer). Le non-rejet des cytotrophoblastes par ces cellules de lorganisme maternel
est li lexistence leur surface dantignes de classe 1 particuliers (HLA-G) et la
scrtion de nombreuses cytokines et facteurs immunomodulateurs. Les cytotrophoblastes extravilleux invasifs poursuivent leur migration dans la dcidue, et le
premier tiers du myomtre, ralisant linvasion interstitielle. Ils terminent leur
migration interstitielle en se direnciant en cellules gantes bi-trinucles. Mais
surtout les cytotrophoblastes extravilleux envahissent par voie endo et privasculaire les artres spirales utrines dans leur tiers suprieur. Ainsi, se forment des
bouchons trophoblastiques obturant ces artres spirales utrines et jouant un rle
fondamental. En eet ils ne laissent passer dans la chambre intervilleuse pendant le
1018

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premier trimestre de la grossesse quun infiltrat sanguin dpourvu dlments figurs


et de fait protgent lembryon de taux trop levs doxygne ces tapes critiques du
dveloppement. Cette invasion trophoblastique artrielle est essentielle car elle
permet de plus la transformation de la tunique lastique artrielle en une paroi
fibreuse atone norant que peu de rsistance au flux sanguin maternel. Ainsi aprs
disparition progressive des bouchons trophoblastiques, larrive du sang maternel
dans la chambre intervilleuse se fait sans rsistance. Cet alux sanguin atteint
800ml/min la fin de la grossesse.
Les cellules trophoblastiques villeuses forment une couche de cellules mononucles
prolifratives qui se direncient par fusion cellulaire en un syncytiotrophoblaste
qui recouvre lensemble des villosits. Ce dernier se rgnre tout au long de la
grossesse par fusion et direnciation des cellules cytotrophoblastiques sousjacentes. La progression apoptotique du syncytiotrophoblaste conduit laccumulation de noyaux condenss dans des fragments syncytiaux qui sont librs dans la
circulation maternelle. Ces fragments sont lorigine de 20 % de la prsence dADN
dit ftal (mais en ralit trophoblastique) et de la totalit de lARN dit ftal
circulant. Cette apoptose associe ou non une ncrose est augmente dans les
pathologies de la grossesse dorigine placentaire telle la prclampsie ou le retard de
croissance intra-utrin. La prsence de cet ADN et ARN dorigine trophoblastique
dans la circulation maternelle ouvre des perspectives prometteuses pour le diagnostic prnatal [1].
Ce syncytiotrophoblaste prsente sa surface de nombreuses microvillosits qui
favorisent sa fonction dchange. Le syncytiotrophoblaste est un tissu endocrine qui
possde de nombreuses particularits. En eet, son activit endocrine est fortement
polarise. Il scrte plus de 99 % de ses hormones polypeptidiques dans la circulation maternelle [2].
Enfin le syncytiotrophoblaste qui possde le mme caryotype que le ftus est un
tissu endocrine sexu. La masse du syncytiotrophoblaste semble plus importante
dans les placentas avec un caryotype fminin, expliquant les taux lgrement plus
levs, mais de faon significative sur de larges sries, des hormones dorigine
syncytiotrophoblastique en cas de ftus fminin. Il faut cependant noter que les
dirences des taux sriques maternels dhCG en fonction du sexe ftal ne sont pas
suisantes pour interfrer dans le dpistage de la trisomie 21 ftale par les marqueurs sriques maternels.
La diffrenciation du trophoblaste humain reflet de lvolution
Rtrovirus et trophoblaste
Au cours de lvolution, le gnome humain a insr de nombreuses squences
rtrovirales qui reprsentent environ 8 10 % de celui-ci. De faon tout fait
particulire un grand nombre de ces squences sont exprimes prfrentiellement au
niveau placentaire. Elles sont insres en amont de certains gnes et impliques
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dans la rgulation de leur expression. Il en est ainsi pour lexpression dans le


placenta humain du gne de la leptine ou dun facteur de croissance de la famille des
IGFs. Mais de faon encore plus singulire, certaines squences rtrovirales sont
capables de coder pour la protine denveloppe du rtrovirus. Ainsi le retrovirus
FRD (codant pour sa glycoprotine denveloppe, syncytine 2) a intgr le gnome
des primates il y a plus de quarante millions dannes (avant la sparation des singes
du nouveau monde et de lancien monde) tandis que le rtrovirus HERV-W (codant
pour la syncytine 2) a t insr il y a environ vingt-cinq millions dannes. Ces gnes
restent actifs dans toutes les branches correspondantes de primates, suggrant une
slection pour un rle physiologique essentiel [3-5].
Ces protines denveloppe rtrovirale semblent impliques dans la morphognse
placentaire. Elles jouent un rle direct dans la fusion cellulaire, tape limitante de la
formation et de la rgnration du syncytiotrophoblaste [6]. Ces protines denveloppe rtrovirales fusognes (syncytine 1, et syncytine 2) sont au niveau placentaire
exprimes uniquement dans le trophoblaste avec une expression spcifique pour
chacune dentre elles. La syncytine 1 est exprime dans tout le trophoblaste quel que
soit sa voie de direnciation, la syncytine 2 uniquement dans quelques cytotrophoblastes villeux [7]. Leur action fusogne est lie leur interaction avec des rcepteurs
membranaires distincts pour chacune dentre elles (respectivement transporteur
damino acides et de carbohydrates) [8]. Enfin la syncytine 2 semble possder une
action immunomodulatrice. La rgulation de leur expression est encore mal connue.
Lhypoxie au centre de nombreuses pathologies placentaires diminue lexpression de
la syncytine 1 et des mcanismes pigntiques tel un processus de mthylation
pourrait rguler son expression.
Influence de loxygne dans la rgulation du dveloppement et des fonctions du
trophoblaste.
Laccumulation doxygne dans latmosphre de la terre est une tape essentielle
dans lvolution. Indispensable la vie arobie, sa forte ractivit conduisant la
production de radicaux libres hautement toxiques, souligne limportance dune
rgulation fine au niveau cellulaire.
La pression partielle doxygne dans lutrus au moment de limplantation est faible
dans de nombreuses espces animales, aux alentours de 15 18 mm de mercure dans
lespce humaine. De telles conditions favorisent le dveloppement embryonnaire
primplantatoire et minimisent la production de radicaux libres drivs de loxygne
hautement tratognes. En raison de la prsence des bouchons trophoblastiques, la
pression doxygne dans lespace intervilleux au premier trimestre de la grossesse est
denviron 20 mm de mercure alors quau niveau de la dcidue il avoisine 60 mm de
mercure. Le trophoblaste utilise ce stade des voies mtaboliques phylogntiquement anciennes notamment des hydrates de carbone produisant de grandes quantits de polyols tel le sorbitol, le ribitol et lerythritol. Ces sucres non phosphoryls
permettent la production de NAD+ partir de NADH lorigine dune glycolyse
sans accumulation de lactate. Au cours du premier trimestre de la grossesse, cet
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environnement faible en oxygne favorise le dveloppement placentaire par la


stimulation de langiogense et la prolifration des cytotrophoblastes. La disparition progressive des bouchons trophoblastiques augmente significativement les
pressions intraplacentaires doxygne. Cest ce stade quapparaissent au sein du
trophoblaste les enzymes antioxydantes telles les superoxydes dismutases Cuivre
Zinc ou Manganse. Des pressions doxygne de 60mm de mercure sont ainsi
observes au deuxime trimestre de la grossesse pour rpondre la demande
mtabolique du ftus en croissance rapide avant de diminuer 40 mm de mercure en
fin de grossesse en raison de la forte consommation ftoplacentaire [9].
Un dfaut dadaptation du trophoblaste cette augmentation de la concentration
en oxygne ou des fluctuations de cette concentration secondaire un dfaut de
remaniement des artres spirales utrines sont lorigine dun stress du reticulum
endoplasmique inhibant la synthse protique et/ou un stress oxydatif dltre pour
la croissance et direnciation du trophoblaste [10].
Il faut remarquer que les pathologies placentaires qui caractrisent le retard de
croissance intra-utrin et la prclampsie sont lies aux fluctuations de loxygnation en rapport avec les constrictions spontanes des artres spirales non remanies
ayant conserv une couche musculaire lisse plus qu une hypoxie seule. En eet, le
dveloppement placentaire est normal au cours de la grossesse se droulant en
altitude. Ces fluctuations en oxygne inhibent la formation du syncytiotrophoblaste
en bloquant via les protines denveloppes rtrovirales la fusion trophoblastique et
acclrent son apoptose. Les fragments syncytiaux librs en grand nombre dans la
circulation maternelle induisent alors une inflammation globale de larbre vasculaire maternel lorigine des signes systmiques de la prclampsie (hypertension et
protinurie). Le dfaut de formation du syncytiotrophoblaste retentit sur les fonctions dchanges et les fonctions hormonales du placenta conduisant ainsi un
dfaut de croissance ftale.

DIFFRENCIATION TROPHOBLASTIQUE ET FONCTIONS HORMONALES


Le trophoblaste humain est caractris par lintensit de ses fonctions hormonales.
Les hormones strodiennes (progestrone hormone indispensable la grossesse
maintenant la quiescence utrine, oestrognes) et polypeptidiques sont scrtes en
quantit beaucoup plus importante que chez les autres mammifres. Le placenta
humain organe endocrine extrmement actif est cependant incomplet dans les
mcanismes de la strodogense. En eet, il est dpourvu du complexe enzymatique
17 hydroxylase/17-20 lyase ncessaire la conversion de la prgnenolone en
andrognes, substrat de la synthse des oestrognes. Cette tape est ralise par les
surrnale ftales et maternelles. Il existe donc pour la synthse des oestrognes une
parfaite cooprativit avec le ftus, do le concept classique dunit ftoplacentaire. Une autre particularit du trophoblaste est la possibilit dinactiver le
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cortisol maternel ou ftal en cortisone, ce qui permet un contrle prcis de la


quantit de glucocorticodes actifs arrivant au ftus.
Le placenta scrte de nombreuses hormones polypeptidiques Ce sont essentiellement hCG (human chorionic gonadotropin), hPL (hormone lactogne placentaire)
ou hCS (hormone chorionique somatomammotropine) et en quantit moindre
lhormone de croissance placentaire.
Au premier trimestre de la grossesse, ces hormones peptidiques sont scrtes en
grande quantit par le trophoblaste invasif et assurent par des mcanismes autocrines et paracrines la qualit de la placentation. Ainsi titre dexemple, le trophoblaste invasif scrte une forme particulire dhCG, hyperglycosyle, implique dans
linvasion trophoblastique et possiblement dans le remaniement vasculaire. Cette
forme dhCG hyperglycosyle nest pas produite par le trophoblaste endocrine
(syncytiotrophoblaste) et disparat de la circulation maternelle la fin du premier
trimestre de la grossesse [11].
De mme lhormone de croissance placentaire, produit du gne GH-V exprim
spcifiquement dans le trophoblaste et qui dire de lhormone de croissance
hypophysaire par 13 acides amins, illustre lvolution des fonctions hormonales
placentaires au cours de la grossesse. Au premier trimestre de la grossesse, la GH
placentaire est produite essentiellement par le trophoblaste invasif et stimule par un
mcanisme autocrine linvasion trophoblastique et assure la qualit de la placentation (invasion trophoblastique majeure et remaniement artriel) [12]. Au deuxime
trimestre de la grossesse, sa production par le trophoblaste villeux endocrine devient
prdominante et prend en charge le mtabolisme maternel. Lhormone de croissance placentaire devient un acteur majeur de ltat de rsistance linsuline qui
caractrise la grossesse en modulant la captation du glucose au niveau musculaire
[13].

DIFFERENCIATION TROPHOBLASIQUE ET PATHOLOGIES DE LA


GROSSESSE
Prclampsie
La prclampsie est une entit clinique dfinie par lassociation dune hypertension
artrielle (J 14/9) et dune protinurie significative (J 0,30g/24h) partir de la 20e
semaine damnorrhe (SA). Cest une complication majeure et frquente (environ
2 %) qui touche seize mille grossesses par an en France met en jeu le pronostic
maternel et ftal. La physiopathologie de la pr-clampsie reste encore mal connue.
Cependant les donnes exprimentales rcentes confrontes aux tudes anatomopathologiques plus anciennes, orientent vers un schma physiopathologique
incluant plusieurs tapes successives : un dfaut initial de placentation, caractris par un dfaut dinvasion trophoblastique et de remodelage des artres spirales
1022

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utrines induisant une diminution de lalux sanguin maternel vers le placenta ;


un terrain maternel prdispos incluant des facteurs gntiques et environnementaux moduls par les adaptations mtaboliques la grossesse ; un stress oxydant
secondaire aux fluctuations des concentrations en oxygne induisant un dysfonctionnement gnralis du syncytiotrophoblaste placentaire et la libration de fragments syncytiaux apoptotiques dans la circulation maternelle. Ceux-ci induisent
une inflammation gnralise de lendothlium maternel conduisant au second
trimestre aux signes cliniques de cette maladie. Lapproche exprimentale de cette
pathologie dorigine placentaire est diicile puisquelle est diagnostique tardivement sur des signes cliniques un stade ou il est diicile de dfinir si les lsions
placentaires observes sont la cause ou la consquence du processus pathologique.
De faon intressante plusieurs tudes suggrent une diminution significative de
lexpression des syncytines dans les placentas de prclampsie sans quil soit possible de dfinir si celle-ci est lorigine des anomalies de direnciation trophoblastique dans cette maladie ou un simple reflet de lhypoxie placentaire.
Trisomie 21
La trisomie 21 (T21) est lanomalie gntique viable la plus frquente et la cause
majeure de retard mental. Bien quen pratique clinique quotidienne le dpistage de
la T21 ftale repose en partie sur des marqueurs sriques maternels dorigine
placentaire, telle lhCG (human chorionic gonadotropin) leve, peu dtudes ont
t menes sur le dveloppement placentaire dans cette aneuplodie. Nous avons
rvl rvl en utilisant un modle in vitro de direnciation des cytotrophoblastes
villeux en syncytiotrophoblaste un dfaut de formation du syncytiotrophoblaste en
cas de T21 [14]. Ce dfaut de direnciation et de fusion du trophoblaste, li la
surexpression dorigine gntique de la superoxide dismutase cuivre zinc [15] mais
aussi la production dune hCG anormalement glycosyle faible activit biologique [16].
Une anomalie de la cintique dexpression des syncytines lors de la formation du
syncytiotrophoblaste est observe dans cette aneuplodie. Il faut noter que ce dfaut
de formation du syncytiotrophoblaste observe dans la trisomie 21 est rversible in
vitro, notamment en prsence dhCG biosynthtique [17].
Infection cytomgalovirus
Parmi les nombreux facteurs de transcription impliqus dans la regulation de la
direnciation du trophoblaste humain, le PPAR (peroxysome proliferators activator receptor) gamma joue un role fondamental en modulant la direnciation du
trophoblaste [18]. Ce rcepteur nuclaire activ par des ligands lipidiques est
exprim dans le placenta uniquement dans le trophoblaste. Son activation inhibe
linvasion trophoblastique. Le cytomegalovirus de la famille des virus de lherpes
utilise la machinerie cellulaire de son hte pour chaper la rponse immunitaire et
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faciliter sa replication. Ainsi dans le trophoblaste il active PPAR pour sa replication mais perturbe ainsi linvasion trophoblastique pouvant expliquer les avortements prcoces lors de cette infection [19].
Retard de croissance intra utrin
La croissance ftale est rgule essentiellement par lapport nutritionnel au ftus et
est donc tributaire de la qualit du dveloppement placentaire au centre des interactions entre la mre et le ftus. La fonction dchange est donc la fonction
fondamentale du placenta. Elle implique divers mcanismes de transferts passifs,
actifs ou facilits. La qualit de ces changes entre la mre et le ftus dpend surtout
de la circulation du sang maternel dans la chambre intervilleuse et de lintgrit de la
surface du syncytiotrophoblaste. En contact direct avec le sang maternel, le syncytiotrophoblaste assure outre ses fonctions endocrines et mtaboliques, des fonctions
immuno-suppressives et dhmostase comparables celles dun endothlium. De
fait, il est facile dimaginer que les altrations dorigine gntique ou environnementale (tabac, alcool, drogue...) du dveloppement et/ou des fonctions du syncytiotrophoblaste vont interfrer sur ses fonctions indispensables la croissance ftale.
CONCLUSION
Ce bref rsum des connaissances acquises les plus rcentes sur les facteurs impliqus dans la direnciation du trophoblaste souligne combien son tude peut
fasciner le biologiste mais aussi les perspectives dune meilleure approche diagnostique et thrapeutique des pathologies de la grossesse dorigine placentaire.

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PPAR-gamma for de novo replication of HCMV impairs trophoblast dierentiation. Sous
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DISCUSSION

M. Jean-Daniel SRAER
Quel est le rle du systme fibrinolythique (UK, tPA, Pai1) dans la formation des bouchons
muqueux ? Quelles sont les principales enzymes impliques dans la digestion du collagne
lors du dveloppement des vaisseaux ?

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Les artres spirales utrines sont obstrues pendant le premier trimestre de la grossesse
par des amas de cellules trophoblastiques, appels bouchons trophoblastiques . La
disparition progressive de ceux-ci de la priphrie du placenta vers le centre au dbut du
deuxime trimestre de la grossesse fait certainement intervenir un grand nombre denzymes protolytiques notamment des mtalloprotases dtruisant les molcules dadhrence des cellules entre elles et des cellules la matrice extracellulaire.

M. Andr-Laurent PARODI
Votre conclusion fait apparatre le placenta hmochorial des primates comme laboutissement de lvolution des placentaires. Pouvez-vous nous dire rapidement en quoi ce placenta
prsente des progrs au regard dautres placentas, peut-tre plus occlusifs comme des
placentas pithlio ou syndesmo-choriaux ?
Le placenta hmochorial des primates est caractris par linvasion importante du
trophoblaste dans la cavit utrine le conduisant au contact du sang maternel. Cette
caractristique est possiblement lie lapparition de la station debout. Cependant
comme lont montr les travaux de R. Leiser, la fonction essentielle du placenta, qui est
la capacit dassurer les changes ftomaternels est plus eicace dans dautres types
de placentation.

M. Jean-Jacques HAUW
Que sait-on des mcanismes de rgulation de linvasion trophoblastique de la paroi utrine ?
Linvasion trophoblastique implique les mmes mcanismes complexes que ceux prsents dans linvasion tumorale mais elle est caractrise par le fait quelle est contrle
par lenvironnement utrin. Cet environnement utrin implique la dcidue, compose
notamment de cellules dciduales, de cellules immunocomptentes maternelles et de
vaisseaux utrins. La dcidue produit un certain nombre de facteurs solubles qui inhibent
linvasion cellulaire ( titre dexemple inhibiteurs de protses, TGFbeta...) et/ou guide
celle-ci tel lIGFBP1. Il en est de mme des cellules immunocomptentes maternels
(natural killers, lymphocytes B, macrophages...). Par ailleurs il apparat clairement que la
teneur lev en oxygne des vaisseaux artriels joue un rle essentiel dans la direnciation du trophoblaste vers un phnotype invasif via des facteurs de transcription trophoblastique tel HIF1. Les mcanismes de rgulation de cette invasion trophoblastique ne
sont pas tous lucids mais au cur des pathologies de la grossesse dorigine placentaire,
tel le retard de croissance intrautrin ou la prclampsie.

M. Georges DAVID
Le passage dlments trophoblastiques est habituel en cours de grossesse. On sait quil y a
possibilit de persistance bien au-del de laccouchement. Quel est le mcanisme de leur
tolrance ?
Il est bien tabli quon peut retrouver dans les capillaires des poumons maternels mais
non dans la circulation priphrique des fragments de syncytiotrophoblaste avec de
nombreux noyaux. Cependant comme il sera illustr dans lexpos de Philippe Lebouteiller le trophoblaste, notamment le trophoblaste invasif dit extravilleux , peut

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galement tre retrouv dans la circulation maternelle. Ce dernier exprime sa surface


des antignes dhistocompatibilit spcifique (HLAG notamment) qui lempche dtre
reconnu par les cellules immunocomptentes maternelles.

M . Jacques MILLIEZ
Le dosage diffrentiel, qualitatif, des diffrentes molcules dhCG permettra-t-il un jour le
diagnostic de trisomie 21 ftale ?
Ltude de lhormone chorionique gonadotrope (hCG) sa source de production
trophoblastique, rvle que les trophoblastes isols de placenta avec une trisomie 21
produisent des formes dhCG anormalement glycosyles. La dtection de ces formes
dhCG dans le sang maternel, pourra amliorer le dpistage de la trisomie 21 ftale, la
certitude diagnostique reposant sur la preuve de lanomalie gntique.

M. Jean-Yves LE GALL
Le gnome humain contient donc environ 8 % de squences rtrovirales. La plupart sont
tronques et donc inactives. Connat-on le nombre de ces squences compltes et actives, leur
localisation et les facteurs de transcription qui contrlent leur activit ?
Les travaux de De Parseval et coll. (2003) ont rvl que parmi les squences non
tronques, 16 gnes sont capables de coder pour la protine denveloppe des rtrovirus.
Trois de ces squences sont fortement exprimes au niveau placentaire. Les facteurs de
transcription contrlant leur activit sont encore trs mal connus.

1027

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Immunit de la gestation : nouveaux concepts


Mots-cls : Cellules tueuses naturelles. Cytokines. Cytotoxicit. Antigne
HLA. Trophoblastes. Placenta

Immunity of pregnancy : novel concepts


Key-words (Index medicus) : Killer cells, natural. Cytokines. Cytotoxicity.
HLA antigens. Trophoblasts. Placenta

Philippe LE BOUTEILLER *, Hicham EL COSTA *, Maryse AGUERREGIRR *, Julie TABIASCO *

RSUM
Lnigme immunologique de la grossesse a fait lobjet de nombreuses tudes depuis les
hypothses mises par Sir Peter Medawar dans les annes 50, qui ont servi de base de
rflexion. Avec lavance des technologies et les nombreuses dcouvertes en immunologie
fondamentale, de nouveaux concepts ont merg dtudes effectues dans des modles de
gestation murins mais galement dobservations et dexpriences ex vivo chez lhomme.
Plusieurs mcanismes molculaires ont t dcrits qui neutralisent les effets potentiellement
nfastes deffecteurs de la rponse immune maternelle vis--vis des cellules trophoblastiques
dorigine ftale et exprimant des alloantignes paternels, prsentes aux interfaces ftomaternelles durant la gestation. La fonction cytotoxique des alloanticorps maternels
anti-paternels, dtectables pendant la grossesse, peut ainsi tre bloque localement au
niveau du placenta par des protines inhibitrices du complment et par une dltion partielle
des cellules B maternelles spcifiques de ces alloantignes. Les cellules T CD8+ cytotoxiques spcifiques des mmes alloantignes acquirent un tat de tolrance transitoire et
rversible vis--vis de ceux-ci et/ou sont limines ou bloques dans leur prolifration par des
molcules immunosuppressives secrtes par le trophoblaste. Les cellules NK utrines,
recrutes en trs grand nombre au site dimplantation embryonnaire ont un potentiel
cytotoxique ngativement contrl pendant la gestation. Il a galement t dmontr chez
lhomme que les interactions entre certains rcepteurs activateurs prsents sur les cellules
NK utrines et les cellules du cytotrophoblaste extravilleux et les cellules stromales utrines
favorisaient le remodelage vasculaire utrin. A linverse, il a t dmontr que les mres qui
nexpriment pas ou peu de rcepteurs NK utrins de type KIR activateur (gnotype AA) et
portent un ftus exprimant des molcules HLA-C du groupe C2 prsentaient un grand
risque de dvelopper une pr-clampsie.
* Inserm U563, Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, Bt. A, CHU Purpan, B 3028
31024 Toulouse Cedex 3, et e-mail : philippe.le-bouteiller@inserm.fr
Tirs part : Docteur Philippe Le Bouteiller, mme adresse
Article reu et accept le 24 avril 2009

1029

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SUMMARY
Pregnancy represents an immunological paradox, as underlined by the Nobel prize laureate
Peter Medawar in the 1950s. This paradox is generating renewed interest with insights
obtained in studies of pregnant mice and in ex vivo experiments performed with human cells
and tissues. A number of molecular mechanisms have been discovered that prevent maternal
placental immune effector cells located at the maternal-fetal interface from attacking
fetus-derived cells. For example, maternal alloantibodies directed against paternal alloantigens expressed by the trophoblast are blocked by complement-inhibiting proteins, and
maternal B cells specific for these paternal antigens are partially deleted. Maternal antipaternal CD8+ cytotoxic T cells are inefficient, owing to the lack of HLA-A and HLA-B
molecule expression on trophoblast target cells, together with the action of local immunosuppressive molecules, and transient tolerance of paternal alloantigens. NK cells present in
the pregnant uterus and directed against fetus-derived trophoblast cells exhibit little if any
cytotoxic potential. Interestingly, decidual NK cell/trophoblast interactions appear to play
a physiological role in vascular uterine remodeling and in subsequent placental development.
Most possible combinations of uterine NK KIR receptors and fetal HLA-C molecules
expressed by the trophoblast are compatible with normal pregnancy, but the risk of severe
preeclampsia appears to be far higher than normal when the mothers uterine NK cells do
not express activating KIR (AA genotype) and when her fetus possesses group C2 HLA-C
molecules.

Lnigme immunologique de la grossesse chez les animaux vivipares (le ftus et ses
annexes extra-embryonnaires, en particulier les cellules trophoblastiques, expriment
des alloantignes dorigine paternelle, normalement reconnus par la mre comme
du non-soi , et devraient donc tre rejets, comme une allogree, par le systme
immunitaire de la mre) a t lorigine de plusieurs hypothses mises par le prix
Nobel Sir Peter Medawar dans les annes 50 [1]. Dinnombrables articles, revues et
discussions se sont bases sur ces hypothses. Plusieurs avances significatives ont
rcemment permis de clarifier un certain nombre de mcanismes molculaires
lorigine de cette nigme et qui remettent en question la thorie du ftus considr
comme une allogree non rejete. Lobjet de cet article est de dcrire, en les
simplifiant, ces dcouvertes, eectues bien souvent dans des modles murins mais
trs probablement applicables lespce humaine. Le lecteur pourra galement se
rfrer dautres revues rcentes, plus exhaustives, crites par des experts reconnus
sur le sujet [2-7].
Les interfaces fto-maternelles pendant la grossesse
Chez les espces vivipares, lembryon transite dans loviducte de la mre puis se
niche et se dveloppe dans lutrus o certaines de ses annexes extra-embryonnaires
sont alors en contact avec des tissus maternels. Son gnome tant pour moiti
dorigine paternelle (en cas de dons dovocytes, le gnome ftal est mme totalement allognique), les cellules ftales trophoblastiques peuvent donc prsenter aux
cellules eectrices du systme immunitaire maternel avec lesquelles elles sont en
1030

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1029-1042, sance du 12 mai 2009

contact localement des molcules du non soi reconnues comme trangres par la
mre.
Durant la gestation humaine, le ftus lui-mme, baignant dans le liquide amniotique, nest pas en contact direct avec des tissus maternels [5,7-9]. Seules les cellules
trophoblastiques (drives du trophectoderme du blastocyste et donc dorigine
ftale) sont en contact local direct continu avec des cellules sanguines ou utrines
eectrices de limmunit maternelle. Le trophectoderme se direncie en trophoblaste villeux et extravilleux. Le trophoblaste villeux forme les deux couches cellulaires qui tapissent les villosits chorioniques flottant dans lespace intervilleux
sanguin maternel : on distingue le cytotrophoblaste villeux (couche interne) et le
syncytiotrophoblaste qui en drive (couche externe). Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux drivent du cytotrophoblaste villeux provenant des villosits
chorioniques ancres dans la caduque (decidua basalis). Elles prolifrent la base de
ces villosits puis acquirent un phnotype invasif qui les font pntrer profondment lintrieur de la decidua basalis et mme du myomtre (trophoblaste interstitiel) et pntrer lintrieur des artres maternelles spirales o elle vont progressivement remplacer les cellules endothliales (trophoblaste endovasculaire). Les
cellules du trophoblaste extravilleux constituent galement la membrane chorionique qui, associe la membrane amniotique, forment lenveloppe de lamniochorion qui entoure le liquide amniotique [5,10]. Ces dirents sites dinteraction
entre trophoblaste et cellules maternelles constituent donc les interfaces ftomaternelles qui sont au nombre de quatre : - Interface entre le syncytiotrophoblaste
et lespace intervilleux sanguin maternel ; - Interface entre le chorion (constitu de
cellules du cytotrophoblaste extravilleux) et la decidua parietalis ; - Interface entre le
cytotrophoblaste extravilleux (de type endovasculaire) et le sang priphrique des
artres spirales maternelles ; - Interface entre le cytotrophoblaste extravilleux
(interstitiel, cellules placentaires gantes) et la decidua basalis.
Les cellules trophoblastiques, dpourvues de molcules HLA de classe II, sont
caractrises par une expression unique des molcules HLA de classe I. Les cellules
du trophoblaste extravilleux, contrairement la plupart des cellules somatiques de
lorganisme, nexpriment pas les molcules polymorphes HLA-A et HLA-B qui
sont lorigine des rejets de grees [10]. A linverse, ces cellules expriment leur
surface les molcules relativement peu polymorphes HLA-C, ainsi que les molcules
HLA de classe I non classiques, non polymorphes, HLA-G (sous des formes
membranaires et/ou solubles), HLA-E et HLA-F. Le syncytiotrophoblaste qui
tapisse lextrieur des villosits chorioniques placentaires est dpourvu de toute
expression membranaire de molcules HLA de classe I. Plusieurs groupes ont
cependant identifi dans le syncytiotrophoblaste lisoforme soluble HLA-G5
[11-13].
Le syncytiotrophoblaste est en contact avec le sang maternel de lespace intervilleux,
contenant, comme le sang priphrique, les direntes cellules eectrices du systme
immunitaire maternel (cellules T CD8+, T CD4+, cellules B, cellules NK, monocytes...). Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux formant la membrane chorio1031

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nique qui tapisse la cavit amniotique sont galement en contact avec le sang
maternel de lespace intervilleux [5,14], alors que celles qui ont migr et envahi les
artres maternelles spirales pour remplacer les cellules endothliales qui tapissaient
leur paroi, sont en contact direct avec le sang circulant de la mre. Les cellules du
trophoblaste extravilleux qui envahissent la decidua basalis sont en contact avec les
mmes types de cellules du systme immunitaire maternel. Toutefois, la distribution
de ces cellules maternelles dans la decidua basalis dire de celle observe dans le
sang priphrique : cellules NK (70 %), macrophages (20 %), cellules dendritiques (1 %), cellules T CD4+, y compris T rgulatrices (10 %), cellules T, cellules
NKT, rares cellules T CD8.+
Nous verrons que linteraction spcifique entre des rcepteurs exprims la surface
des cellules immunitaires ou stromales maternelles et leurs ligands spcifiques
exprims par les cellules trophoblastiques, loin dtre nfaste, pourrait au contraire
tre lorigine de mcanismes favorisant la survie du ftus et le devenir de la
grossesse.
Lors de la grossesse, les dirents types de cellules trophoblastiques sont donc
thoriquement des cibles potentielles des eecteurs humoraux et cellulaires de la
rponse immunitaire de la mre. Le ftus doit ainsi faire face trois menaces
potentielles provenant du systme immunitaire de la mre et spcifiquement diriges
contre des antignes paternels : les anticorps cytotoxiques fixant le complment, les
cellules T CD8+ cytotoxiques, les cellules NK tueuses. Nous verrons que le ftus (en
absence de toute pathologie ou prsence de pathognes) parvient djouer ces
direntes menaces par la mise en place de mcanismes molculaires protecteurs
spcifiques et transitoires.
Premire menace : les anticorps cytotoxiques maternels anti-paternels dirigs contre
les cellules du trophoblaste
La prsence dalloanticorps maternels cytotoxiques dirigs contre des molcules
HLA de classe I a t observe depuis trs longtemps chez environ 15 % des
primipares et 75 % des multipares. Trois mcanismes principaux ont t dcrits qui
permettent de prvenir cette menace :
Les cellules trophoblastiques nexpriment pas de molcules HLA de classe II.
Cette absence dexpression prvient la stimulation des lymphocytes B (producteurs des anticorps) ainsi que celle des lymphocytes T CD4+ (stimulateurs des
cellules B via la scrtion de cytokines de type IL-4, IL-5, IL-10).
Le placenta humain rsiste la lyse par les anticorps cytotoxiques maternels
anti-paternels en inhibant lactivation du complment par des molcules rgulatrices : membrane co-factor protein [15] qui empche la fixation du complment aux immunoglobulines et le decay accelerating factor (DAF) qui
favorise linactivation du complment [16]. Certains avortements prcoces chez
lhomme pourraient donc tre dus des dfauts dexpression de telles protines
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rgulatrices du complment. Chez la souris, linactivation de la protine Crry


rgulatrice des composants C3 et C4 de la cascade du complment (souris
Crry-/-) entrane 100 % davortements chez les souris gestantes par suite des
dpts de C3 sur les cellules trophoblastiques invasives et dinflammation placentaire qui en rsulte [17]. Lactivation du complment apparat donc comme
critique ce niveau [18].
Des expriences eectues chez la souris par le groupe de C. Kanellopoulos
Paris ont dmontr que des cellules B maternelles spcifiques dantignes ftaux
paternels H2-Kk sont partiellement dltes de la rate, du sang priphrique et
de la moelle osseuse pendant la seconde moiti de la gestation [19].
Deuxime menace : les cellules T CD8+ cytotoxiques spcifiques dantignes dhistocomptabilit de classe I paternels
Une combinaison de plusieurs mcanismes permet au ftus de prvenir cette
seconde menace :
Absence dexpression des molcules HLA de classe I les plus polymorphes la surface
des cellules trophoblastiques
Les cellules du trophoblaste prviennent lmergence de ractions cytotoxiques
mdies par les lymphocytes T CD8+ maternels spcifiques des antignes paternels
en nexprimant pas les molcules polymorphes HLA-A et HLA-B leur surface
[10]. Bien que les molcules HLA-C soient galement polymorphes (mais un
moindre degr), leur expression la surface des cellules du trophoblaste extravilleux
est faible et les cellules T CD8+ spcifiques de HLA-C sont rarement observes aprs
transplantation.
Scrtion locale de molcules immunosuppressives
Plusieurs facteurs immunosuppresseurs solubles sont prsents localement aux interfaces fto-maternelles et contrlent lactivit des cellules T (mais galement NK) :
Les molcules HLA-G solubles sont scrtes la fois par le cytotrophoblaste
extravilleux et le syncytiotrophoblaste [20]. Celles-ci induisent lapoptose des
cellules T CD8+ actives en se fixant spcifiquement sur la molcule CD8 [11,
21], ce qui pourrait expliquer le faible nombre de cellules T CD8+ observ au
niveau de la decidua basalis [14]. Il a dailleurs t montr que le niveau
dexpression de la molcule HLA-G soluble dans le sang maternel de patientes
faisant des avortements spontans tait significativement infrieur celui de
femmes enceintes sans complication de grossesse [22, 23].
Le Transforming Growth Factor (TGF)-2. Ladministration danticorps
anti-TGF- des souris inhibe limplantation embryonnaire [24].
Le Progesterone Induced Blocking Factor (PIBF) qui induit la scrtion de
cytokines de type Th2. Cest une protine anti-abortive. En eet, une absence de
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scrtion de PIBF semble un facteur prdictif davortements spontans prcoces


[25].
Lindoleamine 2, 3-dioxigenase (IDO). Certains macrophages expriment
lenzyme IDO qui catabolise le tryptophane en rponse linterfron-. Ceci
rsulte en un rapide appauvrissement du tryptophane entranant une inhibition
de la prolifration des cellules T. Lenzyme IDO est galement exprim et scrt
par le syncytiotrophoblaste en contact avec le sang maternel de lespace intervilleux. Il a t dmontr quun inhibiteur de lIDO entranait un dpt de
complment linterface fto-maternelle chez la souris et un rejet mdi par les
cellules T des embryons allogniques mais pas syngniques [26].
Fas ligand (CD95L) : le trophoblaste exprime cette molcule. Chez des souris
mutantes dficientes en Fas ligand, la gestation est associe une ncrose au
niveau des interfaces fto-maternelles entranant une rsorption ftale [27]. Un
lien avec HLA-G soluble a galement tabli puisque cette dernire molcule
induit la production de Fas ligand soluble par les cellules T CD8+ actives,
induisant leur apoptose par fixation sur les molcules Fas membranaires [21, 28].
Etat de tolrance transitoire des cellules T maternelles spcifiques des molcules du
Complexe Majeur dHistocompatibilit (CMH) hrites du pre
Pendant la gestation, le ftus survit malgr la prsence (au niveau de lespace
intervilleux et de la decidua basalis) de cellules T dorigine maternelle reconnaissant
spcifiquement des molcules du CMH de classe I dorigine paternelle. Afin de
suivre le devenir des cellules T ractives envers ces alloantignes paternels chez des
souris gestantes, des expriences ont t eectues dans un modle de souris
transgniques pour un rcepteur des cellules T (TCR) reconnaissant la molcule
H-2Kb. Contrairement aux grossesses syngniques ou allogniques nexprimant pas
H-2Kb, les souris portant des embryons Kb+ ont un nombre rduit de cellules T
ractives envers la molcule H2-Kb et acceptent des grees exprimant la mme
molcule Kb [29]. La rponse de ces cellules T (rejet de grees portant Kb) est
restaure aprs la dlivrance. La conclusion de ces rsultats est que, durant la
grossesse, les cellules T maternelles acquirent un tat de tolrance transitoire et
rversible envers les alloantignes paternels. Une autre tude eectue chez la souris
dmontre que des cellules T spcifiques dantignes ftaux dcroissent en nombre
pendant la gestation et suggre quune dltion clonale spcifique pourrait tre un
mcanisme de tolrance [30].
Troisime menace (ou atout ?) : les cellules NK utrines prsentes au niveau de la
decidua basalis
Les cellules Natural Killer (NK) sont de grands lymphocytes granuleux de
phnotype CD3ngatif/CD56positif/ NKp46positif prsents dans le sang circulant, les
organes lymphodes secondaires, le thymus. Les cellules NK constituent un composant majeur de limmunit inne. Leurs fonctions eectrices sont la fois la lyse de
cellules cibles exprimant un soi modifi (cellules infectes par un virus, cellules
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tumorales, cellules allogniques) et la scrtion de cytokines, en particulier de type


inflammatoire (interfron-) et de chimiokines, et facteurs de croissance dont des
facteurs angiogniques : Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), angiopoitine, Placental Growth Factor (PlGF). Ces fonctions eectrices sont dclenches par
linteraction des rcepteurs NK membranaires activateurs avec leurs ligands spcifiques exprims la surface des cellules cibles. Dans un organisme sain, ces fonctions
eectrices NK sont contrles par lengagement par leurs ligands physiologiques
spcifiques des rcepteurs inhibiteurs qui prviennent ainsi toute raction anormale
dirige contre des molcules du soi.
Les cellules NK sont galement prsentes dans la muqueuse utrine, en nombre
variable dpendant du cycle ovarien [31]. Aprs limplantation embryonnaire, leur
nombre crot trs rapidement pour atteindre 70 % des cellules lymphodes prsentes dans la decidua basalis. Cette impressionnante proportion de cellules NK ce
niveau suggre quelles exercent des fonctions importantes en dbut de grossesse. Le
phnotype des cellules NK de la decidua (dNK) dire de celui des cellules NK du
sang priphrique, avec une sous-population majeure CD56bright CD16ngative. Les
cellules NK utrines expriment une grande varit de rcepteurs dont certains
ligands ont t identifis et exprims sur les cellules trophoblastiques (HLA-E,
HLA-G, HLA-C) avec lesquelles elles sont en contact localement [32]. Cest le cas
des rcepteurs CD94/NKG2A (inhibiteur) et CD94/NKG2C (activateurs) qui
reconnaissent la molcule HLA-E, des rcepteurs ILT2/LILRB1 et KIR2DL4
(ayant des proprits activatrices et inhibitrices) reconnus par les formes solubles ou
membranaires de HLA-G, et les rcepteurs killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) -formes activatrices ou inhibitrices- reconnaissant les molcules
HLA-C. Le rcepteur activateur CD160 dont le ligand principal est HLA-C [33], est
exprim par une sous-population minoritaire de cellules NK utrines. Dautres
rcepteurs activateurs (NKG2D, NKp30, NKp46) sont galement exprims la
surface de sous-populations de cellules NK utrines, mais on ne connat pas encore
la nature de leurs ligands spcifiques dont la prsence a t rcemment dmontre
la surface du trophoblaste et des cellules stromales utrines [34, 35].
Alors quon aurait pu penser que les cellules NK utrines pouvaient prsenter une
menace pour les cellules trophoblastiques prsentes dans la decidua basalis, des
tudes rcentes dmontrent au contraire que leur rle apparat bnfique pour un
bon dveloppement placentaire.
La grande majorit des cellules NK de la decidua basalis possde un potentiel cytotoxique limit et contrl ngativement au cours de grossesses non pathologiques.
Cette conclusion est base sur les observations suivantes : La sous-population
majoritaire de cellules dNK CD56bright/CD16ngative est faiblement cytotoxique,
contrairement au phnotype CD56dim/CD16positif, majoritaire dans les NK du sang
priphrique ; linverse des cellules NK du sang priphrique, les cellules dNK ne
semblent pas polariser vers la synapse leurs centres dorganisation microtubulaires
et leurs granules contenant de la perforine, granzyme et granulysine [36]. Nous avons
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rcemment dmontr dans notre quipe que le potentiel cytotoxique des cellules
dNK tait ngativement contrl par lengagement du rcepteur inhibiteur NKG2A
[37].
Les cellules trophoblastiques sont rsistantes la lyse
La diicult dinduire la lyse de cellules cibles trophoblastiques, la fois par des
cellules dNK mais galement par des cellules NK du sang circulant, a t observe
il y a quelques annes [38, 39]. Labsence de lyse des cellules du trophoblaste par les
cellules dNK pourrait tre due notamment une expression trs forte de la forme
active de la molcule X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) observe dans le
trophoblaste de premier trimestre de gestation [40]. Ce puissant inhibiteur des
caspases bloque la cascade apoptotique mdie par Fas dans les cellules trophoblastiques en dbut de gestation.
Linteraction spcifique entre certains rcepteurs KIR des cellules dNK et les molcules HLA-C exprimes par les cellules trophoblastiques exerce un effet bnfique sur la
grossesse
Dans une tude rcente, des chercheurs de lUniversit de Cambridge en Grande
Bretagne ont dmontr quune certaine combinaison de rcepteurs NK maternels
de type KIR (exprims sur les dNK) et de molcules HLA-C (exprimes la surface
des cellules du trophoblaste extravilleux) pouvait augmenter le risque de prclampsie [41], une pathologie de la grossesse caractrise localement par un dfaut
de remodelage vasculaire utrin [42]. La perfusion sanguine placentaire est alors
diminue par un dfaut de transformation des artres maternelles spirales (dfaut
dinvasion trophoblastique). Ces auteurs ont dmontr que le risque de prclampsie tait augment chez les mres dont le gnotype KIR est de type AA
(perte de la plupart des rcepteurs de type activateur) et portant un ftus homozygote pour les molcules de type HLA-C2 (et donc exprimes la surface du
trophoblaste extravilleux), groupe alllique de HLA-C ayant un rsidu Lysine 80 qui
ragit avec les rcepteurs KIR2DL1 et KIRD2S1. En comparant direntes populations ethniques, dans direntes zones gographiques de dirents continents, ces
mmes auteurs ont galement mis en vidence une corrlation statistique inverse
entre les frquences du gnotype KIR AA et celles de HLA-C2. Ces observations
suggrent que linteraction entre les KIR maternels prsents sur les dNK avec les
molcules HLA-C dorigine paternelle exprimes par le trophoblaste extravilleux a
des consquences fonctionnelles importantes en terme de rgulation du dveloppement placentaire.
Une des fonctions possible des cellules dNK pourrait donc tre de contrler le
remodelage vasculaire utrin en dbut de gestation. Cette hypothse est fonde sur
les observations suivantes : les cellules dNK produisent des cytokines et chimiokines qui sont impliques respectivement dans le contrle de langiogense et la
migration du trophoblaste : VEGF-C, PlGF, IP-10, IL-8 [35, 43] ; des analyses
immunohistochimiques eectues sur des coupes de decidua basalis de premier
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trimestre de grossesse ont montr que les cellules dNK pouvaient tre troitement
associes aux artres maternelles spirales ; lengagement du rcepteur
KIR2DL4, exprim par les cellules dNK, par son ligand spcifique HLA-G soluble
produit par le trophoblaste extravilleux entrane la production par les cellules dNK
de mdiateurs de type pro-angiognique [44] ; par lutilisation de modles murins
dficients en cellules NK, lquipe de B.A. Croy au Canada a dmontr que les
cellules NK utrines contrlaient en eet le remodelage vasculaire utrin chez des
souris gestantes par la scrtion dinterfron- [45]. Des souris dficientes en cellules
NK ou en interfron- prsentent des dfauts dimplantation embryonnaire ainsi
que des anomalies du remodelage vasculaire utrin aboutissant la formation de
placentas de petite taille. La reconstitution chez de telles souris dune population de
NK partir de moelle osseuse de souris SCID (dficientes en cellules T et B) ou
linjection dinterfron- murin ou humain, corrigent largement ces dficits observs, dmontrant limportance fonctionnelle positive des cellules dNK et de leur
scrtion dinterfron- [46].
Les cellules T rgulatrices exercent une fonction de contrle pendant la gestation
Les cellules T rgulatrices (Treg) reprsentent une sous-population de cellules T
CD4+ caractrise par une forte expression constitutive de la chane du rcepteur
lIL-2 (CD25) et du facteur de transcription Foxp3. Ces cellules reprsentent
5-10 % des cellules T CD4+ priphriques. Ces Treg exercent un eet suppresseur
sur les rponses immunitaires spcifiques dantignes et sont donc importantes pour
induire une tolrance aux allogrees et la prvention de maladies autoimmunes. Il a
t observ chez les souris gestantes une expansion des Treg dans la circulation
maternelle, la rate et les ganglions drainant ainsi que dans les ganglions des ftus
[47]. Les Treg exerceraient un eet suppresseur vis--vis dune rponse de type
allognique dirige contre le ftus. Leur absence empche en eet toute gestation
daller son terme. Les Treg inhibent la prolifration de cellules T par stimulation
anti-CD3. De la mme manire, il a t observ une augmentation du nombre de
Treg dans la circulation priphrique des femmes enceintes. Elles ont galement t
dtectes dans la decidua basalis. Leur proportion est significativement diminue
dans la decidua provenant davortements spontans rptition [48].

CONCLUSION
Les direntes observations rcentes dcrites dans cette revue, dmontrent la fois
la mise en place par le ftus de mcanismes molculaires visant djouer spcifiquement des rponses immunitaires de la mre diriges contre des alloantignes
paternels exprims par le trophoblaste, mais galement les consquences positives
dune interaction entre rcepteurs membranaires maternels (cellules dNK) et
ligands membranaires ou solubles dorigine ftale (trophoblaste) en terme de
dveloppement placentaire (vascularisation). Ces donnes nouvelles dmontrent
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que les interactions cellules maternelles/cellules trophoblastiques aux direntes


interfaces fto-maternelles pendant la grossesse ont des consquences fonctionnelles cruciales : les signaux qui en rsultent apparaissent la fois bnfiques au ftus
et la mre. Les direntes thories immunologiques labores au cours des cinq
dernires dcades et qui tentaient dexpliquer le paradoxe immunologique de la
gestation ( self-nonself , missing self , danger hypothesis ...) doivent donc
maintenant tre revisites. Bien que considres comme allogniques , les cellules
trophoblastiques ftales et les cellules immunes maternelles interagissent pour leurs
bnfices rciproques. La grossesse ne peut donc plus tre considre dornavant
comme une simple allogree . Un dialogue permanent et bnfique stablit donc
entre la mre et son enfant in utero.

REMERCIEMENTS
Lquipe de Philippe Le Bouteiller est finance par lINSERM, lUniversit Paul Sabatier, le CHU de Toulouse, le rseau dexcellence europen EMBIC. HEC et JT bnficient
dune bourse de la Fondation pour la Recherche Mdicale.

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DISCUSSION
M. Franois-Bernard MICHEL
Vous nous avez remarquablement dcrit cette sorte de pacte de non agression entre mre
et ftus. A quelle date estimez-vous quil est rompu ? Sitt aprs laccouchement ou
progressivement au cours des premiers mois de vie ?
Sitt aprs laccouchement, car il ny a alors plus de cellules NK dciduales qui jouent un
rle trs important dans cette tolrance, lanergie des cellules T CD8+ cytotoxiques est
leve ainsi que la dltion partielle de certaines cellules B spcifiquement diriges contre
les alloantignes paternels. Chez la souris, il a t ainsi montr que, aprs la mise bas, une
gree de peau de souris exprimant des antignes paternels tait rejete, ce qui ntait pas
le cas durant la gestation. Toutefois, il est noter que des cellules ou dbris trophoblastiques (dorigine ftale) persistent de longs mois dans la circulation sanguine maternelle
sans que cela dclenche normalement de raction de rejet (voir rponse la question de
M. Georges David).
M. Claude DREUX
Quel est le mcanisme de la forte prolifration de cellules NK dans lutrus ? Est-ce que les
cellules NK du placenta sont spcifiques donc diffrentes des cellules NK utrines ?
La forte prolifration des cellules NK utrines prsentes dans la decidua basalis est due
la scrtion locale de cytokines stimulatrices et en particulier de linterleukine 15 (IL-15)
ainsi que par la prolactine, toutes deux produites par les cellules stromales de la
muqueuse utrine. Les cellules NK utrines ont un phnotype dirent de celui des
cellules NK du sang priphrique : elles sont CD56bright CD16ngatives (phnotype non
cytotoxique ) alors que les cellules NK du sang sont CD56dim CD16positives (phnotype
cytotoxique ). Les cellules NK utrines expriment galement certains autres rcepteurs et marqueurs que lon ne voit pas dans les NK du sang. Les cellules NK utrines ont
un phnotype trs conserv alors que celui des cellules NK du sang priphrique est
variable dun individu lautre. Fonctionnellement, les NK utrines ne sont pas cytotoxiques (dans les grossesses normales) mais scrtent des facteurs angiogniques (Vascular Endothelial Growth Factor, Placental Growth Factor, angiopoitine-2), ce qui nest
pas le cas des cellules NK du sang priphrique.
M. Georges DAVID
Le passage dlments trophoblastiques est habituel en cours de grossesse. On sait quil y a
possibilit de persistance bien au-del de laccouchement. Quel est le mcanisme de leur
tolrance ?

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En eet, des cellules ou dbris trophoblastiques (dorigine ftale) persistent de longs


mois dans la circulation sanguine maternelle sans que cela dclenche normalement de
raction de rejet : ceci est probablement d au fait que ces trophoblaste nexpriment pas
les molcules HLA-A et HLA-B polymorphes leur surface (donc pas de prsentation
dalloantignes paternels aux cellules T CD8+ cytotoxiques), nexpriment pas non plus
de molcules HLA de classe II (donc pas de stimulation des lymphocytes B) mais
expriment par contre les molcules HLA-E et HLA-G qui les protgent de la lyse NK en
interagissant avec des rcepteurs NK de type inhibiteur.
M. Jacques MILLIEZ
Quelles nouvelles pistes dapplication clinique peut-on explorer en fonction des connaissances rcentes sur limmunit de la grossesse, propos des fausses couches spontanes
rptes, autrefois attribues des causes immunitaires ?
Il est encore trop tt pour envisager ces applications cliniques. Toutefois, au vu des
rsultats obtenus sur la prclampsie (PE) par le groupe de Ashley Moett Cambridge
(UK) dmontrant quune association particulire entre un gnotype KIR maternel et
un gnotype HLA-C ftal tait un facteur prdictif de PE, on peut penser que dans
le futur, il serait possible deectuer des gnotypage KIR et HLA-C partir du
sang de la mre et du pre et de pouvoir prdire la probabilit davortements spontans
rptition. Il est possible galement que des infections virales utrines soient un dclencheur de lactivit cytolytique des cellules NK de la decidua, entranant alors la
destruction des cellules trophoblastiques et une fausse-couche dite spontane .
M. Bernard PESSAC
Quen est-il des michrochimrismes chez la mre (voir rponse donne plus haut Georges
David) ? Et la tolrance vis--vis des grossesses ultrieures extra-utrines ?
Il existe galement un microchimrisme maternel chez le ftus. En eet, un nombre
substantiel de cellules maternelles traversent le placenta et migrent dans les ganglions
lymphatiques de lembryon. Il vient dtre dmontr que limmunit ftale antimaternelle se dveloppe in utero et tait annihile (tolrance) par le dveloppement de
cellules T rgulatrices qui persistent jusqu lge adulte. Que les grossesses soient
normales (dans lutrus) ou extra-utrines, les mcanismes de tolrance que jai dcrits
doivent tre identiques. En eet, les seules cellules ftales qui sont en contact avec les
tissus maternels pendant la grossesse sont les cellules trophoblastiques. Or, nous avons
dmontr que dans les grossesses tubaires, les cellules trophoblastiques (qui contribuent
activer les cellules NK utrines) taient bien prsentes au site dimplantation embryonnaire, tout comme les cellules NK, mais en moindre quantit.
M. Jean-Daniel SRAER
Y-a-t-il des cellules souches hmatopotiques dans lutrus avant la grossesse ?
De rares populations de cellules pithliales et stromales ayant une activit prognitrice
ont t identifies dans lendomtre humain et murin adulte. Chez lhomme, des clones de
cellules stromales exprimant un panel de marqueurs des cellules souches msenchymateuses viennent dtre identifis. On ne sait pas si une seule cellule souche endomtriale
primitive en est lorigine.

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Le passage transplacentaire des mdicaments


Mots-cls : Placenta. Prparations pharmaceutiques. Vecteurs de mdicament

Placental transfer of drugs


Key-words (Index medicus) : Placenta. Pharmaceutical preparations. Drug carriers

lisabeth ELEFANT *, Delphine BEGHIN *

RSUM
Lien unique entre la mre et le ftus, le placenta est essentiel au bon dveloppement du ftus.
En raison de son rle dans lapport des nutriments et llimination des produits de dgradation, une fonction de barrire protectrice vis--vis de diffrents toxiques, virus et mdicaments qui peuvent tre en contact avec le ftus lui a t attribue. Quen est-il de cette notion
de barrire placentaire ? Les diffrents mcanismes de passage des mdicaments, ainsi
que les moyens de les tudier sont prsents afin de mieux comprendre le rle du placenta
dans leur passage ventuel.

SUMMARY
As the sole interface between the mother and fetus, the placenta is essential for normal fetal
development, ensuring the transfer of nutrients and metabolic waste products. The authors
examine the barrier function of the placenta, together with the different mechanisms of drug
transport and the experimental models used to investigate them.

Le placenta
Le placenta constitue le lien entre la mre et le ftus, essentiel au dveloppement de
ce dernier. Pendant la priode embryonnaire le chorion nest pas perfus par du sang
maternel mais par un fluide extracellulaire issu du plasma. [1]. Des produits prsents
dans la circulation maternelle (mdicaments, virus...) peuvent atteindre lembryon
par diusion pendant cette priode critique de son dveloppement (organogense).
* Centre de Rfrence sur les Agents Tratognes (CRAT). Hpital Armand Trousseau, 26 avenue
du Dr Arnold Netter. 75571 Paris Cedex 12, www.lecrat.org
Tirs part : Docteur lisabeth Elefant, mme adresse, et e-mail : elisabeth.elefant@trs.ap-hp.fr
Article reu et accept le 24 avril 2009

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partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et foetal sont spars
par la barrire placentaire constitue par lendothlium des capillaires ftaux, le
msenchyme qui les entoure et le trophoblaste (cytotrophoblaste en couche discontinue en fin de grossesse et syncytiotrophoblaste). Ces circulations se juxtaposent
sans jamais se mlanger et dfinissent le type hmochorial trophoblaste villeux du
placenta humain. A partir de ce terme de la grossesse, les mdicaments contenus
dans la circulation maternelle doivent traverser cette barrire avant datteindre
la circulation ftale [2]. Cette notion de barrire repose sur ltanchit entre les
deux circulations sanguines et non sur labsence de passage de xnobiotiques (dont
les mdicaments) travers cette membrane.
Mcanismes de passage des mdicaments
Le passage des mdicaments travers les membranes seectue grce dirents
mcanismes : le transfert passif, la diusion facilite, le transport actif, la phagocytose et la pinocytose. La pinocytose et la phagocytose reprsentent un mode de
transfert tout fait minoritaire pour les mdicaments, et la diusion facilite nest
que trs peu utilise. Cette diusion est mdie par un transporteur mais ne ncessite
pas dnergie. Le transfert mdicamenteux est donc eectu en fonction de son
gradient de concentration, et peut tre inhib par des analogues structuraux. Ce
mode de transport a t dcrit pour les cphalosporines, le gancyclovir, et la
corticostrone [3].
Nous insisterons plus particulirement sur la diusion passive et le transport actif.
Diffusion passive
Gnralits
Le transfert passif est la forme prdominante des changes au niveau placentaire.
La diusion passive peut tre dcrite par la loi de Fick : V di = D S (Cm-Cf)/A
(V di : taux de diusion, D : coeicient de diusion, S : aire de surface dchange,
Cm : concentration dans la circulation maternelle, Cf : concentration dans la
circulation ftale et A : paisseur de la membrane).
La diusion passive ne ncessite pas dnergie, nest pas saturable et nest pas sujette
linhibition comptitive. Quand les produits traversent le placenta de faon
passive, leur passage est fonction de leur concentration dans la circulation maternelle, de leurs proprits physico-chimiques et des proprits du placenta. Des
variations de ces paramtres peuvent modifier le passage des mdicaments.
La diusion passive est favorable aux molcules ayant un faible poids molculaire
(<500 Da), trs liposolubles et non ionises [4].

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La fixation des mdicaments aux protines plasmatiques limite leur diusion. Bien
quun grand nombre de protines soient impliques dans ces liaisons, seules lalbumine et l1 glycoprotine acide ont des liaisons avec un large nombre de molcules
acides et basiques respectivement.
Spcificits de la grossesse
Le taux de transfert dune molcule travers une membrane par diusion passive est
directement li laire de la surface dchange, lpaisseur de la membrane et du flux
sanguin irriguant la membrane [5]. La distribution du sang maternel dans le
placenta est un premier pas pour le transfert dune molcule et est fonction du flux
sanguin utrin et de la permabilit de la membrane placentaire. Toute condition qui
restreint le dbit utrin maternel aura des rpercussions sur le passage des mdicaments. Les changements (physiologiques ou pathologiques) de structure du placenta
tout au long de la grossesse induisent une modification profonde de ces paramtres.
Modifications histologiques : la combinaison de laugmentation de la surface
dchange et la diminution de lpaisseur de la barrire placentaire durant la
grossesse assure les besoins nutritionnels et nergtiques croissants du ftus. La
moyenne de la surface dchange (cest dire la surface villositaire) varie de 3,4m2
28 semaines de grossesse 12.6m2 terme [5]. Lpaisseur de la membrane diminue
de 50-100 m au 2e mois 4-5 m terme.
Dbit sanguin : terme, le sang entre dans les espaces intervilleux par cent artres
spirales. Le dbit sanguin augmente durant la grossesse passant de 50 mL/min dix
semaines 600 mL/min terme.
Protines plasmatiques : les concentrations maternelles d1-glycoprotine acide
sont relativement constantes durant la grossesse, alors que le taux ftal augmente de
10 % vers la 12me semaine 30-40 % terme [6]. Ceci explique que la fraction de
molcules lie l1 glycoprotine acide, tels que la bupivacaine, et laprenolol, soit
leve chez le ftus [7, 8]. A loppos, une rduction importante de la concentration
maternelle dalbumine et une augmentation de la concentration ftale au fur et
mesure de la grossesse est observe. Ainsi, il y a une monte graduelle du ratio entre
les concentrations ftales et maternelles dalbumine de lordre de 30 % douze
semaines 120 % terme [6].
Transport actif
Le transport actif dune molcule implique son transfert contre un gradient de
concentration et ncessite donc de lnergie. Celle-ci provient le plus souvent de
lhydrolyse de lATP ou dun gradient lectrochimique de Na+, Cl-, ou H+.
De nombreux transporteurs ont t dcouverts dans le placenta. Certains facilitent
lentre des mdicaments vers le ftus (pompes dinflux) et dautres permettent de
limiter lexposition ftale (pompes delux).

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Transporteurs dinflux
La plupart des transporteurs dinflux ont t mis en vidence en raison de leur rle
physiologique dentre de substances endognes ncessaires au bon dveloppement
du ftus. Les connaissances acquises sur leurs interactions avec certains mdicaments dans dautres organes ont pouss les recherches vers leur identification au
niveau placentaire et leur modulation par des mdicaments substrats afin de pouvoir valuer leur impact lors dune ventuelle exposition ftale.
Transporteurs de monoamines : trois transporteurs de monoamines ont t identifis
dans le placenta: le transporteur de la srotonine (SERT), celui de la noradrnaline
(NET) et celui de la monoamine extraneuronal (OCT3).
SERT et NET sont exprims sur la membrane apicale du trophoblaste, et transportent la srotonine, la dopamine, ladrnaline et la noradrnaline [9]. SERT et NET
placentaires sont identiques ceux des neurones srotoninergiques et noradrnergiques et peuvent donc tre la cible des antidpresseurs tels que la fluoxtine
(Prozac), la sertaline (Zoloft), la paroxetine (Deroxat) et le citalopram (Seropram). De plus, la cocane et les amphtamines interagissant avec ces transporteurs, leur rle dans une ventuelle exposition ftale serait valuer.
OCT3 appartient la famille des transporteurs de cations organiques, et est prsent
sur la membrane basale du trophoblaste [10]. Ce transporteur peut tre inhib par
les hormones strodes. La fonction physiologique dOCT3 est de faciliter la clairance des catcholamines de la circulation ftale. Un grand nombre de molcules
sont reconnues par OCT3, comme la cimtidine (Tagamet) et la prazosine
(Alpress).
Transporteurs de cations organiques (OCTN1 et OCTN2) : OCTN1 est proche de la
structure de OCT3 et est fortement exprim au niveau du placenta [11]. Parmi ses
substrats exognes on trouve la cimtidine, la clonidine, la nicotine, la procainamide,
la pyrilamine, la quinine, la quinidine, le vrapamil, lofloxacine, et la levofloxacine
[12]. OCTN2 (ou transporteur de carnitine) est proche structurellement de OCTN1.
Il est exprim sur la membrane apicale [13]. La fonction physiologique de ce
transporteur est de transporter la carnitine de la circulation maternelle vers le ftus.
Il transporte aussi des cations inorganiques. Certaines bta-lactamines, comme la
cphaloridine, sont reconnues par OCTN2 [14]. Parmi ses substrats, on trouve
galement la cimtidine, la nicotine, la pyrilamine, la clonidine, la procainamide, la
quinidine, la quinine et le vrapamil [15].
Rcepteur et transporteur de folates : lacide folique est un nutriment essentiel pour
le ftus. Il traverse le placenta laide dun rcepteur de folates situ sur la
membrane apicale du syncytiotrophoblaste et dun transporteur de folates rduits
situ sur la membrane basale [16]. Parmi les mdicaments pouvant interagir avec ce
transporteur, on trouve le mthotrexate.
Monocarboxylate transporters (MCTs) : les transporteurs de monocarboxylates
sont exprims au ple basal ou apical des trophoblastes. Le rle physiologique de
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MCT est de transporter du lactate, mais aussi du pyruvate et du btahydroxybutyrate. Plusieurs molcules sont reconnues par ce transporteur, comme le
valproate, les salicylates, les statines et le foscarnet [17].
Equilibrative nucleoside transporters (ENT1 et ENT2) : ces transporteurs de nuclosides ont t trouvs sur la membrane basale et apicale du trophoblaste. Ils peuvent
transporter de nombreux mdicaments tels que la cytarabine, la gentamicine et des
antirtroviraux tels que la zalcitabine (ddC) et la zidovudine [18]. Le dipyridamole,
le dilazep et la lidoflazine inhibent ENT1.
Pour conclure, sans prjuger dun impact thrapeutique pratique, on peut penser
que les mdicaments substrats de ces transporteurs ont plus de chances de pntrer
dans le trophoblaste.
Transporteurs defflux
Ils reprsentent le deuxime grand groupe des transporteurs actifs et trouvent leur
source dnergie dans lhydrolyse de lATP. Durant ces dernires annes, certains de
ces transporteurs ont t dcouverts lors de leur association au phnomne de
multidrug resistance sur des cellules cancreuses [19]. Il sagit principalement des
transporteurs delux de la famille ABC (ATP-Binding Cassette), tels que la
P-glycoprotine (galement appele P-gp ou MDR1 ou ABCB1), les MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins) (codes par les gnes ABCC1 6 et ABCC10
12), et la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP ou ABCG2). Leur rle
principal est de limiter le passage des molcules dans la cellule.
P-gp et placenta
La P-gp est exprime sur la membrane apicale du syncytiotrophoblaste, donc en
contact direct avec le sang maternel [20].
Ushigome et al. [21] ont montr que la P-gp rgule le passage de la vincristine, de la
vinblastine et de la digoxine lintrieur des cellules trophoblastiques. Le transfert
de ces mdicaments travers le trophoblaste semble plus important du ftus la
mre que dans le sens oppos. En prsence dinhibiteurs de la P-gp, ce transport est
rduit, ce qui entrane une augmentation de laccumulation ftale. Pavek et al. [22]
ont rcemment montr que la P-gp pompe la ciclosporine en dehors du trophoblaste dans le modle du placenta perfus chez le rat, rduisant ainsi le passage de la
ciclosporine dans la circulation ftale.
Les souris mdr1a (-/-), knockout pour le gne de la P-gp, sont un bon outil
pharmacologique pour examiner les fonctions de la P-gp dans dirents tissus in
vivo. Lankas et al. [23] ont montr que ladministration dun isomre de lavermectine (un pesticide) est associe 100 % de fentes palatines chez les ftus (-/-). Les
souris htrozygotes (+/-) sont moins sensibles et les ftus homozygotes (+/+),
ayant beaucoup de P-gp, sont totalement insensibles aux doses testes. Ils ont
montr que le degr dexposition ftale dune substance tait inversement reli
lexpression de la P-gp, dtermine par le gnotype ftal.
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Smit et al. [24] ont utilis les souris mdr1a/1b (-/-) pour valuer le rle de la P-gp dans
la protection ftale vis--vis de la digoxine, du saquinavir et du paclitaxel. Ils ont
trouv que respectivement 2.4-, 7-, et 16- fois plus de digoxine, de saquinavir et de
paclitaxel, entraient dans la circulation ftale des souris mdr1a/1b (-/-) par rapport
au type sauvage. Cette tude montre que la P-gp joue un rle ftoprotecteur majeur.
Ltude du taux dexpression de la P-gp dans le placenta revt donc un intrt
certain, puisquelle pourrait tre lorigine de dirences significatives de passage
transplacentaire des mdicaments. Une tude rcente [25] a permis de mettre en
vidence le taux dexpression de la P-gp placentaire en fonction de lge gestationnel. Les rsultats montrent une diminution du taux dexpression de la
P-glycoprotine entre le dbut et la fin de grossesse. Ces rsultats originaux suggrent une protection ftale plus grande au dbut de grossesse, priode o la sensibilit aux eets tratognes est maximale.
MRPs et placenta
Lors dtudes dimmunohistochimie, il est apparu que le placenta humain exprimait
dirents transporteurs de la famille des MRP [26].
Sur la membrane apicale du syncytiotrophoblaste, la prsence de MRP2 a t
dcrite, celle de MRP3 y est exprime plus faiblement et celle de MRP1 reste sujette
controverse [26].
Sur la membrane basale du syncytiotrophoblaste, la prsence de MRP1 a t mise en
vidence [20, 26].
MRP1 et MRP3 ont t dcrits de manire abondante dans lendothlium des
capillaires ftaux [26].
Les fonctions physiologiques des protines MRPs placentaires restent spculatives,
bien quil semble quelles puissent jouer un rle ftoprotecteur en permettant
lexcrtion des produits de mtabolisme final du ftus vers la mre. Le rle des
MRPs placentaires dans la distribution des mdicaments et de leurs mtabolites
glucuronids est actuellement un axe en plein essor.
BCRP et placenta
Une trs forte expression de BCRP dans le placenta humain a t rapporte par
Allikmets et al., layant ainsi nomm transporteur ATP spcifique placentaire
(ABCP) [27]. Lors dtudes immunohistochimiques, BCRP a t localis sur le
ple apical du trophoblaste de la villosit chorionique [28].
Des tudes sur des souris dficientes en P-gp ont montr que linhibition de BCRP
par llacridar (GF 120918), un inhibiteur de BCRP et de la P-gp, augmente de
manire significative le passage du topotcan dans le ftus [29]. Le rle de BCRP
dans la restriction du passage materno-ftal du topotcan a t montr dans une
autre tude, dans laquelle laccumulation de topotcan dans les ftus BCRP1-/taient deux fois plus importante que chez les ftus BCRP1+/+ [30]. Plus rcemment, lactivit fonctionnelle de BCRP a t mise en vidence dans des vsicules de
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microvillosits membranaires de placenta humain [31]. Des tudes sur cotyldon


perfus ont montr que linhibition de BCRP augmentait le passage du PhIP
(2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine) [32].
Ainsi, de la mme manire que la P-gp, BCRP semblerait contribuer la fonction
protectrice du placenta en eluant des mdicaments et xnobiotiques contenus dans
le sang maternel. Son expression serait constante durant la grossesse [33] et serait
suprieure celle de la P-gp dans le placenta humain terme [34]. Enfin de
nombreuses tudes ont montr que BCRP limitait le passage transplacentaire du
glibenclamide (Daonil, Glucovance, Miglucan) (cf. infra) [35, 36].
Moyens dtudes du passage placentaire des mdicaments
Plusieurs modles ont t mis en place pour tudier in vitro le transport placentaire
des nutriments, mdicaments et toxiques. Ces modles permettent de contourner les
problmes dordres thiques et mthodologiques inhrents aux modles in vivo. Ces
techniques in vitro ne sont pas sans limites pour autant car elles ne prennent pas en
compte les variables physiologiques et biochimiques de la mre, du placenta et du
ftus, ni de leurs changements durant la grossesse.
Modle ex vivo
Le modle ex vivo du cotyldon perfus a t dcrit pour la premire fois en 1967
[37]. Aprs un examen attentif, un cotyldon dun placenta terme est slectionn
pour une tude de perfusion. Lintgrit et la viabilit du tissu placentaire sont
suivies par la mesure des pressions partielles dans les circuits ftaux et maternels et
de la consommation de glucose. Lantipyrine est utilise comme un marqueur
diusant librement pour valuer le transfert de substances.
Cette technique est utilise pour dterminer le transfert placentaire des substances,
dterminer leet des substances endognes et exognes sur les pressions et le
transport, mesurer la libration de substances endognes dans les perfusions ftale
et maternelle [38-40].
Avec lavance des connaissances concernant lidentit, la localisation et la rgulation
des transporteurs placentaires, lutilisation de cette mthode est amene se dvelopper. Par exemple, laddition dinhibiteurs spcifiques de transporteurs permettra une
estimation plus prcise de limplication dun transporteur dans le passage transplacentaire dun mdicament donn. Ainsi, il sera envisageable dvaluer de faon plus
prcise le rapport bnfices/risques pour le ftus des thrapeutiques maternelles.
Modle in vitro
Ces modles sont utiliss pour connatre lexistence ou non de systmes de transport
et de mtabolisation dans le placenta partir de fragments tissulaires ou de lignes
cellulaires explores in vitro [41]. Les dirents types de prparations dans cette
catgorie comprennent :
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Les coupes placentaires et les explants villositaires qui orent lavantage de pouvoir
conserver la microarchitecture ainsi que les interactions cellulaires et les communications paracrines du placenta. De plus, des explants placentaires de dbut et de fin
de grossesse peuvent tre utiliss.
Les cultures primaires de syncytiotrophoblastes permettent ltude de la capture et
des mcanismes de transport lchelon cellulaire et molculaire. Lisolement et la
culture de trophoblastes villeux mononucls drivant de placenta de 1er trimestre
ou terme est actuellement bien dcrit. La capture de substances radioactives peut
tre mesure aussi bien sur des trophoblastes mononucls que sur des cellules
multinucles adhrentes rsultant de la formation du syncytium. Lexpression
endogne de multiples transporteurs dans ces trophoblastes isols est un des avantages de cette technique, permettant ainsi davoir une meilleure comprhension des
interactions potentielles entre les xnobiotiques et les substances naturelles. Les
trophoblastes isols sont aussi utiliss pour ltude du transport des mdicaments et
ltude de la rgulation de lexpression de gnes associs la formation du syncytium [42].
Les lignes cellulaires drives de choriocarcinomes humains (BeWo, JAr et JEG)
possdent de nombreuses proprits communes avec les trophoblastes villositaires
en termes de morphologie, marqueurs biochimiques et scrtion hormonale [43].
Ces cellules sont couramment utilises pour les tudes de la barrire placentaire,
incluant les mcanismes de transport.
Les vsicules de membranes villositaires sont utilises pour tudier les mcanismes de
transport ftal et maternel de manire spare [44].
Modle in vivo
Le rapport ftus/mre des concentrations sanguines est utilis comme un index de
transfert placentaire in vivo. Il permet ainsi davoir une mesure directe du ratio des
concentrations plasmatiques, mais ne permet pas ltude des mcanismes mis en jeu.
Il est calcul partir dchantillons sanguins provenant dune veine priphrique
(sang maternel) et du cordon ombilical (sang ftal) au moment de lexpulsion du
placenta [45].
Application thrapeutique : exemple du glibenclamide
Le diabte gestationnel est une complication survenant dans 5 12 % des grossesses.
Bien que linsuline soit le traitement de rfrence en cours de grossesse (absence de
passage placentaire), des quipes sintressent dautres approches thrapeutiques,
en particulier des traitements non injectables.
Le glibenclamide (ou glyburide) (Daonil, Glucovance, Miglucan) est un sulfamide hypoglycmiant, administr par voie orale, qui semble avoir une eicacit
comparable celle de linsuline et un passage placentaire ngligeable [46-48], malgr
des caractristiques physico-chimiques qui, en thorie, auraient laiss supposer
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linverse. Dirents techniques ont permis de confirmer ce passage placentaire


ngligeable et den trouver lexplication.
Le glibenclamide est indtectable dans le sang de cordon 4 heures (Tmax) aprs la
dernire prise chez douze mres (limite de dtection 10 ng/mL) [47].
La mthode du cotyldon perfus a permis de souligner le rle limitant pour son
passage placentaire de la trs forte liaison du glibenclamide lalbumine, et galement de mettre en vidence limplication de transporteurs delux au vu des
dirences de passage observes entre le sens materno-ftal et fto-maternel [49].
Limplication des transporteurs delux pour le transfert placentaire du glibenclamide, et plus prcisment de BCRP, a t confirme par les tudes in vitro sur les
cultures de trophoblastes et les vsicules de membranes villositaires [35]. Linhibition de BCRP sur un modle de cotyldon perfus a galement montr une augmentation du passage du glibenclamide [36].
Toutes les techniques prsentes plus haut, ont permis de vrifier labsence de
passage de cet hypoglycmiant oral et de comprendre les mcanismes placentaires
impliqus dans ce phnomne. Ces rsultats ouvrent des perspectives considrables
dans la prise en charge du diabte gestationnel.
CONCLUSION
Le passage des mdicaments travers la barrire placentaire est tributaire de
leurs proprits physico-chimiques mais aussi des modifications pharmacocintiques lies la grossesse. De plus, la prsence de divers transporteurs sur linterface
placentaire, dont certains limitent le transfert des mdicaments de la circulation
maternelle vers la circulation ftale, ont permis de mieux comprendre les dirences
de passage possibles entre dirents mdicaments. Les recherches actuelles, tournes vers lidentification des transporteurs placentaires et leurs moyens dtude,
largissent les possibilits dexploration de nouvelles options thrapeutiques chez la
femme enceinte, tout en conservant en mmoire les limites de chaque mthode avant
toute extrapolation clinique.

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DISCUSSION
M. Bernard PESSAC
Peut-on comparer la barrire fto-maternelle la barrire hmato-encphalique ?
Il existe de nombreux points communs entre les deux barrires . Elles sont composes
de lendothlium vasculaire continu et tanche des capillaires et dune couche cellulaire
(astrocytes ou syncitiotrophoblaste). Enfin, comme dans le placenta, la prsence de
nombreux transporteurs delux a t mis en vidence dans le cerveau, limitant ainsi le
passage des mdicaments substrats de ces transporteurs.
M. Gilles CREPIN
Le transfert actif est-il le mme tout au long de la grossesse ou sadapte-t-il aux comptences progressives du ftus pour assurer son autonomie homeostasique ?
Lexpression de certains transporteurs peut varier en cours de grossesse. Lexpression de
P-gp est plus importante en dbut de grossesse qu terme. Lexpression de BCRP semble
stable durant la grossesse, quelques tudes ayant aussi montr une augmentation en fin de
grossesse.
M. Roger NORDMANN
Comme vous lavez remarquablement expos, un grand nombre de mdicaments ont un
passage transplacentaire passif ou actif, ce qui conduit relativiser la notion de barrire

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fto-placentaire. Je voudrais signaler quil en est malheureusement de mme pour les


substances psycho-actives les plus consommes. Cest ainsi que, du fait de ses proprits
physico-chimiques particulires, lalcool traverse aisment cette barrire ; de plus, du
fait de limmaturit des enzymes du catabolisme de lthanol au niveau ftal, sa concentration peut mme sy retrouver plus leve que dans le sang maternel ! De mme, en cas de
consommation de cannabis au cours de la grossesse, le ttrahydrocannabinol a un passage
transplacentaire ais, en raison de sa liposolubilit. Ne pensez-vous pas que la connaissance
des effets nfastes pour le ftus de telles consommations sont souvent sous-estimes du fait
de la croyance en une barrire fto-placentaire efficace?
Il est certain que lexpression de barrire placentaire laisse penser que cet organe
opre un eet protecteur vis--vis de toutes les substances auxquelles le ftus peut tre
amen tre expos, y compris celles que vous avez mentionnes qui sont eectivement
pourvues de proprits psychopharmacologiques certaines. Le ftus possde dailleurs
de rcepteurs aux substances psychoactives de cette nature (comme les rcepteurs aux
cannabinodes).
M. Jean-Paul TILLEMENT
Existe-t-il des interactions dordre mtabolique au niveau du placenta sachant quil possde
un quipement enzymatique permettant les transformations de certains mdicaments ?
Sait-on aujourdhui comment et en quelles proportions sont transfres les nanoparticules ?
Le dispositif enzymatique du placenta est trs pauvre compar celui du foie, et il est
usuel de considrer quil joue un rle tout fait marginal dans le passage placentaire des
mdicaments. Nanmoins, certaines voies mtaboliques prsentes dans le placenta peuvent expliquer le transfert modr de certaines substances (prednisone, buprnorphine,
mthadone...).
M. Alain Abbas SAFAVIAN
En ralit, on peut considrer que tous les mdicaments peuvent passer travers la barrire
fto-placentaire (sauf quelques grosses molcules comme linsuline ou lhparine). Et vous
venez de nous apprendre les dcouvertes rcentes sur les passages actifs ncessitant transporteur et nergie. La question qui se pose donc au prescripteur est la prvention du risque
tratogne et ftotoxique de chaque mdicament. Or, les essais thrapeutiques ne pouvant
pas tre raliss chez la femme enceinte pour des raisons thiques vidents, lvaluation du
risque se base sur les essais chez lanimal dune part et lanalyse retrospective des donnes
connues chez la femme dautre part. Je suis tonn de vous entendre dire quun certain
nombre dessais cliniques ont t. effectus rcemment ou sont en cours. Comment
rpondent-ils, ces chercheurs, aux considrations thiques et aussi juridiques dans ltat
actuel de la lgislation ?
Contrairement une ide rpandue, les essais cliniques chez la femme enceinte sont assez
frquents. La Cochrane Database a t constitue son origine sur la collecte dessais
cliniques randomiss en cours de grossesse. Ces essais concernent des pathologies gravidiques (rupture prmature des membranes, menace daccouchement prmatur, hypertension artrielle gravidique, retard de croissance intra-utrin...) qui ncessitent par
dfinition de travailler sur des groupes de femmes enceintes et incluent gnralement des
patientes au-del du premier trimestre. Ces essais rpondent aux critres thiques et
juridiques des pays dans lesquels ils ont t conduits.

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M. Pierre GODEAU
Vous avez signal que la liaison des mdicaments aux protines plasmatiques tait lun des
facteurs sopposant la diffusion passive transplacentaire des mdicaments. Que se passet-il en cas dhypoalbuminmie et dhmodilution conscutive laugmentation de la masse
sanguine en cours de lvolution de la grossesse en particulier pour ladaptation ventuelle
des posologies ?
En thorie, lhypoalbuminmie et lhmodilution jouent des rles opposs. La premire
augmente la fraction libre (donc active) des mdicaments et la seconde diluerait cet eet.
Dans la pratique, ces deux paramtres ne conduisent pas une modification a priori des
posologies mdicamenteuses en cours de grossesse. En revanche, des modifications du
mtabolisme hpatique maternel ont des rpercussions beaucoup plus sensibles sur
leicacit des traitements tout au long de la grossesse, ncessitant une surveillance de
concentrations plasmatiques et une ventuelle adaptation des posologies.

M. Paul VERT
Lensemble des prescripteurs sont concerns par le sujet du passage placentaire, car toute
molcule sur le march peut aboutir chez une femme enceinte. Les industriels reportent
souvent la responsabilit daccidents ventuels sur les prescripteurs. Cependant certaines
donnes peuvent induire en erreur comme les supports tant maternel que ftal qui dpendent
des moments desprlvements par rapport au moment de la prise mdicamenteuse avec
les cintiques respectives de la mre et de lenfant. Pourriez-vous aborder le problme du
mtabolisme des mdicaments par lorganisme (le foie) ftal et de llimination placentaire
de leurs mtabolites entre le ftus et la circulation maternelle ?
Le foie embryonnaire dispose dun quipement enzymatique trs tt (vers la cinquime
semaine post-conception). Il sagit essentiellement ce terme de voies mtaboliques
dactivation des mdicaments (oxydo-rduction...). En revanche, les dispositifs de dsactivation ne sont prsents que beaucoup plus tard dans la vie ftale, voire aprs la
naissance (on parle dimmaturit hpatique mme chez des nouveau-ns terme). La
conjonction de ces deux phnomnes peut conduire lapparition de mtabolites que le
ftus nliminera que lentement de son compartiment vers celui de sa mre, qui in fine
pure son organisme et celui de son ftus. Lors dadministrations mdicamenteuses
maternelles chroniques, ceci peut conduire une accumulation de substances chez le
ftus, avec des concentrations ftales ou nonatales parfois suprieures celles de la
mre.

M. Jean-Pierre NICOLAS
Quen est-il du passage transplacentaire des vitamines ? En particulier des folates et de la
vitamine A ainsi que des acides rtinoques qui jouent un rle important dans la diffrenciation cellulaire ?
Les vitamines ont un mode de passage qui leur est propre. Pour lacide folique, un
transporteur dinflux placentaire des folates rduits a t mis en vidence au ple basal du
syncitiotrophoblaste. Il existe un rcepteur des folates au niveau apical du syncytiotrophoblaste (FR) permettant leur entre du sang maternel vers le cytoplasme du syncytiotrophoblaste. Pour la vitamine A, transporte sur une protine spcifique (RBP) dans

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le sang, elle pntre dans le compartiment ftal sans sa protine transporteuse, peut-tre
dans des lipoprotines, selon des modalits mal connues qui respectent les besoins
ftaux, mme en cas dapport maternel insuisant ou de carence.

M. Jacques-Louis BINET
Les chimiothrapies sont-elles donc interdites chez la femme enceinte ? Quen est-il des
corticodes et de la cyclosporine ?
Dune manire gnrale, les chimiothrapies sont vivement dcourages au premier
trimestre, mais leur administration est envisageable au-del (en fonction de la nature des
substances, leur posologie et ltat maternel). Les corticodes font partie de la pharmacope utilisable quelle que soit leur voie dadministration en cours de grossesse. La
ciclosporine peut tre prescrite chez la femme enceinte, les donnes concernant cet
immunosuppresseur tant suisantes ce jour pour le considrer utilisable quel que soit
le terme.

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Les dfauts dimplantation placentaire et


leurs consquences sur la fonction
endothliale maternelle
Mots cls : Placenta. Prclampsie. Inhibiteurs de langiogenese

Defective placental implantation and


its effects on maternal endothelial function
Key-words (Index Medicus) : Placenta. Preeclampsia. Angiogenesis inhibitors

Jean-Michel FOIDART *,**, Agns NOL **, Frdric CHANTRAINE *,


Sophie LORQUET *,**, Philippe PETIT *, Carine MUNAUT **, Sarah
BERNDT **, Christel PEQUEUX **, Jean-Pierre SCHAAPS *

RSUM
La prclampsie, une maladie spcifique de la grossesse caractrise par de lhypertension,
des dmes et une protinurie gurit spontanment par la dlivrance placentaire. Sa
pathognie est troitement lie une hypoxie placentaire. Lhypoxie placentaire est responsable dune dysfonction vasculaire maternelle provoque par une libration placentaire
accrue de facteurs anti-angiognes, tels que la forme soluble du rcepteur de type 1 du VEGF
(VEGFR1). Ce rcepteur fixe le VEGF et le PlGF produits galement par les cellules
trophoblastiques villositaires. En labsence de VEGF et de PlGF dans la circulation
maternelle, une dysfonction endothliale survient dans de nombreux territoires vasculaires
(foie, reins, cerveau, cur, poumons ...). Exprimentalement, le sVEGFR1 exerce non
seulement une action anti-angiogne ; il entrane par des mcanismes de transduction
intracellulaire une augmentation de lexpression endothliale de la NO-synthase. Lorsque la
production de NO est accrue, les pricytes et les cellules musculaires lisses privasculaires
sont recruts et leur adhsion aux cellules endothliales est fortement stimule. Ceci peut
contribuer limiter linvasion trophoblastique et empcher laugmentation du dbit
utroplacentaire au cours de la prclampsie.

* Gyncologie-Obsttrique, Universit de Lige, Hpital de la Citadelle, 1 boulevard du 12e ligne,


B-4000 Lige Belgique e-mail : eliane.welliquet@chrcitadelle.be
** Laboratoire de Biologie des tumeurs et du dveloppement, Universit de Lige, Tour de pathologie, Sart Tilman, B-4000, Lige Belgique
Tirs part : Professeur Jean-Michel Foidart, mme adresse
Article reu et accept le 24 avril 2009

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SUMMARY
Preeclampsia, a pregnancy-specific syndrome characterized by hypertension, edema and
proteinuria, resolves spontaneously on placental delivery. Its pathogenesis is thought to
involve placental hypoxia, which leads to maternal vascular dysfunction through increased
placental release of anti-angiogenic factors such as the soluble form of VEGF receptor-1
(VEGFR1). VEGFR1 binds VEGF and PlGF, which are also produced by villous trophoblastic cells. In the absence of VEGF and PlGF in the maternal circulation, endothelial
dysfunction occurs in several vascular territories (liver, kidneys, brain, heart, lungs, etc.). In
experimental models, sVEGFR1 not only has an anti-angiogenic action but also augments
endothelial expression of NO synthase through intracellular transduction. When NO
production is increased, pericytes and perivascular smooth muscle cells are recruited and
their adhesion to endothelial cells is strongly stimulated. This can hinder both trophoblast
invasion and increase uteroplacental flow during preeclampsia.

INTRODUCTION
Limplantation embryonnaire au cours de la fentre implantatoire, entrane rapidement une prolifration des syncytiotrophoblastes et leur invasion dans la decidua
maternelle. Vers le 13me jour, les villosits commencent apparatre sous forme de
traves syncytiales spares par des lacunes. Cest vers le 15me jour quun axe
cytotrophoblastique apparat lintrieur de chaque colonne syncytiale. En progressant, ces cellules syncytiales ouvrent des vaisseaux maternels dont le contenu se
rpand dans les lacunes. Selon lembryologie classique, cest donc vers le 15me jour
que stablit la circulation maternelle placentaire hmochoriale.
Les villosits placentaires du deuxime au quatrime mois grandissent et se multiplient. Les villosits libres et les villosits crampons sont couvertes de cellules
trophoblastiques. Au niveau des villosits crampons, les cellules trophoblastiques
extravilleuses envahissent la decidua maternelle puis le tiers interne du myomtre.
Au niveau des branches terminales des artres utrines, des cellules trophoblastiques
extravillositaires pntrent contre-courant et remplacent les cellules endothliales
qui bordent la lumire vasculaire. Ces mmes cellules trophoblastiques sont capables de dtruire la limitante lastique interne et les cellules musculaires lisses de la
mdia. Ainsi, de manire physiologique, tout au long du premier trimestre et au
cours de la premire partie du deuxime trimestre, les cellules trophoblastiques
invasives modifient profondment la structure des artres spirales utrines pour les
transformer en artres utro-placentaires. Ces artres utro-placentaires ont un
large calibre. Elles sont dpourvues de limitante lastique interne et de cellules
musculaires lisses, et par consquent, elles sont rfractaires aux agents vasoconstricteurs.
Cette adaptation physiologique permettra une importante augmentation du dbit
utro-placentaire au cours de la grossesse. Le dbit utrin en dehors de la gestation
est infrieur 20 ml/minute tandis quil atteint une valeur de 750 ml 1 litre en fin de
gestation.
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Contrairement la thorie classique, nous avons montr par des biopsies de lits
placentaires, par des examens chographiques Doppler et par implantation de
camra endoscopique dans la chambre intervilleuse, que la circulation hmochoriale ne stablit qu la 13e semaine de la grossesse. Pralablement, les bouchons
trophoblastiques endovasculaires bloquent la circulation hmochoriale. Les villosits ne baignent que dans du plasma maternel.
Il apparat donc que le trophoblaste villeux et le ftus jeune croissent jusqualors
dans une atmosphre pauvre en oxygne [1-3].
Par la suite, dautres auteurs ont confirm ces travaux et lanalyse directe des gaz
sanguins de la circulation utrine et placentaire a confirm quau cours du premier
trimestre de la grossesse, la pression partielle en oxygne est particulirement basse
au sein de la chambre intervilleuse [4].

TIOPATHOGNIE DE LA PRCLAMPSIE
Linvasion trophoblastique artrielle prcoce est compromise chez les femmes qui
dvelopperont une prclampsie en fin de grossesse.
En eet, linvasion trophoblastique endovasculaire est limite aux segments dciduaux des artres utroplacentaires mais natteint pas les segments myomtriaux
des artres spirales.
En consquence de cette invasion trophoblastique rduite, les parois vasculaires
gardent des cellules endothliales intactes, une limitante lastique interne et un
manchon musculaire lisse capable de ragir aux agents vasoconstricteurs.
Il sensuit une rduction relative du calibre artriel, ce qui entranera en fin de
grossesse une diminution de ladaptation au dbit [5].
Les consquences en aval de cette hypoxie sont une rduction de la prolifration
villositaire avec une diminution de la croissance des villosits intermdiaires immatures et matures.
Un placenta de petite taille est frquemment observ chez les patients prclamptiques !

LANGIOGENSE PLACENTAIRE
Le placenta produit de nombreuses cytokines angiognes. Parmi celles-ci, le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) est une protine puissamment angiognique.
Elle induit la production de NO et de prostacyclines par les cellules endothliales,
favorisant ainsi la vasodilatation.
Le VEGF exerce son action endothliale par lintermdiaire de deux rcepteurs
membranaires : le VEGFR1 et le VEGFR2. Le VEGFR1, galement appel Flt1 ou
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1059-1066, sance du 12 mai 2009

fms-like tyrosine kinase est un rcepteur du VEGF et du Placental Growth Factor


(PlGF).
Les cellules endothliales, mais aussi les cellules trophoblastiques, sont capables de
produire un variant de ce rcepteur. Ce variant nest pas membranaire mais soluble.
Il est donc scrt dans la circulation maternelle. Capable de lier le VEGF et le PlGF,
il neutralise ces cytokines angiognes et se comporte donc comme un anti-angiogne
puissant.
Les travaux de Clark et de Charnock-Jones [6-8] ont montr que les villosits
placentaires et, plus particulirement, le trophoblaste expriment la fois du VEGF,
du PlGF, et leurs rcepteurs le VEGFR1 et le VEGFR2, ainsi que le variant soluble
anti-angiogne.
Au cours de la prclampsie, nous avons montr une importante surexpression du
rcepteur soluble du VEGF dans le trophoblaste villositaire. Les taux de mRNA
codant pour le sVEGFR1 sont multiplis par dix, ce qui explique que le VEGF et le
PlGF circulant deviennent indosables dans le sang maternel puisquils sont entirement complexs la forme soluble du rcepteur.
La neutralisation du VEGF et du PlGF par des taux levs dun rcepteur soluble
plasmatique maternel entrane des lsions endothliales, une perte de la prolifration et des capacits migratoires et angiognes des cellules endothliales maternelles.
De nombreux travaux ont contribu montrer que le trophoblaste villeux des
femmes prclamptiques produit des taux levs de sVEGFR1, et qu son tour
cette molcule suit entraner une sourance endothliale maternelle responsable de lhypertension, de la protinurie, du HELLP syndrome et des formes
svres de la prclampsie qui se manifestent par des convulsions clamptiques et
par une coagulation intravasculaire dissmine. Exprimentalement chez lanimal,
ladministration de sVEGFR1 est capable de reproduire les signes de la maladie
humaine.

LHYPOXIE PLACENTAIRE EST RESPONSABLE DE LA PRODUCTION


ACCRUE DU VEGFR1 SOLUBLE.
Nous avons montr exprimentalement laide de cultures dexplants villositaires
placentaires de douze semaines que lhypoxie exprimentale entrane une augmentation de la production par le trophoblaste villositaire de VEGF mais aussi du
rcepteur soluble.
Il apparat clairement que cest donc bien une hypoxie prcoce qui, elle seule, est
capable denclencher un programme gnique spcifique aboutissant la production
de molcules fortement anti-angiognes [9].

1062

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LES CONSQUENCES ENDOTHLIALES DE LA PRODUCTION ACCRUE


DE sVEGFR1
Afin dtudier limpact du sVEGFR1 sur langiogense, nous avons utilis le modle
classique danneaux daortes dans lequel des fragments daortes sont cultivs en
prsence de la molcule tester. De manire trs surprenante, nous avons mis en
vidence un eet trs fortement stimulant du sVEGFR1 sur la formation de
no-vaisseaux partir danneaux daortes de rats mis en culture.
Ces donnes paraissent paradoxales puisque les eets anti-angiognes du sVEGFR1 sont particulirement bien tablis.
La caractrisation des vaisseaux noforms montre en ralit que les tubes vasculaires sont essentiellement constitus non plus de cellules endothliales mais de
cellules endothliales entoures de cellules musculaires lisses privasculaires, et
quune partie importante des structures issues des anneaux daortes ne sont en
ralit pas des vaisseaux mais des cordons de cellules musculaires lisses. Nous avons
pu montrer que le sVEGFR1 stimule considrablement ladhsion des cellules
endothliales aux cellules musculaires lisses. En prsence de sVEGFR1, les cellules
endothliales augmentent lexpression dun rcepteur membranaire, le S1P1. Ce
rcepteur lie la sphingosine 1-phosphate (S1P). Lorsque ces cellules endothliales
actives par le sVEGFR1 expriment le rcepteur S1P1, la S1P entrane par sa
fixation son rcepteur une activit accrue deNOS.
La NO synthase endothliale produit alors du NO. Ce gaz volatil diuse et stimule
la migration puis ladhsion des pricytes aux cellules endothliales [Pequeux et
coll., 2009 soumis].

CONCLUSION
Nos travaux dmontrent que le placenta, contrairement une opinion rpandue, se
dveloppe au cours des premires semaines de la grossesse dans une atmosphre
pauvre en oxygne. Les villosits baignent dans du plasma. Louverture des artres
spirales la 13e semaine de la grossesse par les cellules trophoblastiques invasives
entrane alors une augmentation de la pression partielle en oxygne et ltablissement dune circulation hmochoriale.
Si lhypoxie des villosits placentaires jeunes persiste, les cellules trophoblastiques
produisent une quantit leve du sVEGFR1, un rcepteur du VEGF aux proprits anti-angiognes bien connues.
Exprimentalement, le sVEGFR1 altre les fonctions endothliales (migration,
prolifration cellulaire, angiogense).
Ce rcepteur soluble stimule galement lexpression endothliale du rcepteur de la
sphingosine 1-phosphate. La fixation de sphingosine 1-phosphate son rcepteur
dclenche alors lexpression et lactivation de NO-synthase endothliale. Le NO
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recrute des pricytes et des cellules musculaires lisses, ce qui peut contribuer
rduire ladaptation physiologique la grossesse et favorise la prclampsie.

BIBLIOGRAPHIE

[1] Foidart J.M., Hustin J., Dubois M., Schaaps J.P. The human placenta becomes haemochorial at the 13th week of pregnancy. Int. J. Dev. Biol., 1992, 36, 451-453.
[2] Hustin J., Schaaps J.P. Echo(cardio)graphic and anatomic studies of the materno trophoblastic border during the first trimester of pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 1987, 157,
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[3] Schaaps J.P., Foidart J.M. Uteroplacental circulation. Rev. Fr. Gyn. Obs., 1991, 86,
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[4] Rodesch F., Simon P., Donner C., Jauniaux E. Oxygen measurements in endometrial and
trophoblastic tissues during early pregnancy. Obstet. Gynecol., 1992, 80, 283-285.
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[7] Clark D.E., Smith S.K., Sharkey A.M., Charnock-Jones D.A. Localization of VEGF
and expression of its receptors flt and KDR in human placenta throughout pregnancy. Hum.
Reprod., 1996, 11, 1090-1098.
[8] Clark D.E., Smith S.K., He Y., Day K.A., Licence D.R., Corps A.N., Lammoglia R.,
Charnock-Jones D.S. A vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the
human placenta and released into the maternal circulation. Biol. Reprod., 1998, 59, 1540-1548.
[9] Munaut C., Lorquet S., Pequeux C., Blacher S., Berndt S., Frankenne F., Foidart J.M.
Hypoxia is responsible for soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1)
but not for soluble endoglin induction in villous trophoblast. Hum. Reprod., 2008, 23, 1407-1415.

DISCUSSION

Monsieur Claude SUREAU


Compte tenu de ces remarquables observations, concernant la circulation et la faiblesse de
celle-ci dans la chambre intervilleuse en dbut de gestation, comment expliquer la prsence
de cellules dorigine embryonnaire dans la circulation maternelle ? Quelle explication
donnez-vous la survenue dclampsie aprs laccouchement ?
Nos travaux en chocardiographie et les tudes anatomiques de la jonction entre le
trophoblaste et lendomtre maternel au cours du 1er trimestre de la grossesse dmontrent que le placenta humain devient hmochorial la 13e semaine de la gestation.
Dirents auteurs confirment quau cours du premier trimestre de la gestation, les
segments terminaux des artres utroplacentaires sont fonctionnellement oblitrs par

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des bouchons trophoblastiques qui disparaissent la 13me semaine de la gestation.


Jusqu ce moment, du plasma maternel percole entre ces bouchons trophoblastiques et
la paroi de ces artres et remplit la chambre intervilleuse. Ce plasma peut tre aisment
visualis par limplantation de petites camras dans la chambre intervilleuse tout au long
du 1er trimestre de la gestion. Il scoule lentement vers les veines utrines maternelles et
au cours de ce transit il emporte de trs rares cellules trophoblastiques et surtout des
dbris de ces cellules contenant lADN embryonnaire. Ce sont ces cellules trophoblastiques et surtout lADN embryonnaire libre qui sont accessibles pour le diagnostic
molculaire partir dun prlvement de sang maternel. Concernant lexplication relative lclampsie aprs laccouchement, il est exact que laugmentation du sVEGFR1
dorigine placentaire entrane une sourance endothliale maternelle. Ce dysfonctionnement des cellules endothliales maternelles entrane son tour des lsions dhypoxie et de
la vasoconstriction dans lensemble des territoires maternels concerns (rein, myocarde,
cerveau, foie). Il est probable que, chez certaines patientes, les cercles vicieux physiopathologiques continuent progresser en dpit de llimination du placenta et de la source
du sVEGFR1 lorigine des lsions fonctionnelles endothliales maternelles. Ceci est
toutefois une hypothse, non une dmonstration.

Monsieur Gilles CREPIN


Les perturbations hmodynamiques aboutissent des troubles sanguins avec CIVD syndrome. En sappuyant sur le mcanisme que vous avez dvelopp, partir de quel moment de
la grossesse les hparines de bas poids molculaire ont-elles leur place ?
Les hparines de bas poids molculaire ont leur place trs tt dans la gestation, de
manire viter lactivation des processus de coagulation dans la chambre intervilleuse.
Il est donc logique de commencer ce traitement anticoagulant ds la 8e semaine de la
gestation. De nombreux travaux ont t consacrs la prescription dhparine de bas
poids molculaire pour la prvention des rcidives de retards de croissance intra-utrines
ou de dcs ftal lis un syndrome des anti-phospholipides ou diverses trombophilies.

Monsieur Paul VERT


Avec Danile Evain-Brion vous avez voqu les variations du taux doxygne au niveau de la
chambre intervilleuse selon le stade de la grossesse. Est-ce li labsence ou la prsence
dhmoglobine maternelle, donc un contenu en oxygne diffrent, ou est-ce la Po2 et
loxygne dissout qui changent ? Lembryognse prcoce se fait-elle dans un relatif
environnement hypoxique ?
Le dveloppement de lembryon a eectivement lieu dans un environnement relativement
hypoxique. Nos propres mesures de la pO2 montrent quen moyenne, la pression partielle
en oxygne dans lartre utrine maternelle est de 93 mm Hg. Elle est de 31 mm Hg dans
la chambre intervilleuse et lorsque le sang artrialis dans le placenta retourne vers le
ftus par la veine ombilicale, la pression partielle en oxygne nest que de 21,30 mm Hg.
Ceci dmontre bien que lembryon, au cours des treize premires semaines de la gestation, se dveloppe dans un environnement dhypoxie relative. Il ne semble pas que cette
hypoxie relative soit lie une diminution de la saturation partielle en oxygne mais
plutt une diminution de la disponibilit de lhmoglobine maternelle dans la chambre
intervilleuse. Il faut se rappeler, quau cours des treize premires semaines de la gestation,

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seul du plasma percole travers les segments distaux des artres utrines pour entrer dans
la chambre intervilleuse. Les globules rouges maternels nont pas accs la chambre
intervilleuse placentaire jusquau milieu de la 13e semaine de la gestation.

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CONCLUSION
Claude SUREAU *
Ma premire remarque concernera la richesse de cette sance, la qualit des orateurs,
et celle des discussions ; nous sommes certes accoutums, lAcadmie, une
grande qualit des changes, mais celle-ci fut dautant plus remarquable que la
thmatique tait complexe et concernait des aspects trs spcifiques de la prinatologie.
Je voudrais dire Elisabeth Elefant mon admiration pour la grande qualit et la
clart de son expos sur les problmes si dlicats et les angoisses frquentes que
gnrent les thrapeutiques administres aux femmes enceintes ; il nest pas ncessaire de revenir sur les situations dramatiques quont entranes dans le pass de
telles administrations, et qui font parfois encore lobjet de mises en cause judiciaires ; Paul Vert vient trs judicieusement de rappeler les diicults et les incertitudes
auxquelles sont si souvent exposs les praticiens ; cest dire limmense reconnaissance que nous devons et que je tiens exprimer Elisabeth Elefant pour laide
considrable quelle a apporte pendant des dcennies aux obsttriciens inquiets
devant de telles administrations ainsi quaux patientes quils devaient clairer et
heureusement, trs souvent rassurer.
Jai souvent eu loccasion, dans le pass, dvoquer avec Philippe Le Bouteiller les
problmes poss par la fameuse et trange tolrance dont bnficie ltre prnatal. Il vient de citer Grard Chaouat, dont laction fut si dcisive dans lvolution des
concepts concernant cette tolrance, lorsquil tait le collaborateur de M. Voisin,
avant de rejoindre mon quipe Baudelocque. Grce Philippe Le Bouteiller le
voile se dchire un peu plus et notre comprhension de ces phnomnes mystrieux
sest sensiblement accrue.
Il nest pas exagr de dire que les observations que vient de nous prsenter
Jean-Michel Foidart sont surprenantes et mme quelque peu rvolutionnaires ;
grce lui, grce aux moyens dinvestigation originaux quil a su mettre en uvre, la
chambre intervilleuse, lquilibre des pressions de part et dautre de la membrane
villositaire, son volution au cours de la grossesse ont t lorigine dune comprhension nouvelle des ces phnomnes jusquici imparfaitement connus. Oserais-je
rappeler que dans un hpital de Boston une plaque encore vierge attend le nom de
celui qui percera le mystre de lclampsie ; je souhaite que ce nom soit celui de
Jean-Michel Foidart et jattends ce moment avec impatience.
Mon ami Christian Nezelof a soulign dans son introduction le caractre indispen* Membre de lAcadmie nationale de mdecine

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sable du placenta et je suis pleinement daccord avec lui, mme si on a pu rver


parfois de la mise en uvre dun placenta artificiel ; il y a plus de cinquante ans,
jai eu loccasion de prendre connaissance, la bibliothque de lHpital Presbyterien de New-York, dun brevet concernant un tel organe ; je nai pas limpression
que depuis cette lointaine priode des progrs dterminants aient t raliss. Mais
Christian Nezelof a fait galement allusion au caractre indispensable de lutrus, et
l, je me dois dexprimer quelques rserves : celles-ci dcoulent de mon exprience
dobsttricien qui ma conduit plusieurs reprises, mais non sans angoisse,
extraire prs du terme des enfants ectopins vivants ; cette ventualit rvle bien que
lutrus nest pas ncessaire pour le dveloppement dun enfant, mais quil lest pour
que sa naissance seectue dans de bonnes conditions de scurit maternelle.
Et puis, je voudrais rendre un hommage particulier notre consur Danile
Evain-Brion : dabord pour avoir t lorigine de cette passionnante sance et dy
avoir apport une contribution essentielle ; mais plus encore pour avoir os linitiative, remarquable, exceptionnelle, ainsi que pour le courage, la persvrance, dont
elle a fait preuve pour crer cette fondation Prem up destine lucider les
mcanismes de la prmaturit et en prvenir les consquences, que nous ne
connaissons que trop ; elle a su susciter lintrt et mme lenthousiasme, et la
disponibilit de fonds ; elle a organis lan dernier la premire runion consacre ce
thme ; une autre se tiendra le 16 mai au Snat, sur les grossesses multiples, prcde
dune sance le 15 mai, consacre au cerveau du nouveau-n prmatur, organise
par le Pr. Gressens. Danile Evain-Brion va vous prsenter les grandes lignes de ce
projet, dune importance mdicale, scientifique et humaine, considrable auquel
lAcadmie nationale de mdecine est heureuse davoir apport son soutien.

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COMMUNICATION

Nosologie et prise en charge


des gammapathies monoclonales
Mots-cls : Paraprotinmies. Mylome multiple. Macroglobulinmie de waldenstrm. Chaines lgres des immunoglobulines

Nosology and management


of monoclonal gammapathy
Key-words (Index medicus) : Paraproteinemias. Multiple myeloma Waldenstrom
macroglobulinemia. Immunoglobulin light chains

Bernard GROSBOIS *, Olivier DECAUX *, Lucienne GUENET **,


Jean GOASGUEN ***, Patrick JEGO *

RSUM
Les gammapathies monoclonales sont frquentes (1 % dans la population gnrale). Cette
frquence augmente avec lge. Au plan nosologique, les gammapathies monoclonales de
signification indtermine (GMSI) sont les plus frquentes. Les circonstances rvlatrices
correspondent aux situations cliniques ou biologiques conduisant la prescription dune
lectrophorse des protides. Si le patient est asymptomatique cliniquement et biologiquement (hmoglobine, cratinine, calcmie normales) et que le taux de composant monoclonal est < 15g/l le diagnostic de GMSI peut tre retenu. Par contre, en cas danomalies
cliniques et/ou biologiques et/ou dun taux de composant monoclonal > 15g/l, il faut
rechercher un mylome multiple en cas dIg G ou dIg A ou une maladie de Waldenstrm en
cas dIgM. Les GMSI ne sont pas traites mais doivent tre surveilles de faon rgulire et
prolonge du fait du risque de transformation maligne (estim aux environs de 1 % par an).
Des facteurs prdictifs de lvolution maligne ont t identifis : isotype de chane lourde,
taux de composant monoclonal, plasmocytose mdullaire, dosage des chanes lgres libres
sriques. La surveillance doit tre annuelle, clinique et biologique (lectrophorse des
protides, hmogramme, calcmie, cratinine).

* Mdecine Interne, Hpital Sud, CHU, 16 boulevard de Bulgarie, 35203, Rennes cedex
** Laboratoire de Biochimie, Hpital Pontchaillou, CHU Rennes
*** Laboratoire dHmatologie, Hpital Pontchaillou, CHU Rennes
Tirs part : Professeur Bernard Grosbois, mme adresse et e-mail : bernard.grosbois@churennes.fr
Article reu le 30 avril 2009, accept le 11 mai 2009

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SUMMARY
Monoclonal gammapathy (MG) affects about 1 % of the general population, and its
prevalence is higher in elderly subjects. Monoclonal gammapathy of undetermined significance (MGUS), the most common disorder, is asymptomatic and associated with normal
hemoglobin, calcium and creatinine levels and a monoclonal component of less than 15 g/l.
A B cell neoplasm should be suspected in patients with clinical manifestations and/or
abnormal hemoglobin, calcium or creatinine levels, and/or a monoclonal component >15 g/l.
Multiple myeloma tends to be associated with IgG or IgA MG, and Waldenstroms
macroglobulinemia with IgM MG. Patients with MGUS do not need treatment but only
yearly follow-up (symptoms, protein electrophoresis, hemoglobin, calcium and creatinine
assay), as the estimated annual risk of malignant transformation is about 1 %. Factors
predictive of malignant transformation include the type of serum monoclonal protein, the
monoclonal protein concentration, bone marrow plasmocytosis, and the serum free light
chain ratio.

Une gammapathie monoclonale (GM) dsigne une immunoglobuline constitue


dun mme type de chane lourde (alpha, gamma, mu,...) et dun mme type de
chane lgre (kappa ou lambda). Le terme de gammapathie monoclonale, introduit
par Jan Waldenstrm [1] fait rfrence la migration des immunoglobulines monoclonales au niveau de laire des gammaglobulines sur llectrophorse des protides.
Une gammapathie monoclonale tmoigne de la prolifration dun clone de plasmocyte producteur dune immunoglobuline monoclonale et peut tre rvlatrice
dune hmopathie maligne (mylome, maladie de Waldenstrm, lymphome,...).
Cependant le caractre monoclonal nest pas synonyme de malignit. Lorsquune
hmopathie maligne est limine, lappellation anglo-saxonne de MGUS (pour
Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) ou Gammapathie
Monoclonale de Signification Indtermine (GMSI) est retenue.
PIDMIOLOGIE
La frquence des gammapathies monoclonales est denviron 1 % dans la population
gnrale. Cette frquence augmente avec lge : elle est de 3,2 % au-dessus de 50 ans,
de 5,3 % au-dessus de 70 ans et de 7,3 % au-dessus de 85 ans dans une tude portant
sur 21 463 sujets de plus de 50 ans ralise par KYLE[2].

CIRCONSTANCES RVLATRICES
La dcouverte est souvent fortuite ou dans des circonstances cliniques ou biologiques conduisant la ralisation dune lectrophorse des protides sriques.
Cliniques :
Altration de ltat gnral
Douleurs osseuses, fractures pathologiques, tassements vertbraux
1070

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1069-1087, sance du 19 mai 2009

Infections rcidivantes
Syndrome tumoral (adnopathies, splnomgalie, hpatomgalie)
Syndrome dhyperviscosit (asthnie, cphales, vertiges, troubles de la conscience, saignements, ...)
Manifestations systmiques dont les plus frquentes sont cutanes (xanthomatoses, purpura vasculaire...) et neurologiques (neuropathies priphriques...) [3].
Biologiques :
Syndrome sdimentaire avec lvation isole de la VS sans syndrome inflammatoire
Hypercalcmie
Anmie
Insuisance rnale
Protinurie
NOSOLOGIE DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES
Les gammapathies monoclonales peuvent tre classes en trois grands cadres nosologiques : gammapathie monoclonale de signification indtermine (GMSI), hmopathies malignes, gammapathies associes une pathologie non lymphode (tableau 1).
Tableau 1 . Nosologie des gammapathies monoclonales :

Gammapathie monoclonale de signification indtermine (GMSI)


Hmopathies malignes
Dyscrasies plasmocytaires malignes
Mylome multiple
Amylose primaire AL
Plasmocytome osseux ou extra osseux
Syndrome lymphoprolifratif malin
Maladie de Waldenstrm
Lymphome malin
Leucmie lymphode chronique
Gammapathie monoclonale associe une pathologie non lymphode
Infection
Maladie hpatique chronique
Maladie auto-immune
Dficit immunitaire
Noplasies viscrales
Maladie de Gaucher

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Gammapathie monoclonale de signification indtermine (GMSI)


Elles reprsentent les cas les plus frquents de gammapathies monoclonales (les
deux tiers dans une population gnrale). Une GMSI est dfinie comme une
gammapathie monoclonale sans aucun signe clinique ou biologique de mylome, de
maladie de Waldenstrm ou dune autre hmopathie maligne. Le terme souvent
employ de gammapathie monoclonale bnigne doit tre abandonn.
Les critres diagnostiques dfinis par Kyle sont principalement biologiques [4] :
taux du composant monoclonal infrieur 30 g/l (quel que soit le type dimmunoglobuline)
normalit de lhmogramme, de la calcmie et de la cratininmie
chanes lgres libres urinaires infrieures 1 g/24 heures
plasmocytose mdullaire infrieure 10 %
absence de lsions osseuses sur les radiologies standards (crne, humrus, rachis
dorsal et lombaire, bassin, fmurs)
suivi volutif suprieur un an
Hmopathies malignes
Les gammapathies monoclonales de type Ig G et Ig A doivent tre distingues des
gammapathies monoclonales de type Ig M.
Gammapathie monoclonale Ig G et Ig A.
Le principal diagnostic est le mylome multiple. Les critres diagnostiques sont
bass sur la plasmocytose mdullaire et le taux du composant monoclonal srique
ou urinaire. Les critres datteinte organique [5] sont la calcmie, la cratinine,
lhmoglobine et les radiographies osseuses. (Tableau 2). Si aucun critre nest
prsent, il sagit dun myelome indolent. La prsence dun seul de ces critres fait
retenir le diagnostic de myelome symptomatique.
Gammapathie monoclonale Ig M.
Le diagnostic de maladie de Waldenstrm indolente est retenu si le taux du composant monoclonal est suprieur 30 g/l et/ou si linfiltration mdullaire est suprieure
10 %. Le diagnostic de maladie de Waldenstrm symptomatique est retenu en cas
dinfiltration mdullaire suprieure 10 % associe des signes cliniques ou biologiques en lien avec linfiltration mdullaire ou la GM, quel que soit le taux du
composant monoclonal.
Les autres hmopathies malignes associes lexistence dune gammapathie monoclonale sont rsumes dans le tableau 1.
Gammapathies monoclonales associes une pathologie non lymphode
Certaines pathologies non lymphodes ont t dcrites comme favorisant lapparition de gammapathie monoclonale. Les aections en cause sont principalement de
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Tableau 2. Rsum des critres diagnostiques dfinis par le Groupe International dtude du
Mylome daprs[15].

Taux du composant
monoclonal
Plasmocytose
mdullaire
Atteinte organique *

* Atteinte organique
Hypercalcmie
Insuffisance rnale
Anmie
Lsions osseuses

Autres

GMSI

Mylome
asymptomatique

Mylome
symptomatique

< 30 g/l

> 30 g/l

Pas de valeur seuil

<10 %

>10 %

Pas de valeur seuil

Absence darguments
clinique et biologique
pour une hmopathie
maligne B
Tous les critres
ncessaires

Un seul critre
ncessaire

>0,25 mmol/l par rapport normale


>2,75 mmol/l
Cratininmie >173 mmol/l
Hmoglobine <2 g/dl par rapport normale
Hmoglobine <10 g/dl
Lacunes osseuses
Ostoporose avec fracture pathologique compressive
Syndrome dhyperviscosit
Amylose
Infection bactrienne rptition
(>2 pisodes en 12 mois)

quatre types : infections, maladies auto-immunes, hpatopathies, certains dficits


immunitaires
Infections
Toutes les infections peuvent tre associes lexistence dune gammapathie monoclonale. Les infections aigus sont habituellement responsables de gammapathies
monoclonales transitoires qui correspondent alors rellement des gammapathies
bnignes . En revanche, les infections chroniques peuvent tre responsables de
gammapathies monoclonales permanentes. Elles peuvent tre dorigine bactrienne
(endocardite, ostomylite, salmonellose), parasitaire et surtout virale. Trois virus
semblent avoir un rle privilgi : EBV, CMV (gammapathies monoclonales transitoires) et VIH (gammapathies monoclonales permanentes). Le virus de lhpatite
C est galement frquemment associ lexistence dune gammapathie monoclonale pouvant avoir une activit de type cryoglobulinmie.

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Hpatopathies chroniques
La plupart des hpatopathies chroniques quelle quen soit ltiologie (nutritionnelle,
auto-immune, virale,...) peuvent saccompagner dune gammapathie monoclonale.
Maladies auto-immunes
La pathologie la plus souvent en cause est le syndrome de Goujerot-Sjgren primitif
[6].
Dficits immunitaires
Un dficit immunitaire primitif ou acquis peut tre associ une gammapathie
monoclonale.
Maladie de Gaucher
La maladie de Gaucher est frquemment associe une gammapathie monoclonale
avec une prvalence pouvant atteindre 16 % dans certaines sries [7].

PRISE EN CHARGE INITIALE


Confirmation et caractrisation de la gammapathie monoclonale
Llectrophorse des protides sriques (EPS) permet la dtection des gammapathies
monoclonales sous la forme dune bande troite migrant dans la rgion des gammaglobulines (figure 1) parfois dans la rgion des , ou exceptionnellement dans les
2globulines. Llectrophorse en gel dagarose est la technique de rfrence. Plus
rcemment se sont dveloppes des techniques dlectrophorse capillaire de zone
totalement automatisables. La sensibilit de lEPS capillaire tait meilleure que celle
de lEPS sur gel dagarose (97,2 % contre 93,5 %) ; par contre la spcificit tait
moins bonne (93,7 % contre 98,9 %) [8]. LEPS capillaire prsente un avantage
important car elle permet une meilleure quantification du pic dimmunoglobuline
monoclonale[9].
Limmunofixation (figure 2) est indispensable pour confirmer lexistence dune
immunoglobuline monoclonale et pour sa caractrisation (type de chane lourde,
type de chane lgre). Elle a supplant limmunolectrophorse.
Enqute tiologique (figure 3)
Lexamen clinique est une tape essentielle de lenqute tiologique. Il doit rechercher des signes orientant vers une hmopathie maligne : adnopathies, splnomgalie, hpatomgalie, douleurs osseuses, altration de ltat gnral, sueurs nocturnes,
infections rptition, pistaxis, ...

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Fig. 1A. lectrophorse des protides sriques sur gel dagarose

Fig. 1B : Electrophorse des protides sriques capillaire de zone

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Fig. 2
A : Immunofixation normale

B : Prsence dune gammapathie


monoclonale Ig G lambda

Lorsque le patient est symptomatique, des explorations complmentaires sont


demble ncessaires.
Chez un patient asymptomatique, la distinction entre GMSI et hmopathie maligne
est parfois diicile.
Le bilan tiologique comporte en premire intention un hmogramme et un dosage
de la calcmie et de la cratininmie.
Lenqute tiologique [4] est ensuite poursuivie en fonction du caractre normal ou
non de ces examens, du taux du composant monoclonal et du type dimmunoglobuline monoclonale.
Si le taux du composant monoclonal Ig G, Ig A ou Ig M est infrieur 15 g/l et les
examens biologiques de premire ligne sont normaux :
aucune enqute complmentaire nest ncessaire dans limmdiat,
le diagnostic de GMSI peut tre retenu.
Si le taux composant monoclonal est > 15g/l et/ou si au moins un des examens
biologiques de premire ligne est anormal, il est ncessaire de complter lenqute
tiologique en se guidant sur le type de composant monoclonal :
Sil sagit dune Ig G ou Ig A : mylogramme, bilan radiologique osseux
Sil sagit dune Ig M : biopsie osto-mdullaire et/ou immunophenotypage
lymphocytaire medullaire, scanner abdominal, recherche dune cryoglobulinmie.

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Fig. 3. Algorithme dcisionnel devant une gammapathie monoclonale

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PRISE EN CHARGE AU LONG COURS DES GMSI


Les GMSI reprsente un tat pr-noplasique avec un risque de transformation
maligne en hmopathie lymphoide B.
Ds 1978, Kyle dcrivait lvolution dune cohorte de 241 patients avec un suivi de
plus de cinq ans et observait 11 % dvolution vers une hmopathie maligne [10].
Lors de la dernire mise jour [11] la dure mdiane de suivi tait de 13,7 ans (0-39
ans). Seuls 14 patients (6 %) taient encore en vie en avril 2003. Soixante-quatre
patients (27 %) ont volu vers une hmopathie maligne : 44 patients ont dvelopp
un mylome, 8 une amylose, 7 une maladie de Waldenstrm et 5 une hmopathie
maligne lymphode (leucmie lymphode chronique, lymphome malin non hodgkinien,...). Le risque actuariel de transformation maligne tait valu dans cette
cohorte 17 % 10 ans, 34 % 20 ans et 39 % 25 ans.
Afin de confirmer ces donnes sur une plus large population, les mmes auteurs ont
tudi une cohorte de 1 384 patients suivis pour une GMSI diagnostique entre le
1er janvier 1960 et le 31 dcembre 1994 [12]. Lge moyen au diagnostic tait de 72
ans. La dure de suivi mdiane tait de 15,4 ans (extrmes de 0 35 ans). Cent quinze
cas (8 %) de transformation maligne ont t observs. Le risque relatif de dvelopper un mylome tait estim 25, une maladie de Waldenstrm 46, une amylose
8,4 et un LNH 2,4. Le risque actuariel de transformation tait estim dans cette
population 10 % dix ans, 21 % vingt ans et 26 % vingt-cinq ans, soit environ
1 % par an. Il persistait avec le temps.
Dans une tude personnelle [13], nous avons tudi rtrospectivement le devenir de
190 patients suivis pour une GMSI. La dure moyenne de suivi tait de sept ans
(extrmes 1-20 ans). Le diagnostic de GMSI tait maintenu chez 128 patients
(67,37 %) avec une dure moyenne de suivi de quatre vingt-seize mois. Quarante et
un patients (21,58 %) ont volu vers un syndrome immunoprolifratif malin avec
un dlai moyen de survenue de quarante-neuf mois. Le risque actuariel de transformation maligne tait estim 13,05 % cinq ans et 25,14 % dix ans.
linverse des donnes rcentes conduisent penser que tout mylome serait
prcd dune phase de GMSI. Ainsi Landgren [14] a rapport rcemment dans une
srie de 71 mylomes la prsence dune gammapathie monoclonale dans 100 % et
82,4 % respectivement deux ans et huit ans auparavant.
Principaux critres prdictifs de transformation maligne
Isotype
Ds 1992, Blade signalait le rle prdictif de lisotype [15]. Sur une cohorte de 128
patients ils observaient cinq (23,8 %) cas de transformation parmi les 21 patients
ayant une GMSI Ig A et huit (7,5 %) cas de transformation parmi les 107 patients
ayant une GMSI Ig G ou Ig M (p<0,025). Ce rsultat a t confirm depuis sur de
plus larges cohortes.
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Dans sa cohorte de 1 384 patients, Kyle [12] observait que les GMSI Ig A et Ig M
avaient un risque dvolution plus lev que les GMSI de type Ig G. Ce rsultat a t
galement rapport par Cesana [16]. Sur une cohorte de 1 247 patients Gregersen
[17] valuait le risque relatif de transformation maligne des Ig A et des Ig M
respectivement 1,8 et 1,1 par rapport aux Ig G. Dans une tude pidmiologique
ayant recens 504 GMSI, Ogmundsdottir [18] valuait le risque relatif de transformation des Ig A 27,8 pour les hommes et 62,1 pour les femmes par rapport une
population tmoin. Paralllement le risque relatif de transformation des GMSI Ig G
tait de 6,59 pour les hommes et de 16,5 pour les femmes.
Taux de composant monoclonal
Dans ltude de Kyle [12], le facteur le plus discriminant tait le taux de composant
monoclonal. Le risque de transformation vingt ans tait valu 14 % lorsque le
pic initial tait infrieur 5 g/L et 49 % lorsque le pic initial tait suprieur 25 g/L.
Le risque relatif de transformation des patients dont le taux de composant monoclonal tait suprieur 25 g/L tait de 4,6 par rapport aux patients ayant un taux de
composant monoclonal infrieur 5 g/L. Dans cette tude, les auteurs ne dfinissaient pas de valeur seuil.
Une valeur seuil du taux de composant monoclonal a t propose par quelques
auteurs. Van de Donk [19] fixait la valeur seuil 10 g/L. Pour les patients ayant un
taux de composant monoclonal infrieur ou suprieur 10 g/L, le risque de
transformation dix ans tait estim respectivement 4,76 % et 32,2 %. Cesana [15]
dfinissait la valeur seuil 19,2 g/L. Dans notre tude [13] nous avons fix la valeur
seuil 15 g/L. Le risque de transformation maligne tait valu 5,3 % cinq ans et
15,2 % dix ans pour les patients dont le pic initial tait infrieur 15 g/L. Ce
risque slevait 12,1 % cinq ans et 33,7 % dix ans lorsque le taux de
limmunoglobuline tait suprieur 15 g/L au diagnostic (Log Rank : 0,002).
Plasmocytose mdullaire
Selon les recommandations de Kyle [4] la ralisation dun mylogramme nest pas
ncessaire lorsque le taux de composant monoclonal est infrieur 20 g/L en
labsence de signes cliniques ou biologiques vocateurs dune hmopathie maligne.
Ainsi, un mylogramme na t ralis que chez 12 % (160 patients) des 1 384
patients de leur cohorte [12]. Dans la plupart des tudes, un mylogramme a t
ralis chez une minorit de patients. De ce fait, la plasmocytose mdullaire a t
rarement identifie comme facteur prdictif de transformation maligne.
Dans ltude de Van de Donk [19] (102 patients), le risque actuariel de transformation maligne dix ans tait estim 0 % lorsque la plasmocytose mdullaire tait
infrieur 2 % contre 26,4 % lorsquelle tait suprieure 2 %. Pour Cesana [15]
(1 104 patients), la valeur seuil tait 5 %. Les patients ayant une plasmocytose
mdullaire entre 6 et 9 % avaient un risque relatif de transformation de 1,44 par
rapport aux patients ayant une plasmocytose mdullaire infrieure 5 %. Tous les
patients de ces deux cohortes ont bnfici dun mylogramme.
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Dans une tude personnelle concernant 91 patients suivis pour une GMSI Ig G ou
Ig A[20] nous avons identifi comme facteur prdictif de lvolution maligne la
plasmocytose mdullaire avec une valeur seuil de 5 % (Log Rank : 0,031). Les
patients ayant une plasmocytose mdullaire infrieure 5 % (65 patients) avaient un
risque de transformation maligne estim 11,1 % 5 ans et 19 % 10 ans. Ce risque
tait plus important pour les patients dont linfiltration mdullaire tait suprieure
5 % (26 patients) : 28,2 % cinq ans et 34,7 % dix ans.
Dosage des chanes lgres libres sriques et rapport kappa/lambda
Les chanes lgres libres dimmunoglobulines sont prsentes de faibles concentrations dans le srum de sujets sains. Leur demi vie srique est courte car elles sont
rapidement filtres au niveau rnal. Du fait de leur rabsorption tubulaire importante il nest pas possible de dtecter les protinuries de Bence-Jones avant que le
seuil de rabsorption ne soit dpass. Un nouveau test de dosage des chanes lgres
libres sriques permet la quantification des chanes lgres libres sriques kappa et
lambda dans le srum et dans les urines [21]. Ltude du rapport kappa/lambda
permet de distinguer les excs de synthse polyclonale et monoclonale. Un rapport
kappa/lambda anormal (normales 0,26-1,65) indique un excs dun type de chane
lgre et tmoigne de la prsence dune chane lgre libre srique monoclonale [22].
Rajkumar [23] a utilis ce dosage sur le srum de 1 148 patients de la cohorte de 1 384
patients dcrite par Kyle [12]. Un rapport kappa/lambda anormal tait associ un
risque de transformation maligne plus lev. Le risque actuariel de transformation
maligne des patients ayant un rapport kappa/lambda normal tait estim 5,3 %
dix ans et 12,6 % vingt ans. Pour les patients ayant un rapport kappa/lambda
anormal (379 patients-33 %), ce risque slvait 16,7 % dix ans et 35 % vingt
ans.
Perspectives davenir : les marqueurs gntiques
Ltude cytogntique des plasmocytes dans le mylome et les GMSI a longtemps
t diicile compte tenu de leur faible prolifration. La cytogntique standard
identifiait des anomalies chromosomiques quantitatives chez environ 30 % des
mylomes. Avec le dveloppement des techniques dhybridation en interphase
(FISH), des anomalies chromosomiques quantitatives et structurales ont t identifies dans plus de 90 % des mylomes et dans au moins 50 % des cas de GMSI.
Les translocations 14q32 sont mises en vidence dans environ 60 % des mylomes
[24]. Elles impliquent des partenaires chromosomiques varis dont certains sont
rcurrents (4p, 11q, 16q,...) et saccompagnent dune drgulation de lexpression de
certains gnes potentiellement oncognes (Cycline D1, FGFR3,...). Ces translocations sont galement observes dans les GMSI. Avet-Loiseau [2] a tudi 669
mylomes et 147 GMSI. Une translocation 14q32 tait mise en vidence dans 73 %
(447 cas) des mylomes et dans 48 % (69 cas) des GMSI. Les partenaires de ces
translocations variaient en fonction du stade. Une translocation t(11 ; 14) tait
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observe dans 20 % des mylomes et 13 % des GMSI. En revanche, la translocation


t(4 ; 14) tait observe dans 15 % des mylomes et 2 % des GMSI. Dautres auteurs
trouvaient des rsultats partiellement discordants. Ainsi, une translocation impliquant le locus 14q32 tait mise en vidence dans 47/61 (77 %) cas de GMSI par
Fonseca. Dans cette tude, la translocation t(4-14) tait identifie dans 9 % (5
patients) des GMSI [26].
La dltion du bras long du chromosome 13 est plus frquente dans le mylome
(36-50 %) que dans les GMSI (21 %) et semble plus frquente dans les mylome post
GMSI (70 %) [27]. Ces donnes ont fait voquer un rle de la dltion du chromosome 13 dans lvolution des GMSI vers un mylome mais cette hypothse reste
dbattue.
Ces donnes cytogntiques confirment lexistence dun lien entre GMSI et mylome. Le lien entre ces anomalies gntiques et lvolution maligne nest pas tabli.
Lexistence des ces anomalies gntiques ne suit pas rendre compte du potentiel
volutif malin des GMSI puisque seules 20 % dentre elles vont voluer vers un
mylome sur vingt ans. Dautres vnements oncogniques sont ncessaires. Par
ailleurs, faute de recul volutif suisant, il na pas t mis en vidence de lien entre
ces anomalies et le risque volutif des GMSI.
Dapparition rcente, les techniques dtude du profil dexpression gnique ont
fourni des rsultats intressants dans les tumeurs solides (cancer du sein notamment) et les hmopathies malignes (leucmies aigus, lymphomes). La comparaison
des profils dexpression gnique des plasmocytes de sujets sains, de GMSI et de
mylomes a permis didentifier des gnes potentiellement impliqus dans la physiopathologie et loncogense du mylome[28]. Lutilisation de ces techniques applique aux GMSI pourrait permettre la mise en vidence de populations de GMSI
direntes par leur profil dexpression et de dfinir les groupes de patients les plus
risque dvolution. Cependant, lheure actuelle, ces techniques sont diiciles
mettre en uvre, elles ncessitent des eectifs de patients importants et lobtention
de populations cellulaires homognes.
Score prdictifs
Lvaluation du risque individuel des patients reste diicile. Chacun de ces facteurs
prdictifs pris indpendamment ne permet pas de classer correctement les patients.
La dfinition dune valeur seuil est toujours imparfaite car il existe un chevauchement des valeurs entre les groupes de patients. Lutilisation dune combinaison de
facteurs sous la forme de score pronostic permettrait de saranchir des limites de
chacun.
Rajkumar [23] a propos rcemment un score prdictif tenant compte des trois
facteurs de risques identifis par cette quipe : isotype (Ig G ou non Ig G), taux de
composant monoclonal (infrieur ou suprieur 15 g/L) et dosage des chanes
lgres libres sriques (rapport kappa/lambda normal ou anormal). Les auteurs
1081

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dfinissaient ainsi quatre groupes de patients ayant des risques de transformation


trs dirents. Les patients nayant aucun facteur de risque (449 patients soit 39,1 %
de la cohorte) avaient un risque de transformation estim 5 % vingt ans. Les
patients ayant trois facteurs de risque (53 patients soit 4,6 %) avaient un risque
dvolution estim 58 % vingt ans (soit 3 % par an) et un risque relatif de
transformation estim 20,8 par rapport au groupe de patients nayant aucun
facteurs de risque.
Dans notre tude concernant 91 GMSI Ig G et Ig A [13], nous avons propos un
score prdictif tenant compte du taux de composant monoclonal (valeur seuil
15 g/L) et de la plasmocytose mdullaire (valeur seuil 5 %). Les 23 patients (25,2 %)
ayant un taux de composant monoclonal infrieur 15 g/L et une plasmocytose
mdullaire infrieure 5 % avaient un risque volutif faible estim 0 % cinq ans
et 12,9 % dix ans. Dix-huit patients (19,8 %) avaient les deux facteurs suprieurs
la valeur seuil. Ce groupe avait un risque de transformation maligne lev 38,9 %
cinq ans et 49,1 % dix ans. Un groupe intermdiaire compos de 50 patients
(55 %) ayant un seul critre suprieur au seuil avait un risque intermdiaire : 7,1 %
cinq ans et 19,4 % dix ans (Log Rank : 0,0009).
Ces dirents rsultats confirment la grande htrognit des GMSI en terme de
risque volutif.

SURVEILLANCE DES GMSI


Le risque volutif des GMSI est maintenant bien identifi. Les facteurs prdictifs
sont de mieux en mieux connus et lutilisation de scores prdictifs combinant
plusieurs facteurs permettra probablement dvaluer le risque individuel de chaque
patient. Les scores proposs doivent tre valides sur des tudes prospectives.
Labstention thrapeutique est prconise [4] sauf dans les cas o limmunoglobuline monoclonale est responsable par elle mme de manifestations pathologiques :
cryoglobulinmie, neuropathie priphrique,... La surveillance clinique et biologique doit tre rgulire et prolonge compte tenu de la persistance du risque
volutif avec le temps.
La surveillance doit tre semestrielle initialement puis annuelle en cas de stabilit
pendant deux ans. Elle est base sur des critres cliniques (tat gnral, douleurs
osseuses, syndrome tumoral) et biologiques (hmogramme, calcmie, cratininmie,
lectrophorse des protides, protinurie). La rptition de limmunofixation nest
pas ncessaire au cours du suivi. Le suivi du composant monoclonal est bas sur
lvolution du pic sur llectrophorse des protides et non sur le dosage pondral des
immunoglobulines. Ce dernier a pour seul intrt dtudier le taux des immunoglobulines polyclonales.
En cas dapparition dune symptomatologie clinique ou danomalies biologiques,
lenqute tiologique doit tre reprise. Lvolution maligne pouvant tre brutale
1082

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1069-1087, sance du 19 mai 2009

[14], il est ncessaire de rpter les explorations en cas dapparition de symptmes


cliniques ou biologique quelque soit la date du dernier bilan volutif.
Dans ltude de Kyle [14], 72 % des patients sont dcds dune cause indpendante
(cardio-vasculaire principalement) aprs vingt ans de suivi. Le risque de dcs de
cause indpendante est donc plus lev que le risque de transformation maligne. Ces
donnes sont importantes car elle rappellent la ncessit de la prise en compte du
terrain sous-jacent. Ainsi, chez un patient g ayant de gros facteurs de risque ou des
pathologies sous-jacentes graves, lenqute tiologique et la surveillance doivent tre
simplifies.
Dans la mesure o il nexiste pas de moyens de prvenir lvolution maligne, on peut
sinterroger sur lutilit du suivi systmatique des GMSI. Kyle [14] soulignait quune
surveillance rgulire permet de diagnostiquer une volution maligne prcocement
ce qui peut prvenir lapparition de complications graves telles quune fracture
pathologique ou une insuisance rnale conduisant lhmodialyse.

CONCLUSION
Les gammapathies monoclonales reprsentent un problme frquent en pratique
clinique. Il parat important dtablir des stratgies diagnostiques et de surveillance
raisonnables afin de limiter les cots humains et financiers engendrs par leur prise
en charge. En ltat actuel des connaissances, plusieurs pistes pourraient tre proposes :
limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de dcouverte fortuite en
rservant la ralisation de llectrophorse des protides aux indications classiques et en vitant les examens systmatiques.
limiter les explorations initiales devant une gammapathie monoclonale car le
diagnostic le plus probable est celui de GMSI. Labsence de symptomatologie
clinique, danomalies biologiques associes (hmogramme, calcmie, cratininmie) et un taux modr du composant monoclonal (infrieur 15 g/L) permettent dorienter rapidement le diagnostic et de limiter les investigations.
adapter la surveillance des GMSI au risque individuel : une surveillance prolonge
est thoriquement ncessaire ce qui induit un nombre de consultations et dlectrophorses trs important. Lutilisation de scores prdictifs permettra probablement de classer les patients en fonction de leur risque individuel et dadapter
la surveillance en consquence
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DISCUSSION

M. Jean-Yves LE GALL
Lvolution naturelle des gammapathies monoclonales peut tre considre comme la
succession de deux vnements mutationnels, le premier entranant la prolifration anormale dun clone, le second sa transformation maligne. Que sait-on des gnes en cause ?
Le mylome est caractris par une instabilit gntique qui augmente avec la progression
de la maladie. Ainsi, de nombreuses anomalies chromosomiques ont t dcrites ds le
stade MGUS. Les vnements initiaux incluent des translocations impliquant le gne des
chanes lourdes dimmunoglobulines (locus 14q32) avec certains partenaires rcurrents
ou une hyperdiplodie. Cette phase initiale est ensuite suivie dune instabilit complmentaire pendant la progression de la maladie qui inclut notamment des dltions ou des
monosomies du chromosome 13, des activations doncogne, des translocations secondaires (telles que la translocation impliquant c-myc). Des amplifications ou des dltions
de chromosome sont frquentes et notamment lamplification du bras long du chromosome 1 (gains de 1q) et la dltion du bras court du chromosome 17 (del17).
Lanomalie la plus frquente est reprsente par les translocations impliquant la
rgion 14q32 (t(14q32)) et, en particulier, le gne des chanes lourdes dimmunoglobulines (IGH). Ces anomalies se retrouvent chez environ 60 % des patients (AvetLoiseau et al, 2002 ; Fonseca et al, 2003). Contrairement aux lymphomes malins
(dans lesquels le partenaire de la translocation est spcifique du type histologique), les

1085

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1069-1087, sance du 19 mai 2009

partenaires chromosomiques sont extrmement varis dans le mylome multiple. A


ce jour, plus de trente rgions chromosomiques ont t rapportes. Nanmoins, seules
certaines dentre elles paraissent rellement rcurrentes. Par ordre de frquence
dcroissante, on retrouve la t(11 ; 14) (environ 20 % des patients), la t(4 ; 14) (15 %),
la t(14 ; 16) (5 %), la t(6 ; 14) (<2 %) et la t(14 ; 20) (<3 %). Ces translocations
entranent la drgulation de gnes spcifiques. Ainsi, la t(11 ; 14) drgule le gne
CCND1, conduisant une hyperexpression de la cycline D1. La t(4 ; 14) na jamais
t dcrite dans dautres pathologies, et entrane la drgulation de deux gnes
(FGFR3 et MMSET) situs de part et dautre du point de cassure sur le chromosome
4. La t(14 ; 16) drgule loncogne MAF. La t(6 ; 14) et la t(14 ; 20) conduisent une
hyperexpression des gnes CCND3 (codant pour la cycline D3) et MAFB, respectivement. Cette disparit de partenaires chromosomiques explique en partie lhtrognit de la pathologie. Ces anomalies chromosomiques impliquant le gne IGH
sont trs prcoces dans loncogense de la maladie. En eet, lorsque lon analyse des
cas de MGUS, lincidence de ces rarrangements illgitimes est globalement la mme
que dans le mylome multiple symptomatique, avec une moindre incidence de t(4 ;
14).
La seconde anomalie en terme de frquence est lhyperdiplodie (50 60 % des
patients). La nature des chromosomes en excs nest pas alatoire et touche tout
particulirement les chromosomes impairs (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 et 21). Aucune
explication na t avance ce jour pour expliquer ce biais dans la nature des
chromosomes gagns. Lhyperdiplodie dans le mylome multiple reprsente une voie
oncognique distincte de celle lie aux t(14q32). En eet, les rarrangements rcurrents impliquant la rgion 14q32 sont pratiquement incompatibles avec une hyperdiplodie. De plus, tout comme les t(14q32), lhyperdiplodie a t dmontre dans les
MGUS, montrant ainsi le caractre prcoce de survenue de ces anomalies.
La troisime anomalie est la perte de matriel chromosomique sur le chromosome 13.
Tout comme les prcdentes anomalies, les anomalies du 13 ont t dcrites dans les
MGUS, avec une incidence similaire celle retrouve dans le mylome multiple, soit
de lordre de 40-50 % et surviennent donc trs probablement lors des premiers stades
de loncogense plasmocytaire.
La quatrime anomalie, par ordre de frquence est reprsente par les gains de copies
supplmentaires du bras long du chromosome 1 (ou gains de 1q). Cette anomalie
nest pas spcifique au mylome. Elle a t dcrite dans de trs nombreuses hmopathies malignes, mais galement dans de nombreux types de tumeurs solides. Rcemment, une quipe amricaine a dmontr une trs forte corrlation entre les gains de
1q et lhyperexpression dun gne dnomm CKS1B. Dans cette tude, tous les cas
dhyperexpression de ce gne taient associs la prsence de une quatre copies
supplmentaires de ce gne. Le rle biologique de cette anomalie nest pas connu.
Cette anomalie ne parat pas primitive puisque non retrouve dans les MGUS, et
linverse, trs frquente en rechute. Cependant, la preuve formelle de limplication de
ce gne dans loncogense du mylome na pas t apporte ce jour.
La dernire anomalie rcurrente est la perte du bras court du chromosome 17
(del(17p)). La cible principale de ces dltions nest pas connue ce jour. Toutes les
tudes se sont focalises de manire arbitraire sur le gne de la P53, situ en 17p13. Par
analyse FISH, la plupart des tudes ont montr une perte de ce gne chez prs de 10 %
des patients atteints de mylome multiple, mais exceptionnellement dans les cas de
MGUS. La perte dun allle de ce gne ncessiterait une mutation du second allle
pour avoir une implication biologique. Tout ceci plaide plutt pour une cible autre
que la P53, qui reste toutefois dcouvrir.

1086

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1069-1087, sance du 19 mai 2009

Parmi les translocations secondaires, les plus frquentes sont celles qui impliquent le
locus du gne c-myc. Les mcanismes de ces translocations sont multiples (t(8 ; 14),
t(8 ; 22), autres partenaires,...). Dans une cohorte de 610 patients atteints de mylome
ou de leucmie plasmocytes, une translocation c-myc tait mise en vidence chez
15 % des patients.

1087

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COMMUNICATION

Immunoglobuline monoclonale :
quand lhmatologue a-t-il besoin du neurologue ?
Mots-cls : Paraprotinmies. Immunoglobulines. Macroglobulinmie de aldenstrom. Amylose. Syndrome POEMS. Neuropathies pripheriques. Hmatologie

Monoclonal gammapathy :
when does the hematologist need the neurologists help ?
Key-word (Index medicus) : Paraproteinemias. Immunoglobulins. Waldenstrom
macroglobulinemia. Amylose. POEM syndrome. Peripheral nervous system
diseases. Hematology

Vronique LEBLOND *, Marie Anne HOSPITAL, Andra TOMA,


Sylvain CHOQUET

RSUM
La dcouverte dune immunoglobuline monoclonale est un motif de consultation trs
frquent en hmatologie. Lassociation dune gammapathie et dune neuropathie priphrique peut tre observe dans une gammapathie monoclonale bnigne, une maladie de
Waldenstrm, une amylose AL ou un POEMS. Le rle de lhmatologue est de rechercher
et de prciser lhmopathie sous jacente, de juger s il existe une indication thrapeutique et
enfin de choisir parmi les diffrentes options thrapeutiques celle qui est la meilleure pour
son patient. Le neurologue doit dfinir le type de neuropathie et dterminer le lien entre la
neuropathie et limmunoglobuline monoclonale. En conclusion lassociation dune immunoglobuline monoclonale et dune neuropathie priphrique ncessite une collaboration troite
entre les deux spcialistes.

SUMMARY
Monoclonal gammapathy is a frequent reason for consulting a hematologist. Monoclonal
gammapathy can be associated with peripheral neuropathy in monoclonal gammapathy of
unknown significance (MGUS) and in hematological disorders such as Waldenstroms
* Hmatologie , 47 boulevard de lHpital Paris 75013
Tirs part : Vronique Leblond Hpital de la Salptrire. 47 boulevard de lHpital. 75651 Paris
cedex 13. E-mail : veronique.leblond @psl.aphp.fr
Article reu le 26 mars 2009, accept le 11 mai 2009

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acroglobulinemia, AL amyloidosis and the POEMS syndrome. The hematologist must


characterize the hematological disorder, evaluate the need for treatment, and choose the best
treatment option. The neurologist must define the type of neuropathy and evaluate the
relationship between the abnormal immunoglobulin and the peripheral neuropathy. Thus,
close co-operation between the hematologist and neurologist is necessary when a patient
presents with both monoclonal immunoglobulin and peripheral neuropathy.

La dcouverte dune immunoglobuline monoclonale est un motif de consultation


trs frquent en hmatologie Lorsque le patient dcrit une neuropathie le plus
souvent priphrique, cela va ncessiter une collaboration troite entre lhmatologue et le neurologue, pour mieux caractriser latteinte neurologique, pour apprcier
le lien entre lhmopathie et latteinte neurologique, et enfin pour discuter du
meilleur choix thrapeutique.

LA DMARCHE DIAGNOSTIQUE
Larbre dcisionnel va dpendre de lisotype de limmunoglobuline monoclonale et
du tableau neurologique (Tableau 1).
Le diagnostic de gammapathie monoclonale bnigne sera un diagnostic dlimination. Cela nest pas synonyme dabstention thrapeutique car on verra par la suite
que lactivit anticorps de limmunoglobuline peut tre dltre Le fait davoir une
immunoglobuline monoclonale toujours lie un clone B qui peut tre plus ou
Tableau 1. Neuropathies et immunoglobulines monoclonales
MGUS: monoclonal gammapathy of unknown origin
MW: Maladie de Waldenstrm
: chanes lgres lambda
: chanes lgres kappa

Tableau
neurologique

Infiltration
compression
dpts
Mtaboliques
Hypercalcmie
Hyperviscosit
Autoimmun
cytokines
Vascularites

1090

MGU
S
IgM

Mylome
IgG, IgA

Amylose
IgG, IgA>IgM
>

++++

MW
IgM

POEMS Cryoglobuline
IgA>Ig
IgM
G
>

+
+++++

5%

+++

rare

10-50 %
-

++
++++
++++

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Tableau 2. Critres diagnostiques pour classer les gammapathies monoclonales IgM bnignes et
la maladie de Waldenstrm (Owen)

MW
MW
symptomatique asymptomatique

IgM srique
Infiltration
mdullaire en
morphologie
Symptmes lis
linfiltration
tumorale
Symptmes lis
lIgM

IgM
IgM
monoclonale
monoclonale
bnigne
bnigne
symptomatique asymptomatique
+
+
-*
-*

+
+

+
+

* chez certains patients, linfiltration mdullaire peut tre authentifie par des techniques plus sensibles comme la
cytomtrie de flux ou la PCR en labsence dinfiltration morphologique de la moelle

moins important. Lorsque linfiltration mdullaire est visible sur le mylogramme


on fera le diagnostic de lhmopathie (maladie de Waldenstrm, mylome ou autre
hmopathie lymphode). Dans le cas contraire, le diagnostic sera celui de gammapathie monoclonale benigne (MGUS dans la littrature anglo saxone : monoclonal
gammapathy of unknown origin) [1].
IL SAGIT DUNE IGM MONOCLONALE : le diagnostic voquer est une
maladie de Waldenstrm. Lexistence dune IgM monoclonale nest pas synonyme
de MW car elle peut tre observe dans de nombreux syndromes lymphoprolifratifs B (la leucmie lymphode chronique, lymphomes malins non Hodgkiniens) et
dans les gammapathies IgM dites bnignes (Tableau 2). Le diagnostic direntiel peut tre trs diicile avec les lymphomes splniques de la zone marginale.
La maladie de Waldenstrm (MW) est un syndrome lymphoprolifratif chronique
dcrit en 1944 [2] La mdiane dge est de 63 ans. Son incidence est estime 3,4 par
million dhabitants chez lhomme et 1,7 chez la femme et reprsente 6 % des
syndromes lymphoprolifratifs B et 2 % des hmopathies malignes. Il existe des
formes familiales chez 20 % des patients. La prsentation clinique est protiforme
en raison des proprits physico chimiques ou de lactivit anticorps de lIgM
monoclonale [3]. Ces particularits ncessitent une prise en charge multidisciplinaire par les hmatologues, les neurologues et les internistes. En eet cette maladie
peut tre rvle par une neuropathie priphrique, une cryoglobulinmie, des
manifestations cliniques lies un syndrome dhyperviscosit, ou des manifestations hmatologiques avec une cytopnie ou un syndrome tumoral. Le rle de
lhmatologue est de caractriser ce syndrome lymphoprolifratif, de poser lindication dun traitement et de dcider du type de traitement. Le rle du neurologue est
de caractriser au mieux le type de neuropathie priphrique, de rechercher une
1091

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immunoglobuline monoclonale et den caractriser lactivit anticorps et daider


lhmatologue dans prise en charge du patient. Le rle de linterniste est dvoquer
ce diagnostic devant un purpura vasculaire ou un acrosyndrome.
Lhmatologue doit caractriser le type de lymphoprolifration et poser lindication
du traitement. Les critres diagnostiques dfinis lors du deuxime workshop sur la
MW : IgM monoclonale srique et infiltration mdullaire par des petits lymphocytes avec direnciation plasmocytaire de phnotype IgM+, CD5-/+, C10-, CD19+,
CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD38+, CD103- [4]. Le taux
dIgM doit tre imprativement mesur sur lelectrophorse. La technique nephlomtrique de dosage pondral de lIgM ne doit jamais tre utilise pour suivre
lvolution de lIgM, cette technique donnant des rsultats variables dun laboratoire lautre. Le suivi du composant monoclonal doit donc imprativement tre
fait sur llectrophorse des protides. Lexistence dune cryoglobuline ou dagglutinines froides peuvent modifier la quantification de lIgM et doivent donc tre
recherchs au diagnostic. Ltude de lactivit anticorps de lIgM monoclonale
apporte des lments dans la comprhension de la physiopathologie de la MW. Une
revue sur ce point rcemment publie [5]. Lorsquune activit anticorps fonctionnelle est dtecte elle est dirige dans plus de 25 % des cas contre un auto-antignes
et dans certains cas seulement cette activit auto-anticorps est responsable de
manifestations pathologiques. Lorsque lactivit anticorps de lIgM nest pas dirige
contre un auto-antigne, elle peut ltre contre un htro-antignes viral ou bactrien et reconnatre de faon croise la fois un auto-Ag et un htro-Ag (exemple :
Klebsiella pneumoniae et ADN humain). (Tableau 3).
Vingt pour cent des patients dveloppent une neuropathie priphrique, celle-ci
pouvant se manifester par une atteinte des nerfs crniens, une mono ou multinvrite,
ou une poly neuropathie symtrique, tmoignant de mcanismes physiopathogniques complexes. La majorit des patients ont une neuropathie chronique progressive, symtrique, distale. Les deux tiers ont une activit de lIgM dirige contre des
antignes du nerf, incluant la glycoprotine associe la myline (MAG : myelinassociated glycoprotein : 50 % des patients), sulfatide, chondroitine sulfate C,
protines du cytosquelette (vimentine, tubuline) et plusieurs gangliosides : GM1
GD1b, GQ1b, GD1 chez environ 20 % des patients. La neuropathie anti MAG est la
plus frquente. Cette neuropathie est chronique, progressive, ataxiante, dmylinisante et avec lEMG un trac caractristique avec augmentation des vitesses de
latence distale. Il existe galement des neuropathies lies des proprits physicochimiques particulires de lIgM, comme les neuropathies avec dpts damylose ou
les neuropathies cryoglobulinmiques, ou encore les neuropathies lies des dpts
endoneuraux dIgM [6-9]. Elles peuvent se rvler sous forme dune polyneuropathie axonale ou parfois dune multinvrite, les symptmes sont surtout sensitifs ou
sensitivomoteurs, une dysautonomie oriente vers lamylose, une atteinte cutane
(purpura, ulcre) vers une cryoglobulinmie. Une infiltration tumorale des racines
ou un infiltration distale peut galement tre responsable dune multinvrite souvent
douloureuse. Il est vident que devant la diversit des mcanismes impliqus dans
1092

Masse
prirnale

Nodule
Infiltration de
la lamina
propria
Infiltration
de
linterstitium

Autre

peau

Arthrite par infiltration articulaire


et periarticulaire

Nodules

Macule,
papule, erythme

Tumeur
lacrymale,
conjonctivale
Systme
Infiltrat de
Nerveux
cellules
priphrique malignes

il et
annexes

Rein

Tube
digestif

Infiltrat

Poumon

Ep pleural

Infiltration
tumorale

Organes

Dpt tissulaire
Activit auto
dIgM ou de chane anticorps
lgre

Cryoglobulinmie

Bing Neel syndrome


(infiltration tumorale
du SNC favorise par
hyperviscosit)

Xanthomes
dissmins.

Maladie
(urticaire, douleurs
autoimmune osseuses, signes
anti-epiderme gnraux)

Sd de Schnitzler

Papules de
Hyperviscosit
Purpura acral, dme, hmorragies surcharge
muqueuses

Autres
glomrulopathies

Activit Anti
glycoconjugus:

Pemphigus.

nodules

Amylose

Neuropathie
sensitive, canal
carpien,
dysautonomie
Dpts amyloides

Nphropathie
par Glomerulopathie par
dpts en cristaux dpts fibrillaires
(CAST nephropathy)

Autres

Cryoglobulinmie (neuropathie
sensitivo-motrices distales
douloureuses

lymphangiectasie :
par accumulation
dIgM
*cryoglobuline : Glomrulonphrite Glomrulopathie
Sd de
membranoprolifrative avec dpts par dpt
Goodpasture
microtubulaires
granuleux de
chaines
* glomrulopathie par thrombi
dimmunoglobuline
intra-capillaires dIgM
(type Randall)
* Ncrose tubulaire aigue par
hyperviscosit
Exsudat, hmorragies rtiniennes
Rtinopathie

li lIgM circulante

Tableau 3. Principales manifestations viscrales lors de la maladie de Waldenstrm (les manifestations indiques en gras sont plus frquentes)

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1089-1097, sance du 19 mai 2009

1093

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1089-1097, sance du 19 mai 2009

ces neuropathies, un avis neurologique est indispensable. Le traitement le plus


souvent repose sur celui de lhmopathie.
Certains patients, malgr un taux lev dIgM et une infiltration mdullaire importante, sont asymptomatiques et ne prsentent pas de cytopnie. Ces patients ne
doivent pas tre traits. La mdiane de survie des patients asymptomatiques au
diagnostic est de quinze ans, donc suprieure celle des patients ncessitant un
traitement (huit ans), mais la mdiane de survie partir du traitement est identique
dans les deux groupes. Les critres pour initier un traitement sont la prsence de
signes gnraux, une activit dltre de lIgM (un syndrome dhyperviscosit,
cryoglobulinmie, neuropathie priphrique svre ; maladie des agglutinines froides, amylose AL, etc.), une anmie <10g/l et/ou des plaquettes <100 109/l ou une
masse tumorale importante. Il importe de savoir reconnatre une neuropathie lie
la MW car lexistence dune neuropathie symptomatique constitue une indication
de traitement de la MW, mme si la MW est indolente.

IL SAGIT DUN AUTRE ISOTYPE associ une neuropathie


On peut voquer dautres mcanismes :
Une amylose AL : lamylose-AL est toujours en rapport avec une population
monoclonale de cellules de la ligne B synthtisant une chane lgre, soit maligne en
raison dune hmopathie associe (mylome, maladie de Waldenstrm) ou apparemment bnigne (gammapathie monoclonale de signification indtermine). Elle
est incluse dans lentit plus vaste des amyloses puisque ses dpts ont les caractristiques gnrales des -fibrilloses avec comme pour toutes les varits damylose, la prsence du composant P et de glycosaminoglycanes. Lamylose AL est une
pathologie rare quil faut voquer devant une grande varit de situation clinique et
dont le diagnostic est diicile pour lanatomopathologiste sil nest pas suspect par
le clinicien. Certains signes sont trs vocateurs mais rarement prsents. Un purpura
est prsent dans 15 % des cas et peut faire porter le diagnostic ds lentre du patient
dans le cabinet de consultation sil est typique, sigeant au niveau des paupires ou
au niveau du cou. La macroglossie est le signe le plus spcifique mais il existe chez
moins de 10 % des patients et peut tre diicile reconnatre. Latteinte musculaire
avec pseudo-hypertrophie musculaire et signe de lpaulette est encore plus rare. La
prsentation est beaucoup plus souvent peu spcifique, fatigue et dyspne deort
lies une atteinte cardiaque, amaigrissement et dgot des aliments lis une
infiltration digestive, dmes des membres infrieurs lis une atteinte glomrulaire
rnale, paresthsies ou hypotension orthostatique lies une neuropathie. Lassociation de lune de ces situations avec un pic monoclonal mme minime sur llectrophorse est trs vocatrice du diagnostic. La recherche dune immunoglobuline
monoclonale dans le sang ou les urines doit faire partie du bilan tiologique dun
syndrome nphrotique, dune cardiopathie ou dune neuropathie inexplique. Si le
diagnostic est suspect il pourra tre fait par un geste biopsique peu agressif du fait
1094

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1089-1097, sance du 19 mai 2009

de la dissmination habituelle des dpts, et non pas forcment par la biopsie de


lorgane symptomatique [10]. Une neuropathie priphrique survient dans 20 % des
cas, responsable dune polyneuropathie sensorielle douloureuse suivie plus tard de
dficit moteur. Une neuropathie autonome cause dhypotension orthostatique,
dune perte de la sudation, de troubles gastro-intestinaux, dun dysfonctionnement
vsical et dimpuissance peut tre isole ou associe la neuropathie priphrique
[11].
Le diagnostic damylose impose de rechercher la prsence dun composant monoclonal dans le sang et les urines, puis dans un second temps le rattacher ou non
une hmopathie maligne quelle peut rvler ou compliquer. Une tude conjointe du
srum et des urines par des techniques immunochimiques (lectrophorse en agarose haute rsolution avec immunofixation ou immuno-empreinte sur nitrocellulose) permet la dtection dune protine monoclonale dans environ 90 % des cas
damylose primitive. Une protinurie de Bence-Jones est retrouve par des techniques classiques dans 70 % des cas. Elle est deux fois plus souvent de type que , au
contraire du rapport / de 1/2 observ dans le mylome sans amylose. Les cas o
lImmunoglobuline monoclonale nest pas dcelable correspondent le plus souvent
leur dgradation o leur dpt dans les tissus. Le dosage des chanes lgres libres
(free-light chain) retrouve un excs de chanes lgres libres dans la majorit des cas,
permettant dvoquer le diagnostic damylose AL, dvaluer la rponse au traitement et la dure de la rponse [12].
Lexamen histologique vise la mise en vidence de dpts microscopiques dans les
tissus atteints et demande un anatomopathologiste averti de la suspicion diagnostique et entran quand il sagit de tout petit fragment obtenu par ponction de graisse
sous-cutan. Une fois le diagnostic damylose pos la nature de lamylose doit tre
prcis. Le diagnostic prcis du type damylose repose essentiellement sur limmunohistochimie sur fragments congels en utilisant dirents anticorps, anti-chanes
lgres pour lamylose AL, anti-SAA pour lamylose AA et anti-transthyrtine pour
un grand nombre damylose hrditaire.

UN POEMS
Cette entit rare dont lacronyme signifie Polyneuropathy Organomegaly Endocrinopathy Monoclonal component Skin changes est caractrise par une prolifration plasmocytaire associe une polyneuropathie souvent inaugurales avec une
atteinte distale sensitivo-motrice daggravation progressive parfois svre svre
avec atteinte de la marche [13]. Cette neuropathie est le plus souvent mixte : axonale
et dmylinisante et est associe une hyperprotinorachie sans hypercytose avec un
dme papillaire [14]. Il sagit dune IgA (45 %) ou IgG (35 %) associe dans la
majorit des cas une chane lgre de type lambda. Son taux est en gnral peu
important, sans baisse des Ig polyclonales. Lassociation dautres manifestations
endocriniennes, cutanes doit faire voquer le diagnostic. Lhypothse physiopatho1095

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1089-1097, sance du 19 mai 2009

logique voque une scrtion anormale de cytokines dont le VEGF qui est responsable dune stimulation de langiognse en activant la cellule endothliale et entranant galement une vasopermation avec un syndrome de fuite capillaire responsable dun dme dpactant les fibres de mylines. Le dosage du VEGF peut aider au
diagnostic et au suivi thrapeutique.
Le traitement des neuropathies associes ces direntes entits repose le plus
souvent sur le traitement de la prolifration B mme si celle-ci est parfois peut
importante. Il repose sur la chimiothrapie, les anticorps monoclonaux anti B et
parfois des intensifications thrapeutiques avec gree de cellules souches hmatopotiques [15-17]. Plus rarement on doit y associer des plasmaphrse ou des
perfusions dimmunoglobulines polyvalentes.

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DISCUSSION
M. Jean-Michel VALLAT
Comment discutez-vous, dans votre centre inter hmatologistes et neurologistes, la dcision
thrapeutique (en dehors des polyradiculonvrites inflammatoires dmylinisantes chroniques qui relvent des immunoglobulines, plasmaphrses...) ?
Lorsque lhmopathie est directement implique dans la physiopathognie de la neuropathie la dcision du traitement est prise dans le cadre des runions de concertation
pluridisciplinaire avec le neurologue responsable du patient. Le type de traitement
dpend bien sr de lhmopathie, de lexistence ou non de protocole prospectif en cours,
et des comorbidits du patient. Le traitement repose en cas de gammapathie sur lradication du clone B responsable de la scrtion de limmunoglobuline donc le plus souvent
sur la chimiothrapie et/ou les anticorps monoclonaux.
M. Bernard PESSAC
Quant la greffe de cellules souches : sagit-il dun traitement ou seulement de la reconstitution du systme hmatopotique aprs chimiothrapie ?
Lintrt dun traitement par gree autologue de cellules souches hmatopotiques
repose sur le conditionnement par chimiothrapie pratiqu avant la rinjection des
cellules souches. Ce traitement utilisant des chimiothrapies forte dose a pour but de
diminuer le risque de rechute ou de retarder la rechute. La gree elle-mme nest quun
support pour restituer rapidement les fonctions hmatopotiques du patient.
M. Raymond ARDAILLOU
A-t-on utilis les anticorps anti-VEGF dans le traitement des gammapathies monoclonales
et, si oui, avec quels rsultats ?
Lutilisation dun traitement par anti-VEGF se justifie si le VEGF joue un rle pathogne dans les manifestations cliniques lies limmunoglobuline monoclonale, ce qui est
le cas dans le POEMS. Un petit nombre de patients a donc reu un traitement par
anticorps monoclonaux anti-VEGF avec des rsultats contradictoires. Cette pathologie
tant rare, seuls des essais prospectifs pourront rpondre la question.

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COMMUNICATION

Neuropathies priphriques associes


une gammapathie monoclonale :
corrlations clinico-immunologiques et
perspectives thrapeutiques
Mots-cls : Neuropathies peripheriques. Maladies auto-immunes du systme nerveux. Paraprotinmies. Facteurs immunologiques

Polyneuropathy associated with


monoclonal gammapathy : treatment perspectives
Key-words (Index medicus) : Peripheral nervous system diseases. Autoimmune
diseases of the nervous system. Paraproteinemias. Immunolgic factors

Jean-Marc LEGER *, Bndicte CHASSANDE *, Francesco BOMBELLI *,


Karine VIALA *, Lucile MUSSET **, Jean NEIL **

RSUM
La recherche dune cause, en particulier accessible un traitement, est la proccupation
majeure du neurologue confront au diagnostic de neuropathie priphrique. Dans cette
dmarche, la mise en vidence danomalies immunologiques dans le srum et plus rarement
le liquide cphalo-rachidien, peut tre dune aide dterminante pour le diagnostic tiologique, mais peut aussi constituer une fausse piste, lorigine de dcisions thrapeutiques
inadaptes. La recherche dune gammapathie monoclonale doit donc tre pratique et
interprte de prfrence dans les centres spcialiss dans le diagnostic tiologique des
neuropathies priphriques, en particulier dysimmunitaires, paralllement dautres recherches telles quune cryoglobulinmie et dauto-anticorps sriques. La mise en vidence dune
gammapathie monoclonale, en particulier sil sagit dune gammapathie monoclonale de
signification indtermine, implique la confrontation de cette donne immunologique avec
les autres signes de la neuropathie priphrique, en particulier cliniques, lectrophysiologiques et le cas chant neuropathologiques obtenus par biopsie nerveuse. Cette confrontation
est dune aide dcisive pour la prise en charge diagnostique et thrapeutique dans un nombre
limit de corrlations considres comme pertinentes.
* Centre de Rfrence Maladies Neuromusculaires Rares Paris Est. Btiment Babinski. Hpital de
la Salptrire, 47, bld de lHpital, 75651 Paris cedex 13, e-mail : jean-marc.leger@psl.aphp.fr
** Laboratoire dImmunochimie. CHU Piti-Salptrire. Paris
Tirs part : Professeur Jean-Marc Lger, mme adresse
Article reu le 3 dcembre 2008, accept le 12 janvier 2009

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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1099-1111, sance du 19 mai 2009

SUMMARY
Since the first report of a high prevalence of monoclonal gammapathy (MG) in patients
with peripheral neuropathy (PN), some 25 years ago, a large number of such associations
have been described. Neuropathies associated with MG have heterogeneous clinical, neurophysiological, neuropathological, and hematological features. The most pertinent relationship seems to be that between distal acquired demyelinating sensory (DADS) neuropathy associated with IgM MG of unknown significance (MGUS) and the presence of serum
autoantibodies reacting with myelin-associated glycoprotein (MAG). Other interesting
correlations were recently reported in CANOMAD (chronic ataxic neuropathy with
ophthalmoplegia, M-protein and anti-disialosyl antibodies). Patients with demyelinating
neuropathy (DNP) associated with MG should be screened for malignant plasma cell
dyscrasia. MG is more likely to be responsible for the neuropathy if it consists of IgM, if
autoantibodies (mainly directed to MAG) are found in serum or on nerve biopsy, and if the
clinical manifestations correspond to chronic distal sensory neuropathy. DNP associated
with IgM MGUS sometimes responds to immunotherapy but the potential benefits must be
considered in view of possible adverse effects. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody, has shown promise in this setting. DNP associated with IgG or IgA MGUS may be
indistinguishable from chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy
(CIDP), in terms of clinical and electrophysiological features and the treatment response.
In the POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and
skin changes), appropriate treatment can lead to a drastic improvement in the neuropathy.
Patients with chronic axonal polyneuropathy associated with IgG MG should be screened
for Al amyloidosis. However, most axonal polyneuropathies associated with IgG or IgM
MGUS are indistinguishable from chronic idiopathic axonal polyneuropathies.

INTRODUCTION
La recherche dune cause, en particulier accessible un traitement, est une proccupation majeure du neurologue confront au diagnostic de neuropathie priphrique (NP). Dans cette dmarche, la mise en vidence danomalies immunologiques
dans le srum et plus particulirement dune gammapathie monoclonale, peut tre
dune aide dterminante pour le diagnostic tiologique, mais peut aussi constituer
une fausse piste, lorigine de dcisions thrapeutiques inadaptes [1, 2]. Lobjectif
de cette revue est donc de rapporter les principales corrlations clinico-immunologiques reconnues comme pertinentes pour le diagnostic tiologique de NP, et de
souligner lintrt de cette classification pour le traitement et le suivi des patients.

GAMMAPATHIES MONOCLONALES
Gnralits
Une gammapathie monoclonale (GM) tmoigne de la prolifration dun clone de
plasmocytes producteurs dune immunoglobuline monoclonale et peut tre rvlatrice dune hmopathie maligne (mylome, maladie de Waldenstrm, lymphome,
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Tableau I. Dfinition dune gammapathie monoclonale de signification indtermine (GMSI) [13]

Une GMSI IgM est dfinie par :


a. Absence dinfiltration lymphoplasmocytaire sur la biopsie osto-mdullaire
b. Absence de signes systmiques voquant une infiltration maligne (signes cliniques,
syndrome dhyperviscosit, organomgalie)
c. Absence dvolution vers un syndrome lymphoprolifratif dans les douze mois suivant
la mise en vidence de la GMSI.
Une GMSI IgG ou IgA est dfinie par :
a. Taux du composant monoclonal < 30 g/L
b. Protinurie de Bence-Jones < 1g/24h
c. Absence de lsions osseuses ostolytiques
d. Absence danmie, dhypercalcmie ou dinsuisance rnale chronique
e. Infiltration cellulaire < 10 % sur la biopsie osto-mdullaire
f. Absence dvolution vers un mylome ou un syndrome lymphoplasmocytaire dans les
douze mois suivant la mise en vidence de la GMSI

etc.) [3]. Cependant le caractre monoclonal nest pas synonyme de malignit. Le


terme souvent encore utilis de gammapathie monoclonale bnigne doit tre
proscrit, car une partie des GM de signification indtermine peut voluer vers un
syndrome immunoprolifratif malin B. La dnomination Gammapathie Monoclonale de Signification Indtermine (GMSI), quivalent franais de lacronyme
anglais MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) propos par Kyle en 1978 [4], est maintenant communment admise. Les GMSI
constituent la trs grande majorit des cas de GM. Leur frquence est estime
3,4 % chez les sujets de plus de 50 ans et augmente avec lge, jusqu 6,6 % chez les
sujets de plus de 80 ans [5]. Leur dfinition rpond aux critres du Tableau I, dont les
principaux sont les suivants : Taux du composant monoclonal < 30 g/L (quel que
soit le type dimmunoglobuline) ; Chires normaux pour la calcmie, la cratinmie et lhmoglobine ; Protinurie de Bence-Jones < 1g/24 heures ; Plasmocytose mdullaire < 10 % ; Absence de lsions osseuses (crne, humrus, rachis,
bassin, fmurs) ; 5 Suivi volutif suprieur un an.
Une donne majeure est le risque de transformation maligne des GMSI qui est
estim 1 % par an et persiste avec le temps [6]. Les GMSI correspondent donc un
tat pr-noplasique, et doivent faire lobjet dune surveillance rgulire et prolonge [3]. Dans la principale cohorte suivie par le groupe de Kyle la Mayo Clinic et
portant sur 1 384 patients avec une GMSI diagnostique entre 1960 et 1994, suivis en
moyenne pendant 15,4 ans (extrmes : 0-35 ans), 115 cas de transformation maligne
(8 %) ont t observs [6]. Le risque relatif a t estim par ces auteurs 25 pour un
mylome, 46 pour une maladie de Waldenstrm, 8,4 pour une amylose et 2,4 pour
un lymphome non Hodgkinien. Le principal obstacle la pertinence des rsultats de
cette tude de cohorte, et dautres tudes comparables [7] est limpossibilit de connatre lanciennet de la GMSI au moment de sa mise en vidence. Des facteurs
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prdictifs de lvolution vers un syndrome immunoprolifratif malin ont donc t


identifis : isotypes IgA et IgM par rapport IgG, taux du composant monoclonal,
degr de la plasmocytose mdullaire, taux relatifs des chaines lgres kappa et
lambda dans le srum [3].
Gammapathie monoclonale et enqute tiologique dans une NP
Si lon se rfre aux recommandations professionnelles rcemment dites pour la
prise en charge diagnostique des neuropathies priphriques (polyneuropathies et
mononeuropathies multiples) sous lgide de la Haute Autorit de la Sant (HAS)
[8], la ralisation dune lectrophorse et dune immuno-lectrophorse des protides
sanguins avec immunofixation na pas t incluse dans le bilan biologique raliser
en premire intention dans une NP, ce qui souligne assez la raret estime par le
Groupe de Recommandations Professionnelles de la mise en vidence dune GM, et
a fortiori dauto-anticorps sriques spcifiques.
En revanche la ralisation dune lectrophorse et dune immuno-lectrophorse des
protides sanguins avec immunofixation doit tre la rgle dans le bilan tiologique
dune NP de cause indtermine en milieu spcialis, a fortiori dans les Centres de
Rfrence maladies neuro-musculaires rares. Lexamen cl pour la mise en vidence
dune GM est llectrophorse des protides. En principe limmuno-lectrophorse
avec immunofixation ne devrait pas tre prescrite en labsence de pic dans les gammaglobulines, mais sa sensibilit est meilleure pour la dtection des mylomes
chanes lgres, des mylomes non scrtants et de lamylose AL, qui sont des causes
possibles de NP. Une des questions poses par la mise en vidence dune GM au
cours de lenqute tiologique dune NP est le degr dinvestigation ncessaire de la
GM (voir plus loin).
On ne saurait nammoins assez souligner la ncessit de faire pratiquer ces examens
immunologiques dans des laboratoires ayant une expertise suisante, en particulier
pour la mise en vidence de pics monoclonaux de faible taux srique, et galement
pour la dtection dune protine cryo-prcipitante (cryoglobulinmie).
GAMMAPATHIE MONOCLONALE ET NEUROPATHIE PRIPHRIQUE
Donnes gnrales
En 1963, Garcin et Rondot ont rapport lassociation dune NP une maladie de
Waldenstrm [9]. Toutefois, la prvalence leve des GM au cours des NP a t
releve en 1981 par le groupe de la Mayo Clinic [10]. De trs nombreuses associations ont t rapportes par la suite, dont la frquence et lhtrognit rendent la
prise en charge complexe [1]. Les associations reconnues intressent dabord les
GMSI, IgM et IgG, plus rarement IgA. Les NP concernes appartiennent surtout
au groupe des polyneuropathies dysimmunitaires, dmylinisantes dans la majorit
des cas, qui sont une varit rare datteinte acquise du systme nerveux priphrique
[11]. Les formes aigus, comme le syndrome de Guillain-Barr, ne saccompagnent
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pas en rgle de la prsence dune GMSI, mme si certaines formes rares dites
axonales de Syndrome de Guillain-Barr et le syndrome de Miller-Fisher, saccompagnentdelaprsencedauto-anticorpssriquesdirigscontredesgangliosides.
Trois entits, au sein des polyneuropathies dysimmunitaires chroniques associes
une GM, ont fait lobjet de nombreux travaux au cours des vingt dernires annes :
la polyneuropathie dmylinisante associe une GM IgM avec activit dirige
contre la MAG (myelin-associated-glycoprotein), les polyneuropathies inflammatoires dmylinisantes chroniques (PIDC) associes une GMSI IgG ou IgA, et le
syndrome CANOMAD (pour : chronic ataxic neuropathy, ophthalmoplegia,
M-protein, anti-disialosyl antibodies) ou neuropathie ataxiante avec ophtalmoplgie. Leur caractrisation est surtout lie la mise en vidence dauto-anticorps
sriques pour lesquels il existe une ractivit avec des auto-antignes prsents dans la
myline du nerf priphrique. Des recommandations pour la prise en charge de ces
polyneuropathies dysimmunitaires, labores par des groupes dexperts sous lgide
de lEuropean Federation of Neurological Societies (EFNS) et de la Peripheral
Nerve Society (PNS) ont t publies trs rcemment [12, 13].
Une GM peut enfin tre associe une polyneuropathie axonale chronique, mais les
corrlations reconnues sont rares.
Tableau II. Relation causale possible entre la GM et la neuropathie dmylinisante [13]

Hautement probable sil sagit dune GM IgM qui saccompagne de :


a. Titres levs dautoanticorps anti-MAG ou anti-GQ1b ou
b. Dune biopsie nerveuse montrant des dpts de la GM IgM en immunofluorescence ou
des aspects de widening en microscopie lectronique.
Probable si :
a. Il sagit dune GM IgM (GMSI ou Maladie de Waldenstrm) avec des titres levs
dautoanticorps non anti-MAG mais dirigs contre dautres antignes : GM1, GD1a,
GD1b, GM2, sulfatides etc.), et si la neuropathie a un phnotype DADS dvolution
lentement progressive.
b. Il sagit dune GM IgG ou IgA avec une biopsie nerveuse montrant des dpts de la GM
en immunofluorescence ou des signes vocateurs en microscopie lectronique (comme
en 2b mais avec des dpts dIgG ou dIgA).
Improbable si lune des situations suivantes est prsente chez un patient prsentant une GMSI
sans autoanticorps anti-MAG :
a. Dure dinstallation du pic de la neuropathie < 6 mois
b. volution rechutes
c. Atteinte des nerfs craniens (sauf pour la neuropathie ataxiante avec ophtalmoplgie)
d. Asymtrie
e. Antcdents dinfection prcdant linstallation de la neuropathie
f. Altration des potentiels sensitifs des nerfs mdians lENMG, contrastant avec des
potentiels sensitifs normaux sur les nerfs suraux.
g. GM IgG ou IgA sans les caractristiques du 2b.

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Corrlations reconnues frquentes


La polyneuropathie dmylinisante associe une GM IgM avec activit anti-MAG
Elle a t individualise pour la premire fois en 1983 [14]. Il sagit dune polyneuropathie sensitive pure ou prdominance sensitive, ataxiante, dvolution trs
chronique, touchant surtout des hommes de 50 70 ans. Nous avons rapport une
srie de 40 cas [15], dans laquelle les principaux signes taient les suivants : le dficit
moteur tait absent ou tardif, et prdominait lextrmit distale des membres
infrieurs ; les ROT taient diminus puis abolis aux membres infrieurs, puis aux
quatre membres ; lataxie tait, avec les paresthsies, la cause majeure de la gne
fonctionnelle chez ces patients et il existait, dans 30 % des cas, un tremblement
dattitude des membres suprieurs ; lexamen de la sensibilit montrait une altration prcoce de la pallesthsie et du sens de position des articulations. Sur le plan
lectrophysiologique, ces patients rpondent aux critres de PIDC [12], mais avec
des particularits [16] : diminution homogne et symtrique des vitesses de conduction motrices aux membres infrieurs, puis aux quatre membres ; allongement
disproportionn des latences distales motrices ; absence de blocs de conduction. Ces
caractristiques ont fait proposer par les auteurs Nord-Amricains lacronyme de
DADS neuropathy pour distal acquired demyelinating symmetric neuropathy
[17]. Cette polyneuropathie est associe dans plus de 50 % des cas la prsence
dauto-anticorps sriques dirigs contre la MAG. Cette ractivit croise avec
dautres auto-antignes glycolipidiques, dont le SGPG (sulphated glucuronic paragloboside) et le SGLPG (sulphated glucuronic lactosaminyl paragloboside). Cette
ractivit croise est variable, dans la mesure o certains patients avec une DADS
neuropathy associe une GMSI IgM ont des auto-anticorps dirigs contre SGPG
et SGLPG, et pas contre la MAG [15, 18]. Dans notre srie personnelle [15], La
prsence dauto-anticorps anti-SGPG/SGLPG tait plus frquente mais moins
spcifique du phnotype clinique et lectrophysiologique de DADS neuropathy que
la prsence dauto-anticorps anti-MAG. La biopsie nerveuse, qui nest plus recommande depuis la gnralisation du dosage des anticorps anti-MAG, montre des
aspects caractristiques dlargissement des lamelles myliniques les plus priphriques en microscopie lectronique [19].
La GM est dans la majorit des cas une GMSI, mais peut tre associe une maladie
de Waldenstrm ou un lymphome, surtout si la chane lgre est lambda au lieu de
kappa. Dans ce cas et au moindre doute (augmentation de la VS, taux srique de la
paraprotine > 5g/L), il semble raisonnable de complter le bilan hmatologique par
une recherche de protinurie de Bence-Jones dans les urines, une biopsie ostomdullaire et un scanner X thoraco-abdomino-pelvien la recherche dadnopathies profondes et/ou dune hpato-splnomgalie.
ct de ce phnotype typique, une minorit de patients atteints de polyneuropathie dmylinisante associe avec une GM IgM ont un tableau clinique et lectrophysiologique similaire celui des PIDC associes une GMSI IgG ou IgA (voir
infra), et quelques rares cas ont t rapports en association avec une amylose. A
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contrario, le phnotype de DADS neuropathy nest pas exclusivement associ une


GM IgM, certains patients avec une DADS neuropathy pouvant tre classs comme
des PIDC idiopathiques, ainsi que cela a t montr dans une tude publie par
notre groupe [20].
Les PIDC associes une GMSI IgG ou IgA
Les patients prsentant cette association ont un dficit moteur proximal et distal, un
dficit sensitif, et des signes lectrophysiologiques, en tous points comparables
ceux des PIDC idiopathiques [13, 21, 22] et rpondent en outre aux mmes traitements. Une seule tude a montr une meilleure eicacit des changes plasmatiques
(EP) chez ces patients que chez ceux prsentant lassociation dune PIDC et dune
GMSI IgM [23]. Aucune activit antiganglioside spcifique na pour le moment t
mise en vidence dans ces formes. Exceptionnellement, il a t rapport des cas
dinfiltration de la myline par des dpts de limmunoglobuline [24].
Autres corrlations reconnues mais rares
Les corrlations entre NP et GM peuvent rpondre des mcanismes trs htrognes, ncessitant le cas chant laide de ltude ultrastructurale obtenue par
biopsie nerveuse [24].
Le syndrome neuropathie ataxiante avec ophtalmoplgie
Bien que trs rare, ce syndrome est un modle intressant de corrlation entre une
polyneuropathie surtout sensitive, ataxiante, rechutes, avec frquente ophtalmoplgie, atteinte des nerfs bulbaires et la prsence dune GMSI IgM associe celle
danticorps anti-gangliosides di-sialosyls. Ces auto-anticorps di-sialosyls portent
lpitope NeuNAc (2-8) NeuNAc, et sont principalement (mais non exclusivement) GD3, GD1b, GT1a, GT1b et GQ1b. Les patients peuvent galement prsenter un syndrome li aux agglutinines froides, du fait de la prsence dpitopes
glycoprotiques sialyls sur les cellules rouges sanguines, qui ont une ractivit
croise avec lIgM monoclonale.
La plus grande srie ce jour, colligeant une vingtaine de patients, a t publie en
2001 [25]. Les signes lectrophysiologiques y sont htrognes, orientant vers une
atteinte soit dmylinisante, soit axonale. La rponse aux traitements immunomodulateurs ne peut tre value, sagissant dune srie rtrospective. La description
de nouveaux cas dans la littrature depuis 2001 permet denvisager un tableau
clinique plus htrogne que celui rapport.
Amylose AL
Elle doit tre voque systmatiquement devant une polyneuropathie axonale chronique associe une GMSI. Sagissant dune IgG ou plus rarement dune IgA ou
dune IgM, la premire proccupation sera de rechercher des arguments cliniques
(svrit de latteinte sensitivo-motrice, douleurs, signes dysautonomiques, amai1105

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grissement rcent) et lectrophysiologiques (perte axonale svre, signes de dnervation active), ce qui doit conduire une biopsie, toujours des glandes salivaires
accessoires, parfois dautre organes touchs (rectum, rein, graisse abdominale) et
souvent neuro-musculaire [26]. La mise en vidence de dpts amylodes la biopsie
doit faire rechercher systmatiquement une amylose hrditaire, dont la cause
principale est une mutation du gne de la Transthyrtine, de transmission dominante. La GMSI peut en eet tre une condition associe fortuitement une
amylose hrditaire.
Le syndrome POEMS
Le syndrome POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy,
M-protein, skin changes) associe une polyneuropathie sensitivo-motrice svre, avec
des signes de dmylinisation et une atteinte axonale svre [27], des signes systmiques, une GM IgG ou IgA chaines lgres lambda, et peut sassocier un mylome
ostosclrosant, un plasmocytome solitaire ou une maladie de Castleman.
La maladie de Waldenstrm
Elle peut saccompagner dune polyneuropathie dmylinisante avec prsence
dauto-anticorps sriques dirigs contre la MAG, et dautres types de NP : mononeuropathie multiple avec dpts dune substance amorphe dans lendonvre,
exceptionnellement dpts endoneuraux de cryoglobuline, infiltration des nerfs
craniens ou axonopathie non spcifique [28].
Le mylome multiple
Le mylome multiple ostolytique, habituellement associ une GM IgG ou IgA
chaines lgres kappa ou lambda, peut saccompagner de NP de mcanisme non
univoque, incluant une amylose AL [26] et une infiltration des racines mdullaires
[1].
Les lymphomes scrtants une GM
Une prolifration lymphomateuse intra-nerveuse peut y tre responsable dune NP,
surtout radiculaire ou tronculaire unique ou multiple [24, 28].
Le cas particulier des axonopathies choniques associes une GMSI IgG
Trs peu dtudes ont t rapportes sur cette association. Les deux seules tudes
rtrospectives dj mentionnes [21, 22] nont pas trouv de caractristiques
cliniques et lectrophysiologiques spcifiques. Il ny a pas non plus dactivit
anti-ganglioside reconnue, et pas dargument aujourdhui pour considrer ces
neuropathies comme dysimmunitaires et proposer un traitement immunomodulateur [13].

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Tableau III. Proposition darbre dcisionnel. Neuropathie priphrique et gammapathie
monoclonale

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CONCLUSION
La recherche dun mcanisme causal entre une polyneuropathie dmylinisante
chronique et une GM est souvent diicile. On peut, dans cette dmarche, saider du
Tableau II, propos par le Guideline EFNS/PNS [13]. Un arbre dcisionnel est
propos dans le Tableau III.

TRAITEMENTS
Nous avons soulign que le traitement des polyneuropathies dmylinisantes associes une GMSI IgG ou IgA ne dirait pas de celui des PIDC, pour lesquelles il
existe des recommandations publies dans la littrature [12].
Dans la polyneuropathie associe une GMSI IgM avec anticorps anti-MAG, les
conclusions dune Revue Cochrane rcemment dite ne retiennent pas de traitement de rfrence [29]. Aujourdhui les seuls essais ayant montr une eicacit sur le
mcanisme considr comme causal, sont les essais de Phase II avec le rituximab, un
anticorps monoclonal anti-CD 20. Le rituximab a montr, dans deux tudes pilotes
[30, 31], une eicacit immunologique certaine sur la rduction du taux de
B-lymphocytes et la diminution significative du taux de la GM et des titres sriques
dauto-anticorps anti-MAG. Les rsultats sur la polyneuropathie ont t considrs
comme suisamment encourageants dans ces essais pour mettre en place deux
tudes de Phase III, dont les rsultats ne sont pas encore disponibles. La deuxime
tude a fait lobjet dun PHRC obtenu par notre groupe : il sagit dune tude
multicentrique regroupant sept centres en France et un centre en Suisse. Linclusion
du dernier et cinquante-troisime patient a eu lieu en novembre 2008, et les rsultats
seront disponibles partir de dcembre 2009.

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DISCUSSION

M. Jean-Michel VALLAT
Comment discutez-vous, dans votre centre entre hmatologistes et neurologistes, la dcision
thrapeutique (en dehors des polyradiculonvrites inflammatoires dmylinisantes chroniques qui relvent des immunoglobulines, plasmaphrses...) ?
Si la neuropathie priphrique est associe un syndrome lympho-prolifratif caractris, la dcision thrapeutique revient dabord aux hmatologues. Le neurologue peut, le
cas chant, proposer un traitement dappoint, comme par exemple un traitement des
douleurs neuropathiques. Si la neuropathie priphrique est associe une gammapathie
monoclonale de signification indtermine (GMSI), la dcision thrapeutique revient
habituellement aux neurologues qui sont souvent, mais non systmatiquement, amens
prescrire des traitements immunomodulateurs dont le dtail a t donn dans cette revue.
Dans les cas o lassociation entre la neuropathie priphrique et la maladie hmatologique nest pas clairement dfinie, une coordination est indispensable entre les spcialistes respectifs pour la meilleure dcision thrapeutique.

M. Jean-Jacques HAUW
Quelles sont les indications actuelles de lexamen dune biopsie nerveuse pour le diagnostic
et les indications thrapeutiques du cas de suspicion de polyneuropathie associe une
gammapathie monoclonale ?
Le recours la biopsie nerveuse nest plus recommand dans la polyneuropathie dmylinisante chronique associe une GMSI IgM avec activit contre la MAG, ni dans les

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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1099-1111, sance du 19 mai 2009

polyneuropathies inflammatoires dmylinisantes chroniques associes une GMSI


IgG, IgM ou plus rarement IgA. La biopsie nerveuse est en revanche lgitime dans les
polyneuropathies axonales associes une GMSI IgG (ou plus rarement IgM), ds lors
quil existe une suspicion raisonnable damylose. Dans tous les autres cas, la biopsie
nerveuse doit tre discute au cas par cas, notamment pour ne pas mconnatre une
infiltration des nerfs priphriques lie un syndrome lympho-prolifratif caractris.

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COMMUNICATION

Information sur une nouvelle technique :


la vitrification des ovocytes
Mots-cls : Ovocytes. Conglation. Fcondit. Techniques dassistance mdicale
la procration

Assessment of oocyte vitrification in an IVF/ICSI program


Key-words (Index medicus) : Oocytes. Freezing. Fertility. Reproductive
techniques, assisted

Pierre BOYER *, Marie GERVOISE-BOYER*, Pierre TOURAME *,


Catherine POIROT **, Pierre LE COZ ***,

RSUM
Jusqu ce jour, la conglation par la technique lente des ovocytes a rencontr des difficults
telles quelle na pratiquement pas fait lobjet dapplication en clinique. Les recherches sur
une technique de conglation ultrarapide ou vitrification ont avanc rapidement ces dernires annes et sont mises en application en Assistance Mdicale la Procration dans
plusieurs pays trangers. Les premiers rsultats montrent une amlioration de la prise en
charge. Le transfert dembryons frais et le transfert dembryons issus dovocytes vitrifis
rchauffs donnent des rsultats quivalents et/ou suprieurs ceux obtenus aprs transfert
des embryons congels par mthode lente. Nous proposons de promouvoir lapplication de la
vitrification des ovocytes en France dans le cadre dune recherche biomdicale. Les consquences dune telle mise au point pourront apporter plus de chances aux femmes prises en
charge en strilit en diminuant le nombre de traitements de stimulations ovariennes. Cette
technique pourrait reprsenter une possibilit dalternative la conglation dembryons
dont la pratique donne des rsultats, mais engendre des difficults lies au devenir de ces
embryons. Lautoconservation du gamte fminin est galement un rel espoir de prservation de la fertilit des femmes.

* Service de Mdecine et Biologie de la Reproduction Hpital Saint joseph, 26 boulevard de


Louvain 13008 Marseille
** UPMC Universit Paris 06, F-75005 APHP UF de Biologie de la Reproduction, Groupe
Hospitalier Piti Salptrire 75013, Paris, France
*** Facult de mdecine de Marseille EA 3783 264 rue Saint Pierre 13385 Marseille
Tirs part : Docteur Pierre Boyer, mme adresse et e-mail : pb.boyer@gmail.com
Article reu le 25 novembre 2008, accept le 16 mars 2009

1113

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1113-1125, sance du 26 mai 2009

SUMMARY
Slow freezing of human oocytes is not yet a practical option. A new rapid freezing technique
known as vitrification has recently been validated for use in assisted reproductive technologies. We propose to conduct a national trial aimed at validating this method in France. In
theory, this new approach can reduce the number of ovarian stimulations required for a given
number of implantations. In addition, it has the potential to provide an alternative to embryo
freezing, a procedure that raises the thorny issue of the fate of supernumerary embryos.

La conglation de lovocyte humain a t lobjet de nombreux essais pendant


plusieurs annes, entre 1986 et 1995, avec peu de dveloppements cliniques du fait
des checs rpts lis la procdure technique de conglation lente et labsence de
linjection intra-cytoplasmique dun seul spermatozode (Intra Cytoplasmic Sperm
Injection : ICSI). Depuis lICSI, la conglation lente des ovocytes a connu un regain
dintrt avec des rsultats qui sont rests malheureusement dcevants. La Conglation ultrarapide, ou vitrification, dveloppe depuis 1995 en recherche fondamentale est entre dans la pratique en Assistance Mdicale la Procration (AMP)
depuis 2005. Les rsultats sont tellement encourageants quelle est utilise dans de
nombreux pays notamment en Europe.
En France, le soin de statuer sur les nouvelles techniques dAMP est confi
lAgence de la Biomdecine (ABM) qui souhaite voir appliquer une procdure de
Recherche Biomdicale (RBM) pour son dveloppement [1]. Dans ce cadre lgislatif le Service de Mdecine et Biologie de la Reproduction de lHpital Saint Joseph
de Marseille a dpos un projet dtude auprs de lAgence Franaise de Scurit
Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS) aprs soumission la commission de
rflexion thique de lHpital Saint-Joseph et avis favorable du Comit de Protection des Personnes (CPP) MARSEILLE II.
Principes de la conglation cellulaire
La conglation consiste amener des cellules ou tissus, ici les ovocytes, de la
temprature du corps (37 C), celle de lazote liquide (-196 C) dans lequel ils
peuvent tre conservs en immersion sur de trs longues priodes. Dans un
deuxime temps, ces cellules sont rchaues la temprature initiale avant dtre
rintroduites dans lorganisme. La dure de la conservation ne modifie pas la
viabilit des cellules tant que les niveaux dazote sont maintenus. Leur viabilit est
atteste par la conservation de leur potentiel spcifique. Par contre, les variations de
temprature et les phnomnes de cristallisation de leau quelles entranent, conditionnent la survie cellulaire. La formation de ces cristaux provoque, par augmentation de volume, des dchirures membranaires qui entranent une lyse cellulaire. La
survie des cellules est de 50 % en moyenne. Pour y remdier, on utilise des solutions
hypertoniques qui sortent leau intracellulaire et des cryo-protecteurs qui abaissent
le point de conglation en rduisant la taille des cristaux de glace et protgent les
1114

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1113-1125, sance du 26 mai 2009

Tableau I. Principes de la conglation cellulaire


Diffrence entre les deux
mthodes de conglation
tapes

Descente thermique lente

Cryoprotecteurs

Abaisse le point de conglation


Contrle la taille des germes
cristallins de leau
Concentration croissante dans le
temps et exposition prolonge

Mise en uvre technique

Automatisable (investissement
coteux)
Toutes les tapes sont longues
Spermatozodes, Embryons

Applications

Le choc thermique induit la


cristallisation fine de leau, la
dshydratation des cellules se fait
au fur et mesure de la descente
en temprature

Descente thermique ultra-rapide :


Vitrification
Aprs une tape pralable de dshydratation dans une solution de cryoprotecteurs, la solidification se fait grce une
vitesse de refroidissement ultrarapide
(2 000 20 000/minute) vers un tat
vitreux sans rarrangement cristallin, ni
expansion de volume.
Fortes concentrations (2 ou 3 fois suprieures la concentration initiale lors de la
mthode lente pour le glycerol par exemple
[32] permettant lobtention dun milieu visqueux qui se solidifie en un tat amorphe.
Dure dexposition trs courte infrieure
une minute.
Aucun quipement lourd
Technique manuelle
Microvolumes
Particulirement appropri pour les cellules ayant un rapport volume/surface
lev : convient Ovocytes, Embryons
quelque soit le stade

membranes. Les eets responsables de la forte mortalit sont surtout des chocs
osmotiques, soit la formation intracellulaire de cristaux qui entrane une augmentation de volume avec lyse membranaire.
Lhistoire de lAMP se trouve ainsi accompagne par la cryobiologie : conglation
de spermatozode en 1946 par C. Poldge, dveloppement de la Fcondation in vitro
entre 1978 et 1982, par R. Edwards et P. Steptoe en Angleterre et par J. Testart et
R. Frydman en France, premire naissance aprs conglation dembryon en 1984
par A. Trounson, premire naissance aprs conglation dovocytes en 1986 par
C. Chen, lICSI en 1992 par G. Palermo, vitrification de lovocyte en 1999 par
L. Kuleshova puis conglation de cortex ovarien en 2004 par R. Gosden.
Il existe deux types de descente en temprature lune lente, lautre rapide ou
vitrification, les grands principes sont prsents dans le tableau I. En dehors de la
publication de Chen en 1986 [2] et du regain dutilisation par les quipes italiennes
[3, 4] pour des raisons rglementaires, les rsultats avec la conglation lente des
ovocytes restent peu nombreux.
La technique de vitrification, bien quprouve en biologie animale [5-8], a t
utilise chez lhomme avec retard pour direntes raisons : les laboratoires sont
quips depuis longtemps en matriel de conglation trs onreux quil a fallu
rentabiliser ; pour obtenir des vitesses de descente en temprature trs rapides, les
ovocytes sont mis en contact avec lazote liquide exposant un risque thorique de
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contamination microbienne [9,10]. Son intrt sest accru ces cinq dernires annes
devant des rsultats particulirement convaincants. Cette technique est particulirement approprie pour des cellules ayant un rapport volume sur surface lev
comme cest le cas pour les ovocytes. Enfin, la mise en place est bon march du fait
de labsence dquipement lourd : les tapes sont toutes manuelles, eectues dans
des micros volumes avec un environnement 196 C, ce qui rend ngligeable le
risque de contamination microbiologique. Elles sont dlicates mais matrisables par
des biologistes entrans aux micromanipulations.
Les travaux exprimentaux
Ds 1972, David Wittingham [5] publie dans Science les premires conglations
lentes dovocytes chez la souris : les rsultats sont excellents, tant en survie quen
dveloppement des embryons jusquau stade blastocyste, valu in vitro ; le transfert
des embryons dans des souris pseudo gestantes donne des portes de souriceaux
normaux. En 1985, Rall utilise le premier la vitrification sur les embryons et
confirme lexcellente survie grce labsence de cristallisation [6]. Chez les bovins,
Kuwayama initie la vitrification dovocytes et obtient une descendance [7], il a dans
le mme temps explor la diplodie sur les blastocystes obtenus pour liminer une
activation ovocytaire qui aurait t induite par la mthode. Martinat-Bott complte les travaux sur la vitrification de lembryon de porc, elle fait tat de trois cents
porcelets ns vivants sans malformations [8].
Les donnes cliniques
La mta-analyse dOktay partir des tudes publis entre 1997 et 2005 a confirm
les mauvais rsultats de la conglation lente, au cours de prs de dix annes,
seulement soixante-seize accouchements donnant quatre vingt dix-sept enfants,
compars ceux obtenus avec les ovocytes frais. Le mme article a conclu sur les
premires donnes de la vitrification dovocyte en soulignant quen quelques mois
dj cinquante et une grossesses taient rpertories [11]. La premire naissance
rapporte par Kuleshova chez lhomme a t publie en 1999 [12]. Kuwayama a
publi en 2005 [7, 9] des travaux partir desquels les applications cliniques se sont
dveloppes. Lutilisation en AMP a gagn de nombreux pays et fait lobjet dtudes
de plus en plus nombreuses. La publication de Cobo et Kuwayama de 2008 [13] est
particulirement dmonstrative. Sur un programme de don dovocytes, ils ont
spar en deux groupes les ovocytes recueillis aprs induction de lovulation chez les
donneuses : dans le premier groupe les ovocytes ont t injects avec un spermatozode par micromanipulation (ICSI) immdiatement aprs avoir enlev la corona
radiata (dcoronisation), dans lautre groupe ils ont t vitrifis immdiatement
aprs dcoronisation puis rchaus et injects en ICSI le mme jour. Les rsultats
sont rsums dans le tableau II. Lexprience de Chian lUniversit de Mc Gill au
Canada [14] fait tat de trente-deux patientes, 352 ovocytes vitrifis et rchaus
avec un taux de fcondation de 83,8 % en ICSI et 115 embryons transfrs, le taux de
1116

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Tableau II : valuation de leicacit de la vitrification dans un programme de don dovocyte


daprs Cobo, 2008 [7]
Programme de don dovocytes
Ovocytes en mtaphase II
Ovocytes 2 pronucl
Embryons obtenus J3
Blastocystes obtenus
Transferts
Grossesses
Taux Implantation
Evolutives

Sans conglation
N (%)
231
171 (76,3)
149 (84,6)
68 (47,5)
1
1
2/2
1

Avec Vitrification
N (%)
219
180 (82,2)
125 (77,6)
38 (48,7)
23
15 (65,2)
20/49 (40,8)
11 (47,8)

Tableau III. valuation des rsultats de la vitrification dovocyte humains daprs la littrature.
Auteurs
[rfrence]

Ovocytes
(N)

Survie
%

Fcondation
%

Clivage
%

Kuwayama
[7]
Kuleshowa
[12]
Cobo
[13]
Chian
[15]
Antinori
[33]
Katayama
[34]
Lucena
[35]
Selman
[36]
Yoon
[37]

64

91

90

17

65

50

50 (1)

16,6

509

96,7

76,3

65,2 (?)

40,8

28

200

463

99,4

92,9

32

13,2

46

94

91

90

33,3 (2)

28,5

707

89,2

87,2

94.3

56,5 (13)

13,4

53

75

77,7

33,3 (2)

21,4

426

85,1

77,4

43,3 (13)

14,2

81

94.3

Grossesses par Implantation


transfert
%
% (N)
41,3 (12)
18,75

Enfants

grossesse est de 43,7 % par transfert, le taux dimplantation de 18,3 % par embryon,
17 enfants sont ns. Depuis, Chian publie en 2008 un travail dvaluation de la sant
des enfants issus de cette vitrification des ovocytes et montre sur une srie de deux
cents enfants quil ny a pas de dirence avec ltat de sant habituellement not en
AMP [15]. Le tableau III regroupe lvaluation des rsultats publis de la vitrification dovocytes humains.
En labsence dautorisation de conglation des embryons, les Italiens sintressent
particulirement la conglation des ovocytes. Avec la mthode lente ils citent un
taux de grossesse de 5,5 % par ponction et 6,3 % par transfert sur lactivit de 2004
[3]. Devant les altrations du fuseau de division cellulaire de la deuxime division de
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1113-1125, sance du 26 mai 2009

miose observes au rchauement ils proposent une augmentation des concentrations de cryo-protecteurs, qui deviendront proches de celles utilises lors de la
mthode de vitrification. [16, 17]. Ces mmes quipes vont dmontrer que la
vitrification ne porte pas atteinte au fuseau de miose, et explique probablement
lamlioration constate en termes de survie et de fcondabilit [18, 19]. Le rapport
National Italien sur lactivit 2007 [4] constate une nette augmentation de la
pratique de conglation des ovocytes puisquelle concerne actuellement 28 784
ovocytes soit 12,9 % des ovocytes collects. Le rapport ne prcise pas la part de la
vitrification dans la conglation ovocytaire. Cent quatre vingt-treize enfants vivants
sont ns en 2007 de transferts dembryons obtenus aprs dconglation dovocytes
issus des 2 366 transferts [3, 4]. Entre les deux rapports oiciels de 2004 et 2005 [3],
le nombre de conglation dovocytes par mthode lente ou vitrification a doubl, les
taux de grossesses passent respectivement de 5,5 9,5 % de grossesse par dconglation, et de 6,3 11,4 % par transfert. Dans le rapport 2007, on constate encore une
amlioration avec 10 % de grossesses par dconglation et 12,6 % par transfert
dembryon. Ces rsultats sont en rapport avec la diusion de la technique de
vitrification des ovocytes.
Recherche biomdicale propose
Nous proposons de recourir une tude ralise chez des patientes en hyperstimulation dont le nombre dovocyte gale ou dpasse 12 mtaphases II. La moiti sera
fconde immdiatement et lautre vitrifie. Lobjectif principal de la recherche
repose sur lvaluation du nombre dembryons disponibles pour le transfert en
comparant celui obtenu aprs conglation dembryons dans le bras des ovocytes
fconds immdiatement et celui obtenu aprs rchauement des ovocytes vitrifis
puis fconds. Les critres secondaires englobent lapprciation de nombreux critres biologiques objectivs par lenregistrement dimages numrises de toutes les
tapes de la fcondation jusquau transfert. Des critres cliniques sur le rsultat des
transferts et lvolution des grossesses sont prvus. Enfin, le suivi de la sant des
enfants est inclus dans la procdure mise en place dans le Service sur lensemble de
la cohorte des enfants ns depuis le dbut de lactivit en 1995.
valuation des risques
Le risque le plus voqu concerne limpact des hautes concentrations de cryoprotecteurs indispensables la vitrification, lvaluation des concentrations adaptes pour les ovocytes et les embryons a fait lobjet de nombreux travaux publis [20].
Lapproche actuelle tend favoriser lutilisation dun mlange de cryo-protecteurs
pour diminuer la toxicit des produits pris isolment en diminuant les concentrations utiles ainsi que leur substitution par des substances osmotiquement actives
comme le sucrose [21]. Lvaluation des risques de contamination microbiologique
galement fait lobjet dtudes, lutilisation de paillettes de haute scurit a t
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1113-1125, sance du 26 mai 2009

propose pour lembryon [10]. En ltat actuel des donnes, les valuations prclinique et clinique sont trs rassurantes. Il ny a pas de risque spcifique attendu et la
surveillance est la mme que pour toutes les autres techniques dAMP. (Surveillance
long terme de la sant des enfants).
Autres applications de la vitrification
Une meilleure eicacit de la vitrification par rapport la conglation lente a
galement t dmontre sur des morulae J4 et des blastocystes en totale expansion J5 [22-24]. Il en est de mme pour la conglation des Zygotes comme cela a t
dmontr par Al-Hassani en Allemagne o la conglation dembryon est lgalement
interdite [25]. On peut aujourdhui constater que quelque soit le stade concern de
lovocyte au blastocyste, la vitrification fait la preuve de sa supriorit.
Place de la vitrification de lovocyte dans le cadre de la prise en charge des couples en
AMP et de la prservation de la fertilit fminine
Leicacit de cette technique est telle quelle autorise immdiatement lautoconservation dovocyte chez des femmes en ge de procrer. La gestion des autoconservations de gamtes fait lobjet dun cadre lgal et administratif qui est celui de
lautoconservation et ne gnre pas les diicults conceptuelles, pour certains
couples, de la conglation des embryons, diicults lies au devenir de ces embryons
en cas dabandon du projet parental. Lautoconservation du gamte fminin a
dores et dj fait lobjet dune application avant certains traitements strilisants
[26].
Cette nouvelle approche doit faire repenser la prise en charge des couples en AMP,
centre sur le nombre dembryons transfrer plus que sur le nombre dembryons
obtenir. Lchec dimplantation possible avec un seul embryon transfr, sera
compens par la possibilit dobtenir dautres embryons avec la cohorte dovocytes
vitrifis disponibles. Cette nouvelle chronologie biologique devrait permettre de
diminuer la frquence des traitements hormonaux et des ponctions chirurgicales,
voir leur nombre total. A plus long terme la technique devrait permettre de diminuer
notablement le nombre dembryons congels. Dans de rares cas, la vitrification
permettrait de sauver les ovocytes qui ne peuvent tre fconds le jour de la
ponction chirurgicale par absence de spermatozode au recueil. Si le manque de
recul reprsente aujourdhui le seul frein la mise en uvre de la technique de
vitrification ovocytaire en raison du principe de prcaution en France, soulignons
que le retentissement long terme sur la descendance nest pas davantage connu
que pour les autres techniques dAMP, il est a contrario certain que labsence
dvaluation de faisabilit entrane une perte de chance pour la prservation de la
fertilit fminine, et une prennisation des risques existants pour les femmes concernes par lAMP.
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Considrations thiques
Sur un plan thique, la vitrification pourrait amliorer ltat actuel des pratiques de
lAssistance Mdicale la Procration car elle ouvre la voie la conservation des
ovocytes et remet lordre du jour lautoconservation du gamte fminin.
Cette technique induit un recours aux micromanipulations de gamtes que ce soit
pour la cryoconservation ou la fcondation, y compris pour des couples chez
lesquels il y aurait absence de strilit masculine.
Grce au dveloppement de cette technique, lore de soins sera plus approprie la
demande initiale des couples. En eet, les praticiens savent que la constitution dun
stock dembryons surnumraires nentre pas dans le cadre plus dlimit du projet
parental des personnes striles quils prennent en charge. Aux yeux des couples, les
embryons surnumraires reprsentent davantage une contrepartie embarrassante
assumer quun choix dlibr. Le malaise quils ressentent lgard du devenir de
ces embryons, en est lillustration.
Cet intrt indniable sur le plan thique trouve son corrlat juridique puisque la
technique de vitrification des ovocytes permet un bnfice individuel direct [27].
En termes de sant publique, limpact ne peut tre que positif dans la mesure o il
sagit dune voie thrapeutique indite dont la socit pourrait tirer bnfice ultrieurement. La nouvelle lgislation europenne plaide galement en faveur de cette
nouvelle orientation thrapeutique [28], puisque la vitrification ovocytaire comporte la perspective dune rduction des risques pour la sant des femmes du fait de
la rduction du nombre de traitements hormonaux ncessaires et du nombre dactes
chirurgicaux associs. On peut estimer quun seul traitement autorise plusieurs
tentatives avec replacement dembryons frais dont limplantation est bien meilleure
que celle des embryons congels. En un mot, cette nouvelle technique sinscrit dans
lesprit gnral de la loi relative la biothique du 6 aot 2004 [29] qui exige de
sassurer de la prservation de la sant des femmes et de la fertilit. Sagissant de la
ncessaire prise en compte du principe de prcaution, la prsente recherche se situe
dans le droit fil de lavis no 79 du Comit consultatif national dthique (CCNE) [30]
qui met en garde contre la surestimation de risques hypothtiques et potentiels sur
les risques connus et avrs (accident dhyperstimulation, actes chirurgicaux inutiles, absence de spermatozodes le jour de la ponction des ovocytes, abandon
dembryons congels...). Notre projet dinvestigation sinspire de la version procdurale du principe de prcaution qui consiste anticiper les risques plausibles, les
mettre en balance, et ce, non pas pour entraver laction mais pour optimiser la
qualit de sa ralisation [31].

1120

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1113-1125, sance du 26 mai 2009

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[28] Directive 2001/20/CE du Parlement europen et du Conseil du 4/4/2001, disponible sur
http://afssaps.sante.fr
[29] Loi no 2004-800 du 6 aot 2004, relative la biothique, Journal officiel de la Rpublique
franaise, no 182, 7 aot 2004.
[30] Comit Consultatif National dthique, Avis No 79 Transposition en droit franais de la
directive europenne relative aux essais cliniques de mdicaments : un nouveau cadre thique
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[31] Kourilsky P., et Viney G. Le principe de prcaution. Rapport au Premier ministre, Paris,
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1113-1125, sance du 26 mai 2009

DISCUSSION

M. Pierre JOUANNET
Pouvoir disposer dune technique efficace permettant de conserver les capacits fonctionnelles des ovocytes pendant de longues priodes serait dun grand intrt, notamment pour
prserver la fertilit des femmes devant recevoir des traitements potentiellement strilisants.
La vitrification est une nouvelle technique qui pourrait prsenter des avantages par rapport
aux techniques de conglation et dconglation lente pour atteindre cet objectif.
Cependant lapplication clinique de toute nouvelle technique mdicale implique quelle ait
t valide par des tudes exprimentales et prcliniques suffisantes. Peut-on dire
aujourdhui quil existe des rsultats consensuels suffisants concernant les diffrents paramtres techniques de la vitrification, notamment en matire de cryoprotecteurs utiliss, de
leur dilution, de la temprature et du conditionnement des ovocytes ? Ce dernier point est
particulirement important pour linnocuit de la mthode. En effet, la plupart des travaux
publis jusqu prsent ont utilis des dispositifs ouverts qui avaient pour consquence un
risque de contamination possible des ovocytes au contact de lazote liquide. Des dispositifs
ferms ont t dcrits mais ont-ils t valids ?
Les effets de la technique sur la qualit des ovocytes, notamment sur lintgrit du fuseau
mitotique de la deuxime mtaphase de miose qui est prsent au stade o lovocyte est
vitrifi, et sur son aptitude former un embryon se dveloppant normalement ont-ils t
suffisamment tudis ?
Dans le domaine de lAssistance Mdicale la Procration (AMP), trop de techniques
innovantes ont t proposes et utilises cliniquement sans quelles aient t valides
srieusement du point de vue de leur efficacit et de leur innocuit. Ce fut par exemple le cas
de techniques comme le Gamete Intra-Fallopian Transfer (GIFT), lclosion assiste de
lembryon, la coculture embryonnaire, la fcondation par microinjection de spermatides,
toutes techniques la dure de vie relativement brve et qui ont t abandonnes par la
plupart des quipes.
Ne serait-il pas souhaitable que la vitrification ovocytaire fasse lobjet dune valuation et
dune validation minutieuse et rigoureuse avant dtre utilise cliniquement ? Ctait la
proposition faite trs rcemment par lditeur en chef du journal Human Reproduction dans
un plaidoyer pour une approche base sur les preuves en matire dAMP et o il prenait la
technique de vitrification comme exemple (Van Steirteghem, What next for assisted
reproductive technology ? A plea for an evidence-based approach, Human Reprod, 2008, 23,
2615-2616) ?
Au plan fondamental, nous disposons de plus de vingt ans de recherches exprimentales
en vitrification. Laspect physique de la vitrification est matris depuis longtemps,
labsence de remaniement molculaire, permet une excellente conservation de la cellule,
avec maintien de la physiologie, maintien du potentiel de dveloppement de lembryon
primplantatoire. La meilleure preuve que lon puisse apporter du respect de la physiologie de lovocyte est quand mme bien sa capacit supporter la fcondation et le
dveloppement de blastocyste, ce que notre demande de Recherche BioMdicale faite
auprs de lAfssaps ne manquera pas de dmontrer. La prservation du fuseau miotique
est dores et dj dmontre par une tude italienne mene par Ciotti P. et al. publie
dans Ferility Sterility de juin 2009.

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Pour ce qui est de lexprience humaine, environ cinq cents naissances denfants sont
aujourdhui publies et certainement ces naissances sont plus nombreuses encore dans les
pays qui ont initi la technique.
Les risques de contamination microbiologique des ovocytes sont purement thoriques
dans lazote liquide. Aucun des gaz mdicaux liquides utiliss dans la pharmacope ne
fait lobjet dtudes de scurit sanitaire microbiologique. Ce serait un contre sens
physique de demander des tests dans la mesure o la compression des gaz pour obtenir
leur liqufaction les soumet des pressions ne permettant pas la survie de microorganismes. Le risque de contamination lors du stockage peut tre rgl en ddiant des cuves
spcifiques la cryoconservation des ovocytes pour des patientes dont les srologies ont
t contrles ngatives avant la prise en charge en AMP. En ltat actuel de lvaluation
de la technique, seuls les systmes ouverts conviennent pour vitrifier les ovocytes.
Enfin, lvaluation globale des actes dAMP reste bien entendu un sujet dactualit et en
particulier en ce qui concerne le suivi de la sant des enfants, ce que nous nous attachons
faire lhpital Saint Joseph avec une valuation rtrospective depuis le dbut de notre
activit en 1994. Cest bien en ce sens que nous avons propos une valuation de la
technique de vitrification avec publication de cette Recherche BioMdicale, comme le
suggre le Pr Van Steirteghem dans son ditorial que vous avez cit, qui nous clairera sur
la faisabilit de cette technique au sein de notre laboratoire dune part, mais galement
sur les risques ventuels par un suivi des enfants ns. La Fondation Saint Joseph est
directement implique dans cette recherche dont elle assume la promotion comme elle
sinvestit dans le suivi de la sant des enfants issus dAMP.

M. Jean-Franois MATTEI
Les donnes animales peuvent-elles dores et dj permettre le passage lhomme ? Quen
est-il de lventuelle toxicit des cytoprotecteurs utiliss ?
Oui, les donnes animales et prcliniques sont nombreuses, elles sont runies dans un
ouvrage publi en 2007 dit par Tucker et Liebermann chez Informa Healthcare dont le
titre est Vitrification in assisted reproduction. Les cryoprotecteurs ne reprsentent quun
aspect de la technique de vitrification. Ils servent dshydrater la cellule au mme titre
que ceux utiliss au quotidien en conglation lente et les molcules utilises sont bien
souvent les mmes. Si lon pouvait comparer les concentrations de cryoprotecteurs
lintrieur des cellules des embryons surnumraires conservs par conglation lente, on
observerait probablement des concentrations finales au moins aussi leves quaprs
utilisation de la mthode de vitrification. En conglation lente, la cristallisation de leau
intracellulaire induit une osmolarit de plus en plus forte ayant pour rsultante une
augmentation progressive des concentrations des cryoprotecteurs. En vitrification, la
concentration initiale des cryoprotecteurs est plus leve mais les temps dexpositions
sont extrmement brefs avant le passage ltat solide ce qui peut faire considrer que la
concentration finale restera identique contrairement la conglation lente.

M. Jacques BATTIN
Lindication du syndrome de Turner dans la prservation du capital ovocytaire sera-t-elle
demande, sachant que 20 % de ces patients, grce entre autres, au traitement par GnRh ont
des puberts spontanes et des ovaires fonctionnels de dure limite ?

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Les applications de cette technique au titre de lautoconservation et de la prservation de


la fertilit fminine restent dfinir mais pourront tre envisages, les traitements
strilisants en sont un autre exemple. En tout tat de cause, les bnfices pour les femmes
qui auront recours cette autoconservation sont nombreux. La vitrification des ovocytes
ne manquera pas de transformer profondment nos pratiques, diminuant probablement
galement ainsi les risques pour la sant des femmes qui ont recours aux pratiques
dAMP.

M. Georges DAVID
Votre prsentation est loccasion de souligner les ambiguts de la catgorie des Produits
thrapeutiques annexes (PTA) dans leur emploi en AMP. Cette catgorie recouvre, en
loccurrence, les milieux de culture. Or ces milieux ne restent pas exclusivement externes
aux gamtes et lembryon. Ainsi dans lICSI ils sont introduits avec le spermatozode dans
lovocyte, se trouvant de ce fait en position intraembryonnaire, ce qui pourrait les faire
assimiler des mdicaments. Ne faudrait-il pas revoir ce cadre mal dfini ?
Aucun des produits utiliss quotidiennement en AMP na reu le statut de PTA ce jour.
Cela concerne aussi bien les milieux de culture que les solutions de conglation. Les
produits utiliss en AMP doivent recevoir le marquage CE pour leur commercialisation
et le statut de PTA a t abandonn. Il ne nous appartient pas ici de reprendre ce vaste
dbat qui touche toutes les tapes biologiques de lAMP. Nous ne pouvons que faire
appel une fois encore notre proccupation quotidienne des rpercussions de nos actes
mdicaux par le suivi attentif de la sant des enfants comme nous lavons organis avec la
Fondation. Une de nos pistes de travail en la matire est ltude de la croissance des
enfants qui est un bon moyen de surveillance de la survenue de troubles qui traduiraient
des risques pigntiques comme cela est parfois voqu.

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COMMUNICATION

Limmunothrapie spcifique aux allergnes ou


dsensibilisation des maladies allergiques
Mots cls : Allergnes. Asthme. Immunothrapie. Rhinite allergique saisonniere

Allergen-specific immunotherapy or desensitization


Key words (Index medicus) : Allergens. Asthma. Immunotherapy. Rhinitis,
allergic, seasonal

Pascal DEMOLY **, Franois-Bernard MICHEL *


RSUM
Limmunothrapie spcifique, aux allergnes ou dsensibilisation des maladies allergiques,
constitue un traitement tiologique des maladies allergiques respiratoires. Introduite en 1911,
elle fut longuement et largement dcrie jusqu ce que ses moyens et modalits aient t amliors et son efficacit dmontre par des essais en double insu contre placebo, tant dans le
traitement de la rhino-conjonctivite allergique que dans celui de lasthme allergique. Ses
indicationssontprcisespardesconsensusetsapratiquerespecteuncertainnombredergles.
Lamlioration de la qualit des extraits allergniques par leur standardisation, la meilleure
comprhension des mcanismes daction de cette thrapeutique, larrive des voies dadministration en comprims et la rationalisation de sa prescription, permettent de renforcer sa
placedanslastratgieglobaledepriseenchargethrapeutiquedesallergiesrespiratoires.
SUMMARY
Allergen-specific immunotherapy or desensitization represents an etiological treatment
option for patients with allergic respiratory diseases. First introduced in 1911, it was widely
disparaged until its mechanism of action was better understood and its efficacy on both
allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma was demonstrated in double-blind placebocontrolled studies. Its indications are now widely agreed and practical rules have been
established. Several factors have contributed to its increasing use in patients with respiratory allergies, including better-quality allergen extracts, better understanding of the mechanism of action, the introduction of oral tablet forms, and rationalization of prescriptions.
Specific immunotherapy can benefit patients with severe allergic respiratory diseases in
whom pharmacological treatment is ineffective or poorly accepted. Further well-designed
and strictly conducted randomized trials in adults and children with allergic rhinitis and
asthma are needed, using patient-important endpoints. More information is also needed on
patient selection, the treatment duration, and dosing schedules.
* Unit dExploration des Allergies, Maladies Respiratoires Hpital Arnaud de Villeneuve, CHU
de Montpellier et Inserm U657, 34295 Montpellier Cedex 5 France
Tirs part : Professeur Pascal Demoly, mme adresse, et e-mail : pascal.demoly@inserm.fr
Article reu le 24 mars 2009, accept le 11 mai 2009

1127

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Limmunothrapie spcifique (ITS) ou dsensibilisation consiste administrer des


quantits rptes dallergne un sujet allergique, afin dinduire une tolrance
clinique et immunologique vis--vis de cet allergne [1, 2]. Tandis que lorganisme
tolre de faon active les allergnes, les maladies allergiques sont actuellement
considres comme une rupture de cette tolrance. Le principe de lITS est donc de
revenir un tat normal de tolrance en forant ce corps dficiant tolrer cette
source dallergnes. Elle agit dans la dure en amliorant les symptmes ds les
quatre premiers mois de traitement, a un eet maintenu aprs larrt du traitement
et peut empcher la progression de la maladie allergique [1, 2]. Son mcanisme
daction est de mieux en mieux connu. On a longtemps tent dexpliquer les eets de
lITS sous-cutane par la rduction de la production des IgE et laugmentation de
celle des IgG (agissant alors comme anticorps bloquants) ou de ses sous-classes [1,
2]. Les travaux les plus rcents indiquent que le mcanisme prdominant rside dans
une modification des rponses cellulaires T [3], que ce soit par un phnomne de
dviation immunologique (stimulation des lymphocytes Th0/Th1), par anergie
lymphocytaire T (diminution des Th2/Th0) ou plutt induction de tolrance (apparition de lymphocytes T rgulateurs). LITS rduit linflammation allergique spcifique de lallergne. Par ailleurs, des actions non spcifiques sont de plus en plus
mises en avant. Ainsi, non seulement la quantit dallergne ncessaire une
raction de lorgane cibl est accrue, mais aussi le recrutement des cellules inflammatoires, leur degr dactivation et le taux de leurs mdiateurs sont rduits (histamine, PGD2 et protines cationiques de losinophile notamment).
Introduite en 1911 par Noon et Freeman pour traiter la pollinose ou rhinite
allergique aux pollens [4], lITS reste le seul traitement tiologique des maladies
allergiques. Cest donc une mthode de traitement sculaire, qui semploie actuellement fournir des preuves de son eicacit selon la mthodologie des essais
cliniques contrls en double aveugle contre placebo. Nous verrons que le dveloppement clinique de ces thrapeutiques nest pas simple. Les tudes disponibles,
petits eectifs, ont fait lobjet de mta-analyses qui ont montr une nette eicacit,
particulirement en ce qui concerne lallergie aux gramines. Les essais cliniques
rcents utilisant la nouvelle forme galnique des comprims sublinguaux rpondent
eux aux critres de la mdecine base sur les preuves. LITS amliore la qualit de vie
des patients allergiques [1, 2], elle sadresse aux patients les plus svres ou refusant
les traitements pharmacologiques dont elle devrait permettre une forte pargne de
consommation. Cest le seul traitement dont leet persiste aprs larrt (au bout de
trois cinq ans dITS) [1, 2], qui permet daltrer le cours naturel de la rhinite
pollinique, cest--dire qui permet dentraner des rmissions de longue dure.
Enfin, il est possible que lITS vite lapparition de nouvelles sensibilisations et
lapparition dun asthme. Plutt que de rentrer demble dans le dtail de chacune des
tudes cliniques avec leurs points forts et leurs points faibles, et de faon ne pas perdre
le lecteur, nous avons souhait mettre en avant lanalyse quen font les experts des
recommandations internationales et nationales en tout dbut darticle.
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Base documentaire disponible


Recommandations internationales
Plusieurs directives sur lITS aux pneumallergnes ont t publies [1, 2] ces dernires annes par lOrganisation Mondiale de la Sant, lEuropean Academy of
Allergy and Clinical Immunology, le Rapport de consensus international sur
lasthme, la Stratgie globale de traitement et de prvention de lasthme, le Rapport
de consensus international sur la rhinite, la British Society for Allergy and Clinical
Immunology, lAmerican Academy of Allergy, Asthma and Immunology, lAmerican College of Allergy, Asthma and Immunology et la World Allergy Organization.
LEMEA (European Medicines Agency) a mis des guides fin 2008, applicable au 1er
janvier 2009, pour le dveloppement des essais thrapeutiques dITS des maladies
allergiques [5]. Elle reconnat les particularits de lITS (Tableau 1).
Tableau 1. Recommandations de lEMEA pour les essais thrapeutiques dITS (daprs la
rfrence [5])
Les tudes de phase I classiques chez le sujet sain ne sont en gnral pas possibles. Dj ce stade
prcoce du dveloppement des patients allergiques doivent tre inclus.
Les tudes pharmacocintiques et pharmacodynamiques ne sont pas possibles non plus, du fait
de la nature des produits, indtectables dans le srum. Des tests biologiques spcifiques (rponse
IgG, rponse lymphocytaire T) peuvent tre raliss au cours des essais. Pas toujours corrls
la rponse clinique, ils ne se substituent pas lanalyse de la rponse clinique.
Les tudes de phase II sont parfaitement envisageables et un eet dose doit tre
recherch/dmontr.
Du fait de la variabilit des taux dallergnes dune anne et dun site lautre et du biais de
mmorisation, la recherche dun niveau symptomatique de base les saisons prcdentes nest pas
possible. Seule une valuation prospective du niveau des symptmes avant tirage au sort est
possible, mais elle soure de limites aussi.
Pour les mmes raisons associes la variabilit inter-individuelle de la rponse clinique, les
essais de non-infriorit ne sont pas envisageables : seuls des essais de supriorit en double
aveugle contre placebo (ou tout autre comparateur) sont recevables. Le placebo doit si possible
contenir de lhistamine pour maintenir le double aveugle ; il nest pas thique dans le traitement
par ITS des anaphylaxies (aux venins dhymnoptres par exemple).
Les taux dallergnes saisonniers doivent tre documents, au plus proche des patients. La saison
(priode pendant laquelle les symptmes seront valus) doit tre dfinie de faon prcise.
Les eets sont recherchs toujours long terme (une saison pollinique ou priode symptomatique minimum). Lanalyse des eets prolongs et ventuellement rmanents (sur les symptmes
ou la prvention de la survenue dasthme ou de polysensibilisations) larrt de lITS se fait au
mieux dans des essais spars, sans analyse intermdiaire.
Enfin le score utilis doit prendre en compte les symptmes et les mdicaments de secours dont
lutilisation impacte clairement sur lintensit des symptmes. Un score combin valid, non
existant actuellement, est souhait.*
* Pour se faire les laboratoires Stallergnes ont dvelopp un score symptme ajust en fonction de la
prise de traitement de secours Ce nouveau score a t mis au point via un groupe dexperts
indpendants et a t valid par lEMEA afin dtre appliqu en tant quobjectif principal dans les
tudes cliniques venir de ce laboratoire.

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Recommandations nationales
Toutes les recommandations nationales, que ce soient celles de la Socit Franaise
dOto-Rhino-Laryngologie et de Chirurgie de la Face et du Cou (sur la prise en
charge des rhinites chroniques), celles de la Socit de Pneumologie de Langue
Franaise (sur la place de lITS dans lasthme allergique) et celles venir de la
Socit Franaise dAllergologie (sur la prise en charge des rhinites allergiques) sont
bases sur le document ARIA [2].
Ces rapports donnent des indications pour mieux comprendre lusage de lITS.
Concernant la rhinite allergique, le rcent document franais [6] prend position
(Tableau 2).
Tableau 2. Recommandations de la SFA sur lITS (daprs la rfrence [6])
LITS rduit linflammation induite spcifiquement par lallergne vis en agissant de faon
tiologique sur le systme immunitaire (accord professionnel).
La voie sous-cutane est eicace mais non dnue de risques (anaphylaxie, exacerbation
dasthme) (grade A).
La voie sublinguale est eicace et beaucoup plus sre (grade A).
Seuls certains allergnes ont bnfici des tudes permettant des recommandations (accord
professionnel). Pour ces allergnes, lITS est eicace (grade A).
Aucune ITS ne peut tre dmarre en labsence de diagnostic prcis de sensibilisation allergnique et de poids de cette sensibilisation dans les symptmes du patient (accord professionnel).
Il faut respecter les rgles strictes de scurit si la voie sous-cutane est utilise (accord
professionnel). Tous les eets indsirables, y compris pour la voie sublinguale, doivent tre
rapports (accord professionnel).
Cette ITS doit tre rvalue aprs un an afin de juger de son eicacit, de sa tolrance et de la
ncessit ou non de poursuivre le traitement (accord professionnel).

Niveaux de preuves de lefficacit de lITS


Eicacit et scurit de lITS sont rgulirement values et il existe sept mtaanalyses dans le domaine reprenant la totalit des publications de qualit mthodologique suisante publies ces vingt dernires annes : deux avec lITS sous-cutane
[7, 8] et cinq [9-13] avec lITS sub-linguale. Le niveau de preuve retenu dans le
document ARIA [2] est donc le plus lev (Ia) mais lhtrognit des tudes est
grande (diverses sources et natures dextraits allergniques, divers modes dvaluation, rhinite et/ou asthme, adultes vs enfants) et les eectifs de ces tudes sont
souvent petits.
La base documentaire disponible est donc consquente et sera sujet ajustements
au vue des rsultats des nombreuses tudes ITS comprims en cours. Ces tudes
intressent un grand nombre de patients et permettront de trancher les questions
encore en suspens, non rsolues du fait de lhtrognit des tudes prcdentes
incluses dans les mta-analyses. En eet, plus de dix tudes de phase III concernant
les allergnes les plus prvalents sont rcemment publies ou en cours. Elles sintressent aussi bien leicacit sur les symptmes et la consommation de mdica1130

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ments dappoint quaux donnes de scurit, la satisfaction et la qualit de vie des


patients, qu loptimisation des protocoles (dure du traitement pr-saisonnier
pour lITS aux pollens de gramines par exemple). Les grands eectifs permettent
des analyses en sous-groupes, la dure rpondra la question de leet rmanent
aprs arrt du traitement. Ces tudes concernent actuellement les acariens, les
pollens de gramines, les pollens de bouleau qui reprsentent 90 % des prescriptions
dITS en Allemagne et 80 % en France. Elles permettront de prciser ces donnes
pour la mdecine base sur les preuves, intgrant non seulement la preuve scientifique mais aussi les prfrences du patient, lexprience clinique et les conditions
dexercice du mdecin.
Synthse des donnes pidmiologiques
Asthmes et allergies sont parmi les maladies chroniques les plus frquentes. La
prvalence de lasthme actuel (symptmes les douze mois prcdents) a t
estime 2,6 % chez les enfants, entre 2,6 et 6,6 % chez les adolescents et entre 2,9 et
4,6 % chez les adultes en France [14]. La moiti des asthmes de ladulte sont
allergiques et au moins deux tiers de ceux de lenfant. Les allergies respiratoires
concernent 23 % de la population gnrale en Europe [15]. Un sujet sur sept soure
de la forme clinique la plus rpandue appele rhinite aux pollens de gramines ou
rhume des foins . Dans cette mme tude, les auteurs ont dmontr que 52 % des
sujets tests avaient des IgE spcifiques aux pollens de gramines, 49 % aux acariens
de la poussire de maison, 33 % aux pollens darbres, 27 % aux pollens dherbaces,
26 % aux phanres danimaux et 10 % aux moisissures. Plusieurs tudes dmontrent
clairement que la prvalence de la rhinite allergique double tous les huit dix ans
[2] ! LOMS estime quatre cent millions dans le monde le nombre de sujets
sourant de rhinite allergique sans asthme et deux cent millions avec asthme [2].
La plupart de ces patients ont des symptmes lgers, naltrant pas leur qualit de
vie, ou des symptmes facilement contrlables par les mdicaments disponibles (par
exemple anti-histaminiques et corticodes nasaux pour la rhinite allergique) dont ils
sont souvent satisfaits [16]. Cependant, au moins 20 % des patients ne voient aucune
ou peu damlioration avec ces traitements ou encore souhaitent une approche non
symptomatique mais plus curative de leur maladie ; ces patients l peuvent alors
bnficier de lITS. Celle-ci ne leur est propose que dans moins de 1 % des cas en
France o elle concerne actuellement cent mille nouveaux patients par an soit trois
cent mille patients sous ITS pour une anne donne (50 % avec des extraits dacariens, 30 % de pollens de gramines, 5 % pour les pollens de bouleau et 2 % de
pollens de cyprs).
Limpact socio-conomique de la rhinite allergique doit prendre en compte sa
morbidit et ses co-morbidits. La rhinite allergique ne tue pas bien sr et namne
pas aux urgences de lhpital, contrairement lasthme. Cependant, le nombre
dheures de travail perdues cause de la rhinite allergique se chire en millions. Elle
est source dchecs scolaires [1, 2] en perturbant le sommeil rparateur [1, 2]. Les
1131

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1127-1145, sance du 26 mai 2009

maladies associes la rhinite allergique (asthme et sinusite) ncessitent souvent des


traitements additionnels [2].
Standardisation des allergnes
La qualit des extraits dITS est essentielle la fois pour le diagnostic et pour le
traitement des maladies allergiques respiratoires. Seuls des extraits ayant une activit allergnique et une dure de conservation connues doivent tre utiliss [1, 2]. Les
extraits les plus courants utiliss en allergologie clinique sont dsormais disponibles
sous forme standardise ou sont en cours de standardisation. Il est probable que des
allergnes recombinants fourniront dans un proche avenir les talons ncessaires
lanalyse des allergnes, et que de nouveaux produits de diagnostic et de traitement
seront ainsi dvelopps [2].
Les extraits allergniques sont tiquets [1, 2] en units biologiques, sur la base de
tests cutans. Les mthodes ne sont pas les mmes en Europe et aux tats-Unis.
Chaque fabricant dfinit des units et concentrations spcifiques, et on trouve tout
un ventail de noms dunits spcifiques, sans aucun lien entre eux, sur les tiquettes
des produits commercialiss : UI (unit internationale), HEP (quivalent histamine pour les tests cutans), AU (unit dallergie), BAU (unit dallergie biologique),
BU (unit biologique), IR (indice de ractivit), TU (units thrapeutiques)... Mme
lorsque la mme mthodologie est utilise (directives des pays nordiques par exemple), les extraits produits par dirents laboratoires et portant les mmes units sur
les tiquettes peuvent avoir une puissance dirente en raison de dirences dans la
sensibilit de la population de patients choisie, du nombre relativement faible de
patients tests et de dirences mthodologiques [2].
La mesure des principaux allergnes en vue de leur standardisation est aujourdhui
un but raliste et souhaitable [1, 2]. Les fabricants dallergnes pourraient indiquer
la teneur en allergnes majeurs reprsentatifs dans leurs produits en units de masse
(g/ml), mme si la comparaison entre les dirents fabricants nest pas encore
possible en raison des dirences dans les essais et les mthodes de mesure des
allergnes majeurs [1, 2].
Dans la Pharmacope europenne, les prparations dallergnes pour lITS peuvent
tre [2] :
des extraits non modifis (extraits naturels) ;
des extraits modifis chimiquement ;
des extraits modifis par adsorption dpt ;
des extraits modifis et adsorbs dvelopps pour rendre lITS plus eicace et
rduire le risque deets secondaires,
et des allergnes recombinants.

Les extraits allergniques, pour autant que leur activit, leur composition et leur
stabilit soient documentes, se rpartiraient de la manire suivante :
extraits provenant dune seule matire premire
1132

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1127-1145, sance du 26 mai 2009

mlanges dextraits allergniques apparents et ragissant entre eux, tels que


les extraits contre les pollens de gramines, les pollens darbres, les pollens
dambroisie et les extraits contre les acariens, ou
mlanges dautres extraits allergniques, condition que des donnes de
stabilit [22] et deicacit clinique soient disponibles. Dans le cas des mlanges, la quantit relative de chaque composant du mlange doit tre prcise.
La Socit Franaise dAllergologie, a tabli un processus dcisionnel permettant de
dfinir une liste de pneumallergnes valide sur le plan clinique et pharmacologique
rpondant aux exigences du dcret relatif la prparation et la dlivrance des
allergnes prpars spcialement pour un seul individu (dcrets no 2004-188 du 23
fvrier 2004 et no 2005-1682 du 28 dcembre 2005). Les sources dallergnes ont t
classes en trois groupes. Seul le groupe trois est accept. Il liste quatre catgories de
sources dallergnes classes selon la qualit des tudes dITS publies : 3a en cas
dabsence de publication (trente-sept sources dallergnes dont cobaye, rat, acarus
siro et pollens de peuplier), 3b en cas de donnes insuisantes (cheval, chien, blatte,
moustique, latex, pollen darmoise, de frne, acarien Lepidoglyphus destructor), 3c si
donnes partielles (chat, moisissure Alternaria alternata, pollen de paritaires de
Jude et oicinale, de cyprs dItalie et de lArizona, de seigle, dolivier), 3d si bonne
qualit des donnes (pollens de dactyle, flouve, ivraie, flole, cynodon, pturin,
ambroisie feuilles darmoise, bouleau blanc, aulne glutineux, noisetier, acariens
Dermatophagoides pteronyssinus et farinae). Les extraits allergniques concerns
dans cette revue appartiennent aux groupes 3c et 3d.
Immunothrapie sous-cutane
Efficacit
Leicacit clinique de lITS sous-cutane (ITSC) est bien tablie pour la rhinite et
lasthme, et des mta-analyses de cette eicacit sur lasthme [7] et la rhinite [8] sont
disponibles.
LITSC soulve des problmes deicacit et de tolrance contrastes suivant le
dosage. A faible dose, elle est ineicace [1, 2] et les doses leves dextraits allergniques peuvent susciter un taux lev et inacceptable de ractions systmiques [1, 2].
Des doses optimales ont donc t proposes pour lutilisation dextraits doss en
units biologiques ou en allergnes majeurs [1]. La dose optimale, dfinie comme la
dose dextrait allergnique induisant un eet cliniquement adquat chez la majorit
des patients sans provoquer deets secondaires indsirables, est considre comprise entre 5 et 20 g dallergne majeur par injection pour la plupart des extraits
allergniques [2].
Dans la rhinite allergique, leicacit clinique (en termes de rduction des symptmes et/ou du besoin en mdicaments) a t confirme [1, 2] avec les pollens de
gramines, les pollens de bouleau, lambroisie, les pollens de paritaire, les acariens
et les poils de chat. On notera que trois de ces tudes ont clairement dmontr que
1133

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1127-1145, sance du 26 mai 2009

leet clinique tait dpendant de la dose [2]. La qualit de vie des patients recevant
une ITS est amliore [1, 2]. Une mta-analyse Cochrane rcente [8] a repris 51 de
ces tudes publies de 1984 2006 et impliquant 2871 patients. Un eet global
statistiquement significatif a t retrouv sur les symptmes de rhinite (15 tudes,
1063 patients, taille de leet : 0,73 [IC95 % : 0,97, 0,50]), les symptmes de
conjonctivite (3 tudes, 345 patients, taille de leet : 1,80 [IC95 % : 3,28, 0,31]),
la consommation mdicamenteuse [13 tudes, 963 patients, taille de leet : 0,57
[IC95 % : 0,82, 0,33]), lamlioration de la qualit de vie (5 tudes, 571 patients,
taille de leet : 0,52 [IC95 % : 0,69, 0,34]).
Dans lasthme allergique, leicacit de lITS a t dmontre ds 1995 [17] par une
mta-analyse, ractualise en 1999 [18] et 2003 [7]. La dernire mise jour a recens
soixante-quinze tudes eectues entre 1954 et 2001 (et vingt-trois nouvelles depuis
la dernire mta-analyse) et incluant plus de 3 000 patients asthmatiques allergiques. Un eet global statistiquement significatif a t retrouv sur les symptmes
dasthme (28 tudes, 1064 patients, taille de leet : taille de leet : 0,72 [IC95 % :
0,99, 0,33]), la consommation mdicamenteuse (quinze tudes, six cent-huit
patients, taille de leet : 0,80 [1,13, 0,48]), lhyperractivit bronchique spcifique (seize tudes, quatre cent-trente patients, taille de leet : 0,51 [0,41, 0,63]) et non
spcifique (cinq tudes, cent vingt et un patients, taille de leet : 0,47 [0,31, 0,70])
mais pas sur la fonction respiratoire. Tous les six essais cliniques ayant utilis des
mlanges dextraits allergniques ont t ngatifs. Leet tait significatif dans le
sous-groupe des patients allergiques aux acariens (trente-six essais) et aux pollens
(vingt essais concernant gramines, bouleau, ambroisie), mais pas pour les allergnes animaux (dix essais). La mta-analyse Cochrane sur leet de lITSC dans la
rhinite allergique [8] a galement analys les eets sur les symptmes bronchiques
partir de cinq tudes et quatre cent vingt-neuf patients, et obtenu une taille de
leet : 0,59 [1,06, 0,11].
La dure de lITS doit en gnral tre de trois ans pour garantir son eicacit long
terme aprs son arrt [1, 2].
Deux tudes ont montr que les extraits dallergnes recombinants contre les pollens
de gramines [19] et de bouleau [20] taient eicaces sur les symptmes de rhinite.
De nouvelles formes dimmunothrapie sous-cutane ultra-rapide utilisant le lipide
A monophosphoryl ont rcemment t testes [21]. Des extraits adjuvs aux
squences dADN CpG sont galement lessai, mais il faudra davantage de
donnes pour dfinir leur eicacit et leur innocuit [2].
Tolrance
LITSC est associe un risque deets secondaires systmiques. Ce risque est accru
chez lasthmatique [1, 2]. De nombreuses tudes publies rcemment font encore
tat deets secondaires avec des extraits standardiss, des allergodes ou des allergnes recombinants [1, 2, 8]. La mta-analyse Cochrane sur leet de lITSC dans la
rhinite allergique [8] a galement analys les eets secondaires partir de trente-trois
1134

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1127-1145, sance du 26 mai 2009

tudes et mille neuf cent-huit patients. Respectivement 8 % et 7 % des patients du


groupe trait ont eu des ractions de grades II et III. Concernant les ractions de
grade IV, 0,72 % des patients en ont souert (soit trois patients dans le groupe trait
vs 1 dans le groupe placebo) et ladrnaline a t ncessaire pour 0,13 % des
injections (19/14 085 dans le groupe trait vs 1/8 278 dans le groupe placebo).
Certains patients peuvent manifester des eets secondaires systmiques avec des
injections contenant de 5 20 g dallergne(s) majeur(s) considre comme optimale pour la plupart des extraits allergniques [1, 2]. Des tudes de surveillance
post-commercialisation sont ncessaires.
Les ractions systmiques se direncient en ractions immdiates (dans les trente
minutes) et ractions dires (dbutant plus de trente minutes aprs linjection). Le
groupe de travail de lEAACI sur lITS, en collaboration avec lAAAAI, retravaille
sur la classification actuelle de ces ractions, classification base sur la vitesse
dapparition et la svrit des symptmes (Tableau 3).
Tableau 3. Classification des ractions systmiques induites par lITS (daprs la rfrence [2])
0 : Aucun symptme, ou aucun symptme imputable limmunothrapie
I : Ractions systmiques bnignes
Symptmes : Urticaire localise, rhinite ou asthme lger (baisse du dbit de pointe < 20 % par
rapport aux valeurs habituelles)
II : Ractions systmiques modres
Symptmes : Dclenchement lent (>15 min) dune urticaire gnralise et/ou dun asthme modr
(baisse du dbit de pointe < 40 % par rapport aux valeurs habituelles)
III : Ractions systmiques svres (sans risque vital)
Symptmes : Survenue rapide (<15 min) dune urticaire gnralise, dun angidme ou dun
asthme svre (baisse du dbit de pointe > 40 % par rapport aux valeurs habituelles)
IV : Choc anaphylactique
Symptmes : Raction immdiate de prurit, rougeur, rythme, urticaire gnralise, stridor
(angidme laryng), asthme immdiat, hypotension, etc.

Il a t dmontr quun prtraitement par anti-H1 par voie orale au cours de la phase
dinduction rduisait la frquence et la gravit des eets secondaires systmiques [2].
Indications
Les recommandations internationales [1, 2] proposent de recourir la dsensibilisation spcifique dans la pollinose lorsque celle-ci est svre et/ou prolonge, quelle
est mal contrle par le traitement pharmacologique adquat ou que ce traitement
est refus par le patient ou entrane des ractions secondaires importantes. Dans la
rhinite persistante, la dsensibilisation est surtout indique lorsquil existe un
asthme lger ou modr associ.
Un certain nombre de conditions pralables la mise sous ITS doivent tre remplies
(Tableau 4).
1135

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1127-1145, sance du 26 mai 2009
Tableau 4. Considrations pour la mise en place dune immunothrapie (adapt selon les
rfrences [1, 2])
1. Prsence dune maladie IgE mdie diagnostique :
Tests cutans positifs et/ou prsence dIgE sriques spcifiques
2. Dmonstration de lintervention dune sensibilit spcifique dans les symptmes :
Exposition aux allergnes dtermins par les tests dallergie associe lapparition des symptmes
Au besoin, test de provocation aux allergnes en question et aide rcente des IgE recombinantes
3. Caractrisation dautres facteurs dclenchants pouvant tre impliqus dans les symptmes
4. Svrit et dure des symptmes
Symptmes subjectifs
Paramtres objectifs, par ex. absentisme au travail ou scolaire
Fonction respiratoire (essentielle chez les asthmatiques) : exclusion des patients atteints
dasthme svre
Surveillance de la fonction respiratoire
5. Rponse des symptmes la pharmacothrapie
6. Disponibilit dextraits standardiss ou de bonne qualit
7. Contre-indications
Traitement par les -bloquants
Autre maladie immunologique
Observance impossible (des injections ou de la surveillance pendant trente minutes aprs
chaque injection)
Dbut dune immunothrapie avec des pneumallergnes pendant une grossesse connue
8. Facteurs socio-conomiques : Cot
Activit professionnelle du candidat
9. Preuves objectives deicacit de limmunothrapie lallergne slectionn (disponibilit
dtudes contrles randomises)

Les indications de limmunothrapie sous-cutane nont pas chang par rapport


celles publies en 1998 [1] et 2008 [2] (Tableau 5). Les indications et contreindications de lITS sont les mmes pour les enfants de plus de cinq ans que pour les
adultes [1, 2].
Tableau 5. Indications de limmunothrapie sous-cutane (daprs la rfrence [2])
Patients prsentant des symptmes induits principalement par lexposition aux allergnes
Patients ayant une saison prolonge ou prsentant des symptmes induits par des saisons
polliniques successives
Patients sourant de rhinite et datteintes des voies respiratoires infrieures pendant le pic
dexposition aux allergnes
Patients chez lesquels les antihistaminiques et les glucocorticodes locaux dose modre ne
suisent pas bien contrler les symptmes
Patients qui ne souhaitent pas suivre une pharmacothrapie constante ou de longue dure
Patients chez lesquels la pharmacothrapie induit des eets indsirables

1136

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1127-1145, sance du 26 mai 2009

Les mdecins, infirmires et personnels de sant doivent tre forms notamment sur
la surveillance et le traitement durgence des ractions anaphylactiques systmiques.
Une rserve dadrnaline doit tre facilement disponible.
Lvaluation conomique de lITS par rapport au traitement symptomatique de la
rhinite allergique a t modlise en Allemagne et en France [22, 23]. LITS sest
avre plus conomique grce ses eets long terme.
Histoire naturelle de la maladie allergique
LITSC modifie le cours naturel de la maladie allergique [1, 2]. Son eicacit persiste
au long cours aprs larrt du traitement [24]. Chez les enfants monosensibiliss, elle
peut empcher le dveloppement de nouvelles sensibilisations [25] et lapparition de
lasthme chez les patients sourant de rhinite dans une tude ouverte avec dix ans de
suivi aprs arrt de lITS [26]. Une tude rtrospective chez ladulte porteur de
rhinite allergique va galement dans le mme sens [27].
Immunothrapie sublinguale
Limmunothrapie sublinguale (ITSL) est actuellement commercialise dans de
nombreux pays : Europe, Argentine, Brsil, pays du Golfe Persique et Afrique du
Sud. La plupart des extraits sont standardiss par des mthodes biologiques ou
immunologiques, et les taux du ou des allergnes majeurs par microgramme sont
indiqus. Ladministration peut se faire sous forme de gouttes ou de comprims. Les
deux comprims de pollens de gramines ont obtenu une Autorisation de Mise sur
le March en Europe.
Efficacit
Dans la rhinite allergique, leicacit de lITSL a t dmontre par trois mtaanalyses [9, 10, 12]. La premire [9] a recens vingt-deux tudes publies entre 1990
et 2002 et incluant 979 patients. Un eet global statistiquement significatif a t
retrouv sur les symptmes (vingt et une tudes, 959 patients, taille de leet : 0,42
[IC95 % : 0,69, 0,15]) et la consommation mdicamenteuse (dix-sept tudes, 803
patients, taille de leet : 0,43 [0,63, 0,23]). Cet eet na pas t retrouv dans le
sous-groupe des cinq tudes pdiatriques. Une rcente actualisation par le mme
groupe de la Cochrane Collaboration a inclus trente-neuf tudes publies de 1990
2006 et 2 746 patients [12]. Elle confirme les rsultats de la premire tude avec un
intervalle de confiance plus troit : 0,43 [taille de leet, IC95 % : 0,57, 0,28] sur
les symptmes et 0,41 [taille de leet, IC95 % : 0,55, 0,28] sur la consommation
mdicamenteuse. Le nombre suisant cette fois-ci dtudes a permis lanalyse en
sous groupes dmontrant cet eet aussi bien dans la rhinite allergique saisonnire
que perannuelle et quelle que soit la dure du traitement ; cependant, les dures de
traitement dau moins un an ont donn des rsultats suprieurs (-0,70 [taille de
leet, IC95 % : 1,19, 0,21] sur les symptmes et 0,44 [taille de leet, IC95 % :
0,84, 0,04]). Une mta-analyse sest spcifiquement intresse aux tudes pdiatriques [10]. Dix tudes en double aveugle contre placebo, publies entre 1990 et
2004, et 484 enfants ont t inclus. Cette mta-analyse a dmontr un eet statisti1137

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1127-1145, sance du 26 mai 2009

quement significatif la fois sur les symptmes (taille de leet : 0,56 [IC95 % :
1,01, 0,10]) et la consommation mdicamenteuse (0,76 [1,46, 0,06]). Les tudes
dune dure de traitement dau moins dix-huit mois taient plus eicaces.
Larrive sur le march des comprims dITSL change compltement la donne. Les
grandes tudes de phase III publies et en cours pour asseoir leurs eicacit et
scurit devraient permettre de lever lhtrognit retrouve dans les tudes avec
lITSL en gouttes. Avec un protocole quasi identique (en ce qui concernent les
critres dinclusion, le dbut du traitement quatre mois avant la saison pollinique
suppose et une dure de traitement dun an), des tudes cliniques pivots portant sur
plus de 1 200 patients chez ladulte [28-30] et sur plus de 500 patients chez lenfant
[31, 32], ont dmontr de faon convaincante que lITSL avec des comprims tait
eicace dans le traitement de lallergie aux pollens de gramines (Tableau 6). La
qualit de vie des patients sous ITSL est apparue amliore [30, 33]. La taille de ces
tudes permet des analyses en sous groupes montrant par exemple que leet est
identique chez les patients mono et polysensibiliss, et entre ceux avec ou sans
asthme associ [34]. Dautres tudes grands eectifs de confirmation, doptimisation des protocoles et danalyse des eets rmanents de lITSL comprims aux
pollens de gramines sont en cours. A la lumire de ces tudes, il est intressant de noter quune faible dose (25 000 SQ-T, 100 IR quivalent de 5-7 g
dallergne Phl p. 5 par jour) est ineicace et quil faut une dose quotidienne
denviron 15-25 g dallergne majeur Phl p 5 pour obtenir un rsultat. Une dose
plus leve (de 33-40 g dallergne majeur Phl p 5 par jour) na pas t plus eicace
dans une tude [30].
Dans lasthme allergique, vingt-cinq tudes publies de 1991 2005 portant sur 1 706
patients ont t incluses dans une mta-analyse de lITSL [11]. Il est apparu que
lITSL rduisait significativement la svrit de lasthme si lon analysait toutes les
compositions de paramtres par rsultats catgoriss, a fortiori si on fusionnait
lensemble des symptmes allergiques respiratoires hauts et bas (taille de leet :
1,18 [IC95 % : 1,93, 0,43]). Leet sur lasthme lui-mme ntait pas statistiquement significatif, la fois sur les symptmes (taille de leet : 0,38 [IC95 % : 0,79,
0,03]) et la consommation mdicamenteuse (taille de leet : 0,91 [IC95 % : 1,94,
0,12]). La mthodologie de cette tude est remise en question. Une rcente mtaanalyse sest focalise sur lasthme allergique de lenfant g de trois dix-huit ans
[13]. Neuf tudes publies entre 1990 et mai 2006 ont t incluses et concernaient 441
patients. Leet tait significatif la fois sur les symptmes dasthme (taille de
leet : 1,14 [IC95 % : 2,10, 0,18]) et la consommation mdicamenteuse pour
asthme (taille de leet : 1,63 [IC95 % : 2,83, 0,44]). L encore lhtrognt
entre les tudes est importante et nous attendons les rsultats des grandes tudes en
cours avec des comprims dITSL (dextraits dacariens). Leet sur les symptmes
dasthme saisonnier aux pollens de gramines a t analys dans ltude pdiatrique
sus-cite [31] : une rduction de 64 % par rapport au groupe placebo a t observe.

1138

75000SQ-T
300IR

Enfants
126/127
131/135
3,36
3,25

2,47
2,853
3,58

(moy SLIT)

Symptmes1

4,29
4,51

2,93
4,143
4,93

(moy placebo)

Symptmes1

-28

-16
-313
-283

(moy)

Rduction

-28
-39

-343
-37

(mdiane)

Sympt2

-65
-49

-28
-533
-633

(mdiane)

Rduction mdic2

31
32

29
28
30

Rfrence

La saison pollinique est dfinie de faon variable selon les tudes. Sont montrs ici les symptmes pendant la saison pollinique dfinie par plus de 30 grains/m3 dair ;
% par rapport au placebo ;
Ces chires ont t revus dans le dossier dAMM par les autorits

10,1
10,9

36,5
34,5
29,1

75000SQ-T
75000SQ-T
300IR

Adultes
153/150
316/318
155/156

Age
(moy)

Dose

ITSL/placebo

Nbre patients

Tableau 6. Rsultats des grandes tudes pivots dITSL comprims aux pollens de gramines

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1139

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Tolrance
La bonne tolrance de lITSL a t dmontre chez ladulte et lenfant par plusieurs
publications [2, 35], leur mta-analyse [9-13] et par les donnes de surveillance
post-commercialisation [36].
Des eets secondaires locaux ont t dcrits au cours des essais cliniques chez
60-85 % des patients, notamment des dmangeaisons et un gonflement des lvres et
du plancher de la bouche, de courte dure (quatre dix jours). Ces eets ne sont pas
toujours plus frquents dans les tudes haute dose : 5 000 versus 25 000 SQ-T par
jour [29] mais pas davantage entre 25 et 75 000 SQ-T par jour [29] ou 100 versus 300
et mme 500 IR par jour [30]. En rgle gnrale, ils ne sont pas svres, ne ncessitent
pas de traitement mdicamenteux ni de modification de la dose, et disparaissent
souvent au cours du traitement.
Dans quelques essais cliniques, des ractions systmiques telles que de lurticaire ou
de lasthme ont t observes, avec toujours une rsolution spontane. Ces ractions
peuvent dpendre de la dose et de lallergne [2]. Quatre cas cliniques de raction
anaphylactique conscutive une ITSL ont t publis [2]. Cependant, lun concernait un cas dimmunothrapie au latex, lautre un extrait multiallergnique mal
dfini et un troisime un surdosage manifeste.
Dans la mesure o lITSL est administre au patient domicile, il importe de
prendre les prcautions suivantes [2] :
donner au patient (ou aux parents dans le cas denfants) des instructions crites
claires et simples [37] sur la conduite tenir en cas de raction indsirable, et
conserver les comprims ou gouttes dallergnes en lieu sr, hors de porte des
enfants.
Indications
LITSL est eicace sur la rhinite et lasthme induits par les pollens (bouleau, cyprs,
gramines, olivier, paritaire) et par les acariens. Le Tableau 7 donne les indications
de lITSL.
Tableau 7. Indications de limmunothrapie sublinguale (daprs rfrence [2])
Limmunothrapie sublinguale spcifique forte dose peut tre indique dans les cas suivants :
Patients prcisment slectionns sourant de rhinite, de conjonctivite et/ou dasthme causs
par une allergie aux pollens ou aux acariens
Patients insuisamment contrls par la pharmacothrapie conventionnelle
Patients ayant manifest des ractions systmiques lors dune immunothrapie spcifique par
injections
Patients ayant des problmes dobservance pour limmunothrapie par injections, ou refusant
les injections

1140

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Confrontation des immunothrapies sublinguale et sous-cutane


Les tudes comparant les deux modes dadministration sont rares [2]. Seules deux
tudes taient en double aveugle et placebo mais une seule avec double placbo
(double dummy) [38] mene chez des patients atteints de rhinoconjonctivite cause
par les pollens de bouleau. Dans cette tude, une dirence significative a t mise en
vidence entre les deux groupes actifs et le groupe placebo, en termes dimportance
des symptmes et de prise de mdicaments, mais le nombre de sujets tudis ne
permettait pas de dtecter une ventuelle dirence entre les deux groupes actifs.
Les doses cumules dallergne utilises en ITSL dans ces direntes tudes schelonnaient entre quatre vingt-six et deux cent dix-neuf fois [38] celles utilises en
ITSC. A la lumire des grandes tudes ITSL comprims il est maintenant dmontr
que des doses cumules 17 [28] 27 [29] fois la dose utilise en ITSC sont eicaces.
Histoire naturelle de la maladie allergique
LITSL peut aussi avoir un eet sur le cours naturel de la maladie [2], dmontr par
la prsence dun eet rmanent larrt de lITSL [39, 40], la prvention dun
asthme chez le rhinitique [41] et le frein au dveloppement de nouvelles sensibilisations [42], mais des travaux supplmentaires sont ncessaires pour confirmer ces
donnes.
Deux grandes tudes ITSL comprims pollens de gramines sont en cours afin de rpondre de faon certaine la question de leet rmanent aprs arrt du traitement.

CONCLUSION
Les rsultats rcents des grandes tudes dITSL comprim vont au del des tudes et
mta-analyses dtudes antrieures. Ces rsultats renforcent la notion selon laquelle
lITS doit faire partie de larsenal thrapeutique de prise en charge des maladies
allergiques respiratoires. Un positionnement explicite de lITS, certainement pour
les patients rhinitiques les plus svres, mal contrls par les traitements pharmacologiques, et dont lasthme est soit absent soit lger modr doit tre trouv. 300 000
patients sont concerns actuellement en France avec 100 000 nouveaux patients par
an. Un positionnement troit de lITS sur un besoin thrapeutique non adress par
les traitements symptomatiques devrait permettre de mieux aborder la notion de
cot.

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DISCUSSION

M. Christian NEZELOF
Avez-vous observ des modifications des taux circulants de T.Rgulateur ?
Lapparition de lymphocytes T rgulateurs, principalement CD4+CD25+ a en eet
t dmontre et est considre comme le mcanisme principal daction de limmunothrapie spcifique.

M. Claude DREUX
Pensez-vous que lducation thrapeutique permettant une amlioration de lobservance, est
dun grand intrt dans limmunothrapie spcifique aux allergnes appliqus aux rhinites
allergiques, lasthme ?
Lducation est un lment cl de la prise en charge thrapeutique de toutes les maladies
chroniques. Rhinite et asthme allergiques sont parmi les maladies chroniques les plus
frquentes et lobservance thrapeutique nest pas meilleure ici que pour dautres maladies chroniques. Ainsi, lorsquun traitement sophistiqu comme une immunothrapie
spcifique est propos, il doit tre particulirement expliqu et les outils de lducation
thrapeutique sont les bienvenus.

M. Pierre DELAVEAU
Vous tes-vous proccup de plusieurs plantes dont la Paritaire, lOlivier et lAmbroisie,
particulirement tudies dans la rgion lyonnaise ?

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Plusieurs tudes en double aveugle contre placbo ont bien montr leicacit de limmunothrapie spcifique chez des patients sourant de rhinite allergique aux pollens de
Paritaire, dOlivier et dAmbroisie, pollens extrmement invalidants dans plusieurs
rgions dEurope.

M. Jean-Pierre NICOLAS
Limmunothrapie spcifique prsente-t-elle des effets secondaires et des facteurs de risque ? Si tel est le cas, quelles recommandations prconisez-vous ?
La voie sous-cutane est source danaphylaxie et dasthme, parfaitement contrlables
lorsque les indications, non indications et prcautions demploi sont respectes. Limmunothrapie spcifique par voie sublinguale est nettement moins gnratrice de tels eets
secondaires systmiques, et notamment aucun choc anaphylactique na t dcrit dans les
tudes cliniques et les tudes post-AMM. Il convient cependant de maintenir la vigilance
pharmacologique habituelle a fortiori si cette thrapeutique se rpand.

M. Bernard PESSAC
Que sait-on du processing molculaire des allergnes administrs par voie sublinguale ?
Les cellules dendritiques buccales expriment le rcepteur de forte ainit aux IgE et sont
parfaitement capables de prendre en charge les allergnes dposs et de les prsenter aux
lymphocytes T rgionaux.

M. Claude MOLINA
Que pensez-vous de limmunothrapie multi-allergnique (avec deux ou trois allergnes
distincts), comme de nombreux allergologues la pratiquent ? Dans la prise en charge globale
du traitement des maladies allergiques, que pensez-vous de la polmique concernant les
mesures dviction (contre la poussire et les acariens par exemple, dont lefficacit et
lutilit sont mises en doute) ?
Les tudes nont pas dmontr leicacit dune telle association thrapeutique, pourtant
rpandue. Cependant, aucune tude na vraiment cherch rpondre correctement
cette question. Les doubles allergies aux pollens darbre et de gramines sont par exemple
frquentes et dfaut davoir dmontr correctement leicacit dune double immunothrapie, certaines ont dmontr labsence deets secondaires surajouts.

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INFORMATION

Une introduction la mdecine volutionniste.


Lvolution biologique, grande absente
de lenseignement mdical
Mots-cls : volution. Infection. Maladies auto-immunes. Hypersensibilit.
Obsit. Interleukine-10. Diabte. Sociobiologie

Evolutionary medicine an introduction.


Evolutionary biology, a missing element
in medical teaching
Key-words (Index medicus) : Evolution. Infection. Autoimmune diseases. Hypersensitivity. Obesity. Interleukine-10. Diabetes mellitus. Sociobiology

Bernard SWYNGHEDAUW *

RSUM
Le but de cette brve mise au point est dessayer de rconcilier mdecine et volution
biologique et de contribuer la promotion de ce type denseignement. Par mdecine
volutionniste on entend tout ce qui rsulte du conflit entre notre gnome tel quil a t
faonn par un environnement souvent hostile durant des millions dannes et lenvironnement actuel qui a t modifi par lactivit humaine dans ce quelle a la fois de bnfique
mais aussi de dltre. Lvolution biologique est un processus irrversible, en cours,
discontinu, caractris par des priodes de stase, suivies de ponctuations. Elle a un dterminant, les mutations gniques, et procde de deux manires, par pression slective Darwinienne et au hasard des drives gntiques. Le fait mdical peut tre considr comme tant
le rsultat dun conflit gnome/environnement. Il peut ntre que gntique dans certaines
maladies monogniques, ou ntre quenvironnemental, aprs un accident grave par exemple. Nanmoins dans la trs grande majorit des maladies dites communes le tableau
clinique est dfini par un conflit entre ces deux critres, le critre gntique tant gnralement incompltement dcrypt. Trois exemples en ont t choisis. Les consquences
mdicales de leffet de serre. Labsence de surmortalit aprs les rcentes vagues de chaleur
* Membre correspondant de lAcadmie nationale de mdecine
DM, DSc, AIHP, Directeur de Recherches mrite lINSERM
INSERM U942. Hpital Lariboisire, 41 Bd de la Chapelle, 75475, Paris Cedex 10
Bernard.Swynghedauw@inserm.fr
Tirs part : Professeur Bernard Swynghedauw, mme adresse
Article reu le 15 janvier 2009, accept le 11 mai 2009

1147

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1147-1164, sance du 12 mai 2009

suggre que llment dterminant en a t le coup de chaleur et lge. Les effets au long
cours de llvation globale de la temprature mettent au premier plan la physiologie de la
thermolyse, chapitre mal connu de la physiologie. Lhypothse hyginiste postule lexistence dun relation inverse entre la diminution des infections et laccroissement exponentiel
de lincidence des maladies auto-immunes et allergiques. Lun des mcanismes propos met
en cause des lments contre-rgulateurs comme IL-10. Lpidmie dobsit et de
diabte type 2 qui se dveloppe en ce moment dans nos pays doit tre considre comme
rsultant dun conflit entre un environnement trop riche en calories et des variants des gnes
rgulant lapptit, variants qui sont en train dtre recenss par genome-wide analysis ,
GWA. Considrer le fait mdical la lueur de lvolution peut tre une nouvelle manire
dtablir les prmices dune politique de sant globalise.

SUMMARY
The aim of this brief review article is to help to reconcile medicine with evolutionary biology,
a subject that should be taught in medical school. Evolutionary medicine takes the view that
contemporary ills are related to an incompatibility between the environment in which
humans currently live and their genomes, which have been shaped by different environmental
conditions during biological evolution. Human activity has recently induced acute environmental modifications that have profoundly changed the medical landscape. Evolutionary
biology is an irreversible, ongoing and discontinuous process characterized by periods of
stasis followed by accelerations. Evolutionary biology is determined by genetic mutations,
which are selected either by Darwinian selective pressure or randomly by genetic drift. Most
medical events result from a genome/environment conflict. Some may be purely genetic, as in
monogenic diseases, and others purely environmental, such as traffic accidents. Nevertheless, in most common diseases the clinical landscape is determined by the conflict between
these two factors, the genetic elements of which are gradually being unraveled. Three
examples are examined in depth: The medical consequences of the greenhouse effect. The
absence of excess mortality during recent heat waves suggests that the main determinant of
mortality in the 2003 heatwave was heatstroke and old age. The projected long-term effects
of global warming call for research on thermolysis, a forgotten branch of physiology. The
hygiene hypothesis postulates that the exponential rise in autoimmune and allergic diseases
is linked to lesser exposure to infectious agents, possibly involving counter-regulatory
factors such as IL-10. The recent rise in the incidence of obesity and type 2 diabetes in
rich countries can be considered to result from a conflict between a calorie-rich environment
and gene variants that control appetite. These variants are currently being identified by
genome-wide analysis. Biological evolution should be taken into account in future holistic
health policies.

INTRODUCTION
Comprendre le fait mdical travers lvolution biologique, rconcilier la mdecine
avec ce que la biologie a de plus essentiel est une dmarche rcente, quelques
pionniers lont entreprise en jetant les bases dune nouvelle discipline, la mdecine
volutionniste (aussi qualifie de darwinienne) [1-3]. Nanmoins enseigner lvolution biologique nest pas entr dans les murs pdagogiques des facults de mdecine en gnral [4] et des ntres en particulier. Le but de cette brve mise au point est
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dessayer de rconcilier mdecine et volution biologique et surtout de contribuer


la promotion de ce type denseignement. Par mdecine volutionniste on entend
tout ce qui rsulte du conflit entre notre gnome tel quil a t faonn par un
environnement souvent hostile durant des millions dannes et lenvironnement
actuel qui a t modifi par lactivit humaine dans ce quelle a la fois de bnfique
(suppression des famines, augmentation de la dure de vie...) mais aussi de dltre
(suralimentation, eet de serre, pollution...).
Rien en biologie na de sens en dehors de lvolution disait Dobzhansky [5] dans
un aphorisme clbre repris par SC Stearns dans son trait [6]. La thorie de
lvolution nest plus une thorie mais une loi ou, si lon prfre, un fait [7], et pour
le mdecin, le problme nest pas dmettre une nouvelle thorie volutionniste
comme cela a pu tre fait [8-10], mais de replacer le fait mdical dans ce cadre pour
tenter de hirarchiser le torrent dinformations biologiques qui nous submerge
depuis lavnement de la gnomique [11]. Cest aussi une manire transversale de
comprendre le fait mdical en isolant les mcanismes les plus anciens et les plus
essentiels, dmarche riche en consquences autant pour la pratique mdicale que
pour la recherche thrapeutique et pharmacologique.
Une vue purement Darwinienne de toute lvolution base sur la seule pression
slective et ladaptation est maintenant diicile dfendre. Lvolution neutre
non adaptative, due au seul hasard, par simple drive gntique, reprsente trs
probablement une partie importante du processus volutif [12]. Il y a des
maladies gntiques, comme la drpanocytose, qui confrent ceux qui en sourent
un certain avantage, mais seulement dans un certain environnement (les pays
dendmie paludenne pour la drpanocytose). La complexit des interfrences
gnes/environnement et gnes/gnes, rend caduque toute tentative de simplification
radicale, il faut par exemple tenir compte des symbioses que nous tablissons avec les
bactries, parasites et virus qui nous infectent et dont les gnomes voluent et
peuvent sincorporer au gnome humain ou en complter lactivit sur un plan
mtabolique [13, 14]. On connat maintenant des mcanismes, en partie transmissibles, sans altrations de la structure du gnome, les mcanismes pigntiques.
Ils jouent un rle important dans le dveloppement mais aussi dans nombre
daections [15, 16].
Pour toutes ces raisons, mdecine volutionniste parat prfrable mdecine
Darwinienne (terme gnralement utilis par les anglo-saxons) car, si gniale que fut
lintuition de Charles Darwin, le concept darwinien ne recouvre trs probablement
pas la totalit du fait volutif et des relations entre mdecine et volution biologique.
Lvolution biologique en peu de mots
Lvolution biologique repose sur des fondements scientifiques solides et les controverses souleves par les crationnistes ne sont pas de nature scientifique (voir la
discussion in [7 et 17]) nonobstant le souhait de leurs initiateurs. Les preuves en sont
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1147-1164, sance du 12 mai 2009

nombreuses, la preuve absolue tant lexistence dun code gntique commun tous
les tres vivants.
Lvolution est un processus irrversible, en cours, discontinu, caractris par des
priodes de stase, suivies de ponctuations. Lvolution dpend directement dun
facteur gntique, les mutations, la slection se faisant soit par la pression slective
Darwinienne, soit par le hasard soit par les deux [12]. Lexpression phnotypique est
pilote par trois types de changements environnementaux : les variations climatiques, les grandes catastrophes dorigine volcanique ou mtoritique (au moins cinq,
la dernire il y a soixante-cinq millions dannes, Ma) qui aboutissent lextinction
massive de nombreuses espces, et les mouvements tectoniques des continents. Le
temps est ici un facteur majeur. La vie est apparue sur Terre il y a 3,6-3,8 milliards
dannes, Ga, et il a fallu encore quelques Ma, pour quapparaisse la premire
radiation, celle qui a donn naissance aux trois grands rgnes du vivant, les Archeae,
les Bactries et les Eucaryotes [18]. Il a fallu ensuite plus de 3 Ga pour que se
faonnent les premiers mammifres. La trs grande majorit des espces vivant
actuellement datent de lexplosion cambrienne (-530 Ma). On peut calculer quil
faut en moyenne 1 Ma pour quapparaisse une mutation fonctionnellement eicace.
volution et mdecine
Le gnotype nest jamais que la manire dont chacun dentre nous rpond son
environnement, et la maladie nest jamais quun phnotype rsultant dun conflit
entre notre gnome et son environnement. Le concept de norme de raction gnotypique 1, cher aux biologistes de lvolution et aux gnticiens [19], est un outil que
lon peut adapter ltude de la physiopathologie sous lclairage de lvolution.
Pour les biologistes de lvolution, cet outil permet de quantifier la plasticit dun
phnotype face des changements denvironnement, comme la temprature
externe, et danalyser ces eets sur dirents gnotypes (Fig 1 b). En mdecine, le
phnotype, ce peut tre le trait clinique, qui dpend toujours des interactions entre
gnotype et environnement dont ils ne sont que lexpression, la maladie apparaissant pour un certain seuil (Figure 1b).
Il est des conditions dans lesquelles la pression gntique est tellement forte quelle
dtermine demble la maladie pratiquement sans intervention de lenvironnement,
cest le cas des maladies monogniques homozygotes pntrance forte. A linverse
une infection massive tuera par septicmie quelque soit les gnes de rsistance que
possde lindividu. La mdecine de tous les jours ce sont tous les intermdiaires, les
maladies dites communes (Fig 1a).
Les biologistes de lvolution ont remarqu que, par exemple, la taille de la tte des
Daphnes variait selon la ligne tudie mais aussi en fonction de facteurs environnementaux comme les saisons. Ils avaient surtout remarqu que la rponse leet
1. Ou reaktion norm (Woltereck 1909), on peut en trouver des dizaines dexemple dans le livre de
DeWitt (2004).

1150

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1147-1164, sance du 12 mai 2009

Fig. 1. Le conflit gnome/environnement est la base de lapproche volutionniste. (a) La


pathologie courante se situe entre deux extrmes, le tout gntique comme dans la drpanocytose
ou la mucoviscidose, le tout environnemental comme dans la fracture de jambe. Les facteurs
gntiques additifs jouent un rle variable dans la pathologie courante, 60 % dans lobsit, au
moins 50 % dans la plupart des maladies autoimmunes, 30 % dans lhypertension artrielle, un peu
moins dans le cancer, encore moins dans la sensibilit aux infections. (b) Cette courbe schmatise
une norme de raction, cest--dire la relation phnotype/environnement propre chaque gnotype. En biologie de lvolution, de telles courbes sont utilises par exemple pour analyser les
modifications apportes par exemple aux ailes des papillons en fonction de la temprature externe,
ou encore, chez la Drosophile, celles de la forme de labdomen en fonction de ltat nutritionnel, il
y en a des milliers dexemples (De Witte 2004). La maladie, le diabte de type 1 par exemple, peut
tre conue comme tmoignant de lexistence dun seuil, la dysrgulation du systme immunitaire,
partir duquel apparaissent les signes cliniques. Le niveau de ce seuil dpend du gnome et de sa
structure. Cest lobjet actuel des recherches bases sur la genome-wide analysis , GWA, qui
permettent une analyse de lensemble du gnome. (c) La triple relation phnotype/environnement/gnotype dans le diabte de type 1. Lhypothse hyginiste postule que llment qui
dclenche lapparition des complications cardiovasculaires, est une dysrgulation du systme
immunitaire secondaire la rduction de lincidence des infections (au sens large du terme) (Bach
2002, Wills-Karp 2001, Yazdanbakhsh 2002). Ces complications napparaissent que dans un
contexte gntique particulier lequel est en train dtre dcrypt et dont quelques lments sont
figurs sur ce schma (Nejentsev 2007, Todd 2007, The Wellcome Trust 2007).

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environnemental ntait pas la mme dune ligne lautre. Woltereck [20], le


premier, proposa pour dcrire ces rponses de dresser des courbes phnotypiques ou
normes de raction (phnotype en fonction de leet environnemental pour dirents gnotypes). On peut, aussi bien en thorie quen pratique, dfinir, pour une
variation environnementale donne, des cas o les deux gnotypes sont insensibles
lenvironnement, dautres o les deux gnotypes ragissent de la mme manire,
dautres o ils ragissent de faon oppose, dautres enfin o seul lun des gnotypes
ragit et pas lautre. La nature ore des exemples dans tous les cas despce [21]. On
peut facilement transcrire ce type de courbes pour dcrire le trpied gnotype/
environnement/phnotype (en mdecine le phnotype cest le trait clinique) (Fig 1c).
Des changements considrables ds lactivit humaine sont survenus dans lenvironnement dans lequel nous baignons. Ils sont la base de la mdecine volutionniste. On en donnera ci-aprs, quelques exemples en commenant par le plus simple,
les consquences de leet de serre, et en continuant par les plus frquents savoir
lexplosion pidmique des maladies auto-immunes et allergiques et celle de lobsit et du diabte de type 2. Il en est bien dautres qui ne seront quvoqus par
manque de place [22].
Consquences mdicales du rchauffement climatique
Donnes cliques et pidmiologiques
Le rchauement climatique et son origine anthropognique ne font plus gure de
doute [23]. Ses consquences mdicales en termes pidmiologiques sont assez bien
connues (le dtail des rfrences se trouve in [24 et 25]). La simple lvation de la
temprature moyenne du globe saccompagne, en rgle, dune augmentation de la
mortalit et de la morbidit globale. La courbe mortalit/temprature externe est
une courbe en J, mais la pente de la branche chaude du J est plus prononce que celle
de la branche froide, ces donnes tant trs dpendantes du niveau de vie. Une tude
rcente portant sur cinquante villes a confirm que la mortalit globale, cardiovasculaire en particulier, augmente aux tempratures extrmes. Les eets des vagues
de chaleur comme celle qui a touch la France en Aot 2003 [26] et dautres pays
[27], ont fait lobjet de plusieurs tudes dtailles. Le fait que la mortalit due aux
grosses vagues de chaleur dAot 2003 nait pas (ou peu) t suivie dune diminution
de la mortalit (harvesting effect) suggre quil sest agi dun eet thermique direct,
le coup de chaleur [28], indpendant du niveau de sant antrieur mais fortement li
lge [29], et que, en dautres termes, une telle mortalit reflte surtout les limites de
nos capacits dadaptation. Les variations climatiques ont modifi la rpartition
(surtout en altitude) et la virulence des agents pathognes parasites (dengue, paludisme...) et surtout de leurs vecteurs, cette modification a pu revtir un aspect
exponentiel d la biologie de certains parasites. Les eets indirects ds aux
variations extrmes du cycle de leau, aux changements dans la frquence et lintensit des cyclones tropicaux, aux changements de la biodiversit et de lcosystme
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ont eu et auront des consquences en termes de pauvret, facteur de risque mdical


considrable.
Mcanismes
Ces donnes posent un certain nombre de questions purement biologiques rarement
souleves. Le mtabolisme des tres vivants a en eet t faonn par un environnement relativement froid et les limites de son adaptation un changement thermique,
brutal lchelle de lvolution, sont inconnues. La rgulation de la temprature
interne se fait dans limmdiat au moyen de la sudation et de la vasodilatation
cutane laquelle en levant le dbit cardiaque peut expliquer les accidents cardiologiques dus la chaleur. La rgulation long terme dpend essentiellement des
nombreux mcanismes de dcouplage de loxydation phosphorylante mitochondriale [30]. A cela sajoutent les lments responsables du coup de chaleur et en
particulier la libration de cytokines pro-inflammatoires rcemment mise en vidence [28]. Le degr dadaptabilit de ces mcanismes une lvation thermique est
pour le moment totalement inconnu.
Lpidmie de maladies auto-immunes et allergiques
En rponse une blessure, une infection ou un stress les tissus mettent en uvre
toute une batterie de signaux dont la finalit est la rparation du dommage caus et
le rtablissement de lhomostasie perturbe [31-34]. Linflammation a t slectionne au cours de lvolution parcequelle est dabord adaptative, mais la raction peut
avoir des consquences dltres surtout lorsquelle passe la chronicit dans un
environnement dirent de celui pour lequel elle a t slectionne [34].
Donnes environnementales
Lincidence de maladies allergiques comme lasthme, le rhume des foins ou la
dermite atopique, et celle des maladies auto-immunes comme le diabte type 1,
lilite de Crohn et le cadre trs gnral des maladies inflammatoires de lintestin, la
sclrose en plaques a pratiquement doubl ou tripl depuis 1950. Gographiquement, lincidence des maladies auto-immunes et allergiques diminue du Nord vers le
Sud. Ce gradient est attribu la conjonction statut conomique faible + tempratures extrieures leves. Linfluence de lenvironnement y est majeure. Le diabte de
type 1 est par exemple une raret au Pakistan (1 pour 100 000), par contre, il est
devenu aussi frquent chez les immigrants Pakistanais en Grande-Bretagne que
chez les Britanniques dorigine (autour de 10-11 pour 100 000). Lincidence du
diabte de type 1, comme celle de la sclrose en plaques et de lasthme, sont trs
significativement corrles au Produit Intrieur Brut, et ceci est li la qualit des
soins et la prvention des infections. La protection apporte par des infections
extrieures, par exemple helminthiques, est galement bien documente. Une tude
rcente faite en Allemagne, Autriche et Suisse, dans une population rurale, a
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dmontr le lien causal existant entre le contact bactrien et lincidence des maladies
allergiques [35-40].
Lhypothse hyginiste repose sur la constatation que laugmentation rcente et
massive de lincidence des maladies auto-immunes et allergiques dans les pays dvelopps est associe la rduction des infections bactriennes, virales et/ou parasitaires. Elle a fait lobjet dune revue trs complte rcente. Cette relation est ngative et rversible. Lanti-paralllisme est la fois chronologique et gographique et
plusieurs mcanismes biologiques, crdibles, ont t proposs pour lexpliquer [35].
Tout le monde ne fait pas dasthme ou de maladie de Crohn, il faut pour cela
possder un certain nombre de facteurs gntiques que lon commence connatre,
mme si le bilan en est encore incomplet [41]. Donnons-en deux exemples.
Donnes gntiques
Les maladies inflammatoires de lintestin (dont la colite ulcrant et lilite de Crohn)
ont toutes une composante gntique qui semble bien tre responsable de la spcificit de laection [42-45]. Les progrs eectus en matire dhygine favoriseraient
ce type daection en rendant la barrire intestinale moins prpare aux agressions
et aux entres bactriennes, mais lassociation avec un ou plusieurs facteurs gntiques parait indispensable, et leur recensement est actuellement en cours. Les rcents
dveloppements des techniques de Genome-Wide Analysis , GWA, ont mis en
vidence plusieurs associations fortes avec de nombreux partenaires de la cascade
inflammatoire (surtout NOD2, mais aussi le rcepteur de linterleukine 23, IL23R,
MAGUK, OCTN1 et 2, plusieurs composants du complexe majeur dhistocompatibilit, comme HLA-DRB1*0103 et DRB1*1502, certains gnes contrlant
limmunit inne comme TLR4, TLR5 et CARD4, ATG16L1 qui fait partie de
lautophagosome, et le rcepteur des prostaglandines, PTGER4) [45-48].
Les gnes de susceptibilit lis au diabte de type 1 sont surtout les gnes du systme
HLA (gnotype IDDM1, pour insulin dependent diabetes mellitus , au locus
HLA-DR et - DQ (chromosome 6p21-31), responsable de 50 % de la susceptibilit,
et gnotypes IDDM2 pour le gne insulin, et IDDM12 pour CTLA-4, responsables
de 15 % de la susceptibilit ; la liste nest pas limitative). Certains de ces gnes
peuvent confrer une relative rsistance au diabte. Deux tudes rcentes, lune
genome-wide [49], lautre centre sur le systme HLA [50] ont permis de prciser les
gnes de susceptibilit ncessaires et suisants pour que ce type de diabte apparaisse, HLA-A et HLA-B paraissant, pour linstant, les plus dterminants 2.
Mcanismes
Le pourquoi de cette relation ngative se doit de tenir compte de plusieurs facteurs
comme la concentration et de la dure dexposition, mais surtout il faut galement
2. Le mme type de rsultats a t observ avec lasthme. Le Lancet a consacr un numro spcial
entier cette nouvelle manire de considrer cette aection [51, 52].

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articuler le facteur environnemental la composante gntique dont on ne connat


encore que partiellement les dterminants [35-40]. Une dysrgulation des mcanismes responsables de lhomostasie immunitaire portant sur les mcanismes
contre-rgulateurs semble tre lexplication privilgie, ce nest srement pas la seule
[35, 53-55]. Toute infection chronique ou rpte entrane la production (par
plusieurs types de cellules dirents) de composs contre-rgulateurs dont le mieux
document est IL-10 3, mais il en est dautres comme le monoxyde dazote, NO et
TGF-. Ces contre-rgulateurs vont dune part rguler la rponse inflammatoire
normale et dautre part empcher les rponses auto-immunes ou allergiques [37, 39].
La flore intestinale (ou microbiome, lanalyse de son mta-gnome est en plein
dveloppement [13]) est un lieu privilgi pour une telle confrontation, et les cellules
intestinales endothliales sont une des sources majeurs dIL-10. Les souris chez qui,
par exemple, lexpression de cette cytokine a t bloque par manipulation transgnique dveloppent spontanment des inflammations intestinales chroniques en
rponse la flore intestinale normale, tout comme chez lhomme dans lilite de
Crohn. Deux exemples peuvent en tre donn parmi bien dautres : chez des enfants
parasits par les schistosomes il y a paralllisme entre la production de ce contrergulateur et linfection parasitaire ; le contenu en IL-10 du liquide de lavage
bronchique des asthmatiques allergiques est particulirement bas ; linverse
linfection helminthique, le BCG augmentent la production de cette cytokine.
Pratiquer une hygine excessive ou, linverse, vivre par exemple dans une ferme
peut, en principe, favoriser ou protger contre les maladies allergiques mais ceci
demande des prcisions en termes de dure dexposition et de type dagression
antignique. Ces prcisions manquent pour le moment. Lhypothse hyginiste a
dabord t propose pour expliquer lincidence des maladies allergiques, mais
rcemment il est devenu vident que les maladies auto-immunes et allergiques
taient jumelles et prsentes chez un mme patient et que leur origine tait commune
la fois sur un plan pidmiologique et mcanistique [35, 37, 53, 54, 56] 4.
Lpidmie dobsit sous langle volutionniste
Donnes environnementales
Un consensus existe en 2009 pour recommander un rgime alimentaire hypocalorique, pauvre en lipides et en sel associ une activit physique rgulire, lesquels sont
en bien des points comparables au rgime de nos lointains anctres, le rgime dit

3. La synthse dIL-10 par les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules T et
D est active par la plupart des bactries, cette cytokine est un signal anti-danger multivalent
qui a de nombreux eets rgulateurs complexes mais majoritairement anti-inflammatoires agissant la fois sur les systmes immunitaires inns et acquits.
4. Il existe par exemple une forte corrlation entre lincidence du diabte type 1 et lasthme. La
dmarcation entre auto-immunit et allergie devient floue [59].

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palolithique 5. Cette ressemblance semble bien traduire une volution vers une
adaptation de lenvironnement alimentaire notre gnome tel quil a t faonn
par des millions dannes de disette et par labsence de moyens de transport [57].
Chacun sait combien la nutrition est une discipline complexe, variable selon les
cultures, une proie facile pour les charlatans. Cest aussi une science mdicale en
progrs, le point de rencontre de multiples facteurs psychologiques, familiaux,
gntiques. La discipline est une des cibles de la biologie systmique par lintermdiaire de la nutrignomique (voir le numro spcial de Nutrition, et [58]). En termes
volutionnistes, plutt que nutrition, il faudrait mieux utiliser thermodynamique et
parler ici de balance nergtique rgule par la satit pour les entres, par lactivit
physique pour les sorties et par le tissu adipeux comme rgulateur. Cette balance a,
de fait, t compltement modifie, tout au moins dans les pays dvelopps, les
entres devenant rgulires et illimites voir excessives et les sorties tant rduites. Le
tissu adipeux, rgulateur du processus, devient prdominant, et lobsit et toutes
ses consquences sont devenus un problme pidmiologique majeur. Linsulinorsistance est une des consquences les plus connues de lobsit [60].
Les nouvelles conditions de la nutrition sont au centre de la mdecine volutionniste. Lhomme en 2006 doit se nourrir conformment son capital gntique non
seulement le capital mtabolique qui a t slectionn par le processus volutif
pendant des milliards dannes mais aussi le capital gntique de sa flore intestinale.
Il ny a pas daliments a priori meilleurs que les autres, il ny a que des aliments que
nous sommes mme de mieux mtaboliser. On ne connat ce capital gntique que
depuis peu et personne ne sest encore proccup de caractriser nos capacits
mtaboliques partir de l.
Par contre, on a une ide assez prcise des menus du palolithique [57, 60, 61]. Les
donnes dites palolithiques sont la fois issues de travaux faits par les palontologues (on peut compter les graines ou les ossements animaux sur des sites
palolithiques) et par les ethnologues enqutant sur des populations dont le mode
de vie peut tre considr comme analogue celui des hommes de lge de pierre. Les
publications sur le sujet ont port sur prs de soixante populations technologiquement primitives et ont dmontr quen moyenne ces populations avaient une alimentation faite de 35 % de viande et de 65 % de vgtaux et de quantits trs faibles
de sel.
Les humains sont les seuls tres vivants ayant la capacit de domestiquer dautres
vivants leur usage, minimisant de cette faon lexercice physique normalement
indispensable la survie. Cette situation sest aggrave, nous lexprimentons tous
les jours, et reprsente une donne volutive, rcente cette chelle, qui entre en
conflit frontal avec la structure dun gnome faonn par des milliards dannes
5. Document par des analyses faites dune part autour des tombes de nos anctres, dautre part par
en tudiant lalimentation de plus dune cinquantaine de groupes humains vivants encore sur un
mode palolithique , on trouvera une tude trs dtaille dans le travail de rfrence dEaton
[57].

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dexercice physique [63]. Ltude des vestiges osseux confirme bien que nos anctres,
avant lagriculture, taient plus robustes, avec un systme musculaire et squelettique
beaucoup plus sollicit plus par une activit importante 6.
Un modle bionergtique a t cr, bas la fois sur la structure du squelette,
lenvironnement climatique et les outils disponibles. Ce modle considre que nos
anctres avaient une dpense nergtique totale (TEE) de lordre de 7.600 kJoules,
kJ, pour un mtabolisme basal (RMR) de 4.800 kJ, et une activit physique de 76 kJ
par kg par jour, ce qui donne un rapport TEE/RMR de 1,6 ; chez lhomme
contemporain dont lactivit physique ne dpasse pas les 30 kJ/kg/j ce mme rapport
est de 1,37 [64]. Les mesures de la consommation maximum doxygne leort
(VO2max) confirment cette faon de voir [61, 65].
Les eets bnfiques de lexercice physique chez lhomme et en mdecine exprimentale sont trs bien documents, aussi bien en prvention primaire pour ralentir le
vieillissement, ou prvenir athrosclrose, hypertension artrielle ou cancer, quen
prvention secondaire et il y a maintenant un consensus indiscutable pour recommander 30 minutes de marche bon pas tous les jours... toute la vie [63]. Cest
clairement le retour aux sources.
Donnes gntiques
La masse corporelle est en partie hrditaire, avec une hritabilit denviron 50-60 %
[66], et les dterminants gntiques de lobsit humaine sont aussi nombreux que
ceux de la satit. Les tudes de liaison gntique ont, par exemple, mis en vidence
de faon assez concordante dans deux populations distinctes, lune mexicaine,
lautre franaise, une liaison forte entre leptine plasmatique et chromosome 2, cest
le locus o se trouve une des cibles neuronales de la leptine [67]. Par contre les tudes
GWA, et en particulier celle de Framingham [68], utilisant la masse corporelle et
portant sur lensemble du gnome ont identifi de trs nombreux loci, ce qui indique
que plusieurs gnes ou allles sont en cause (une quarantaine environ chez lhomme,
plus de 70 chez la souris).
Le premier des candidats est bien entendu la leptine ou son rcepteur. Ce candidat
est souvent le coupable chez la souris, mais pas chez lhomme o les mutations ce
niveau sont exceptionnelles. Il est dautres gnes candidats, et il existe chez lhomme
de nombreuses obsits monogniques [69]. Bien dautres gnes ont t identifis,
par exemple FTO, fat mass and obesity associated (tudi chez 38 759 personnes, les
16 % dhomozygotes pour FTO ont un risque lev dtre obses [70].
Mcanismes
Lhypothse volutionniste est ancienne et postule que lpidmie dobsit actuelle
rsulte dun conflit entre un patrimoine gntique faonn par des millnaires de
6. Ce type dactivit et dendurance entrane une production de chaleur importante, ce qui expliquerait peut-tre pourquoi les hommes sont parmi les rares tres vivants pouvoir suer.

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restriction alimentaire et surquip en gnes conomes [71], et un environnement


rcent caractris par une surabondance alimentaire. Un des sous-types de cette
hypothse concerne le sel et lhypertension artrielle. Dans ce schma lobsit
apparat comme une aection cache qui se rvle loccasion dun vnement
nouveau, lvnement nouveau tant la disponibilit alimentaire, laccs facile aux
MacDonald, labsence dexercice... Dans nos pays la frquence de lobsit est de
15 % chez les hommes et de 22 % pour les femmes (tude MONICA). La prvalence
de ce syndrome augmente fortement et son cot global est croissant.
Le risque cardiovasculaire a rcemment t sacralis sous forme dun syndrome, le
syndrome mtabolique qui est un conglomrat de signes cliniques ou paracliniques
dont lassociation est facteur de risque. Lassociation qui dfinit ce syndrome [72], et
regroupe obsit abdominale, insulino-rsistance, hypertension artrielle, et hyperlipidmie. Il existe quelques rares formes hrditaires monogniques de ce syndrome
ainsi que plusieurs modles exprimentaux [73-76]. On commence mieux comprendre le droulement des oprations et hirarchiser les quatre lments qui
constituent ce syndrome. Enfin, une voie explicative nouvelle vient dtre ouverte,
celle de lpigntique [15]. Obsit, syndrome inflammatoire, insulino-rsistance et
diabte, hypertension, dyslipidmie, oui, mais dans quel ordre?
Inflammation et tissu adipeux
Il est bien entendu utile de subdiviser la mdecine en gnral, et la mdecine
volutionniste en particulier, en chapitres, comme nous lavons fait, cette manire de
faire obre le fait que lvolution ne porte pas sur des fonctions spares, mais sur
des organismes entiers, voire des organismes multiples fonctionnant en symbiose.
Les relations entre obsit et inflammation en sont un exemple parmi bien dautres.
Lobsit, maladie inflammatoire [77], saccompagne en eet dune augmentation dans la circulation et dans le tissu adipeux lui-mme, de nombreux marqueurs
de linflammation [78-79].
Preadipocytes et macrophages ont la mme origine msodermique, ils se direncient assez tt au cours de lembryogense pour suivre, pour le premier, la ligne
hmatopoitique, pour le second, le destin des cellules msenchymateuses. Tous
deux sont trs sensibles aux agents infectieux et aux cytokines inflammatoires grce
une nue de rcepteurs dont lactivation dclenche la cascade inflammatoire. Il
existe des passerelles dans le sens pradipocytes vers macrophages, la direntiation
pouvant tre induite par les cytokines secrtes par les adipocytes matures.
Les structures fonctionnelles qui contrlent les clefs du mtabolisme et la fonction
immune proviennent dun anctre commun, le corps adipeux de la Drosophile qui
contient tout la fois des structures comparables celles du foie, du systme immun
et du systme hmatopoitique du mammifre. Durant lvolution, chez les insectes,
ce systme immunitaire possde un Toll rcepteur pour les agressions bactriennes
qui active en cascade la synthse des dirents mcanismes de dfense. un moment
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Tableau 1. Mdecine volutionniste. Quelques exemples
Condition
Eets bnfiques de lexercice physique (prvention primaire et secondaire)
Eets bnfiques dun rgime hypocalorique et pauvre en lipides
Maladies autoi-immunes et allergiques
Obsit, diabte de type 2, certaines
hyperlipmies

Mcanismes volutionnistes
Cest le retour aux conditions de vie de nos anctres avant lavnement des animaux de trait [63]
Le rgime dit palolithique, rgime de rfrence [57]

La diminution des infections libre les mcanismes contre rgulateurs (IL-10, TNF . ..) [Hypothse hyginiste] [35]
Les pisodes de famine et dabondance ont altern longtemps,
slectionnant des gnes conomes , on a maintenant les gnes
mais aussi labondance [71]
Hypertension artrielle dpendante Le sel a t longtemps rare, slectionnant des gnes retenant le sel,
du sel
on a maintenant les gnes mais aussi le sel [86]
Insuisance cardiaque chronique
Longtemps infectieuse (Bouillaud, endocardite), linsuisance
cardiaque tait dorigine simplement mcanique. Laugmentation
de la dure de vie, la frquence du diabte, de lobsit et de
lischmie myocardique on complexifi le tableau [88]
Maladie athrosclreuse
La raction inflammatoire est, avec la lipidmie, le second lment
dterminant ; cest probablement le reflet dune raction immune
contre le dpt lipidique [83]
Cancers
Certaines mutations activent les processus prolifratifs et ce faisant confrent aux cellules cancreuses un avantage volutif [89].
La raction inflammatoire est un des nouvelles marques de fabrique [90]
Pharmacognomique
Les mdicaments sont mtaboliss par des mcanismes anciens,
slectionns depuis longtemps pour mtaboliser les toxiques venus
de lextrieur et les substances non protiques comme les hormones [91]

donn de lvolution les vertbrs ont rpartis ce mcanisme dautodfense entre le


foie et le tissu adipeux 7 [80-82].
Dans le syndrome mtabolique, les complications cardiovasculaires de nature athrosclreuse sont prcdes par un syndrome inflammatoire et les biomarqueurs de
linflammation ont valeur pronostique, par ailleurs le risque coronarien est accru
dans des maladies inflammatoires. Cholestrol et inflammation sont partenaires
du mme crime [83], mais alors que lon voit bien comment fonctionne le premier,
le mode daction du second est moins vident, et, mme si la proximit de la graisse
privasculaire peut favoriser les changes [84], les donnes en faveur de cette
hypothse topographique sont encore parses [85].
volution et politiques de sant
Les trois exemples prcdents ne sont pas seuls. On trouvera de nombreux autres
exemples dans plusieurs ouvrages [2, 3, 22] ainsi que dans le Tableau 1. Rconcilier
7. Dautres arguments renforcent cette vue comme le fait que la rsistine, hormone implique dans
le mtabolisme glucidique, a une origine adipocytaire chez les rongeurs, alors quelle est secrte
par les macrophages chez lhomme.

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la mdecine avec lvolution peut avoir un impact qui peut surprendre, cet impact
concerne la politique de sant et les prvisions quelle se doit de faire. Les exemples
que nous avons donn concernent en eet trois groupe de donnes de sant public
dont on peut prdire sans peine quils seront la une de nos proccupations futures.
Sauf changement radical dans les politiques mondiales concernant les missions
eet de serre, on peut en eet sattendre une aggravation des changements
climatiques dans les annes qui vont suivre, aussi bien la biologie de thermogense
que la physiopathologie du choc thermique seront rapidement des priorits, ce quils
ne sont pas actuellement. Lvolution des rsistances bactriennes, parasitaires et
virales aux agents anti-infectieux, celle de leicacit des vaccins et de lensemble
dune politique de lhygine se doivent dtre considrs en tenant compte de la
dysrgulation du systme immunitaire quelles ne peuvent manquer dinduire. La
prvention de lobsit et la promotion de lactivit physique rgulire sont dj des
objectifs de sant, par contre les facteurs de risque gntiques ne sont-ils pas encore
devenus les indicateurs quils pourraient tre. Lvolution pourrait constituer le
socle scientifique dune politique de sant plus rationnelle.

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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009

INFORMATION

Mdecine thermale :
actualits mdicales et scientifiques
Mots cls : Stations thermales. Balnothrapie. Eau minralise/utilisation
thrapeutique

Crenobalneotherapy :
a medical and scientific update
Key-words (Index medicus) : Balneotherapy. Health resorts. Mineral waters/
therapie. Use

Christian-Franois ROQUES *, Xavier de BOISSEZON *, Patrice QUENEAU **

RSUM
Ces trois dernires annes la littrature internationale rpertorie dans la base pubmed
permet didentifier environ quatre-vingts articles scientifiques concernant la mdecine
thermale ; les revues qui les publient sont trois fois sur quatre affectes dun facteur
dimpact. Ces travaux confirment laction des produits thermo-minraux (eaux, boues,
vapeurs et gaz) sur les systmes biologiques en particulier marqueurs biologiques de
linflammation, du systme anti-oxydatif, nombreux systmes cytokiniques, le contrle
douloureux. Lingestion deau minrale a des effets sur les mtabolismes des glucides,
lipides, minraux. Les produits thermo-minraux, essentiellement par leur chaleur, sont
susceptibles davoir un retentissement circulatoire, problmatique dans un nombre trs
limit de situations. Les produits dermo-cosmtologiques montrent un intrt rel.
Le bnfice pour la sant des patients qui font une cure thermale est manifeste dans les
affections osto-articulaires, veineuses, gyncologiques, ORL, le psoriasis cutan, le trouble
danxit gnralise. Beaucoup dtudes contrles prsentent un niveau mthodologique insuffisant. La recherche clinique en mdecine thermale se heurte des difficults
de mthodologie, de financement, denrlement des patients. Lorganisme de recherche
thermale mis en place en France vise apporter une aide la ralisation dessais bien
conduits.

* Service de Mdecine Physique & de Radaptation, CHU de Toulouse, 31 Toulouse


** Membre de lAcadmie nationale de mdecine, Paris
Tirs part : Professeur Christian-Franois Roques, mme adresse
Article reu le 3 novembre 2008, accept le 16 fvrier 2009

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SUMMARY
The PubMed database contains about eighty scientific papers on crenobalneotherapy (i.e.
medical balneology or spa therapy) published in the last three years, mostly in journals with
an impact factor. These studies focus on the actions of thermomineral products (waters,
muds, gases, steam) on biological systems (immune system, antioxidant system, cytokine
networks, nociception, etc.). Hot mineral waters can have an action on the circulatory
system. Ingested mineral water can act on carbohydrate, lipid and mineral metabolism.
Dermocosmetologic mineral products have shown real benefits. Medical benefits of thermal
treatment have been observed in patients with rheumatic conditions, psoriasis, venous
insufficiency, ENT conditions, gynecolgical disorders, and anxiety. Unfortunately, many
publications in this area suffer from methodological flaws. Clinical investigations of thermal
medicine encounter difficulties of a methodological and financial nature, and problems of
patient recruitment. The aim of the French thermal research institute is to provide support
and advice for teams wishing to conduct well-designed controlled trials.

Thrapeutique millnaire, la mdecine thermale sest structure comme une approche sanitaire scientifique dans la deuxime moiti du xviiie sicle avec en particulier,
en France, les travaux de Thophile de Bordeu (1722-1776) ; la cration de lAcadmie nationale de mdecine (ANM) en 1820 allait lui donner des bases scientifiques
strictes puisque celle-ci allait devoir valuer les mille deux cents sources deaux
minrales rpertories dans le pays, sassurer de leur composition, de leur qualit et
tablir leur utilit pour la sant. Le mouvement scientifique thermal a t trs
prgnant jusque vers les annes 1960. Depuis quelques annes, dans de nombreux
pays, lintrt scientifique pour le thermalisme sest renouvel avec une production
scientifique digne dintrt et de qualit parfaitement recevable. Nous allons envisager les principaux aspects de la production scientifique actuelle dans le domaine.

POSITION DU PROBLME
Des donnes rcentes concernant la pratique thermale en France, fournissent des
renseignements dordre pidmiologique et conomique ; une enqute eectue
auprs de 112 000 curistes permet didentifier lopinion des patients. Ceci permet
davoir une ide de la nature et de la dimension des problmes poss.
Donnes pidmiologiques
En 2007 en France 490 000 personnes (dont 17 % de primo-curistes) ont bnfici
dunecurethermaledanslundescent-cinqtablissementsthermauxquiexistentdans
notre pays et qui utilisent les produits thermo-minraux valids par lANM : eaux
minrales (de 400 des 1 200 sources rpertories et reconnues un moment donn
par lANM) ; boues thermo-minrales, gaz et vapeurs thermaux. 65 % des curistes
taient des femmes ; lage tait pour 1 % moins de 16 ans, 31 % de 17 59 ans, 37 %
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de 60 70 ans et 31 % au-del de 70 ans ; 77 % des curistes taient des inactifs. La


prvalence des douze orientations thrapeutiques tait: rhumatologie 83 %, voies
respiratoires et ORL 17 % , phlbologie 13 %, appareil digestif et troubles mtaboliques 6 %, dermatologie 4 %, maladies cardio-artrielles 4 %, neurologie 3 %,
aections psycho-somatiques 2 %, voies urinaires et troubles mtaboliques arents
2 %, aections des muqueuses buccales 1 %, gyncologie 0,4 % et troubles du
dveloppement de lenfant 0,1 % (35 % des curistes eectuent une double cure) [63,
71].
Donnes conomiques
Quatre-vingt-quinze pour cent de lactivit des tablissements thermaux relvent de
lintervention de lAssurance maladie. La dpense globale a t de 270 millions
deuros pour lAssurance maladie en 2007, toutes dpenses et tous rgimes confondus ; le produit brut de lactivit thermale a t chir un Milliard deuros ;
110 000 personnes travaillent pour lactivit thermale (soit 55 000 quivalents temps
plein ETP) au titre des emplois directs, indirects, induits par les achats et autres
emplois induits. Il a t tabli que le cot moyen des dpenses occasionn par une
cure thermale est de lordre de 1 500 euros dont environ 500 euros rembourss par
lassurance maladie, le solde tant la charge du patient, soit environ 1 000
euros.[63]
Opinion des patients
Le Conseil National des Etablissements Thermaux (syndicat professionnel qui
regroupe 98 % de lactivit thermale franaise) a souhait connatre lopinion des
curistes. Aprs validation pralable, 300 000 exemplaires dun questionnaire ferm
de quatorze rubriques (TNS-SOFRES Healthcare) a t mis la disposition des
curistes pendant cinq mois de la saison thermale 2006. 112419 questionnaires ont
t retourns par les curistes et ont pu tre exploit ; un lissage les a rendu parfaitement reprsentatifs des diverses orientations thrapeutiques du thermalisme et de
lactivit des divers tablissements [71].
La cure avait t propose par leur mdecin traitant (47 %), par un mdecin spcialiste (21 %), partir dune cure prcdente (14 %), sur leur initiative propre (13 %).
Les principaux bnfices de la cure que venaient deectuer les patients taient :
moins de douleurs physiques (71 %), consommation moindre de mdicaments
(50 %).
97 % des patients qui avaient pralablement bnfici de cure ont rapport, pour
cette prcdente cure, lexistence dun bnfice durable (au moins six mois de dure).
Il sagissait de moins de douleur physique (74 %), moins de consommation mdicamenteuse (54 %), meilleure qualit de vie (52 %), moins de consultations mdicales
(44 %) (deux rponses possibles).
1167

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009

La cure thermale est dcrite comme un thrapeutique naturelle (63 %), mdecine
complmentaire (55 %), soulageant la douleur (46 %), et donnant peu deets
secondaires (39 %) ; 49 % des curistes la jugent aussi eicace et, 46 % plus eicace
que les mdicaments pour soulager la douleur ; 93 % des curistes souhaitent des
actions dducation : cole du dos (60 %), activit physique (49 %), nutrition (38 %),
maladies cardio-vasculaires (38 %), troubles de la mmoire (34 %), prvention des
chutes (14 %).

REVUE DE LA PRODUCTION SCIENTIFIQUE RCENTE


Donnes quantitatives et qualitatives
Linvestigation bibliographique a port essentiellement sur la base de donnes pub
Med, pour les trois dernires annes avec les mots clefs suivants : spa therapy,
balneology, balneotherapy, thermal therapy, thermalism, crenotherapy, muds,
mineral waters, peats . Aprs identification des titres et lecture des rsums et/ou
des articles, soixante-dix-sept articles, en anglais et en franais principalement, ont
t retenus comme entrant dans le champ du thermalisme. Leur caractristiques
(nature, anne de parution, pays dorigine, domaines cliniques) sont rapports dans
le tableau 1 ; on y voit que les thmatiques sont varies mais largement domines par
la rhumatologie, un moindre degr la dermatologie. Les soixante dix sept articles
ont t publis dans cinquante cinq journaux dirents dont ont un facteur
dimpact dont la mdiane est de lordre de 2 (tableau 2).
Domaines dinvestigation et finalit de la recherche
Les tudes contribuent connatre la nature des produits thermaux sur le plan
physico-chimique, microbiologique notamment, leurs actions physiologiques en
particulier sur le systme de contrle douloureux, les systmes de dfense de
lorganisme (raction inflammatoire et cicatrisation, systme immunitaire, systme
anti-oxydatif, ...) et leurs mcanismes molculaires (cytokines notamment), le systme cardio-vasculaire, les divers mtabolismes, ... Les tudes de scurit concernent
les ressources, les produits, les traitements, les tablissements, les patients. La
dmonstration du bnfice sanitaire attendu et de la place du traitement thermal par
rapport aux autres thrapeutiques existantes pour une pathologie considre senvisage aussi bien sur le plan clinique que sur le plan mdico-conomique. Dans
diverses situations la ralisation dun double-aveugle permet de comparer le produit
thermo-minral un produit quivalent neutre et dexaminer le caractre spcifique
de laction thermo-minrale, introduisant alors une dimension explicative . Ainsi
tudes biologiques, tudes observationnelles, essais cliniques, tudes mdicoconomiques reprsentent lessentiel de linvestigation scientifique thermale. Certains articles peuvent relever de plusieurs de ces rubriques (tableau 3).
1168

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Tableau 1. Donnes de lenqute bibliographique


Nature des tudes

Thrapeutiques
investigue

Anne de parution

Pays dorigine

Domaines cliniques

humaines
68
animales
5
Cultures de tissus ou de 4
cellules
Cure thermale
67
Ingestion deaux minrales
Dermo-cosmtologie
mdicale
2005
2006
2007
2008 (fin septembre)
Italie
France
Turquie
Japon
Allemagne, Hongrie
Pays-bas, Isral
USA, Royaume Uni
Autriche, Espagne
Bulgarie, Estonie,
Sude, Suisse, Tawan
Rhumatologie

6
4
18
12
23
24
20
9
8
7
6
4
3
2
1

Polyarthrite rhumatode : 2, spondylarthropathies :


5 ; fibromyalgie : 7 ; lombalgie : 4 ;
arthrose : 12
Dermatologie
Psoriasis : 4, autre : 4
ORL
4
Appareil digestif mala- 4
dies vasculaires
4
Grontologie
2
Mtabolisme
2
Cancrologie, gyncolo- 1 chaque
gie, psychiatrie, urologie

Tableau 2. Facteur dimpact


Facteur dimpact
Nombre darticles
Nombre de revues

0
21
14

0-1
10
9

>1 <2
27
15

>2 <3
8
8

>3 <4
4
4

>4 <6
5
3

>6
2
2

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Tableau 3. Typologie des tudes


Domaines dinvestigation/
Type dtudes
tudes biologiques
tudes observationnelles
tudes cliniques contrles
Mta-analyses

Biologie
Physiologie
8
4
8

Scurit

Spcificit

3
5

7
9

Bnfice Mdical

8
37
4

Principaux rsultats obtenus


Ils concernent les actions biologiques et physiologiques, la scurit, les eets cliniques de la cure thermale, de lingestion deaux minrales ou de lutilisation dermocosmtologique de produits thermo-minraux.
Approche biologique et physiologique
On a confirm limpact de la cure thermale ou des produits thermo-minraux sur
lhumeur par laugmentation du taux de la srotonine plaquettaire [46] et sur les
marqueurs biologiques du stress [73, 74] ; la proprioception de la cheville est
amliore en balnation thermale [8] ; laction chondroprotectrice des mdicaments
anti-arthrosiques serait galement potentialise [6, 12] ; la ralit comme la spcificit de laction anti-oxydative des produits thermo-minraux a t confirme chez
lhomme et sur des modles animaux [6, 21]. Le traitement thermal agit sur diverses
cytokines : accroissement spcifique du Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF) qui favorise une no-capillarognse dans lischmie exprimentale des
membres chez lanimal [38] ; accroissement du Tumour Growth Factor (TGF) beta
dans la spondylarthrite ankylosante [68] ; augmentation de lexpression du Tumour
Necroziting Factor (TNF) alpha, de linterleukine 6, de linterleukine 8, de la
cytokratine (CK) 16 chez les patients porteurs de psoriasis [15, 24] ; diminution de
linterleukine 1, de la Prostaglandine E2, du leucotrine B4 dans la fibromyalgie [3].
Larthrite adjuvant du rat est amliore par des thrapeutiques faisant appel des
eaux minrales [14, 22, 51]. Lion H2S, prsent dans de nombreuses eaux minrales
est dot de proprits anti-inflammatoires qui sexercent aussi bien sur les polynuclaires [62] que sur les lymphocytes circulants [50].
Ingestion deau minrale naturelle
Leau minrale ingre rduit, de manire spcifique, la lipmie post-prandiale
(triacylglycrols du srum et des chylomicrons) [66], augmente la sensibilit
linsuline [67], rduit le risque de rcidive de lithiase urinaire uratique ou oxalocalcique [41]. Par ailleurs les eaux minrales amliorent les symptmes de la dyspepsie gastrique et du syndrome du colon irritable, accrot le dbit gastrique et la
vitesse du pristaltisme intestinal [35). Le magnsium des eaux minrales est bien
absorb lors de la boisson, les concentrations sriques sont comparables celles de
1170

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009

lingestion de magnsium pharmaceutique [53, 40]. Enfin, la consommation deau


minrale par les personnes prsentant une scheresse cutane est susceptible damliorer lhydratation de la peau [45].
Utilisation dermo-cosmtologique
Les produits thermo minraux ont un rel intrt. Si ladjonction de lutilisation de
sels de la mer morte la photo-thrapie na pas dimpact sur les lsions cutanes du
psoriasis [25], les produits cosmtiques labors en utilisant les substances de la mer
morte rduisent lagression cutane ou muqueuse observ aprs irradiation des
lsions cancreuses de la tte et du cou [48]. Cependant lidentification de mtaux
toxiques (plomb, arsenic, cadmium) dans les boues de la mer morte pourrait inciter
la prudence [1]. Lutilisation dune eau minrale faiblement minralise savre
plus eicace sur la kratose actinique que celle dune eau plus fortement minralise
[36] ; un gel anti-brlure ralis partir deau minrale strilise est aussi eicace et
mieux tolr que la trolamine dans les dermatoses par irradiation [61].
Scurit des produits et techniques thermo-minraux
Des auteurs japonais ont montr que le risque de mort subite tait accru avec la
temprature du bain, la pression hydrostatique et lexistence dun temps froid [16] ;
la dure optimale de bain, ne pas dpasser est de cinq minutes entre 38 et 41 C et
dix minutes si la temprature nexcde pas 38 C [42]. Les modifications cutanes de
la plothrapie ont peu de retentissement cardio-vasculaire chez le sujet sain [17].
Les bactries qui se dveloppent dans les eaux minrales aprs embouteillage sont
principalement des betaproteobactries et non, comme on le pensait, des gammaproteobactries [44]. Si la cure thermale est peu gnratrice dvnements indsirables, les patients peuvent prsenter des eets secondaires dorigine mdicamenteuse
[29] ; par ailleurs la balnation peut tre lorigine de cphales hyperalgiques
graves [78]. La cure thermale ralise aprs cancer du sein est parfaitement tolre,
le CA 15-3 demeure stable, les patientes sont amliores en terme de douleurs,
fonction, qualit de vie [70].
Bnfice sanitaire des cures thermales
Il est apprci par les essais cliniques contrls, assez nombreux mais de faible
puissance statistique. La rhumatologie vient en tte : on a ainsi confirm lamlioration des douleurs lombaires [59] spcifiquement lie laction de la balnation
minrale [5] ou des douleurs cervicales [30, 31, 56] ; les patients fibromyalgiques
voient leur situation fonctionnelle mais aussi physique samliorer [3, 26, 28, 49, 81]
pour un cot acceptable [82]. La situation fonctionnelle et/ou la qualit de vie des
gonarthrosiques est amliore par la cure thermale [4, 11, 27, 32, 54] ; la dure de
soins peut tre variable [39, 76]. Plus globalement la cure thermale amliore la
qualit de vie des personnes ges arthrosiques [34, 47]. Les patients porteurs dune
polyarthrite rhumatode peuvent, lorsque linflammation est contrle, tirer bn1171

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009

fice des traitements thermaux [18, 33] ; il en est de mme des malades atteints de
spondylarthrite ankylosante [19, 23, 80] et on a mme pu montrer que les patients
acceptaient volontiers de payer pour obtenir ce bnfice [9]. La dermatologie trouve
dans le thermalisme dutiles ressources [43, 72] ; lamlioration des lsions cutanes
psoriasiques est parfois irrgulire [20] et sobtient en gnral en association avec la
photothrapie [10, 58, 59]. Le trouble danxit gnralise est amlior par la cure
thermale [64], le traitement thermal savre suprieur au traitement mdicamenteux
la huitime semaine ; lamlioration se maintient au sixime mois aprs la cure. Les
eaux ferrugineuses amliorent de manire spcifique les tats inflammatoires gyncologiques chroniques [80]. En ORL, la cure thermale amliore les rhino-sinusites
chroniques [56] de manire spcifique car lutilisation de spray deau minrale pour
les irrigations nasales savre suprieure lutilisation du srum physiologique [57] ;
les suites de chirurgie endoscopique des sinus chez les patients allergiques sont
amliores par des irrigations deau thermale [69] ; le traitement thermal pourrait
apporter une relle contribution la prvention de la surdit rhinognique [75]. En
phlbologie, lhydro-massage thermal amliore ldme de manire plus eicace que
lhydro-massage conventionnel [37] et la cure associe lducation thrapeutique
amliore les troubles trophiques cutans [13].

TAT ET PROBLMES DE LA RECHERCHE EN FRANCE


LAssociation Franaise de Recherche Thermale (AFRETH)
LAFRETH a t cre en Novembre 2004. Elle dispose dune enveloppe annuelle
de recherche de 1,3 Million deuros abonde par le Conseil National des Etablissements Thermaux (deux tiers) et lAssociation Nationale des Maires de Communes
Thermales (un tiers). A ce jour quatre appels dores complets ont eu lieu (tableau
4), le cinquime est en cours. Le conseil dadministration prend la dcision de
financer ou non les projets valids scientifiquement par le conseil scientifique. Le
conseil scientifique est indpendant, il est constitu de dix personnes qualifies (dont
deux membres de lANM), il examine la validit scientifique des projets soumis dans
le cadre de lappel dores quil administre ; ses dcisions sont prises sur la base de
lavis des rapporteurs et des conclusions des expertises scientifiques indpendantes
extrieures (129 avis au total : 54 mthodologiques, 38 cliniques, 4 biologiques, 5
conomiques, 24 thiques). Sont actuellement achevs deux essais cliniques en cours
de publication : lun a montr lintrt de la cure thermale dans le trouble de lanxit
gnralis, lautre dans la gonarthrose. Une tude biologique na pu tablir lincorporation dans une culture de chondrocytes doligo-lments prsents dans certaines
eaux thermales. Une tude microbiologique de boues thermales a permis de fixer les
conditions optimales de prlvement et de cultures pour assurer la scurit microbiologique de la plothrapie. Sept tudes sont en cours de droulement : essais
cliniques contrls (surcharge pondrale, sinusite de ladulte, otite de lenfant),
tudes mdico-conomiques (arthrose, insuisance veineuse) et tudes de faisabilit
1172

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009
Tableau 4. Rsultats des appels doffres 2005, 2006, 2007, 2008
Avantprojets
reus
Bnfice Mdical
Scurit
Biologie
TOTAL

57
4
7
68

Avantprojets
ligibles
43
3
3
49

Protocoles
complets
soumis

Validit
scientifique

Retenus au
financement

(conseil
scientifique)

(conseil
dadministration)

21
3
3
27

14
2
1
18

38
3
3
44

Tableau 5. Qualit des essais cliniques publis (Boissel et col. 2006)


Score de Jadad
Lombalgie chronique
Arthrose
Rhumatismes inflammatoires
Fibromyalgie
Maladies artrielles prphriques
Insuisance veineuse

1
1
1
2
4
1
1

2
3
3
5
3

3
2
4
2
2

4
2

5
1
1
1
1

(suites de cancer du sein, syndrome mtabolique, ducation thrapeutique de


linsuisant veineux, sevrage de mdicaments psychotropes). Un essai clinique sur
les douleurs pri-articulaires dpaule est en cours de mise en place. Une mtaanalyse des essais cliniques thermaux publis a t demande par le CNETH ;
lAfreth a organis lappel dores remport par le CRIC@T de la facult de
Mdecine Laennec de Lyon [52]. Au terme de cette mta-analyse on pouvait tablir
un niveau mthodologique limite pour nombre dtudes (tableau 5) avec en particulier un manque de puissance statistique qui expliquait le dfaut dtudes
concluantes (tudes cliniques bien conduites avec rsultat positif pour un critre de
jugement principal clinique). Ceci se retrouve dans les observations des autres
mta-analyses ou revues de la littrature [32, 49, 59, 77]. Ainsi le niveau de preuve
global est-il celui de la prsomption scientifique (niveau II). Cependant le calcul des
tailles deet a permis de montrer des eets apprciables sur des paramtres cliniques pertinents (tableau 6) qui tmoignent de lintrt de la thrapeutique thermale
et fournissent une utile base pour les investigations ultrieures.
Problmes mis en vidence
Lanalyse des dossiers prsents, le suivi de la mise en place, puis du droulement des
tudes et de leur exploitation a permis de mieux apprhender certaines diicults
concernant la mthodologie, le recrutement, le financement.
Difficults mthodologiques
Elles sont complexes. Pour la dmarche de dmonstration du bnfice clinique, il
faut rduire au minimum les biais par la mthodologie la plus approprie lhypo1173

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009
Tableau 6. Prsentation de quelques tailles deffet dmonstratives et cliniquement pertinentes
(Boissel et col. 2006)
Taille deffet
Lombalgie chronique

Arthrose

Polyarthrite Rhumatode

De .4 .8
Consommation
mdicamenteuse
Anxit et dpression

Qualit de vie

Raideur matinale

Spondylarthrite

Douleur

Rh. psoriasique

Vitesse de
sdimentation
Douleur la pression
(algomtre)

Fibromyalgie

Artriopathie chronique
des members infrieurs
Insuffisance veineuse

De .8 2
Douleur la
palpation
Raideur
Lasgue
Incapacit
Opinion du patient
Descente des
escaliers

Raideur matinale,
incapacit
PASI
Douleur Spontane

>2
Sensibilit et
contracture des
muscles lombaires
Opinion du mdecin

Womac : incapacit,
opinion du mdecin,
du patient
Frquence des
douleurs, opinion du
mdecin et du
patient

Opinion du patient
FIQ
N de points
douloureux
Amlioration du
seuil douloureux
Primtre de marche

Douleur,
Crampes,
Prurit,
dme.

thse teste. Les problmes se rencontrent toutes les tapes. La randomisation


expose des diicults : leet liste dattente et/ou linsatisfaction lie au groupe
thrapeutique choisi sont dautant plus forts que limage de la cure comme ses
contraintes sont marques ; les changements de bras ou les sorties dtude deviennent rapidement problmatiques en analyse en intention de traiter. Le critre de
jugement principal pour les essais cliniques doit tre un critre clinique cest--dire
directement perceptible par le patient ; cest sur la base de ce critre et partir de
lhypothse teste (quivalence, supriorit), des risques de premire et deuxime
espce retenus, que lon calcule leffectif qui est corrig de la prvision du taux de
perdus de vue ; ce dernier lment peut varier sensiblement selon les aections
considres. Lapproche mdico-conomique peut se concevoir dans le cadre dun
essai clinique o lon introduit un critre de jugement de type conomique, le plus
souvent de type consommation de bien de sant ; on peut aussi envisager une
approche la fois plus large et plus spcifique, essentiellement par des tudes de
cohortes. Le problme est ici de parvenir une reprsentativit acceptable de ces
cohortes. LAFRETH a diligent un consensus dexperts en mthodologie des essais
1174

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009

cliniques (septembre 2006-Mars 2007) dont la synthse a t publie [2] et qui


sinscrit dans la perspective des travaux de lANM. Il sagissait alors pour lAcadmie, de proposer des critres mthodologiques pour lobtention des preuves scientifiques qui devaient lui tre prsentes fin quelle puisse apporter une rponse
argumente dans les questionnements qui lui sont rglementairement soumis
(demande dune nouvelle orientation thrapeutique, demande de mise en uvre
dune nouvelle technique de soins, demande dutilisation dune nouvelle eau) [60].
Les problmes de recrutement se sont avrs trs rels : abandon de deux tudes par
les investigateurs, transformation de deux essais contrls en simples tudes pilotes.
On a pu observer que pour assurer linclusion de trois quatre centaines de sujets
dans un essai, il tait ncessaire que les quipes dinvestigateurs soient trs fortement
impliques, quelles aient mis en place une structure dinclusion daccs facile,
rduisant au minimum la tche des praticiens voire directement accessibles aux
patients informs par les mdia ; le recrutement a t dautant plus eicient que les
patients pouvaient tre pris en charge par des stations proches de leur domicile,
favorisant les tudes ralises dans des stations implantes sur des bassins de
population de taille significative.
Problmes financiers
Le financement des tudes a vite fait apparatre un cot trs significatif car il incluait
les frais de recherche comme les frais thermaux (soins, surveillance mdicale,
dplacement et hbergement ces derniers calculs selon le barme le plus avantageux de la Scurit Sociale) et que les eectifs inclure dans ltude pour quelles
aient la puissance statistique suisante taient trs suprieurs ce quon observait
dans les tudes jusque l publies ; ainsi passait-on de quelques dizaines de patients
plusieurs centaines. Les frais de recherche savrent dautant plus consquents que
lAFRETH exige de linvestigateur le soutien mthodologique dune structure
comptente publique (Universit, CIC de CHU, Inserm, ...) et lexistence dune
quipe oprative suisamment toe pour pouvoir mener bien les inclusions de
patients, le droulement de ltude, le suivi, ltablissement et la valorisation des
rsultats.
Perspectives de dveloppement
LAfreth a t cre pour permettre de valider le service mdical rendu par la cure
thermale, elle doit galement accompagner le dveloppement du thermalisme qui
vise notamment enrichir lore de soins mais aussi une participation laccompagnement du vieillissement, des actions de prvention, une implication dans les
soins de suite et dans la recherche en sant publique.

1175

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1165-1180, sance du 12 mai 2009

CONCLUSION
Ces dernires annes, la recherche scientifique en milieu thermal connat un rel
essor aussi bien sur le plan qualitatif que sur le plan quantitatif. Les autorits
acadmiques, les professionnels de sant, les dcideurs politiques et conomiques ne
doivent pas ignorer cette ralit. Ces lments contribuent au maintien du statut de
mdecine scientifique acquis, depuis de nombreuses dcennies, par lhydrologie
mdicale et la mdecine thermale, et tout particulirement, dans notre pays, en
raison de limplication sans faille de lANM et ce depuis sa cration en 1820.

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1180

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1181-1184, sance du 19 mai 2009

COMMUNIQU

Recommandations
Au nom de la Commission VI (Addictions)

Boissons alcooliques :
responsabiliser le consommateur
MOTS-CLS : CONSOMMATION DALCOOL. BOISSONS ALCOOLISES. ALCOOLISME,
TROUBLES LIS LALCOOL. SANT PUBLIQUE.

PRVENTION ET

CONTRLE.

Roger NORDMANN *
Les boissons alcooliques font actuellement lobjet dinformations multiples et
souvent contradictoires. Ces messages, plus polmiques que sanitaires, ne
facilitent pas ladoption dune attitude responsable, tenant compte des donnes
valides sur les consquences sanitaires, sociales et conomiques de lusage
et du msusage dalcool.
LAcadmie nationale de mdecine sest prononce de nombreuses reprises
depuis 2003 [1] pour dlivrer un message clair de sant publique destination
du consommateur afin de lui viter un msusage dalcool.
En dpit de ces mises en garde ainsi que de celles des instances gouvernementales et associatives, la prvalence dun tel msusage demeure cependant
inquitante. En effet, selon des donnes rcentes [2, 3] 37 % de la tranche
18-74 ans de la population franaise prsenteraient une consommation dalcool
risque.
Cette forte prvalence peut tre lie, pour partie du moins, la mconnaissance par le public des circonstances au cours desquelles lalcool doit tre
totalement proscrit, ainsi qu lignorance par les consommateurs rguliers de
leur positionnement par rapport lchelle des risques encourus. [1, 4]
LAcadmie nationale de mdecine met donc deux recommandations :
Intensifier la diffusion des messages prcisant les circonstances au
cours desquelles toute consommation dalcool est dangereuse et doit
tre proscrite

* Membre de lAcadmie nationale de mdecine. Prsident de la Commission Addictions .

1181

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1181-1184, sance du 19 mai 2009

Grossesse et allaitement (la consommation dalcool par la femme enceinte


reprsente un risque la fois pour le bon droulement de la grossesse et
pour lenfant natre, lalcool tant la cause majeure de retard mental
dorigine non gntique ainsi que dinadaptation sociale de lenfant) [5-7].
Enfance et pradolescence (priode fragile de maturation crbrale et de
dveloppement de la personnalit) [8].
Association avec la prise dautres substances psychoactives ou de certains
mdicaments, en particulier psychotropes ou antihistaminiques.
Ponctuellement (en raison des effets de lalcool sur la vigilance et lattention)
dans les heures prcdant et pendant la conduite de vhicules [9], lusage de
machines dangereuses ou laffectation un poste de scurit (lalcool au
volant est devenu, depuis 2006, la premire cause de mortalit routire
devant la vitesse, le dfaut de port de ceinture et lusage de tlphone
portable [10]).
Prconiser tout consommateur rgulier de pratiquer priodiquement
une auto-valuation individuelle et volontaire des effets quil encourt en
sastreignant une journe zro alcool .
Cest loccasion pour lui de se poser des questions simples qui lui permettront
de tester (sans recourir demble une consultation mdicale ou des examens
biologiques complmentaires) si sa consommation demeure ou non dans le
domaine du simple usage (pour lequel le risque, sil nest pas nul, apparat
acceptable pour lindividu et la socit) et non du msusage (caractris par
des dommages prvisibles ou dj prsents dordre mdical, psychologique ou
social) [11] :
Supporte-t-il sans aucun problme de vie personnelle ou professionnelle et
sans aucun tat de manque apparent cette abstention de vingt-quatre
heures ?
Cette ventualit nimplique pas de modifier court terme lusage de
boissons alcooliques, mais ne dispense pas de rester vigilant, en particulier
en renouvelant intervalles rguliers la pratique dune journe sans alcool et
le questionnement sur son ressenti.
prouve-t-il, au contraire, une quelconque gne, un dsagrment ou une
sensation dtre priv dun lment qui semble concourir son bien-tre ?
Son entourage lui signale-t-il un comportement inhabituel au cours de cette
journe sans alcool ?
Ces ventualits traduisent, presque coup sr, un msusage dalcool qui
doit conduire modifier profondment sa conduite dalcoolisation.
Des conseils et un soutien sont alors indispensables. Ils peuvent tre obtenus
grce des lignes dcoute tlphoniques spcialises [12] et des
1182

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1181-1184, sance du 19 mai 2009

brochures destines faire le point sur la consommation dalcool [13]. Le


recours un mdecin gnraliste ou une consultation spcialise en
alcoologie savre cependant la mthode la plus efficace pour responsabiliser le consommateur face lalcool.
Le praticien pourra, en effet, dtailler, sans culpabiliser, les conditions
dusage dalcool dont les consquences dpendent de multiples facteurs
(sensibilit individuelle, modalits de consommation, nombre dunits
dalcool consommes quotidiennement, relation avec les repas, etc.). Il
pourra alors donner des conseils adapts chaque cas particulier, recommandant soit labstention, soit une consommation responsable en faisant
appel, si ncessaire, des consultations spcialises, dont la disponibilit
sur tout le territoire national a fortement progress grce notamment aux
plans gouvernementaux 2004-2008 et 2008-2011 de lutte contre les drogues
et les toxicomanies [14], ainsi quau plan 2007-2011 de prise en charge et de
prvention labor par le Ministre de la Sant et des Solidarits [15]. Le
praticien pourra galement prendre en compte une ventuelle consommation
associe dautres produits psychoactifs, comme le tabac ou le cannabis, afin
de mieux guider une dmarche de responsabilisation globale. Il pourra aussi
conseiller, le cas chant, dentrer en contact avec des associations particulirement concernes par le msusage dalcool.
La responsabilisation du consommateur laide du test dauto-valuation
prconis devrait contribuer rduire la prvalence des conduites dalcoolisation risque dont les consquences individuelles et socitales demeurent
considrables.
Une valuation de lefficacit des prsentes recommandations devrait tre
ralise court terme.

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[12] coute Alcool : 0 811 91 30 30.
[13] Guide pratique pour faire le point sur votre consommation dalcool. www.inpes.sante.fr
[14] Plan gouvernemental 2004-2008 et 2008-2011 de Lutte contre les Drogues et les
Toxicomanies. www.drogues.gouv.fr
[15] La prise en charge et la prvention des addictions. Plan 2007-2011. Ministre de la Sant
et des Solidarits. www.drogues.gouv.fr

*
* *
LAcadmie, saisie dans sa sance du mardi 19 mai 2009, a adopt le texte de
ce communiqu moins une voix contre et une abstention.

1184

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009

COMMUNIQU
Au nom dun groupe de travail **

Recommandations de lAcadmie nationale


de mdecine concernant le traitement
des tumeurs malignes des tissus mous
MOTS-CLS : TUMEURS

DES TISSUS MOUS.

CHIRURGIE.

Recommendations of the French National Academy of


Medicine on the treatment of soft-tissue sarcomas
KEY-WORDS (Index medicus) : SOFT

TISSUE NEOPLASMS.

SURGERY.

Jacques ROUSS *

RSUM
Les sarcomes des tissus mous sont dfinis comme les tumeurs malignes dveloppes aux dpens du tissu conjonctif commun extra-squelettique : tissu adipeux,
tissu musculaire, vaisseaux et systme nerveux priphrique. Lentit sarcomes
des tissus mous recouvre une cinquantaine de types et sous types histologiques
diffrents. Leur prise en charge initiale est dfectueuse dans plus de la moiti des
cas ce qui a des consquences fcheuses sur le pronostic. Lexrse chirurgicale
correctement effectue demble, cest--dire passant partout en tissu sain au-del
des lots tumoraux, est de loin le facteur pronostique essentiel pour la survie de ces
malades. Les rattrapages radiothrapiques et/ou chimiothrapiques ne sont pas
satisfaisants ni pour la survie ni pour la fonction. Ceci entrane donc les recommandations suivantes : toute tumeur des tissus mous susceptible dtre maligne, soit
parce que survenant chez un enfant, soit parce que profonde, soit parce que de
taille suprieure trois centimtres ncessite un examen IRM avec injection, suivi
dune biopsie effectue selon les critres oncologiques reconnus, La prise en
charge inclue lenvoi des lames un laboratoire comptent rfrent, car ces
tumeurs sont frquemment dinterprtation et de classement difficiles. Ce nest
quaprs ces examens quun geste chirurgical adapt pourra tre effectu en accord
ou au sein dun centre rfrent, comme cela se passe dj ou devrait se passer pour
les tumeurs osseuses malignes dans la quasi totalit de notre pays.
* Membre correspondant de lAcadmie nationale de mdecine
** Constitu de : J. ROUSS, J. DUBOUSSET, J.M. BLAY, S. BONVALLOT, J.M. COINDRE, J.M.
GUINEBRETIRE, A. LECESNE, G. MISSENARD, C. NEZELOFF, I-L. RAY-COQUARD, S. TAIEB et D.

VANEL.

1185

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009

SUMMARY
Soft tissue sarcomas are malignant tumors that develop from resident cells of non
skeletal connective tissues. These include non specialized cells, fibroblasts and
fibrocytes, and specialized connective tissue cells such as lipoblasts, smooth
muscle cells and endothelial cells. Soft tissue sarcomas comprise more than 50
different histotypes and >150 different molecular types. Because they are infrequent, these tumors are poorly documented and their initial management often fails
to follow clinical practice guidelines, potentially resulting in an increased risk of
relapse and death. Standard management includes a multidisciplinary evaluation at
every step, from initial diagnostic biopsy to surgery, which must be undertaken en
bloc with negative histological margins. Adjuvant radiotherapy is often indicated,
while the place of adjuvant chemotherapy is controversial. Importantly, these two
treatments cannot replace surgery, which remains indispensable. For these reasons
the Academy of Medicine makes the following recommendations. Any soft tissue
mass potentially corresponding to a malignant tumor (arising in childhood, deepseated, or > 3 cm) must be examined by MRI with contrast material injection,
followed by biopsy performed according to clinical practice guidelines (including
multidisciplinary assessment). Histological examination must be performed by an
experienced laboratory with expertise in soft tissue tumors. Only after these different
steps should the type of surgery be considered, with a further multidisciplinary
assessment of the file. Treatment should ideally be undertaken in a reference center,
as is already the case for bone sarcoma in France and most other European
countries.

Dans notre pays, la prise en charge des tumeurs malignes des tissus mous est
dfectueuse dans 50 % des cas. Souvent ces tumeurs paraissent limites par
une pseudo-capsule qui, en fait, nempche pas la prsence dlots de
cellules malignes quelques millimtres, voire quelques centimtres au-del.
Une exrse chirurgicale correctement effectue demble, cest--dire passant partout en tissu sain au-del des lots tumoraux, est le facteur pronostique
essentiel pour la survie de ces malades. Les rattrapages radiothrapiques et/ou
chimiothrapiques ne sont pas satisfaisants, ni pour la survie ni pour la
fonction.
LAcadmie nationale de mdecine recommande que toute tumeur des tissus
mous susceptible de malignit, cest--dire survenant chez un enfant, ou de
situation profonde, ou de taille suprieure trois centimtres, ncessite un
examen IRM avec injection, suivi dune biopsie effectue selon les critres
oncologiques reconnus. La prise en charge inclut lenvoi des lames un
laboratoire comptent rfrent, car ces tumeurs sont frquemment dinterprtation et de classement difficiles.
Ce nest quaprs ces examens, quun geste chirurgical adapt pourra tre
effectu soit au sein dun centre rfrent, soit en accord avec lui, ainsi que cela
se passe dj dans la quasi totalit des cas pour les tumeurs osseuses
malignes.
1186

5 - Tumeur maligne des gaines des nerfs priphriques MPNST


(Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor)
tumeur maligne des gaines des nerfs priphriques conventionnel
schwannome malin pithliode
tumeur Triton maligne
schwannome malin glandulaire
schwannome malin mlanocytaire

4 - Sarcomes fibro-myofibroblastiques
myxofibrosarcome
sarcome fibromyxode de bas grade
fibrosarcome sclrosant pithliode
tumeur fibreuse solitaire maligne/hmangiopricytome malin
sarcome myofibroblastique de bas grade
sarcome fibroblastique myxo-inflammatoire
dermatofibrosarcome de Darier Ferrand
fibroblastome cellules gantes
fibrosarcome type adulte
fibrosarcome infantile

3 - Rhabdomyosarcome
rhabdomyosarcome embryonnaire type conventionnel
rhabdomyosarcome embryonnaire type botryode
rhabdomyosarcome embryonnaire type cellules fusiformes
rhabdomyosarcome alvolaire
rhabdomyosarcome sclrosant
rhabdomyosarcome plomorphe
rhabdomyosarcome cellules fusiformes
rhabdomyosarcome SAI

2 - Leiomyosarcome

8 - Sarcomes divers
synovialosarcome monophasique
synovialosarcome biphasique
synovialosarcome peu diffrenci
synovialosarcome SAI
ewing / PNET : (Primitive Neuro-Ectodermal Tumor)
sarcome pithliode
sarcome alvolaire des parties molles
sarcome cellules claires
histiocytofibrome angiomatode
tumeur fibro-histiocytaire plexiforme
tumeur maligne cellules granuleuses
tumeur glomique maligne
msenchymome malin
tumeur rhabdode extra-rnale
tumeur desmoplastique cellules rondes
sarcome intimal
sarcome plomorphe / histiocytofibrome malin
autre sarcome / sarcome SAI

7 - Sarcomes avec diffrenciation osseuse / cartilagineuse


ostosarcome extra-squelettique
chondrosarcome myxode extra-squelettique
chondrosarcome msenchymateux
chondrosarcome SAI

1 - Liposarcome
6 - Sarcomes vasculaires
liposarcome bien diffrenci (lipoma-like, sclrosant, inflammatoire)
angiosarcome
liposarcome ddifferenci
hmangioendothliome pithliode
liposarcome myxode
sarcome de Kaposi
liposarcome cellules rondes
hmangioendothliome kaposiforme
liposarcome mixte
hmangioendthliome rtiforme
liposarcome plomorphe
angioendothliome papillaire intra-lymphatique
liposarcome SAI
hmangioendothliome composite

TABLEAU 1. types et sous-types de STM

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009

1187

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009
TABLEAU 2. Frquence relative des sarcomes des tissus mous et des viscres
1. Sarcomes frquents : 4 types reprsentent les 2/3 des cas de sarcomes
a.
b.
c.
d.

GIST (gastro-intestinal stromal tumors)


Sarcomes peu diffrencis : anciens MFH (Malignant Fibro Histiocytoma)
Leiomyosarcomes
Liposarcomes bien diffrencis et/ou ddiffrencis

2. Entre 5 et 10 % des cas par type


a. Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand
b. Sarcome de Kaposi
c. Sarcomes du stroma endomtrial
3. Entre 1 et 4 % par type
a.
b.
c.
d.
e.

Angiosarcomes
Myxofibrosarcomes
Synovialosarcomes
Liposarcomes myxodes/ cellules rondes
Sarcome dEwing extra-squelettique
f. MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor)
g. Rhabdomyosarcomes embryonnaires

4. Tous les autres types reprsentent moins de 1 % des sarcomes des tissus mous

Importance de la prise en charge thrapeutique initiale des sarcomes des tissus mous
Les sarcomes des tissus mous sont dfinis comme les tumeurs malignes dveloppes
aux dpens du tissu conjonctif commun extra-squelettique : tissu adipeux, tissu
musculaire, vaisseaux et systme nerveux priphrique.
Frquence
Lincidence des sarcomes est habituellement sous estime. Une tude rcente [1]
ralise en Rgion Rhne-Alpes a montr une incidence de 5,9 nouveaux cas de
sarcome pour 100 000 habitants avec 3,5 cas de sarcomes des tissus mous ; 2,4 cas de
sarcomes des viscres dont 1,3 cas de tumeurs stromales du tube digestif (GIST),
soit environ 4 000 cas de sarcomes, et 900 cas de GIST par an en France.
Anatomie-pathologique
Lentit sarcomes des tissus mous recouvre une cinquantaine de types et sous
types histologiques dirents dont la liste des principaux est reporte par ordre de
frquence sur les tableaux no 1 et 2 [2]. Les diicults du diagnostic histologique
expliquent les discordances entre pathologistes gnralistes et pathologistes spcia1188

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009

liss dans ce type de tumeurs [3, 4]. Gnralement cependant, le pathologiste


gnraliste identifie bien les cas problme. Ainsi, dans une tude en cours dans le
cadre dun rseau europen, on constate une discordance diagnostique de 41 %,
dont 17 % de discordances importantes (sarcome versus tumeur bnigne ou versus
autre tumeur maligne de type carcinome, mlanome ou lymphome) lorsque le
pathologiste local demande un avis spcialis (soit environ une fois sur deux) et de
17 % avec moins de 2 % de discordances importantes lorsque le pathologiste local ne
demande pas davis spcialis, les discordances tant alors mises en vidence lorsque
le centre rfrent demande la communication des lames.
Les discordances sont beaucoup plus importantes quand il sagit dtablir le grade
de la lsion qui guide le pronostic, limportance et la nature du traitement. Dans une
autre tude ralise en Aquitaine sur limpact des seconds avis diagnostiques en
anatomie pathologique [5], il savre que 10 % des cas de tumeurs adresses avec le
diagnostic prsum de sarcome correspondent en fait une tumeur bnigne avec les
importantes consquences ventuelles qui peuvent sensuivre sur des traitements
injustifis (reprise chirurgicale, radiothrapie, chimiothrapie) et le cot de la prise
en charge. Si lon extrapole les donnes recueillies en Aquitaine lensemble de la
France, on peut penser quenviron 4 500 cas de tumeurs des tissus mous devraient
tre adresses un pathologiste spcialis dont environ 450 cas de tumeurs bnignes
prises tort pour un sarcome. Du fait de la non prise en charge financire de ces
second avis, seulement 2 000 cas sont actuellement adresss pour avis avec pour
consquence environ 250 patients traits tort pour un sarcome par an.
Environ 40 % des sarcomes sont porteurs dune anomalie gnomique spcifique :
amplification des gnes MDM2 et CDK4 dans les liposarcomes direncis et/ou
ddirencis et translocations dans environ une douzaine de types de sarcomes
(tableau no 3). La mise en vidence de ces anomalies est dune aide importante pour
le diagnostic et la prise en charge thrapeutique. Cest souligner limportance de
disposer de fragments congels obtenus de prfrence lors de la biopsie initiale ou
dfaut lors de lexrse et de la mise en place en France des tumorothques et des
plate-formes de gntique tumorale.
Imagerie
Limagerie est un lment essentiel du diagnostic direntiel entre lsion bnigne et
maligne, sans pour autant avoir la prcision de lhistologie. Elle est indispensable
pour llaboration de la stratgie diagnostique et thrapeutique [6].
Les clichs standards et lchographie permettent dliminer une pseudo-masse, une
lsion osseuse tendue dans les parties molles et une origine articulaire. Ils font le
diagnostic dune atteinte osseuse de continuit, de dpts calciques, de labsence de
lsions osseuses. Mais ces examens ne permettent pas davoir une ide prcise de la
taille de la lsion ni de son extension et peuvent donner la fausse impression de
bnignit dune rosion osseuse. Outre la prcision de la localisation, ils vont
cependant permettre de prciser la nature solide ou liquide et ventuellement la
1189

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009

TABLEAU 3. Anomalies gntiques des sarcomes

PNET (Ewing)
Synovialosarcome
Rhabdomyosarcome alvolaire
Liposarcome myxode
Chondrosarcome myxode
Sarcome cellules claires
Sarcome fibromyxode bas grade
T. desmoplastique cellules rondes
Darier et Ferrand
Fibrosarcome infantile
Sarcome alvolaire des parties molles
T. myofibroblastique inflammatoire
Histiocytofibrome angiomatode

t (11 ; 22) ; t (21 ; 22) ;...


t (X ; 18)
t (2 ; 13) et t (1 ; 13)
t (12 ; 16) et t (12 ; 22)
t (9 ; 22)
t (12 ; 22)
t (7 ; 16) et t (11 ; 16)
t (11 ; 22)
t (17 ; 22)
t (12 ; 15)
t (X ; 17)
t (2 ; 19) ; t (1 ; 2) ;...
t (12 ; 16) ; t (12:22)

vascularisation de la lsion. Ils peuvent permettre le diagnostic de kystes synoviaux,


de kystes sbacs, de lsions vasculaires, (anvrysme, varices, angiome), de ganglions ou de lipome superficiels, ddme et de cellulite.
En cas de lsions solides de plus de trois centimtres ou de taille moindre mais en
situation profonde, il importe de complter les investigations dimagerie par une
IRM [7]. Celle-ci, doit comporter des squences en pondration T1, T2 et une
injection de produit de contraste (sels de gadolinium). Des squences complmentaires : saturation de graisse, tude dynamique seront ralises si besoin. La spcificit du diagnostic de sarcomes des parties molles varie selon les auteurs de 25 92 %.
Nanmoins toutes les lsions superficielles de plus de cinq centimtres ou profondes
de plus de trois centimtres sont suspectes de correspondre un STM jusqu preuve
histologique du contraire et ce notamment si elles comportent une composante
ncrotique. La qualit des limites tumorales nest pas un critre absolu. En revanche,
la localisation tumorale est un critre plus fiable : au-dessus de laponvrose il sagit
gnralement dun processus bnin. La taille est elle aussi un lment important : au
dessous de trois centimtres la valeur prdictive en faveur dun processus bnin est
de 93 % alors quune taille suprieure cinq centimtres est trs en faveur dun
processus malin (spcificit de 74 % et prcisions de 66 %) [8-11]. LIRM a, dautre
part, le mrite de prciser dventuelles extensions loco-rgionales, vasculonerveuses, voire ganglionnaires. Ces dernires certes sont peu frquentes mais on
peut les dtecter en cas de rhabdomyosarcomes embryonnaires, de sarcomes
cellules claires ou de sarcomes pithlodes de haut grade.
Enfin lchographie et/ou la TDM vont permettre la pratique dune biopsie au
tru-cut de 18 ou 16 G dont le trajet devra tre dtermin en accord avec le chirurgien.
La biopsie doit comporter systmatiquement un fragment frais congel pour tude
biomolculaire et sera ralise au mieux dans une structure spcialise.

1190

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009

Importance de la prise en charge thrapeutique initiale


La chirurgie dexrse
La qualit du traitement local initial est ici, comme dans de nombreuses autres
pathologies cancreuses, un lment capital du pronostic. Cette qualit repose sur
celle de la chirurgie dexrse qui doit tre monobloc, la tumeur ne devant pas tre
vue, doit emporter le trajet de la biopsie et passer en zone saine en tant au besoin
compartimentale , la quantit et la qualit de la marge (barrire anatomique :
aponvrose, prioste, pinvre) tant des lments importants. Le pronostic local et
vital est li la taille minimale de la marge de tissu sain [12, 13].
Ladjonction dune thrapeutique complmentaire (radiothrapie et/ou chimiothrapie et/ou reprise chirurgicale) ne peut au mieux que pallier, gnralement incompltement et bien souvent au prix dune importante morbidit, les insuisances
dune chirurgie initiale qui pour une raison ou une autre ne respecterait pas les
critres de qualit.
Lintrt discutable de la chimiothrapie adjuvante et de la radiothrapie
Les essais thrapeutiques randomiss comparant des malades traits par chirurgie
suivie ou non dune chimiothrapie adjuvante comportant des anthracyclines, ne
dmontrent pas de faon significative lintrt de celle-ci. (tableau no 4). La mtaanalyse publie en 1997 [14] regroupant douze essais randomiss concernant des
adultes dont le plus important celui de lEORTC avec 468 patients [15] montre que
la chimiothrapie rduit essentiellement le risque de rechute locale. En 2001, les
rsultats dun essai randomis italien incluant 104 patients adultes mettaient en
vidence, au contraire, lintrt de la chimiothrapie adjuvante tant en termes de
survie sans rechute que de survie globale [16]. Ces rsultats nont pas t confirms
par le deuxime essai de lEORTC [17] incluant 351 patients, dirent du prcdent
essai men par cette organisation par lutilisation dune chimiothrapie mieux
adapte. Ses rsultats sont, en eet, ngatifs en termes damlioration de la survie
tant globale que sans rechute. La comparaison de ltude italienne et de celle de
lEORTC met en vidence une dirence trs notable entre les courbes de survie des
patients du bras sans chimiothrapie pouvant tmoigner indirectement de la ncessit de la qualit de lacte chirurgical initial. Les courbes de survie avec ou sans
chimiothrapie sont quivalentes dans lessai de lEORTC et comparables celle des
patients italiens ayant reu la chimiothrapie adjuvante [18].
La chimiothrapie adjuvante ne se substitue pas une chirurgie initiale inadapte et
namliore pas le pronostic des patients ayant bnfici dune chirurgie optimale
[19]. Elle risque davoir un eet ngatif plus ou moins long terme.
Les rsultats de la radiothrapie complmentaire vont dans le mme sens [20]. La
radiothrapie diminue lincidence des rcidives locales sans modifier la survie globale. Elle ne pallie pas une chirurgie inadapte : dans ce cas il faut discuter une
1191

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009
TABLEAU 4. Rsultats des principales tudes randomises de chimiothrapie adjuvante
vs pas de chimiothrapie adjuvante
SMAC
Mta-analyse
1997
(10)

Chimiothrapie
Varie

N cas

Rsultats

1.555

> SSR
= SG

Frustaci (16)

EPI 120 mg/m2


IFO 9 g/m2-GCSF

104

> SSR
> SGS

EORTC 62771

CYVADIC
(CPM / Dox / DTIC)

468

> SSR
= SG

EORTC 62931

DOX 75 mg/m2
IFO 5 g/m2 GCSF

351

= SSR
= SG

SSR : survie sans rechute


SG : survie globale
Doxo : doxorubicine, EPI : 4 piadriamycine, IFO : ifosphamide,
CYVADIC protocole associant cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, DTIC

reprise dexrse largie. Certains patients prsentant un sarcome de bon pronostic


pourraient viter la radiothrapie mais cela doit tre valid par une tude prospective (tude en cours GSF GETO).
Lanalyse conjointe des deux essais de chimiothrapie adjuvante de lEORTC [19]
rassemblant plus de 400 patients met en vidence que le principal critre pronostique est la qualit de la chirurgie initiale.
Cette qualit est assure essentiellement dans les institutions spcialises dans la prise
en charge de cette pathologie qui sont, de ce fait, amenes, traiter un nombre suisant de patients. Quil sagisse des localisations rtro-pritonales ou des membres,
leurs rsultats en termes de survie sont, en eet, suprieurs ceux des autres [21-24].
Les bonnes pratiques
En cas de petite tumeur (la taille doit tre rapporte la localisation) dont une
reprise dexrse largie parat possible, une exrse sans eraction tumorale (correspondant une nuclation) est ralise et une reprise largie est pratique si
lanatomie-pathologique confirme le diagnostic de sarcome. En cas de tumeur de
grande taille ou dont la localisation ne permet pas une reprise chirurgicale largie
une biopsie pralable est ncessaire. Cette biopsie premire a lintrt de permettre un diagnostic prcis dont les consquences thrapeutiques sont importantes
puisque lon disposera dlments permettant de porter le diagnostic de malignit,
dapprcier lagressivit du sarcome et davoir une notion sur son ventuelle chimiosensiblit. La qualit de la prise en charge chirurgicale commence la biopsie.
Celle-ci doit tre, au mieux, eectue sous scanner (plusieurs carottes au trocart de
18 ou 16 G) sur le trajet de la future exrse. Si la biopsie doit tre chirurgicale,
lincision doit tre petite et dans laxe du membre. On doit viter les zones de ncrose.
1192

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1185-1194, sance du 19 mai 2009

Il est ncessaire de tatouer le site de ponction. La quantit de matriel doit tre vrifie. Un prlvement doit tre fait pour une conglation. Tout drainage doit tre vit.
La prise en charge initiale (incluant la biopsie) sera discute et dcide lors dune
runion pluridisciplinaire comportant le chirurgien, loncologue mdical, le radiothrapeute, le spcialiste en imagerie et lanatomopathologiste. Elle concernera la
chirurgie et son type, prcde ventuellement dune chimiothrapie locale (perfusion isole de membre) ou gnrale. Une autre runion pluridisciplinaire est indispensable au vu des rsultats dfinitifs post chirurgicaux de lanatomo-pathologie
[23, 24]

CONCLUSION
Le respect de rgles diagnostiques strictes doit permettre un traitement local
demble optimal, amliorant galement la survie.

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sarcomas. Ann. Oncol., 2004, 15, 307-315.

*
* *
LAcadmie, saisie dans sa sance du mardi 19 mai 2009, a adopt le texte de
ce rapport lunanimit.
1194

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1195-1196, sance du 26 mai 2009

COMMUNIQU

propos de lutilisation des cabines bronzer


MOTS-CLS : CANCROGNSE. RAYONNEMENTS
ESTHTIQUE.

ULTRAVIOLETS/EFFETS SECONDAIRES.

Jean CIVATTE * et Jacques BAZEX *

Les experts du Centre de Recherche sur le Cancer du Royaume Uni (Cancer


Research Centre, UK) viennent de rappeler nouveau que le mlanome est le
cancer de la peau le plus grave et que sa frquence est actuellement
suprieure celle du cancer du col de lutrus chez les anglaises de moins de
50 ans ; ils insistent surtout sur la mise en cause des expositions aux rayons
ultraviolets (RUV) des cabines de bronzage. En Grande Bretagne, on dnombre actuellement 9 000 nouveaux cas par an de mlanome, chiffre qui pourrait
atteindre 15 500 cas annuels dici quinze annes. Cette augmentation serait
essentiellement lie la frquentation croissante des centres de bronzage en
cabine R.U.V. : ltude du Cancer Research Centre du Royaume Uni prcise
en effet que 80 % des utilisatrices de cabines recourent ce bronzage artificiel
avant lge de 35 ans et que 9 % des jeunes filles de 11 17 ans lont dj
recherch [1].
En France, le mlanome est lune des tumeurs dont lincidence a le plus
augment ces vingt dernires annes : sa frquence a t multiplie par quatre
chez les hommes et par trois chez les femmes. Considrant que ce problme
relevait de sa responsabilit, lAcadmie nationale de mdecine a mis en garde
nos concitoyens plusieurs reprises dabord contre les excs dexposition
solaire puis contre les expositions intempestives aux rayons UV artificiels
initialement considrs tort comme peu agressifs.
Mais, malgr les mises en garde de lAcadmie nationale de mdecine, notamment dans son rapport intitul La prvention des effets nocifs des rayons
ultraviolets adopt le 2 dcembre 1997, la frquentation des salons bronzer
ouverts au public na fait quaugmenter, et ceci grce une intense publicit.
On sait depuis longtemps quil ny a aucun bnfice attendre pour la sant
dexpositions rptes aux rayons ultraviolets artificiels en plus des expositions
naturelles au soleil. Il est au contraire largement prouv que les expositions aux
* Membre de lAcadmie nationale de mdecine

1195

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1195-1196, sance du 26 mai 2009

rayons ultraviolets A et ultraviolets B sont responsables de la recrudescence


des cancers cutans dont le nombre double tous les dix ans. Il est bon de
rappeler que les rayons UV A, autrefois considrs comme inoffensifs, sont en
ralit aussi agressifs que les rayons UV B et ont une part dterminante dans
la carcinogense, ce que vient encore confirmer le rapport cit en rfrence [1].
La lgislation, en ralit faussement protectrice de lindividu, laisse croire que,
sous rserve dune stricte observance des recommandations mises par les
pouvoirs publics et dun encadrement de cette activit par un personnel qui
nest form quen quelques heures, lutilisation des cabines mettant des
rayons UV resterait acceptable [2].
Or, selon les enqutes conduites par les associations de consommateurs, les
recommandations, qui, en ralit, ne mettent pas labri de risques rels, ne
sont jamais respectes.
Dautre part, toutes les tudes srieuses montrent que, bien avant que
napparaisse la pigmentation attendue par lutilisateur des cabines UVA, des
altrations de la peau sont dj prsentes et, pour certaines, dfinitives ; en
outre, point qui nest jamais signal par les gestionnaires des centres de
bronzage, la pigmentation obtenue naura aucune action protectrice lors de
futures expositions au soleil.
Cest pourquoi lAcadmie nationale de mdecine regrette vivement que les
pouvoirs publics
naient pas pris en compte ses recommandations,
refusent de modifier la lgislation actuelle et de signaler quune telle
pratique est dangereuse pour tous les individus,
tolrent que des chanes nationales de tlvision acceptent dassurer la
promotion de cette pratique et que des messages publicitaires puissent tre
prsents dans des salles de cinma et autres lieux publics sans un avis
dfavorable du Conseil Suprieur de lAudiovisuel ;
elle ne peut donc que manifester nouveau sa trs forte opposition une
pratique dont le caractre dangereux est manifeste.

RFRENCES
[1] Ireland sees 75 % rise in melanoma in women under 50. Cancer Research UK News &
Resources News archives (13 mai 2009)
[2] Dcret 97-617 du 30 mai 1997

*
* *
LAcadmie, saisie dans sa sance du mardi 26 mai 2009, a adopt le texte de
ce communiqu lunanimit.
1196

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1197-1201

PRSENTATION DOUVRAGES

Sance du 19 mai 2009


MONET J. La naissance de la kinsithrapie. Prface de Denys Pellerin, Paris,
ditions Glyphe, 2009, 420 p.
Jacques Monet, kinsithrapeute est directeur de lAssociation pour le Dveloppement et la Recherche en Rducation fonctionnelle) (ADERF). Ayant soutenu en
2003 une thse en sociologie sur lHistorique de la kinsithrapie, une spcialit
mdicale impossible , il en a tir un ouvrage prfac par Denys Pellerin. La
kinsithrapie sest toujours trouve mal laise entre la mdecine physique et la
rducation. Jacques Monet, reprenant son histoire, explique ce malaise que le
dveloppement incontrl de lostopathie (contre lequel lAcadmie sest clairement exprime) est venu aggraver.
Le terme kinsithrapie fut cr en 1847 par le gymnaste sudois A. Georgii pour
dsigner le traitement des maladies de lappareil de soutien par des mouvements
imposs passifs et actifs combins des massages. Stapfer, en 1891, le prfra
massothrapie et gymnastique mdicale . A la fin du xixe sicle, lessor de la
physiologie, de la mdecine exprimentale et de la biologie, allait de pair avec celui de
la mdecine hospitalire qui tendait se spcialiser. La question des mdecines
parallles se fit jour, ctait celle des charlatans, mais aussi celle des magntiseurs et
des rebouteux qui taient parfois appels laide par les mdecins. Dans le mme
temps, les masseurs taient sollicits par les hpitaux. Le renouveau de la thrapeutique physique et manuelle qui marque cette poque va de lhydrothrapie, au
thermalisme, la climatothrapie, llectrothrapie pour en venir la gymnastique
individuelle ou collective (suivant le modle sudois), sans oublier la mcanothrapie. A ltranger le masseur tait mdecin mais, en France les mdecins pensaient
que ctait dchoir de soccuper de ces manuvres quil fallait laisser aux mains
des gens subalternes , do lelorescence dun exercice illgal de la mdecine.
Lassociation agents physiques-gymnastique raisonne tait prne par lcole
de la Salpetrire. On vit apparatre, dans cette mouvance, la profession de masseur
magntiseur calque sur la profession de chirurgien dentiste ! Dans le mme temps
lorthopdie neurologique vit le jour avec des appareils qui persistent dans larsenal
orthopdique de nos jours. Mme si les mdecins masseurs, les mdecins de gymnastique apparaissaient dans les grands hpitaux, la gymnastique mdicale se
dveloppait diicilement en France alors quelle tait largement rpandue dans les
pays nordiques.
1197

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1197-1201

La socit de kinsithrapie, ne en 1900 eut Lucas Championnire comme premier


prsident et Marey, comme prsident dhonneur. Elle rassemblait des mdecins qui
se runissaient pour confronter leurs observations et discuter des aspects dontologiques de la spcialit suivant quatre ples : massage, gymnastique, gymnastique
gyncologique et rducation. Elle sopposait lEcole franaise dorthopdie et de
massage (EFOM 1895) qui, ds 1896, dlivrait des diplmes daide masseur, activit
dont il tait spcifi quelle devait tre ordonne par un mdecin et la Facult libre
des Sciences magntiques dlivrant un diplme de masseur-magntiseur qui devait
tre rejet par le corps mdical. Le dirend mdecin-masseur et masseur de ville
non diplms ou diplms dune cole de massage tait une aaire de clientle, do
une lutte contre les diplmes dlivrs par des coles peu ou pas contrles par la
hirarchie mdicale.
La guerre de 14-18 entrana la cration de centres de physiothrapie et de rcupration pour permettre aux blesss daccder la rducation fonctionnelle. Le flou des
institutions persistera jusqu la loi du 30 avril 1946 qui cre la profession de
masseur-kinsithrapeute ncessitant pour tre exerce un diplme dEtat et ne
pouvant tre pratique que sur ordonnance mdicale.
Jean Dubousset

Sance du 26 mai 2009


LARCAN A. et FERRANDIS G.G. Le Service de Sant aux Armes pendant la Premire
Guerre Mondiale. Paris, LBM dit., 2008, 596 p.
Parmi les nombreuses publications qui ont marqu en 2008 le 70e anniversaire de
larmistice de 1918 manquait un ouvrage consacr spcifiquement laction du
Service de Sant pendant la Premire Guerre Mondiale : cest cette histoire que
sadresse le livre de notre confrre le Professeur A. Larcan en collaboration avec le
Mdecin en chef JJ. Ferrandis, Conservateur honoraire du Muse du Service de
Sant du Val de Grce.
Sil tait besoin de souligner limportance cruciale de ce service, les chires rappels
par les auteurs mritent dtre cits dans leur brutale scheresse : 8 400 000 personnes furent mobilises entre 1914 et 1918, laissant 1 300 000 morts, 3 595 000 blesss
et 2 000 000 dinvalides.
Dans cet ouvrage, tous les principaux aspects du Service sont successivement
voqus et dabord son organisation. Au dbut de la guerre, celle-ci reposa malheureusement sur une conception tactique partiellement errone, celle dune guerre
courte avec comme consquence technique lvacuation des blesss au plus vite, au
plus loin et par tous les moyens. Malheureusement les conditions de ramassage
souvent alatoires, les vacuations trop lentes et dans de mauvaises conditions
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1197-1201

aboutirent un vritable dsastre sanitaire en 1915. La leon en fut vite tire et


lhistoire du Service va devenir celle de ladaptation successive et permanente des
structures avec en particulier la cration de postes de secours permettant les premiers soins et un triage des blesss avec la possibilit dun traitement plus complet au
plus prs de la ligne de Front grce un service dambulances chirurgicales mobiles.
Cette volution technique saccompagne dune modification profonde des rapports
avec le pouvoir politique et militaire avec la cration dun Sous-Secrtariat dEtat du
Service de Sant en 1915, mais qui nacquit une autonomie complte quen 1917.
Ceci permit dviter ou tout au moins dattnuer la concurrence strile entre
mdecins dactive et de rserve.
Prs du tiers de louvrage est consacr aux progrs techniques, dabord ceux de la
chirurgie de guerre confronte de nouveaux types de blessures. Aux classiques
plaies par balle des conflits prcdents va se substituer progressivement la trs
grande prdominance des lsions par clats dobus, de grenades et de bombes
atteignant 58 % des cas en 1918. Latteinte des membres tait de loin la plus
frquente (environ 60 %), avec le risque de surinfection (en particulier gangrne
gazeuse) ncessitant des mthodes spcifiques de traitement. La survenue de graves
blessures de lextrmit cphalique entrana le dveloppement de nouvelles spcialits telle la neurochirurgie et, surtout, la chirurgie maxillo-faciale. Mais si la
pathologie chirurgicale a reprsent de loin lactivit essentielle, il ne faut pas
mconnatre dautres problmes pathologiques majeures telles les complications
respiratoires lies lutilisation des gazes de combat, lexistence de maladies infectieuses (fivre typhode, grippe espagnole, paludisme pour larme dOrient).
Enfin limportance du retentissement psychologique des combats entrana lapparition dune vritable psychiatrie de guerre, allant du simple syndrome subjectif de
vritables psychoses ncessitant la cration de centres spcialiss pour traiter les
patients et reconnatre les pithiatiques.
Ainsi, sil est exact quau dbut de la guerre le Service de Sant fut totalement
dbord, la fin du conflit il avait acquis une quasi-perfection et rempli parfaitement son rle, lexception d une dfaillance majeure, mais limite, lors de loensive du Chemin des Dames en avril 1917. Tout en ayant pay un lourd tribut en morts
et en blesss (1 600 mdecins, 150 pharmaciens, 9 200 brancardiers prirent en
accomplissant leur mtier), il a contribu de faon remarquablement eicace
rduire la mortalit, les complications et les squelles de ce conflit nul autre pareil.
Outre de nombreux documents et une iconographie de prs de quatre centcinquante illustrations, dont beaucoup sont indites, ce livre apporte un tmoignage
irremplaable de ce que fut le Service de Sant durant la Premire Guerre Mondiale,
allant des conceptions les plus gnrales de son organisation jusquaux histoires les
plus simples, telles quelles furent vcues au fond des tranches.
Jacques Philippon
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1197-1201

BAZIN H. Lhistoire des vaccinations. Montrouge, John Libbey eurotext, 2008, 471 p.
Nous sommes, dans cette enceinte, plusieurs anciens lves de lInstitut Pasteur,
plusieurs Pasteuriens, plusieurs enseignants de microbiologie ou de maladies infectieuses et sans doute croyons-nous bien connatre lhistoire des vaccinations. La
lecture de louvrage dHerv Bazin, membre correspondant de notre Compagnie,
(LHistoire des vaccinations publis chez John Libbey) devrait nous remplir dhumilit et nous conduire mesurer lindigence insouponne de notre information. Il est
vrai quavec ce livre, nous avons aaire une uvre de vritable historien. Louvrage
a certes t crit par un scientifique, mais galement par un humaniste fru dhistoire. Herv Bazin sait, en eet, dvelopper les aspects sociologiques, culturels,
religieux que soulve lhistoire des vaccinations, notamment lors de ses premires
tapes. Il sait galement apporter des commentaires personnels qui, avec lextraordinaire richesse de la documentation contribuent rendre la lecture de ce livre
singulirement intressante.
Lhistoire commence, comme il se doit, par celle de la petite vrole et de la
variolisation importes en Europe par Lady Montagu, pouse de lAmbassadeur de
Grande-Bretagne Constantinople. Elle se poursuit tout naturellement par la
vaccination jennrienne et par le rle de la vache et de la gnisse dans la vaccination
de lhomme. LAcadmie nationale de mdecine tait, lorigine, rue des Saints
Pres et le rle jou par notre Compagnie dans la diusion de cette vaccination est
trs justement dvelopp par lauteur.
Quant lpope pasteurienne, elle est traite avec justesse, loin des hagiographies
trop frquentes, mais loin aussi des thses systmatiquement hostiles. Herv Bazin
nous fait partager les polmiques qui ont passionn lpoque et dont certaines ont
t vcues au sein mme de notre Compagnie. Notamment la rivalit avec Toussaint,
jeune professeur lEcole Vtrinaire de Toulouse pour limmunit anticharbonneuse, celle avec Galtier, Professeur lEcole Vtrinaire de Lyon et membre de notre Compagnie, pour le vaccin antirabique. Vritable prcurseur dans le
domaine de la vaccination contre la rage, Galtier avait reu en 1907 une invitation de
lInstitut Karolinska de Stockholm lui demandant dadresser lensemble de ses
travaux, en vue dune proposition pour le Prix Nobel de physiologie et de mdecine
de 1908. Galtier mourut hlas cette mme anne.
Herv Bazin a su, dans ce livre, nous faire apprcier les immenses qualits de Louis
Pasteur, sans pour autant nous cacher ses priodes de doute et les diicults quil a
pu rencontrer. Il met notamment en lumire les extraordinaires qualits de grand
communicant qutait notre gnie national.
Cest aussi, pour le vtrinaire, scientifique et historien auteur du livre, loccasion,
sans y insister, de rappeler que toute lhistoire pasteurienne de la vaccination est
animale: la poule avec son cholra, le mouton avec le charbon, le chien et le lapin
avec la rage, le rouget avec le porc. Si on y ajoute la vache de Jenner, on vrifie ainsi
la constance de la prsence animale dans lhistoire des vaccinations.
1200

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1197-1201

Lauteur noublie pas de nous rappeler les progrs rcents de la biologie moderne et
le chemin qui nous reste parcourir pour prserver lhumanit des maladies qui la
menacent.
uvre de prcision, appuye sur une bibliographie dune extraordinaire richesse,
puisant la source, notamment dans les cahiers de laboratoire de Pasteur, Lhistoire des vaccinations , crite par Herv Bazin, constitue dsormais la rfrence
incontournable de ce chapitre particulier et passionnant de lhistoire de la mdecine.
Charles Pilet

1201

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1203-1204

VIE DE LACADMIE
Pierre Choubrac (1916-2009)
Charles HAAS *

Pierre Choubrac, membre correspondant honoraire de lAcadmie nationale de


mdecine, nous a fait de la peine, pour la premire fois, en quittant ce monde le
16 mai 2009, lge de 93 ans.
Externe en 1936, interne des Hpitaux de Paris en 1942, il fut chef de clinique de
Mollaret en 1946-1947 ( Claude Bernard) et de Lian en 1947-1948 ( la Piti), o
Pierre Godeau fut un de ses stagiaires. Nomm Mdecin des hpitaux de Paris en
1955, il fut chef de service la consultation de lHtel Dieu en 1963, puis lhpital
Laennec en 1965. Laennec, il avait la charge dun grand service de mdecine
interne qui comptait initialement quatre salles communes et plus de cent vingts lits.
Par la suite, le service fut modernis, en grande partie grce sa diplomatie, et ne
comportait plus, son dpart la retraite, en octobre 1981, que des chambres
confortables un ou deux lits. La salle Grisolle fut la premire Laennec, en 1971,
bnficier de cette transformation.
Initialement pneumologue, Pierre Choubrac tait aussi devenu interniste. Il tait
aid dans sa tche par de fidles assistants : J. Certain, R. Reboul, P. Vignolet,
internistes, Ortega et P. Pasquier, pneumologues, C. Gurin, rhumatologue, Vasselin, cardiologue, et G. Tinel, neurologue et psychiatre. Chacun dans ce service, quelle
que soit sa fonction, tait heureux de travailler dans une exceptionnelle harmonie,
car les qualits du Patron taient contagieuses. Ce qui dominait en lui, ctait la
droiture intellectuelle, la droiture morale et la joie de vivre. Il nadmettait que la
clart et la limpidit. Guid par un jugement sain, une logique tranquille et le sens
aigu de discerner lessentiel, il faisait jaillir la lumire des diicults les plus obscures.
Ses travaux (plus de cent soixante-cinq publications), allient la profondeur de la
pense la clart du style. Se sachant profond, il seorait dtre clair, la dirence
de beaucoup qui, parce quils voudraient sembler profonds, seorcent dtre obscurs. Ses ples dintrt ont dabord t la pneumologie et de phtisiologie. Il faut
rappeler quil fut en France, ds 1945, un des pionniers de langiographie pulmonaire. En 1953, il analysait avec M. Barity, les rsultats de 150 angiopneumographies au congrs de la Socit franaise de mdecine et chirurgie thoraciques. Il
* Membre correspondant de lAcadmie nationale de mdecine.

1203

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1203-1204

publia chez Masson, en 1961, un Trait des Maladies Respiratoires (939 pages), qui
fit longtemps autorit et que lon peut consulter encore avec profit. Par la suite, et de
plus en plus, ses travaux abordrent les sujets les plus divers de la mdecine. Il nest
pas possible de les dtailler ici.
Pierre Choubrac adorait lenseignement et il y excellait. lu Professeur au Collge
de Mdecine des Hpitaux de Paris en 1965, il en fut le prsident en 1979-1980. Ds
1966, il stait intress lenseignement mdical post-universitaire. Membre du
comit directeur de lunion mdicale post-universitaire, il participa lorganisation de la FMC dans les hpitaux. Dans son service de Laennec, o les praticiens
taient accueillis bras ouverts, il avait institu, chaque mercredi matin, une sance
denseignement destine aux mdecins de famille du quartier et aux mdecins du
service. Nombreux sont les membres de lAcadmie nationale de mdecine qui ont
contribu au succs de ces runions.
Trs assidu aux sances, alors hebdomadaires, de la Socit Mdicale des Hpitaux
de Paris (SMHP), il en fut le prsident en 1983.
Il navait pas opt pour le plein temps hospitalo-universitaire pour ne pas abandonner sa clientle prive. Ses malades, publiques et privs, ladoraient, car il savait leur
donner confiance dans lavenir, tant son aptitude au bonheur tait contagieuse.
Rabelais, notre Confrre, voulait que le mdecin et cette face joyeuse, sereine,
gracieuse, plaisante qui rconforte celui qui soure . Le voir ne rconfortait pas
seulement ses malades. Le doute de linterne, linquitude de lassistant, langoisse
de lagrg sapaisaient ds quil paraissait, car il semblait ne pas en ressentir le
poids.
Pierre Choubrac avait, au plus haut degr, la facult denthousiasme. Il aimait la vie
active et sintressait tout. Lhistoire, les mathmatiques, le progrs des techniques,
le sport, les voyages lointains, lart de la navigation surtout, figuraient parmi ses
violons dIngres.
Aprs sa retraite hospitalire, il continua longtemps ses consultations prives, tout
en participant aux activits du service de Jacques Chrtien Laennec, puis de
Grard Huchon Ambroise Par et lHtel Dieu. Il tait trs assidu la SMHP et
lAcadmie o il avait de nombreux amis. Depuis un an du fait de la maladie qui
devait lemporter, sa prsence tait devenue irrgulire. Il sest teint entour de
lamour de son pouse Jacqueline, de sa fille Nicole et de son fils Jean-Pierre. Il avait
trois petites-filles dont il tait fier et dont lune, Mathilde, sest engage dans la
carrire illustre par son grand-pre.

1204

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1205-1208, sance du 6 mai 2009

Sance commune Acadmie dAgriculture de France


Acadmie nationale de mdecine, le mercredi 6 mai 2009,
lAcadmie dAgriculture de France
Prside par Jean Dunglas, Prsident de lAcadmie dAgriculture de France,
et Graud Lasfargues, Prsident de lAcadmie nationale de mdecine

Les pesticides.
Raison dtre, connaissance et gestion des risques
Coordinateur : le Professeur Alain Rerat
(Membre de lAcadmie dAgriculture de France, et
de lAcadmie nationale de mdecine)

RSUM
Alain RERAT *
La runion annuelle commune lAcadmie nationale de mdecine (ANM) et
lAcadmie dAgriculture de France (AAF) sest tenue le 6 mai 2009 sur le thme :
Les pesticides. Raison dtre, connaissance et gestion des risques
Pesticides, cest le terme communment employ pour dsigner les produits phytopharmaceutiques utiliss en vue de protger les cultures vis--vis des dgts occasionns par les agresseurs dorigine vgtale, animale ou microbienne. Ces substances reprsentent des atouts pour la production agricole, mais sont souponnes de
prsenter des risques pour la sant de lhomme et pour son environnement. Le but
de cette sance tait ainsi danalyser les avantages et les inconvnients de leur usage,
den examiner les critres de choix et les modalits demploi afin den amliorer les
performances et den gommer les dfauts, et enfin de prospecter des stratgies de
substitution.
Les pesticides sont les mdicaments des plantes cultives. Leur emploi rationnel
permet de prmunir ces vgtaux de la concurrence des adventices et de prvenir les
dgts occasionns par les ravageurs animaux et les maladies bactriennes, fongiques et virales, lorigine de pertes trs leves en plein champ et durant le stockage.
En labsence de toute protection des cultures, ces pertes supprimeraient entre la
moiti et les cinq siximes de la production mondiale. Malgr les traitements, ces
pertes reprsentent encore plus de 40 % de la production mondiale, ce qui ore une
* Membre de lAcadmie nationale de mdecine

1205

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1205-1208, sance du 6 mai 2009

marge importante damlioration dans lavenir. A leur niveau actuel, ces dommages
sont susceptibles, dans certaines rgions du globe, de provoquer une insuisance
dapports alimentaires, qui risque de saggraver lavenir. A cet gard, il faut
rappeler que la population mondiale qui comptait six milliards dindividus (dont
plus de huit cent cinquante millions de personnes dnutries) en lan 2000, atteindra
neuf milliards environ en 2050.
Couvrir les besoins alimentaires lis lvolution dmographique tout en amliorant les apports aux personnes dnutries exigera ainsi le doublement des ressources
actuelles dici 2050. Les rserves en nouvelles terres arables sous des climats
propices lagriculture tant rduites, cest surtout dans laugmentation des rendements eectifs sur les terres actuellement cultives quil faudra trouver lindispensable accroissement de la production vivrire. Outre lamlioration du potentiel
gntique des vgtaux et de leur nutrition hydrique et minrale, la rduction
maximale des pertes lies aux agents pathognes constitue un des moyens pour y
parvenir ; ce qui souligne le rle majeur des pesticides. Cest ce rle qui a t analys
dans une premire partie de la sance par deux reprsentants de lAcadmie dAgriculture de France. Cependant, lamlioration de la sant vgtale et laugmentation
des productions vivrires rendue possible par lamlioration des rendements ne
doivent tre obtenues ni aux dpens de la sant des hommes (consommateur ou
applicateur), ni au dtriment de la qualit des denres agricoles, ni au prix de la
dgradation des milieux naturels. Le maniement des pesticides est donc sur le fil du
rasoir : tre eicace pour limiter les dgts des bio agresseurs sans pour autant
entraner deets ngatifs irrversibles pour la sant de ltre humain et son environnement. Ces eets ngatifs, potentiels ou rels, sont trs variables selon la famille
chimique et les conditions dutilisation. Ont t ainsi analyses dans une deuxime
partie, par deux reprsentants de lANM et un reprsentant de la Mutualit Sociale
Agricole, les relations entre lutilisation de ces substances ou la prsence .de leurs
rsidus et la sant humaine.
La premire partie de la sance, modre par Jean Dunglas, prsident de lAAF, a
dbut avec un expos de Jean-Louis Bernard, correspondant de lAAF intitul Du produit phytopharmaceutique au pesticide ; conception de la pharmacope
et volution de son emploi en agriculture A partir dun bref historique et dune
fresque des direntes familles de pesticides, le rapporteur a dcrit lvolution de
leur utilisation tant dans ses mthodes que dans la pratique, mettant en vidence une
forte baisse des tonnages utiliss dans notre pays au cours des dernires annes
(120 500 tonnes en 1999, 71 600 tonnes en 2006) en raison de lutilisation de produits
plus eicaces et dun emploi mieux raisonn. Ce changement a t prcd il y a
trente-cinq ans par le retrait des organochlors, substances reconnues comme
prsentant des eets inacceptables sur la sant et lenvironnement dans leurs conditions demploi de lpoque. Au cours des dix dernires annes, lapplication de la
Directive Europenne 91/414 a en outre conduit llimination de 60 % des substances inscrites et pourrait ne laisser sur le march que deux cent-cinquante dentre
elles en 2010. Le rapporteur a aussi soulign les consquences nfastes pour la
1206

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1205-1208, sance du 6 mai 2009

production agricole que pourrait induire une rduction trop drastique : moindre
capacit matriser les alas pathologiques, baisse des rendements, augmentation
des cots alimentaires, crises rptition de la qualit des produits (dveloppement
des mycotoxines), dlocalisation de certaines productions de fruits et lgumes,
importation de produits labors avec des substances interdites aux producteurs de
lUE. Une rduction des quantits de substances phytopharmaceutiques est toutefois envisageable au travers des systmes de protection intgre ou par le recours
des plantes gntiquement modifies dont certaines sont susceptibles, ds maintenant, de permettre une conomie sensible de pesticides. Jean-Louis Rivire, correspondant de lAAF, dans un expos intitul Pesticides : risques sanitaires er
exprimentaux/ Etat des lieux et perspectives a ensuite voqu lencadrement
rglementaire et justifi lexistence de la ncessaire valuation des risques (notamment celui de contamination de leau) qui est un pralable toute mise en march.
Mais, cette valuation ne constitue pas une fin en soi et doit tre complte par un
suivi comportant des mesures de la contamination environnementale et de la qualit
des milieux (qualit physicochimique et biologique, notamment espces non cibles)
et appuye sur des approches pidmiologiques. Dans ltat actuel des choses, en
matire de rsidus dans les fruits et lgumes, la limite maximum de rsidus (LMR),
au-del de laquelle la denre vgtale nest plus marchande et fixe avec un trs large
cicient de scurit, na t atteinte, selon une tude europenne sur huit ans, que
pour 4 5 % des produits frais, la grande majorit dentre eux ne contenant aucun
rsidu dcelable. Ce qui remet leur juste place les craintes engendres par les mdia
quant aux aliments bourrs de pesticides.
Dans la deuxime partie de la sance, modre par le Roger Henrion, Vice-Prsident
de lANM, limpact sanitaire de ces substances a t analys dans deux exposs,
dabord par Andr Aurengo et Roland Masse, membres de lANM Impact sanitaire des pesticides , puis par Jean-Luc Dupupet Pesticides et Sant de la
Mutualit Sociale Agricole (MSA). qui ont fait tat des statistiques de la MSA
travers son rseau de toxico vigilance agricole Phytattitude, des travaux du Centre
International de Recherches sur le Cancer (CIRC), du projet COSMOP et de ltude
de cohorte AGRICAN. Leurs eets sanitaires potentiels sont des eets non cancrognes mais beaucoup dtudes ont t entreprises sur lventualit des risques
cancrognes dont elles pourraient tre responsables. Les eets non cancrognes
sont lis des expositions aigus ou chroniques ces substances dont la toxicit peut
tre trs leve, modre ou lgre. Il faut prciser que les retraits rcents de prs de
60 % dentre elles concernent dabord les plus toxiques qui existaient sur le march.
Pour 20 % des applicateurs, lune dentre elles a t la cause, un jour ou lautre, de
troubles de sant conscutifs leur emploi. La toxicit aigu rsultant dune
mauvaise utilisation des pesticides est bien dfinie dans ses causes et ses manifestations, mais ne reprsente quune faible proportion des maladies professionnelles. La
toxicit chronique, plus diicile identifier, se traduit par des eets long terme de
diverses natures : troubles neurologiques (sans toutefois de donnes convaincantes
sur lincidence de la maladie de Parkinson), troubles de la reproduction (spermato1207

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1205-1208, sance du 6 mai 2009

gense) et du dveloppement, perturbations endocriniennes. Par ailleurs, ltude de


la cancrognicit des pesticides se heurte la diversit de ces substances et des
cancers tudis ainsi quau caractre htrogne de lexposition des personnes
suivies. En outre les tudes cas-tmoins fondes sur lvaluation rtrospective des
expositions prsentent bien des lacunes que nont pas les tudes de cohorte, malheureusement peu nombreuses. Les eets cancrognes en sont donc actuellement
au stade dhypothses non confirmes. Le risque, pour la plupart des pesticides,
mme vis--vis des personnes les plus exposes, serait trs faible, la limite des
possibilits de mise en vidence par lpidmiologie. Il est videmment exclu de
fournir une conclusion universelle.
Le Secrtaire perptuel de lAcadmie dAgriculture de France, Guy Paillotin, a tir
les conclusions de cette sance commune lAcadmie nationale de mdecine et
lAcadmie dAgriculture de France en examinant les diverses voies permettant
ventuellement dobtenir une rduction demploi de ces substances sans quen
soure la production agricole en quantit et en qualit.
Les divers exposs de cette sance sont rapports sous forme de rsums et/ou de
textes complets sur les sites de lAcadmie dAgriculture de France, de lAcadmie
nationale de mdecine, et de lAcadmie Vtrinaire de France.

PROGRAMME
Introduction : pourquoi cette sance ?
Alain Rrat (ANM/AAF)
Protection des cultures. Quest-ce que les pesticides ? Mode demploi
Jean-Louis Bernard (AAF)
Risques sanitaires et environnementaux : tat des lieux et perspectives
Jean-Louis Rivire (AAF)
Impact sanitaire des pesticides ; effets cancrognes, intoxications aigus et chroniques
Andr Aurengo (ANM) et Roland Masse (ANM)
Les pesticides et la sant humaine, statistiques
J.l. Dupupet (Mutualit sociale agricole MSA)
Peut-on diminuer lemploi des pesticides et dans quelles conditions (limites, choix,
consquences favorables et /ou dfavorables...) ?
Guy Paillotin (AAF)

1208

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1209-1210, sance du 14 mai 2009

Sance commune Acadmie nationale de mdecine


(France)
Academia Nacional de Medicina (Brsil)
Jeudi 14 mai 2009 Rio de Janiero
INTODUCTION
Grard LASFARGUES *

La rencontre entre lAcadmie nationale de mdecine de France et lAcademia


Nacional de Medicina du Brsil a eu lieu Rio de Janeiro du 13 au 17 mai 2009.
Elle sest droule dans dexcellentes conditions et dans une atmosphre particulirement agrable de sympathie et de convivialit.
Trois moments mritent dtre retenus :
La sance commune entre les deux Acadmies, le jeudi 14 mai.
Elle a comport :
Une rencontre des deux bureaux, marque par le discours des deux prsidents et
ltude dune collaboration plus troite entre les deux Acadmies, avec change entre
la France et le Brsil de deux trois tudiants ou chercheurs chaque anne. Un
document crit, prpar par lAcadmie nationale de mdecine du Brsil va nous
tre envoy car une solution parat exister.
Une sance scientifique de grande qualit, marque du ct franais par un remarquable expos de Jol Menks sur la fibromyalgie, faite en portugais et par une trs
novatrice intervention de Jean Dubousset sur le vieillissement locomoteur.
Du ct Brsilien, nous avons entendu Rubens Belfort, Ophtalmologiste, parler du
vieillissement de lil et rendre hommage Yves Pouliquen.
Ivo Pitanguy a parl et montr les rsultats de ses milliers dinterventions esthtiques sur le nez, les seins, labdomen et les hanches.
Un cocktail trs brillant dans un espace dtente superbe a prolong la soire.
La rception chez le Consul de France, Hugues Goisbault. Magnifique rsidence
donnant sur la Baie de Rio. Ambiance trs conviviale. Discours oiciel du Consul.
* Prsident de lAcadmie nationale de mdecine

1209

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1209-1210, sance du 14 mai 2009

La rception de Jorge Alberto Costa e Silva IPANEMA avec discours de CharlesJol Menks, Jean Natali, Jacques-Louis Binet et Graud Lasfargues, suivis des
remerciements de notre hte.
La dlgation de lAcadmie nationale de mdecine a pu admirer le paysage unique
de Rio avec ses constructions aux architectures novatrices, en particulier le splendide muse dArt contemporain de Niemeyer.
Elle a pu mieux faire connatre notre Acadmie et aussi aimer notre pays.

PROGRAMME DE LA SANCE COMMUNE


Prside par Marcos F. Moraes
(Prsident de lAcademie Nacional de Medicina Brsil)
Allocutions
Marcos F. Moraes et de Graud Lasfargues
Communications
Um ma do seculo dificil de classificar e tratar : a fibroialgia
Un mal du sicle difficile classer et traiter : la fibromyalgie)
Charles-Jol Menks, Pierre Godeau (ANM France)
Envelhecimento ocular
Vieillissement oculaire
Rubens Belfort Jr (ANM Brsil)
Aparelho locomotor e envelhecimento
Appareil locomoteur et vieillissement
Jean Dubousset (ANM France)
O corpo e o tempo
Le corps et le temps
Ivo Pitanguy (ANM Brsil)
Conclusion
Marcos F. Moraes

1210

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1211-1221, sance du 14 mai 2009

COMMUNICATION LACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA


RIO DE JANEIRO (BRSIL)

Le vieillissement de lappareil locomoteur :


avec une attention spciale au vieillissement du rachis
Mots-cls : Vieillissement. Appareil locomoteur. Colonne vertebrale. Prvention primaire

Aging of the locomotor system with a focus on the spine


Key-words (Index medicus) : Aging. Musculoskeletal system. Spine. Primary prevention

Jean Dubousset *

RSUM
Le vieillissement est un phnomne physiologique qui touche tous les tissus dun individu de
manire plus ou moins intense et rapide. Il commence le jour de notre naissance. Il se traduit
par une augmentation significative de la dure de la vie dont les prvisions font penser quil
y aura 17 % de la population constitue de personnes de plus de 75 ans lhorizon 2050. Le
vieillissement de lappareil locomoteur est particulirement important car il touche lun des
facteurs majeurs de lindpendance fonctionnelle. Il reprsente 75 % des problmes de sant
majeurs des plus de 75 ans dont un quart sont dorigine rachidienne. Latteinte osseuse se
caractrise principalement par lostoporose, facteur de fragilit osseuse responsable des
fractures frquentes des membres et du rachis chez le sujet g. La surveillance de lostoporose est recommande par losto-densitomtrie en particulier ds la mnaupose chez la
femme ds 70 ans sur lensemble de la population. Sa prvention est amliore de prs de
50 % par une activit physique modre et rgulire. Le vieillissement du cartilage articulaire est dpendant de multiples facteurs morpho-gntiques, mais aussi de lobsit et des
microtraumatismes rpts engendrs par le travail ou le sport. Malheureusement le
cartilage articulaire ne rgnre pas et cest pourquoi la chirurgie de remplacement articulaire prothtique est devenue si frquente aussi bien au niveau de la hanche que du
genou(respectivement 8 % et 4 % de la population). La diminution de la force musculaire
souvent conscutive la baisse de lactivit est estime de 20 % 70 ans et de 40 % 80 ans,
avec histologiquement une dgnrescence graisseuse des fibres musculaires. Elle est attnue par la pratique rgulire dune activit physique comme par exemple la marche qui
devrait tre de une demi-heure par jour 80 ans, de mme que la prvention de lobsit se
* Membre de lAcadmie nationale de mdecine

1211

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1211-1221, sance du 14 mai 2009

traduit par un rgime alimentaire ne dpassant pas 2 200Kg/cal par jour 80 ans. Latteinte
dgnrative du systme nerveux central ou priphrique, spcialement au niveau visuel,
vestibulaire, crbelleux et de la proprioception est un autre facteur majeur du vieillissement
de lappareil locomoteur expliquant la frquence des chutes et des fractures qui en dcoulent,
avec un facteur de mortalit non ngligeable de 10 %. La prise en charge de cette traumatologie du sujet g sest nettement amliore au cours de la dernire dcade grce
lanesthsie locorgionale en particulier rachidienne (vitant la gnrale souvent facteur de
confusion et de dsordres crbraux post opratoires), grce aussi la chirurgie dostosynthse et de prothses. Une activit crbrale et intellectuelle suffisante restant une arme
efficace pour lutter contre le vieillissement. Lapplication de ces lments tiologiques
fondamentaux au niveau de la colonne vertbrale explique comment celle ci ne va pas vieillir
de manire identique chez tous les individus. La part de lquilibre spatial dans les trois
dimensions donne par notre gntique individuelle sera un facteur essentiel dans la gense
de ce vieillissement, souvent aggrav par la pratique excessive de certains sports gnrateurs
dimpact rptitifs sur les structures mobiles des units fonctionnelles rachidiennes. Ceci se
traduit par une dgnrescence discale, articulaire et musculaire entranant de manire plus
ou moins rapide et intense des phnomnes de stnoses canalaires et/ou foraminales,
responsables des Lombo Rachialgies plus ou moins invalidantes, en fonction des compressions nerveuses quelles engendreront et de leur association ou non des fractures tassement
vertbrales ostoporotiques. L encore leur prvention passera par la pratique modre
dune activit physique. Une fois tablis ces troubles pourrons ncessiter des traitements
chirurgicaux spcifiques dont les indications devront tre mrement rflchies en fonction
des dgradations cardiovasculaires ou mtaboliques associes, mais aussi du risque de la
cascade thrapeutique souvent elle aussi chirurgicale que lchec de ces traitements peut
entraner avec leur mauvais pronostic non seulement fonctionnel mais parfois vital. Il est
certain que le dveloppement de nouveaux appareils dimagerie tels EOS, basse dose
dirradiation, scannant la patient de la tte aux pieds en position debout fonctionnelle, et la
pratique rgulire de losto-densitomtrie permettent de suivre et mme de prvoir lvolution de ces troubles du vieillissement de lensemble du squelette et donc de proposer les
mthodes thrapeutiques au moment le plus propice.

SUMMARY
Aging is a physiological phenomenon affecting all body tissues. By 2050, it is predicted that
17 % of the French population will be over 75 years old. Locomotor dysfunction is a major
determinant of dependency, representing 75 % of major health problems among people over
75 years old, one-quarter being related to spinal disorders. Osteoporosis is responsible for a
large proportion of fractures of the limbs, pelvis and spine. Bone mineral density must be
measured routinely after age 70 years, and starting at the menopause in women. Moderate
daily exercise, such as walking for 30 minutes, can reduce the risk by 50 % in an 80-year-old
person. Aging of joint cartilage depends on morphogenetics, body weight and microtrauma
oncurred during work or sport. As we do not yet know how to regenerate cartilage, prosthetic
joints are necessary: respectively 8 % and 4 % of the population require hip and knee
replacement surgery. Obesity must also be prevented, with a maximum daily intake of 2200
kg/cal/day for an 80-year-old. Muscle activity declines by about 20 % at 70 years and 40 %
at 80 years. also with fatty degeneration well demonstrated by MRI. Degenerative disorders
of the brain and peripheral nerves can affect visual, vestibular, cerebellar and proprioceptive
functions, increasing the risk of falls (fractures), which are responsible for about 10 % of
deaths in old age, despite major improvements in anesthesia (loco-regional instead of

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general), surgery and early rehabilitation. Morphogenetics is a primary cause of variations


in the aging of spinal discs, facets and muscles. Autoimmune disorders also play a significant
role. Intensive practice of certain sports can stress the discs, joints and ligaments. This
creates a vicious circle leading to spinal and foraminal stenosis and nerve compression.
Osteoporosis can result in compression fractures and kyphosis, another source of spinal
disability. Moderate and regular physical activity can have a preventive effect. Persistent
lower back pain may require surgical treatment if conservative measures fail, but it must be
decided only after assessing the patients general, cardiovascular and metabolic status.
Failure of initial surgery can lead to a cascade of repeat operations with poor and sometimes
life-threatening outcomes. New imaging methods as EOS total body standing scanning with
ultralow dose radiation and BMD scanning should help to manage these problems.

INTRODUCTION
On commence vieillir le jour de sa naissance et on prpare une bonne sant pour sa
vieillesse pendant lenfance. La longvit a prsent un accroissement constant
depuis lpoque romaine le xvie sicle et durant le xxe sicle aussi bien pour lhomme
que pour la femme avec un lger avantage pour celle-ci. Les courbures dmographiques prvisionnelles prvoient un accroissement significatif pour les 60 ans et plus
au cours des cinquante prochaines annes o 17 % de la population sera constitu
de personnes de plus de 75 ans en 2 050. Il en rsultera des problmes conomiques
et sociaux invitables.
Le vieillissement intresse tous les niveaux du corps humain et en particulier le
systme locomoteur facteur majeur dindpendance. Celle-ci rclame par ordre
dimportance : les organes des sens vision et ouie, locomotion et marche exigeant des
articulations mobiles, une force musculaire suisante et un quilibre neurologique
satisfaisant. Toutes les tudes statistiques montrent que les problmes de sant
majeurs de 75 ans et plus touchent lappareil locomoteur dans 75 % des cas (43 %
chez les hommes, 57 % chez les femmes) avec en moyenne un quart de cette
population ayant des problmes rachidiens. La destruction articulaire due lobsit, ncrose, trauma, etc. est de plus en plus invalidante.
Les progrs sont venus de quatre lments. La prise en charge prventive mdicale,
lanesthsie en particulier rachidienne, les techniques chirurgicales en traumatologie et chirurgie prothtique voire arthrodses, enfin la rducation fonctionnelle
prcoce.

PHYSIOPATHOLOGIE DU VIEILLISSEMENT
Le vieillissement sobserve dirents niveaux, cellulaire tissulaire, mtabolique.
Au niveau cellulaire
On sait quune cellule vivante a une dure de vie prdestine par exemple pour une
hmatie lordre est de quatre mois alors que pour certaines cellules de la peau ou de
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leucocytes lordre est de quelques jours ou semaines. La possibilit de division


cellulaire est aussi limite, soixante jours pour les fibroblastes, cent jours pour les
cellules de la moelle osseuse. Les agents oxydatifs cellulaires comme les radicaux
libres entranent une rptition daltration du DNA dont les facilits de rparation
gntique diminuent avec lge. Les altrations des systmes antioxydatifs amnent
lapoptose et le nombre de cellules souches diminue avec lge. Cest pourquoi les
agents antioxydatifs comme les vitamines ACE et dautres contenues dans les
lgumes et les fruits sont bien connues pour avoir un eet protecteur contre le
vieillissement.
Au niveau tissulaire
La cascade de constitution dun tissu partant de cellules souches pour en arriver aux
cellules fonctionnelles et au tissu est connue avec les trois types de tissu :
prolifration rapide (comme la peau et la moelle osseuse)
prolifration lente (comme le foie et la thyrode)
apparemment sans prolifration (comme le tissu nerveux) mais lon connat les
possibles divisions et rgnration tardive sous certaines conditions.
Pour tout tissu le vieillissement normal va donc entraner une perte de capacit
prolifrer, une diminution de la vascularisation et la dsorganisation tissulaire en
raison dune mauvaise communication intercellulaire. Mais, si la diminution du
nombre de cellules est progressive avec lge, la dtrioration de la fonctionnalit
cellulaire est souvent brutale. La vitesse de vieillissement est dirente pour chaque
tissu (la plus rapide est pour le tissu lastique). Enfin cette acclration ou son
ralentissement peuvent tre changs par des facteurs externes (nutrition, radiations
UV, tabagisme, sports, etc.).
Au niveau mtabolique
En particulier pour lappareil locomoteur les facteurs osseux vont tre au premier plan.
Laltration de lquilibre ostoblaste-ostoclaste dans leur fonctionnement,
lhyper-parathyrodie secondaire une dficience vitamino-calcique vont agir sur le
mtabolisme de los. Aprs 40 ans la masse osseuse diminue de 3 % chez lhomme et
8 % chez la femme tous les dix ans. La densit osseuse diminuant entrane lostoporose et le risque de fracture augmente aprs 70 ans (col du fmur et vertbre).
Lactivit physique modre empche une telle volution et diminue le risque de
fracture de 50 %. Chez la femme le traitement hormonal substitutif ainsi que les
bisphosphonates peuvent prvenir lostoporose post-mnauposique. Losto densitomtrie est trs utile pour dtecter et suivre leet des traitements.
Le vieillissement du cartilage articulaire
Cest un mcanisme majeur de laltration de lappareil locomoteur et son altration
est plus ou moins constante dans la population ge ou trs ge. La plupart des
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tissus rgnrent le cartilage articulaire non. On ne connat pas le moyen de le faire


se rgnrer et prolifrer les cellules cartilagineuses, cest pourquoi souvent la seule
solution possible est le remplacement prothtique. Paradoxalement on sait aussi que
la pratique extensive voire excessive du sport pendant la vie amne une dtrioration
plus rapide des articulations quelles soient portantes ou non. Les raisons pour
ltablissement des lsions dgnratives et larthrose quelles que soient leur localisation sur le corps humain (et en labsence de squelles de traumatisme srieux ou de
maladies osto-articulaires dans lenfance) sont lies trois principaux facteurs :
La morphologie individuelle et la gntique
Lobsit
Les microtraumatismes rpts (travail ou sport)
Leurs consquences seront des lsions invalidantes progressives qui conduiront
dans presque 50 % des cas une lsion chirurgicale, telle que 8 % de la population
aura une prothse de hanche et 3 % une prothse de genou.
Le vieillissement au niveau du tissu musculaire
Est le plus souvent conscutif la baisse de lactivit, latrophie saccompagnant
dune perte de la force musculaire estime 20 % 70 ans et 40 % 80 ans. Le
nombre des myocytes et des fibres musculaires diminue remplacs progressivement
par du tissu graisseux. Lexamen IRM est vident et utile pour non seulement
montrer mais quantifier le changement. La consquence sur le plan prvention et
traitement est la ncessit du maintien dune activit physique minimum, (par
exemple une demi-heure de marche quotidienne 80 ans).
Influence du poids et de lobsit : cela va entraner une augmentation permanente
des forces et des stress sur les articulations et en particulier le cartilage articulaire et
acclrer sa dgnrescence. Lindice de masse corporelle doit se situer enter 18,5 et
25 soit pour un homme de 1,75 un poids infrieur 77 kg. Son lvation acclre la
perte progressive de lactivit. La prvention de lobsit est ncessaire avec pour une
personne de 80 ans pas plus de 2 200 kg/cal par jour associs une heure par jour de
marche cest lidal ou un jour sur deux cest le minimum.
Latteinte dgnrative du systme nerveux central et priphrique et de lquilibre
est un autre facteur majeur du vieillissement au niveau de lappareil locomoteur. La
fonction crbrale a une influence majeure sur la qualit du vieillissement.
Perte de mmoire, diminution de lattention, troubles du sommeil, diminution de
facults intellectuelles sont tous facteurs pjoratifs.
La fonction crbrale excutive reste intacte pendant longtemps seule la vitesse
dexcution se ralentit progressivement.
Ces troubles peuvent tre prvenus par lentranement, lexercice, le travail et le
maintien dactivit intellectuelles autour dune source dintrt quelle quelle soit.
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Ce sont les troubles de lquilibre qui sont le plus gnant en ce qui concerne
lappareil locomoteur car ils vont apparatre et saggraver avec lge et ceci pour trois
raisons :
Troubles visuels mais aussi vestibulaires et de loreille interne,
Troubles crebelleux,
Insuisance musculaire et son corollaire, perte progressive du feed back articulaire permettant normalement une adaptation rapide de lquilibre grce la
proprioception. Des mesures prcises de lappui monopode possible les yeux
ferms montrent que sil est de vingt-cinq secondes 30 ans il nest plus que de
dix secondes 50 ans et souvent de zro seconde 80ans. De plus la marche si
la vitesse diminue rgulirement, la longueur du pas en fait autant. Ceci explique
la frquence des chutes pour la population ge : une fois par an chez 50 % de la
population de plus de 80 ans en France dont deux-tiers chez les femmes.
Noublions pas aussi que toutes les pathologies associes (cardiovasculaire,
mtabolique, usage des mdicaments) sont des facteurs favorisants la chute. Une
statistique rcente en France montre que plus de 92 000 personnes au-del de 75
ans ont t traites pour traumatisme conscutif des chutes entranant 10 % de
dcs. Le risque majeur sont des fractures des membres suprieurs ou infrieurs
ncessitant un traitement chirurgical dans 80 % des cas. Il faut noter lamlioration des traitements opratoires qui ont entran dans la dernire dcade une
diminution de 35 % de la mortalit.

LA PRVENTION DE CES TROUBLES REPOSE SUR QUATRE FACTEURS

Le maintien dune activit physique suisante.


Des exercices quotidiens pour lquilibre antro-postrieur et latral.
Une attention aux facteurs environnementaux (sol, plancher, chaussures, ...)
Des exercices pour apprendre se relever quand on est terre.

LAMLIORATION DES SOINS EN CE QUI CONCERNE LE SUJET G


La prvention
Activit physique modre mais quotidienne
La nutrition
Lactivit crbrale et intellectuelle suisante
Le dveloppement considrable de lanesthsie en particulier locorgionale, rachianesthsie ou pridurale ou blocs priphriques qui permettent dviter souvent lanesthsie gnrale, facteurs de troubles confusionnels ou plus graves secondaires cette
anesthsie gnrale.
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Bien videmment aussi le dveloppement des techniques chirurgicales, soit pour la


traumatologie, soit pour les dsordres dgnratifs pourra favoriser un retour rapide
lactivit par la chirurgie prothtique.
Enfin la rducation prcoce et adapte pour favoriser lindpendance

LE VIEILLISSEMENT DE LA COLONNE VERTBRALE


Il y a des facteurs prdisposants qui vont favoriser la dislocation du rachis avec lge.
Pour cela il faut se rappeler que la station rige est une caractristique de lespce
humaine. Lvolution de cette station rige va mettre en vidence des relations tout
fait privilgies entre la situation relative du bassin et du rachis. Les quadrupdes
ont un bassin trs horizontal qui va se redresser progressivement au fur et mesure
de lvolution vers la station rige. Lanatomie du bassin va changer de manire trs
nette en particulier sur le plan sagittal o la variation de langle dincidence qui
dtermine la morphologie antro-postrieure du bassin va expliquer une bonne
partie de cette volution. Rappelons que cet angle (entre la perpendiculaire au
plateau sacr et la ligne reliant le centre de ce plateau celui de la tte fmorale) est
variable dun individu lautre et va dterminer la quantit de lordose et de cyphose
ncessaire une station debout quilibre et donc aussi la quantit deorts qui vont
survenir sur lunit fonctionnelle rachidienne ainsi que deorts musculaires pour la
maintenir.
Lvolution pr et post natale et pendant la priode de croissance des courbures
sagittales du rachis est bien connue. Linstallation des lordoses cervicales et lombaires avec la cyphose thoracique concorde avec lvolution de langle dincidence
pelvienne. Grande incidence = grande lordose lombaire et linverse est vrai petite
incidence pelvienne lordose pelvienne diminue.
Il faut bien comprendre aussi que chaque individu a sa propre nature anatomique
dtermine gntiquement dans sa station rige.
Il y a longtemps, tudiant le bassin oblique paralytique javais dvelopp le concept
de la vertbre pelvienne qui tant donn sa situation intercalaire entre membre
infrieur et rachis jouait un rle important dans ladaptation posturale aussi bien
sur la station debout quassise. De mme la tte avec son poids expliquant la
formation de pendule invers qui convient lespce humaine dans sa position
rige et je lavais appel vertbre cphalique ! Ceci ralise une vraie Chane de
lquilibre , depuis le polygone de sustentation jusqu la tte. Donc le bassin dans
sa morphologie propre gntiquement dtermine et dans ses facults dadaptation
posturale va expliquer notre morphologie variable dun individu lautre cherchant
de toute faon conomiser au maximum le travail musculaire. Cest la raison pour
laquelle on peut dterminer des facteurs anatomiques et des facteurs posturaux
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(ant ou rtroversion) qui aboutiront en pratique quatre grands types de posture


dans le plan sagittal avec la corrlation incidence pelvienne lordose lombaire
cyphose dorsale. Le but tant de placer la ligne de gravit en arrire des ttes
fmorales pour permettre lconomie au prix de diverses bascules du bassin voir de la
flexion des genoux.
Les consquences biomcaniques sur les divers lments de lunit fonctionnelle
rachidienne aboutiront en cas de dos plat laugmentation des contraintes antrieures et donc une usure ou dgnrescence prdominant sur les disques. Au contraire
en cas de lordose exagre les contraintes seront plutt postrieures et entraneront
des lsions de surcharge ou de dgnrescence arthrosiques sur les apophyses
articulaires que lon peut classer en quatre grades en fonction de limportance de la
destruction.
La colonne lombaire est la portion du rachis la plus atteinte par le vieillissement
La dgnrescence discale fait perdre de la hauteur au disque et entrane un
eondrement rachidien avec arthrose articulaire postrieure de plus en plus grave et
une hypertrophie des apophyses pineuses. Cest lhypertrophie des apophyses
articulaires qui va tre le facteur majeur de stnose du canal rachidien dautant plus
important que lon part dun canal qui peut tre congnitalement ou gntiquement
dj troit. Cette stnose va pouvoir entraner de compressions nerveuses centrales
et foraminales qui peuvent entraner leur tour des phnomnes sensitifs et/ou
paralytiques. Mais en mme temps peuvent apparatre du fait de latteinte discale et
des apophyses articulaires des phnomnes dinstabilit rotatoire pouvant conduire
des dislocations partielles rotatoires de lunit fonctionnelle. Celles-ci surviennent
dautant plus que la lsion se trouve une zone jonctionnelle de la colonne lombaire
au niveau L3-L4. Cette instabilit peut survenir nimporte quel ge et dans la
forme majeure peut crer une vritable scoliose de novo apparue lage adulte
parfois avanc sur une colonne vertbrale pralablement parfaitement droite.
Ces scolioses dgnratives dorigine purement discale au dmarrage sont aussi appeles souvent de Novo .
Ces phnomnes osto-articulaires vont de pair avec des altrations tissulaires de la
fonction musculaire rachidienne. Les fibres musculaires saltrent localement
(lsions en cible, ou en haillons). Elles vont diminuer en nombre et seront progressivement remplaces par du tissu graisseux. LIRM est un examen de choix pour
analyser et quantifier ces phnomnes. Hadar a laiss son nom une classification
simple en pourcentage du volume atteint.
Tous ces lments aboutissent au cercle vicieux :
Lombalgies avec +/- de radiculalgies et +/- de paralysies entranent atrophie musculaire, gne la marche. La claudication intermittente la marche est un signe
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dappel pour lexistence dune stnose canalaire lombaire. La gne la marche


augmente, les genoux se flchissent pour maintenir lquilibre, lenraidissement se
produit, les douleurs augmentent, la faiblesse musculaire aussi et voil donc le cercle
vicieux qui sinstalle.
Les facteurs favorisants sont de trois types comme pour tout lappareil locomoteur
Gntiques et constitutionnels
Sans pathologie dcele pendant lenfance, par exemple canal congnitalement
troit sur un rachis sans dformation apparentes et qui fera parler de lui seulement
la snescence. Avec pathologie dcele pendant lenfance, malformations congnitales, chondrodystrophies, maladies neuro-musculaires, mtaboliques, du tissu
conjonctif, ou idiopathique, ...entranant des dformations dans les trois dimensions, soit voluant spontanment, soit aprs des essais de correction pendant
lenfance. Le message le plus important pour les orthopdistes pdiatres traitant ces
enfants est dtre plus attentif la zone non fusionne du rachis, o lquilibre des
disques sus et sous jacents dans les trois dimensions de lespace est plus important
que la valeur absolue de correction de langle de Cobb (comment tre certain quune
correction tendue paraissant meilleure mais donnant un enradissement important, ne va pas se dtriorer plus rapidement au niveau du dernier disque restant
quune correction moins bonne mais laissant un plus grand nombre de niveaux
adaptatifs ?).
Acquis, essentiellement ds au surmenage articulaire
soit ds lenfance par la pratique de certains sports favorisant lusure prcoce des
units fonctionnelles sous linfluence de micro-traumatismes cartilagineux ou
osseux (quitation, judo, gymnastique sportive,...)
soit du fait de lactivit professionnelle : manipulation de charges lourdes,
conduite dengins, usage doutils pneumatiques, marteaux piqueurs ou machines agricoles, ...
soit du fait de squelles de traumatologie ou de maladies infectieuses, paralytiques ou mtaboliques acquises tout au long de la vie au niveau vertbral, du
bassin ou de nimporte quel niveau du squelette.
Les grands principes du traitement
La base est le traitement conservateur ou mdical aussi longtemps que possible ;
nombre de dgnrescences discales y compris avec hernie avre gurissent avec le
repos et un traitement anti-inflammatoire modr. Nombre de dformations rachidiennes dgnratives du sujet g en cyphose par exemple sont corrigs et soulags
de leur phnomnes douloureux par le port dun corset adquatement construit. Ce
nest quen cas dchec que lon envisagera la possibilit dun traitement chirurgical.
Celui-ci rclame de manire imprative un bilan mdical pr-anesthsique rigoureux
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1211-1221, sance du 14 mai 2009

en particulier cardio-pulmonaire, sanguin, nutritionnel, rnal et mtabolique de


manire reprer certaines contre indications et surtout prparer le type danesthsie et ranimation ncessaires. Bien videmment, un examen rachidien, neurologique,
et dimagerie (Scanner, IRM,...) adapt aux problmes.
Il y aura en pratique deux types de situation
Problmes de lombalgies ou lombo sacralgies pures, rsistants au traitement mdical,
pour lesquels il faudra bien direncier les lments pathologiques purement discaux de ceux provenant dune pathologie des arcs postrieurs (apophyses articulaires par exemple).
Problmes, dune dformation majeure ou mineure en cyphose, lordose, scoliose, ou
cypho-scoliose avec plus ou moins de troubles neurologiques (radiculalgies, compression mdullaire, claudication intermittente, etc.).
Dans le cas de lombalgies pures avec une atteinte purement discale avre et dmontre par lIRM voire la discographie diagnostique et des facettes articulaires normales ou sub-normales cest l lindication finalement rare darthroplastie par prothse
de disque. Les indications sont limites des patients jeunes de moins de 60 ans et
avec des articulations postrieures normales. Les divers types de prothses existant
sur le march ne remplissent pas toutes le cahier des charges pour ce qui concerne la
fonction amortisseur .
La mme problmatique se pose au niveau du rachis cervical. Les rsultats depuis le
dbut trs encadr de lexprience sont satisfaisants dans les bonnes indications, ce
qui ne reprsente finalement quun petit nombre de malades. En ralit le grand
risque est linflation de ces indications dans un but plus financier que mdical, do
le risque accru des complications, des mauvais rsultats avec le risque aussi de
lengrenage des interventions itratives.
Pour le rachis dgnratif avec lsions significatives des facettes articulaires, arthrose,
stnose, instabilit, ce nest que devant lchec des traitements conservateurs ou bien
sr devant une compression neurologique svre ou progressive que la chirurgie sera
utile en prenant soin dessayer de librer les espaces neuraux sans dstabiliser.
Souvent une libration de type recalibrage peut suire sans dstabiliser, parfois un
systme de spacer dynamique ou de ligament artificiel postrieur peut suire mais
lorsque la libration est trs extensive, il faudra stabiliser par arthrodse avec instrumentation. Dans certains cas il faudra y associer une arthrodse antrieure par cages
inter-somatiques qui a aussi lavantage comme les prothses discales dlargir les
foramens et donc de librer indirectement les racines.
Enfin lorsquil sagit dune scoliose ou cyphoscoliose dgnrative associe une
stnose avre, si ltat cardiorespiratoire le permet, la chirurgie postrieure avec
dcompression et instrumentation, condition que lquilibre rachidien (en particulier le plan sagittal soit respect, ou rtabli) donne des rsultats surprenants en
bien sur le plan fonctionnel. Il est indispensable de bien rgler et le niveau suprieur
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1211-1221, sance du 14 mai 2009

et la quantit de lordose pour restaurer un quilibre spatial satisfaisant du premier


coup. Cest le seul point vraiment fondamental lorsque on entreprend cette chirurgie
qui doit tenir compte aussi de la qualit mcanique souvent mdiocre de los
ostoporotique. En eet les reprises chirurgicales sont diiciles et hasardeuses pour
le malade autant que pour le chirurgien.
propos de los osteoporotique qui accompagne souvent les fractures tassements
cyphotiques des personnes ges, cot des traitements mdicaux du type biphosphonates, le dveloppement des cyphoplasties percutanes trans pdiculaire avec
relvement par ballon et injection de ciments actifs hydroxy-apatite ou cramique
ou acrylique, fait disparatre les phnomnes douloureux, et vite les cyphoses
progressives au prix dune morbidit trs faible.
Enfin le dveloppement de nouveaux appareils dimagerie trs basse dose dirradiation (EOS), permet de scanner de la tte aux pieds en position fonctionnelle debout.
Ceci apporte une observation du squelette dans les trois dimensions, en tudiant la
position spatiale respective dune articulation par rapport lautre, de mme que
dune vertbre par rapport lautre et lensemble de lindividu. Ces lments
amliorent considrablement les planifications opratoires pour la chirurgie orthopdique des MI, du Bassin et du Rachis. Enfin les possibilits de lappareil grce au
protocole en double nergie permet dapprhender la densit osseuse des membres
ou mme de chaque vertbre, tout fait comparable celle observe avec DEXA.
LA CONCLUSION CHIRURGICALE pour le rachis dgnratif du sujet g
repose sur deux constats : le danger de linflation non justifie mdicalement des
actes chirurgicaux invasifs et le danger des checs chirurgicaux pour mauvaise
indication ou mauvaise excution, qui risquent dentraner un engrenage de chirurgie itrative de plus en plus risqu pour la vie du malade !

BIBLIOGRAPHIE SUCCINCTE
[1] Tubiana M. Le bien vieillir, la rvolution de lge. 1 vol Ed Le Fallois. Paris. 2003.
[2] Alternatives larthrodse lombaire et lombo-sacre. Cahiers denseignement de la SOFCOT
(coordinateur J.M. Vital). 1 vol. Elsevier Ed. Paris. 2007.

1221

Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 12 mai 2009

ACTES
DE LACADMIE NATIONALE DE MDECINE

Sance thmatique du mardi 12 mai 2009


Prsidence, Graud Lasfargues, prsident

La barrire fto-placentaire
Modrateurs : Professeurs Christian Nezelof et Danile Evain-Brion

ORDRE DU JOUR

Introduction par Christian Nezelof.


La diffrenciation du trophoblaste humain
Danile Evain-Brion, Jean Guibourdenche, Vassili Tsatsaris, Thierry Fournier
(Inserm, Umr 767, Fondation de coopration scientifique PremUp, Facult des
sciences pharmaceutiques Paris).
Immunit de la gestation : nouveaux concepts
Philippe Le Bouteiller, Hicham El Costa, Maryse Aguerre-Girr, Julie
Tabiasco (Hpital Purpan Toulouse).
Le passage transplacentaire des mdicaments
lisabeth Elefant, Delphine Bghin (Hpital Armand Trousseau Paris).
Les dfauts dimplantation placentaire et leurs consquences sur la fonction endothliale maternelle
Jean-Michel Foidart, Agns Nol, Frdric Chantraine, Sophie Lorquet,
Philippe Petit, Carine Munaut, Sarah Berndt, Christel Pequeux, Jean-Pierre
Schaaps (CHR de la Citadelle, Lige Belgique).
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 12 mai 2009

Conclusion
Claude Sureau.
Lola, le petit Prince et Moi (le placenta) : Clip-vido sur une ide de Michel Soule
par Danile Evain-Brion.

ACTES

NCROLOGIE
Le Prsident annonce le dcs survenu Camblanes-et-Meynac (Gironde) le 10 mai
2009 du Professeur Eugne NEUZIL, Membre correspondant honoraire dans la 3me
division, section des sciences biologiques.
Jai la tristesse de vous faire part du dcs de notre confrre Eugne Neuzil dont les
obsques auront lieu mercredi Camblanes.
Eugne Neuzil tait n en 1921 Paris. Il tait docteur en mdecine et docteur en
sciences.
Agrg de Biochimie en 1952, il a t aect la Facult de mdecine de Bordeaux
do il a t dtach en 1954 lcole nationale de mdecine et de pharmacie de
Dakar o il a cr le laboratoire de Biochimie.
En 1961, il est nomm professeur titulaire de biochimie mdicale, biologiste des
hpitaux du CHU de Bordeaux, fonctions quil exercera jusquen 1988.
Son esprit clectique et sa vaste culture scientifique lamneront sintresser
plusieurs disciplines : limmunochimie, la biochimie analytique et la physiologie.
Lensemble de ses travaux a fait lobjet de 260 publications. Citons en particulier
parce que la communaut internationale lavait apprcie, celle sur les associations
molculaires dans le domaine des lipides avec lobservation des figures myliniques .
Il faut insister sur les qualits humaines de notre confrre, lu correspondant de
lAcadmie nationale de mdecine en 1987 et correspondant honoraire en 2007.
Aable, toujours prt lcoute, de bon conseil, il avait su conqurir lestime et la
confiance de ses collgues, en particulier de Louis Douste-Blazy et de Jacques
Polonovski mais aussi Jansen Amsterdam et Overbeeke Utrecht.
Eugne Neuzil tait oicier des Palmes acadmiques et chevalier de la Lgion
dhonneur.
Jadresse tous les siens, au nom de lAcadmie nationale de mdecine, mes
condolances trs attristes.
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 19 mai 2009

Sance thmatique du mardi 19 mai 2009


Prsidence, Graud Lasfargues, prsident

Confrence
La mort dans la peinture europenne
Jacques-Louis Binet.
lections
Dans la 3e division, section des sciences biologiques :
dun membre correspondant tranger en remplacement de M. Jan MoorJankowski, dcd.
Candidatures dans lordre des suffrages recueillis : MM. Changgeng Ruan
(Suzhou-Chine) et Jean Tamraz (Beyrouth-Liban)
Communications
Nosologie et prise en charge des gammapathies monoclonales
Bernard Grosbois (Hpital Sud CHU Rennes), Olivier Decaux, Lucienne
Guenet, Jean Goasquen, Patrick Jego.
Immunoglobuline monoclonale : quand lhmatologue a-t-il besoin du neurologue ?
Vronique Leblond, Marie-Anne Hospital, Andra Toma, Sylvain Choquet
(Hpital de la Piti-Salptrire Paris).
Neuropathies priphriques associes une gammapathie monoclonale : corrlations clinico-immunologiques et perspectives thrapeutiques
Jean-Marc Lger (Hpital de la Piti-Salptrire Paris), Bndicte Chassande, Francesco Bombelli, Karine Viala, Lucile Musset, Jean Neil.
Communiqus
Recommandations de lAcadmie nationale de mdecine concernant les boissons
alcooliques : responsabiliser le consommateur
Roger Nordmann au nom de la commission VI.

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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 19 mai 2009

Recommandations de lAcadmie nationale de mdecine concernant le traitement


des tumeurs malignes des tissus mous
Jacques Rouss au nom dun groupe de travail.
Prsentation douvrage
La naissance de la kinsithrapie par Jacques Monet, prface de Denys Pellerin.
Paris : ditions Glyphe, 2009, 420 p. Prsentation faite par Jean Dubousset.

ACTES
NCROLOGIE
Le Prsident annonce le dcs survenu Rennes (Ille-et-Vilaine) le 17 mai 2009 du
Professeur Jacques BOURGUET, Membre correspondant honoraire dans la 2me division,
chirurgie et spcialits chirurgicales.
Jai la tristesse de vous annoncer le dcs de notre confrre le Professeur
Jacques Bourguet, Professeur honoraire dORL et de chirurgie maxillofaciale de la facult de mdecine de Rennes.
N Toulouse le 10 juillet 1916, il a fait ses tudes la facult de mdecine de
Paris. Interne des hpitaux de Paris en 1941, il a eectu son clinicat chez le
Professeur Clovis Vincent de 1944 1946.
Nomm agrg en 1953 en ORL, il devient Professeur titulaire de la chaire de
Clinique dORL et de chirurgie maxillo-faciale de Rennes en 1956, o il
eectuera sa carrire.
Jacques Bourguet est lauteur de plus de 200 publications portant sur la
pathologie ORL et maxillo-faciale. Trois axes de recherche ont t privilgis :
en cancrologie il a surtout tudi les cancers du massif ethmodo-maxillaire,
enseign par son matre, le Professeur Leroux-Robert, rapportant plus de 320
cas ; en traumatologie, il a trait plus de 3 000 traumatismes majeurs des trois
tages de la face. En otologie, il a contribu la prise en charge et au traitement
de la surdit svre de lenfant.
ces activits mdicales importantes, Jacques Bourguet a ajout un travail
administratif franco-allemand depuis 1970 la suite du jumelage de Rennes
avec la facult de mdecine dErlagnen-Nuremberg. Il a ralis un protocole
dquivalence des tudes mdicales franais et allemand et un enseignement
dallemand la facult de mdecine d Rennes.
Notre collgue fut dailleurs nomm Docteur Honoris Causa de lUniversit
Friedrich Alexander dErlagnen-Nuremberg.
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 19 mai 2009

Il tait commandeur des Palmes acadmiques, Chevalier de la Lgion dHonneur et Verdienst Kreuz de 1re classe de la Rpublique allemande.
Elu correspondant de lAcadmie nationale de mdecine dans la 2e division le
16 juin 1981, il tait membre correspondant honoraire depuis le 19 novembre
2002.
Jadresse ses enfants, au nom de lAcadmie nationale de mdecine et mon
nom personnel, nos condolances trs attristes.

CORRESPONDANCE OFFICIELLE
M. Bernard Accoyer, Prsident de lAssemble nationale, remercie pour lenvoi du
rapport concernant les modifications apporter la lgislation sur les centres de
ressources biologiques.
Le Dr Michel Legmann, Prsident du Conseil national de lOrdre des mdecins,
remercie pour lenvoi des recommandations de lAcadmie propos de lchinococcose alvolaire.

CORRESPONDANCE NON OFFICIELLE


M. Michel Huguier, membre correspondant dans la 2e division, chirurgie et
spcialits chirurgicales, pose sa candidature une place de membre titulaire dans
cette mme division.
M. Claude Kenesi, membre correspondant dans la 2e division, chirurgie et spcialits chirurgicales, renouvelle sa candidature une place de membre titulaire dans
cette mme division.
M. Michel Malafosse, membre correspondant dans la 2e division, chirurgie et
spcialits chirurgicales, renouvelle sa candidature une place de membre titulaire
dans cette mme division.
M. Michel Lacombe renouvelle sa candidature une place de membre titulaire dans
la 2e division, chirurgie et spcialits chirurgicales.
M. Antnio Poiares Baptista (Coimbra Portugal) remercie pour son lection au
titre de membre correspondant tranger dans la 1re division, mdecine et spcialits
mdicales.
M. Alain Laugier sollicite, au nom de la Socit franaise de Terminologie et de la
Commission de Terminologie et de Nologie du Ministre de la Sant et du
Ministre des Aaires sociales, le parrainage de lAcadmie pour la journe scientifique annuelle consacre aux Mots de la Mdecine et de la Biologie, organise le
vendredi 4 dcembre 2009 lcole Normale Suprieure, 45 rue dUlm Paris 6e.
Le parrainage est accord.
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 19 mai 2009

LECTION
Lordre du jour appelle llection dun membre correspondant tranger dans la
3e division, section des sciences biologiques, en remplacement de M. Jan MoorJankowski, dcd.
M. Jean TAMRAZ (Beyrouth) est lu.

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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 26 mai 2009

Sance thmatique du mardi 26 mai 2009


Prsidence, Graud Lasfargues, prsident

Confrence
Deux peintres de mon cur
Michel Don de lAcadmie franaise.

Communications
Information sur une nouvelle technique : la vitrification des ovocytes
Pierre Boyer (Hpital Saint-Joseph Marseille). Marie Gervoise-Boyer,
Pierre Tourame, Catherine Poirot, Pierre Le Coz
Limmunothrapie spcifique aux allergnes ou dsensibilisation des maladies
allergiques
Pascal Demoly (Hpital Arnaud de Villeneuve Montpellier), FranoisBernard Michel.

Communiqu
propos de lutilisation des cabines bronzer par Jean Civatte et Jacques
Bazex.

Informations
Une introduction la mdecine volutionniste. Lvolution biologique, grande
absente de lenseignement mdical
Bernard Swynghedauw.
Mdecine thermale : actualits mdicales et scientifiques
Christian-Franois Roques, Xavier de Boissezon (CHU Toulouse), Patrice
Queneau.

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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 26 mai 2009

Prsentation douvrages
Le service de sant aux armes pendant la Premire Guerre mondiale par Alain
Larcan et J.J. Ferrandis. Paris, LBM, 2008, 596 p. Prsentation faite par Jacques
Philippon.
Lhistoire des vaccinations par Herv Bazin. Paris, John Libbey Eurotext, 2008,
471 p. Prsentation faite par Charles Pilet.

ACTES
NCROLOGIE
Le Prsident annonce le dcs survenu Paris le 16 mai 2009 du Pr Pierre CHOUBRAC,
Membre correspondant honoraire dans la 1re division, mdecine et spcialits mdicales.
Cest avec une grande peine que jai appris le dcs de Pierre Choubrac le 16 mai
2009.
N en 1916, Pierre Choubrac a fait toutes ses tudes mdicales Paris. Interne des
hpitaux en 1942, puis Chef de Clinique du Professeur Mollaret et du Professeur
Lian. Il devint mdecin des Hpitaux de Paris en 1955 puis chef de service la
consultation de lHtel-Dieu en 1964 et enfin chef de service lHpital Lannec en
1965, quil ne quittera plus jusqu sa retraite en 1981.
Pierre Choubrac, Pneumologue, sest intress dabord la tuberculose, puis
mesure de sa disparition la pathologie tumorale thoracique, aux manifestations
pulmonaires des maladies gnrales. Il est aussi devenu un interniste orient vers la
mdecine du travail, la mdecine lgale.
Ses 161 publications concernent tout dabord la prise en charge de la tuberculose
puis slargissent aux diverses pathologies pulmonaires.
Mais ce qui frappait chez Pierre Choubrac, comme la trs bien dit son lve prfr
Charles Haas, cest sa droiture intellectuelle, son sens du bonheur. Il avait une
grande facult denthousiasme qui lui faisait aimer les autres et la vie. Cest ainsi
quen dehors de la mdecine il sintressait lhistoire, aux mathmatiques et
surtout lart de la navigation.
Pierre Choubrac avait t lu membre correspondant de la 1re division en 1992 et
membre correspondant honoraire en 2007. Il avait dans notre Acadmie de nombreux amis et est rest fidle nos sances jusqu ces derniers mois o il ft empch
par la maladie.
Jadresse, au nom de lAcadmie nationale de mdecine, et en mon nom personnel
mes condolances trs attristes son pouse et ses enfants et leur exprime notre
profonde sympathie.
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Bull. Acad. Natle Md., 2009, 193, no 5, 1223-1231, sance du 26 mai 2009

CORRESPONDANCE OFFICIELLE
M. Xavier Darcos, ministre de lducation nationale, remercie pour lenvoi du communiqu A propos de lchinococcose alvolaire adopt par lAcadmie le 31 mars
2009.
CORRESPONDANCE NON OFFICIELLE
MM. Andr Capron et Jacques Frchen remercient pour la contribution de
lAcadmie lassociation GID.
Mme Marie-Christine Mouren remercie pour son lection une place de membre
correspondant dans la 1re division, mdecine et spcialits mdicales.
M. Nadir Saoudi remercie pour son lection une place de membre correspondant
dans la 1re division, mdecine et spcialits mdicales.
M. Jean Tamraz (Beyrouth) remercie pour son lection une place de membre
correspondant tranger dans la 3me division, section des sciences biologiques.
M. Jacques-Henri Ravina retire sa candidature une place de membre titulaire
dans la 2me division, chirurgie et spcialits chirurgicales.
M. Didier Mellire retire sa candidature une place de membre titulaire dans la
2me division, chirurgie et spcialits chirurgicales.
M. Jean-Louis Mandel (Illkirch) pose sa candidature une place de membre
correspondant (non rsidant) dans la 3me division, section des sciences biologiques.
M. Michel Lagrave, membre correspondant libre dans la 4me division, pose sa
candidature une place de membre libre dans cette mme division, section mdecine
sociale et membres libres.
Mme Claudine Bergoignan-Esper, membre correspondant libre dans la 4e division,
pose sa candidature une place de membre libre dans cette mme division, section
mdecine sociale et membres libres.
M. Stephen C. Cunnane (Sherbrooke Qubec Canada) pose sa candidature
une place de membre correspondant tranger dans la 3e division, section des
sciences biologiques.
M. Francis Desbrosse, Prsident de lAcadmie Vtrinaire de France, propose la
cration dun groupe de travail bi-acadmique dont lobjectif serait dorganiser des
runions communes sur des sujets de pathologie compare.
Proposition accepte condition de runir seulement des groupes de travail.
Sur la suggestion de Jean Baptiste Paloggi, Daniel Couturier propos la
cration dun groupe de travail sur leet nocbo en mdecine.
Cette proposition est accepte.

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Acadmie Nationale de Mdecine

BULLETIN DE LACADMIE NATIONALE DE MDECINE


RECOMMANDATIONS AUX AUTEURS
Le Secrtaire perptuel et le Secrtaire-adjoint, assists dun Comit de Lecture, sont
responsables de la publication du Bulletin de lAcadmie nationale de mdecine. Pour
chacun des textes qui ont t accepts et prsents, la longueur ne doit pas dpasser 10 pages du
Bulletin. Chaque page comprend 3320 caractres (45 lignes de 76 caractres o sont compris
les espaces et la ponctuation) soit 3320 10 pages =33200 caractres maximum. Dans ces
10 pages sont inclus : tableau, iconographie et bibliographie. Tout dpassement sera factur
lauteur raison de 61 k la page dite.
Le texte fourni en trois exemplaires sera structur en paragraphes homognes, en
vitant le style tlgraphique, labus des alinas, les successions de mots ou de phrases
prcdes dun tiret, une numrotation superflue des propositions. Les titres et sous-titres
seront dtachs. Les signes et abrviations seront explicits lors de leur premire apparition
dans le texte. Les molcules (mdicaments ou non) apparatront sous leur dnomination
commune internationale.
Les communications seront rdiges suivant la norme scientifique en chapitres distincts : introduction, malades et mthodes, rsultats, discussion. Pour les lectures, lagencement des paragraphes doit faire apparatre la structure de lexpos et les tapes du
raisonnement.
Le titre en franais de larticle figurera sur une premire page, avec le prnom et le
nom des auteurs ainsi que leur adresse et le lieu o pourront tre demands les tirs-part. Le rsum franais sera accompagn des mots-cls rpertoris lIndex Medicus. Le
titre en anglais et un rsum anglais plus dtaill que le rsum franais seront joints.
Liconographie sera limite quatre tableaux ou documents photographiques. Chacun
portera au dos un numro et une indication de positionnement. Les lgendes seront
rdiges sur une feuille indpendante, numrotes suivant leur ordre dans le texte. Les
diapositives seront tires sur papier.
La bibliographie sera classe suivant lordre dapparition dans le texte.
La version dfinitive devra tre transmise par e-mail. La correction des preuves sera
exclusivement dordre typographique. Toute modification du texte initial sera facture
lauteur.
Trente tirs--part seront fournis gratuitement. Des tirs--part supplmentaires peuvent tre excuts aux frais des auteurs.
Avant dentreprendre la rdaction de leur texte, les auteurs sont invits
se procurer les Consignes dtailles , ladresse ci-dessous
Acadmie nationale de mdecine
16, rue Bonaparte
75272 Paris Cedex 06
Tl : 01.42.34.57.71 Fax : 01.40.46.87.55
Email : odette.demonts@academie-medecine.fr

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