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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento

del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros


Herrera C, Holberton J, Davis P
Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2

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El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.
El texto original de cada Revisin (en ingls) est disponible en www.thecochranelibrary.com.

NDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................3
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3
ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................4
MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4
DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4
CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................5
RESULTADOS.............................................................................................................................................................5
DISCUSIN.................................................................................................................................................................7
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................8
FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................8
REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8
TABLAS......................................................................................................................................................................10
Characteristics of included studies.....................................................................................................................10
Table 01 Days of O2 duration (days)...................................................................................................................14
Table 02 Days of hospitalization (days)...............................................................................................................14
CARTULA................................................................................................................................................................14
RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................16
GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................17
01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina............................................................................................17
01 Fracaso del cierre del CAP despus de terminar el tratamiento asignado.............................................17
02 Reapertura del CAP despus del tratamiento (despus del cierre inicial con tratamiento asignado)....17
03 Necesidad de repetir el tratamiento del CAP (indometacina y/o ligadura) despus de terminar el tratamiento
asignado......................................................................................................................................................18
04 Ligadura del CAP despus del tratamiento............................................................................................18
05 Mortalidad...............................................................................................................................................19
06 Duracin de la asistencia ventilatoria (das)...........................................................................................19
07 Enfermedad pulmonar crnica 36 semanas (definida como la necesidad de oxgeno suplementario a las
36 semanas de edad posmenstrual) (das).................................................................................................19
08 Duracin de la dependencia de oxgeno suplementario (das)..............................................................20
09 Todas las Hiv..........................................................................................................................................20
10 Hiv de grado 3 4..................................................................................................................................20
11 Disminucin de la diuresis (< 1 ml/kg/h).................................................................................................21
12 Aumento de los niveles de creatinina srica..........................................................................................21
Enterocolitis necrotizante (ENC).................................................................................................................21
14 Ditesis hemorrgica..............................................................................................................................22
15 Cualquier retinopata del prematuro (RP)...............................................................................................22
Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

NDICE DE MATERIAS

16 Duracin de la estancia hospitalaria (das)............................................................................................22


17 Enfermedad pulmonar crnica 28 das (definida como la necesidad de oxgeno suplementario a los 28
das de vida)................................................................................................................................................23

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento


del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros
Herrera C, Holberton J, Davis P
Esta revisin debera citarse como:
Herrera C, Holberton J, Davis P. Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso
persistente en recin nacidos prematuros (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2.
Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue
2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 01 de diciembre de 2006

RESUMEN
Antecedentes
La indometacina es un inhibidor de las prostaglandinas que se utiliza para tratar el ductus arterioso persistente (CAP) en los recin
nacidos prematuros. Aunque la indometacina produce el cierre del ductus en la mayora de los casos, puede ser inefectiva en
alrededor del 40% de los pacientes. Adems, el ductus se volver a abrir en alrededor del 35% de los recin nacidos que inicialmente
responden al frmaco. La prolongacin del ciclo de indometacina tiene el potencial de lograr mayores tasas de cierre del conducto.
Objetivos
Determinar el efecto de un ciclo prolongado de indometacina (comparado con un ciclo corto) sobre la tasa de fracaso del tratamiento
sin efectos secundarios indeseables en los recin nacidos prematuros con CAP.
Estrategia de bsqueda
La bsqueda incluy la revisin de archivos personales, resmenes de congresos y las siguientes bases de datos electrnicas:
MEDLINE (1966 hasta diciembre 2006), EMBASE (1974 hasta diciembre 2006), y la Oxford Database of Perinatal Trials,
Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library,
Nmero 4, 2006). No se aplic ninguna restriccin de idioma.
Criterios de seleccin
Se incluyeron en la revisin ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios de recin nacidos prematuros con CAP, diagnosticados
en el examen clnico o ecocardiogrfico, que evaluaban el tratamiento con indometacina por cualquier va como ciclo prolongado
(cuatro o ms dosis) versus ciclo corto (tres dosis o menos). Los ensayos deban informar al menos uno de los siguientes resultados:
fracaso del cierre del CAP, necesidad de repetir el tratamiento, reapertura del CAP, ligadura del CAP, mortalidad, duracin de
la asistencia ventilatoria, enfermedad pulmonar crnica (EPC), duracin de la dependencia de oxgeno suplementario, hemorragia
intraventricular (Hiv) (todas, incluida la Hiv grave), disminucin de la diuresis, aumento de los niveles de creatinina srica,
enterocolitis necrotizante (ECN), ditesis hemorrgica, retinopata del prematuro (RP) y duracin de la estancia hospitalaria.
Recopilacin y anlisis de datos
Los tres revisores extrajeron independientemente los datos de cada estudio. El riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR)
con los intervalos de confianza (IC) del 95% se informan mediante el modelo de efectos fijos para el metanlisis. Cuando se
encontr una DR estadsticamente significativa, se calcul tambin el nmero necesario a tratar (NNT) o el nmero necesario
para daar (NND) con los IC del 95%. Se utiliz la prueba de ji cuadrado para probar la heterogeneidad de los resultados entre
los ensayos incluidos.
Resultados principales
Cinco ensayos cumplieron los criterios de inclusin y 431 incluyeron recin nacidos. El tratamiento con indometacina en ciclos
prolongados comparado con el tratamiento con ciclos cortos no provoc una diferencia estadsticamente significativa en las tasas
de cierre del CAP, retratamiento, reapertura o ligadura. El ciclo prolongado se asoci con un mayor riesgo de ECN (RR tpico
1,87 [IC del 95%: 1,07; 3,27]; RD tpica 0,08 [IC del 95%: 0,01; 0,15); NND 13 [7, 100]) y una menor incidencia de la insuficiencia
de la funcin renal, como lo muestra una proporcin menor de recin nacidos con disminucin en la produccin de orina (RR
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tpico 0,27 [IC del 95%: 0,13; 0,6]; DR tpica -0,19 [IC del 95%: -0,28; -0,09]; NNT 5 [4, 11]) y un mayor nivel de creatinina
srica (RR tpico 0,51 [IC del 95%: 0,33; 0,77]; DR tpica -0,14 [IC del 95%: -0,23; -0,06]; NNT 7 [4, 16]).
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la prctica
El ciclo prolongado de indometacina no parece tener un efecto significativo sobre la mejora de los resultados importantes, como
el fracaso del tratamiento de CAP, EPC, Hiv o la mortalidad. La reduccin de la insuficiencia renal transitoria no supera el mayor
riesgo de ECN asociado con el ciclo prolongado. De acuerdo con estos resultados, no es posible recomendar un ciclo prolongado
de indometacina para el tratamiento estndar del CAP en recin nacidos prematuros.
Implicaciones para la investigacin
Hay una escasez de datos con respecto a la duracin ptima del tratamiento con indometacina para el CAP, en particular en recin
nacidos prematuros de extremadamente bajo peso al nacer (EBPN). Es posible que un nico rgimen estndar de indometacina
no sea el ideal para todos los recin nacidos prematuros. Por lo tanto, debe considerarse y evaluarse la respuesta individual de
los pacientes, en particular en el grupo de recin nacidos EBPN. Los ensayos clnicos aleatorios futuros deben incluir a esta
poblacin de alto riesgo e investigar el efecto de adaptar la dosis y la duracin del tratamiento a la respuesta individual en cuanto
a los resultados ecocardiogrficos y los niveles de prostaglandina, centrndose en los resultados clnicamente significativos,
incluso los resultados del desarrollo neurolgico a largo plazo. Adems, es necesario tener en cuenta los factores que pueden
influir en el efecto del tratamiento, como el peso al nacer, la edad gestacional, la edad en el momento de la asignacin al azar, la
ingesta total de lquido, la prctica en la alimentacin y la gravedad del CAP, al disear dichos estudios.

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS


Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del ductus arterioso persistente en recin nacidos prematuros
El conducto arterioso es un vaso sanguneo que conecta la aorta con la arteria pulmonar. El conducto arterioso est normalmente
presente en el feto. Permite que la mayor parte de la produccin del lado derecho del corazn obvie los pulmones y suministre
el cuerpo del feto y la placenta en el tero. En la mayora de los recin nacidos a trmino, el conducto arterioso persistente (CAP)
se cierra a los pocos das del nacimiento, primero mediante la contraccin de la capa medial muscular para lograr el cierre funcional
y luego mediante la reestructuracin endotelial. Si el conducto arterioso persiste, se deriva la sangre de la aorta a la circulacin
pulmonar, lo que puede causar una sobrecarga de la circulacin pulmonar y una reduccin en la perfusin del cerebro, los intestinos
y los riones. En los recin nacidos prematuros, el cierre puede retrasarse o no suceder, debido en parte a las prostaglandinas
vasodilatadoras en la circulacin. La indometacina inhibe la sntesis de la prostaglandina y se utiliza para tratar el CAP en los
recin nacidos prematuros. Aunque la indometacina logra cerrar el PDA en la mayora de los casos, el conducto volver a abrirse
en hasta un 35% de los recin nacidos que inicialmente responden al frmaco, por lo que se ha estudiado un ciclo ms prolongado
de indometacina para lograr mayores tasas de cierre del conducto. Los efectos secundarios importantes de la indometacina incluyen
disfuncin renal, disminucin de la agregacin plaquetaria y enterocolitis necrotizante (ECN). En los casos en que falla la
indometacina, el conducto arterioso puede ligarse quirrgicamente por indicacin mdica. Se incluyen cinco ensayos aleatorios
en esta revisin. Estos estudios se publicaron entre 1988 y 2000 e incluyeron un total de 431 recin nacidos prematuros y de bajo
peso al nacer. La indometacina se suministr por va intravenosa en cuatro ensayos y por va oral en uno, en cantidades totales
de 0,6 a 1,6 mg/kg para el ciclo prolongado (seis a ocho dosis) y 0,3 a 0,6 mg/kg para el ciclo de corta duracin (dos a tres dosis).
No se observ un beneficio significativo de la administracin prolongada de indometacina sobre el fracaso del cierre del CAP
despus de finalizar el tratamiento asignado (cuatro estudios, 361 recin nacidos). El ciclo prolongado de la indometacina
comparado con el ciclo corto no redujo la tasa de la reapertura del CAP despus del cierre inicial (tres estudios, 322 recin
nacidos), la tasa de retratamiento del CAP (cinco estudios, 431 recin nacidos) o tasa de ligadura (cuatro estudios, 310 recin
nacidos). El ciclo prolongado se asoci con una menor incidencia de insuficiencia de la funcin renal (tres estudios, 318 recin
nacidos). Sin embargo, un ciclo prolongado de indometacina aument el riesgo de ECN (cuatro estudios, 310 recin nacidos). El
nmero de muertes no fue diferente.

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disfuncin renal, disminucin de la agregacin plaquetaria y


enterocolitis necrotizante.

ANTECEDENTES
El ductus arterioso es una conexin vascular entre la aorta y la
arteria pulmonar del feto. En el tero, el conducto arterioso
permite que la mayor parte de la produccin ventricular derecha
evite la circulacin pulmonar de alta resistencia y se combine
con la produccin ventricular izquierda para suministrar al
cuerpo y la placenta. En la mayora de los recin nacidos a
trmino, el conducto arterioso persistente (CAP) se cierra a los
pocos das de nacimiento, primero mediante la contraccin de
la capa media muscular para lograr el cierre funcional y luego
mediante ablacin endotelial, que provoca el cierre anatmico
permanente (Hammerman 1995). En los recin nacidos
prematuros, el cierre puede retrasarse o no suceder (Gersony
1983), debido en parte a mayores concentraciones que circulan
y la sensibilidad a las prostaglandinas vasodilatadoras (Brook
1995)).
El conducto arterioso persistente (CAP) provoca la derivacin
de la sangre de la aorta hacia la circulacin pulmonar a medida
que disminuye la resistencia vascular pulmonar. Las
consecuencias de esta derivacin "de izquierda a derecha" son
la sobrecarga de la circulacin pulmonar y disminucin en la
perfusin del cerebro, los intestinos y los riones. En los recin
nacidos prematuros, las secuelas clnicas de esta "derivacin
del conducto" de la sangre incluyen un riesgo mayor de
resultados adversos como enfermedad pulmonar crnica (Rojas
1995), hemorragia pulmonar (Kluckow 2000), hipoperfusin
renal (Hammerman 1995), enterocolitis necrotizante y muerte
(Cotton 1978)).
El uso de la indometacina, un inhibidor de la
prostaglandinsintetasa, para cerrar el ductus arterioso persistente
en los recin nacidos prematuros se inform por primera vez
en 1976 (Friedman 1976, Heymann 1976). Aunque la
indometacina logra el cierre del conducto en la mayora de los
casos, es inefectiva en hasta el 40% de los pacientes (Siassi
1976). Adems, el ductus se volver a abrir en alrededor del
35% de los recin nacidos que inicialmente responden al
frmaco (Gersony 1983). Los CAP que no logran cerrarse con
indometacina pueden necesitar una ligadura quirrgica (Clyman
1996)).
Los datos farmacocinticos indican que los recin nacidos
prematuros de menos de 1000 gramos presentan niveles
inferiores de indometacina plasmtica en comparacin con los
recin nacidos prematuros de ms peso (Yeh 1991). Se
considera que esto podra estar relacionado con un mayor
volumen de distribucin, debido en parte al relativamente mayor
espacio de lquido extracelular y a la menor concentracin de
protenas sricas (Yeh 1983). Adems, entre los recin nacidos
prematuros, la vida media de la indometacina es ms prolongada
en los recin nacidos de menor edad extrauterina y los niveles
son acumulativos con dosis repetidas (Yaffe 1980). Por
consiguiente, la indometacina no es inocua en esta poblacin
(Walters 1988)). Los efectos secundarios importantes incluyen

Se ha sealado que los niveles de prostaglandina aumentan


entre las 24 y las 72 horas despus de la ltima dosis de
indometacina (Seyberth 1982). Este aumento coincide con el
perodo de mayor riesgo de reapertura del CAP. Se ha sugerido
que el cierre permanente del conducto depende de la
remodelacin endotelial que sucede durante un perodo de varios
das, en el cual se cierra el lumen (Seyberth 1983). En la
mayora de los ensayos, se han estudiado los ciclos cortos de
indometacina (Brook 1995)). Un curso prolongado de
exposicin a la indometacina puede ser ms exitoso que un
curso corto para lograr y mantener el cierre del ductus.
En la poblacin neonatal, los factores conocidos que afectan
los niveles sanguneos de indometacina incluyen la edad
postnatal, el peso, la edad gestacional y la va de administracin.
Adems, el tamao del conducto puede influir en la tasa de
cierre despus de la administracin de indometacina.
OBJETIVOS
Determinar el efecto de un ciclo prolongado de indometacina
(comparado con un ciclo corto) sobre la tasa de fracaso del
tratamiento sin efectos secundarios indeseables en los recin
nacidos prematuros con CAP.
CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIN
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.
Tipos de participantes
Recin nacidos prematuros (menos de 37 semanas completas
de gestacin) con un CAP diagnosticado mediante examen
clnico y/o ecocardiogrfico.
Anlisis de subgrupos planeados:
Edad gestacional: < 28 semanas versus 28 semanas y ms
Peso al nacer: < 1000 g versus 1000 g y ms
Edad posnatal al comienzo del tratamiento: < 1 semana
de edad versus una semana de edad o ms
Sintomatologa: asintomtico (permeabilidad por
ecocardiograma/Doppler cardaco, pero sin sntomas
atribuibles) versus sintomtico (CAP significativo
hemodinmicamente)
Va: oral versus intravenosa
Dosis total de indometacina: 0,6 mg/kg o menos versus >
0,6 mg/kg
Tipos de intervencin
Tratamiento de curso prolongado (cuatro dosis o ms) con
indometacina administrada por cualquier va versus tratamiento
de curso corto (definido como tres dosis o menos).

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Tipos de medidas de resultado


Medida de resultado primaria:
Fracaso del cierre del CAP despus de terminar el
tratamiento asignado.
Resultados secundarios:
Reapertura del CAP despus del tratamiento (despus del
cierre inicial con el tratamiento asignado)
Necesidad de repetir el tratamiento del CAP (indometacina
y/o ligadura) despus de terminar el tratamiento asignado
Ligadura del CAP despus del tratamiento
Mortalidad
Duracin de la asistencia ventilatoria (definida como
asistencia respiratoria mediante tubo endotraqueal o
presin positiva continua de las vas respiratorias) (das)
Enfermedad pulmonar crnica a 36 semanas de edad
posmenstrual (definida como necesidad de oxgeno
suplementario a 36 semanas de edad posmenstrual) (das)
Duracin de la dependencia de oxgeno suplementario
(das)
Hemorragia intraventricular (Papile 1978)): todas las Hiv
Hemorragia intraventricular (Papile 1978)): HIV grave
(grados 3 y 4)
Disminucin de la diuresis (< 1 ml/kg/h)
Aumento de los niveles de creatinina srica (> 0,10
micromol/L)
Enterocolitis necrotizante definida mediante los criterios
de Bell (Bell 1978))
Ditesis hemorrgica
Retinopata del prematuro (definida mediante la
clasificacin de ICROP: cualquier RP y RP de estadio
grave 3 o peor)
Duracin de la estancia hospitalaria (das)
Enfermedad pulmonar crnica (definida como la necesidad
de oxgeno suplementario a los 28 das de vida)
Hemorragia pulmonar
Neumotrax
Resultado del desarrollo neurolgico
Trombocitopenia (< 50 000 x 10^9/L)
Sepsis
ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS
Los estudios se identificaron mediante las guas confeccionadas
por el Grupo Cochrane de Neonatologa (Cochrane Neonatal
Review Group). La bsqueda incluy la revisin de archivos
personales y las bsquedas en las siguientes bases de datos
electrnicas: MEDLINE (1966 hasta diciembre 2006) utilizando
los trminos MeSH: Infant, Newborn (exp), Indomethacin (exp),
EMBASE (Excerpta Medica online) (1974 hasta abril 2006),
la Oxford Database of Perinatal Trials y el Registro Central
Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register
of Controlled Trials) (La Cochrane Library, nmero 4, 2006).
No se aplic ninguna restriccin de idioma.

MTODOS DE LA REVISIN
Criterios y mtodos utilizados para evaluar la calidad
metodolgica de los ensayos clnicos: Se utiliz el mtodo
estndar de la Colaboracin Cochrane y su Grupo de
Neonatologa.
Los tres revisores evaluaron de forma independiente la calidad
de los estudios mediante los siguientes criterios: cegamiento
de la asignacin aleatoria, cegamiento de la intervencin,
complecin del seguimiento y cegamiento de las medidas de
resultado. Los tres autores de la revisin extrajeron y
compararon los datos de forma independiente y resolvieron las
diferencias.
Para el anlisis de los datos se utiliz Revman 4.1. Para los
resultados categricos, los resultados se presentan como riesgo
relativo tpico (RR) y diferencia de riesgo tpica (RD) con sus
IC del 95%. Se calcul el nmero necesario a tratar
(NNT)/necesario para daar (NND) como (1/DR), en caso de
existir un efecto estadsticamente considerable cuando se utiliz
la DR. Para los resultados continuos, se utilizaron las diferencias
de medias ponderados. Se us la estadstica de I cuadrado para
detectar la heterogeneidad de los resultados de los estudios.
DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS
Cinco ensayos aleatorios cumplieron los criterios de inclusin:
Hammerman 1990; Lee 2003; Rennie 1991; Rhodes 1988; y
Tammela 1999. Estos estudios incluyeron un total de 431 recin
nacidos prematuros y se realizaron en Israel, Singapur, Reino
Unido, EE.UU. y Finlandia. Para obtener detalles especficos,
consultar tabla "Caractersticas de los estudios incluidos".
Los criterios de inclusin no fueron uniformes. Hammerman
1990 incluy recin nacidos de menos de 1500 gramos con
CAP clnicamente significativo confirmado por ecocardiograma.
Lee 2003 ingres recin nacidos con menos de 1500 gramos,
con CAP hemodinmicamente significativo con un dimetro
superior a 1,5 mm. Rennie 1991 estudi recin nacidos de
menos de 2500 gramos con signos clnicos de CAP sin
confirmacin ecocardiogrfica. Rhodes 1988 incluy recin
nacidos de menos de 1500 gramos con catteres colocados en
la arteria umbilical. El diagnstico de CAP se hizo mediante
ecocardiogramas precordiales de contraste. Tammela 1999
incluy recin nacidos prematuros de menos de 33 semanas de
gestacin con un CAP hemodinmicamente significativo y una
derivacin continua de izquierda a derecha diagnosticada
mediante ecocardiografa. Solamente tres estudios, Lee 2003,
Rennie 1991, y Tammela 1999, presentaron datos de recin
nacidos con mayor riesgo de fracaso del tratamiento, es decir,
recin nacidos de menos de 28 semanas de edad gestacional
estimada y un peso menor que 1000 al nacer; sin embargo, estos
estudios no tuvieron el poder estadstico suficiente para detectar
diferencias en este grupo.

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

La indometacina se administr por va intravenosa en todos los


estudios, excepto en el ensayo de Rhodes, donde se administr
por va oral. Slo Lee 2003 y Hammerman 1990 informaron la
preparacin de indometacina usada (Indocid IV, Merck e
Indocin, Merck Sharp & Dohme, respectivamente). La cantidad
total de indometacina para el ciclo prolongado vari de 0,6 (Lee
2003 y Rennie 1991) a 1,6 mg/kg (Hammerman 1990), mientras
que para el ciclo corto vari de 0,3 (Rhodes 1988) a 0,6 mg/kg
(Hammerman 1990; Lee 2003; y Rennie 1991). El nmero de
dosis totales vari de seis (Lee 2003 y Rennie 1991) a ocho
(Hammerman 1990) para el ciclo prolongado. Todos los estudios
utilizaron tres dosis para el ciclo corto, excepto el ensayo de
Rennie que utiliz dos.

RESULTADOS

Tambin variaron las evaluaciones de la medida de resultado


primaria: Hammerman 1990: fracaso del cierre del CAP despus
de terminar el tratamiento asignado; Lee 2003: respuesta al
tratamiento definida mediante el ecocardiograma; Rennie 1991:
respuesta al tratamiento y recada despus del tratamiento;
Rhodes 1988: reapertura del CAP; y Tammela 1999: tasa de
cierre del CAP. No todos los recin nacidos que no respondieron
al tratamiento asignado o que presentaron una reapertura
posterior del CAP se trataron con indometacina adicional o
ligadura. Ningn estudio informa criterios especficos para
repetir el tratamiento del CAP.

Se detect heterogeneidad estadstica del efecto del tratamiento


para los resultados relacionados con el cierre del conducto, es
decir, fracaso del cierre del CAP, necesidad de retratamiento y
ligadura de CAP. Tambin se observ heterogeneidad para los
resultados de mortalidad, EPC (definida como la necesidad de
oxgeno suplementario a 36 semanas de edad posmenstrual),
HIV (todos los grados), ECN y RP. Por consiguiente, los anlisis
combinados para estos resultados deben interpretarse con
precaucin.

Se identific un estudio adicional posiblemente apto,


VanOvermeire 2001. No fue incluido debido a que se public
solamente en forma de resumen cuando se termin esta revisin.
CALIDAD METODOLGICA
La calidad metodolgica de los estudios incluidos vari y no
fue posible detectar completamente los elementos de sesgo
potencial a partir de los informes publicados. En el estudio de
Hammerman, se cegaron la asignacin aleatoria y la
intervencin. Lee inform la asignacin al azar cegada y la
evaluacin del resultado ecocardiogrfico, pero la intervencin
no se describi como cegada. Rennie tena asignacin al azar
cegada y seguimiento adecuado; sin embargo, no se ocultaron
ni la intervencin ni la evaluacin del resultado. No est claro
si los estudios de Rhodes y Tammela cegaron la asignacin
aleatoria. En el ensayo de Rhodes el seguimiento fue incompleto
y no se ceg la evaluacin de los resultados. En el estudio de
Tammela el seguimiento fue completo, pero no est claro si se
ceg la evaluacin de los resultados. Los detalles de la
evaluacin de los estudios individuales se presentan en la tabla
"Caractersticas de los estudios incluidos". La calidad
metodolgica se evalu mediante los criterios descritos en
"Atencin efectiva del recin nacido" (Sinclair 1992)).

Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el


tratamiento del conducto arterioso persistente en recin
nacidos prematuros (Comparacin 01)
Cinco ensayos clnicos aleatorios cumplieron los criterios de
inclusin. Despus de la discusin entre los tres revisores, se
lleg a un acuerdo con respecto a la evaluacin de la calidad y
la extraccin de los datos de estos estudios. Incluyeron un total
de 431 recin nacidos prematuros y de BPN e informaron al
menos uno de los resultados de inters para esta revisin
sistemtica. Para obtener detalles sobre los resultados, ver
"Tablas de anlisis".

Medida de resultado primaria:


Fracaso del cierre del CAP despus de terminar el
tratamiento asignado (Resultado 01-01):
Cuatro estudios (con 361 recin nacidos) informaron este
resultado. nicamente el estudio de Tammela 1999 revel un
efecto estadsticamente significativo, con un mayor fracaso del
cierre del CAP despus terminar el tratamiento asignado con
un ciclo prolongado de indometacina (RR 5,17 [IC del 95%:
1,23; 21,65]; DR 0,27 (IC del 95%: 0,08; 0,46]). Al combinar
todos los estudios, no hubo diferencias estadsticamente
significativas en cuanto al fracaso del cierre del CAP (RR tpico
0,82 [IC del 95%: 0,51; 1,33]; DR -0,03 [IC del 95%: -0,11;
0,04]).
Resultados secundarios:
Reapertura del CAP despus del tratamiento (despus del
cierre inicial con el tratamiento asignado) (Medida de
resultado 01-02):
Tres estudios (con 322 recin nacidos) informaron este
resultado. El efecto general no fue estadsticamente significativo
(el RR tpico fue 0,63 [IC del 95%: 0,39; 1,04] y la DR tpica
fue -0,08 [IC del 95%: -0,16; 0,00]).
Necesidad de retratamiento para CAP (indometacina y
ligadura) despus de terminar el tratamiento asignado
(Resultado 01-03):
Cinco estudios (con 431 recin nacidos) informaron este
resultado. Hammerman 1990 mostr una reduccin
estadsticamente significativa en la necesidad de repetir el
tratamiento en los pacientes que recibieron el ciclo prolongado
de indometacina ([RR 0,21; IC del 95%: 0,05; 0,85]; DR -0,37
[IC del 95%: -0,63; -0,11]). Sin embargo, Tammela 1999

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

inform una mayor incidencia de retratamiento con el ciclo


prolongado para DR (DR 0,24; IC del 95%: 0,01; 0,48). El
anlisis general no mostr efectos significativos del ciclo
prolongado versus el ciclo corto de indometacina sobre este
resultado (RR tpico 0,95 [IC del 95%: 0,67; 1,34]; DR tpica
0,01 [IC del 95%: -0,09; 0,7]).
Ligadura del CAP despus del tratamiento (Resultado
01-04):
Cuatro estudios (con 310 recin nacidos) informaron este
resultado. (Hammerman 1990; Lee 2003; Tammela 1999;
Rhodes 1988)). En el estudio de Tamella 1999, un ciclo
prolongado de la indometacina aument significativamente la
tasa de ligadura del CAP (RR 4,65 [IC del 95%: 1,09; 19,78]).
Sin embargo, en el estudio de Hammerman se observ un efecto
opuesto con el ciclo prolongado de indometacina (RR 0,14 [IC
del 95%: 0,02; 1,00]). Al combinar todos los estudios, no hubo
un efecto estadsticamente significativo (RR tpico 0,86 [IC del
95%: 0,49; 1,51]; DR tpica -0,02 [IC del 95%: -0,10; 0,05]) y
una prueba de heterogeneidad muy significativa (p = 0,002).
Mortalidad (Resultado 01-05):
Todos los estudios (con 431 recin nacidos) informaron este
resultado, pero no todos los estudios incluyeron datos
especficos acerca del tiempo de la evaluacin. Slo el estudio
de Rennie mostr un efecto estadsticamente significativo; se
asoci un aumento de la mortalidad con el ciclo prolongado de
indometacina (RR 3,5 (IC del 95%: 1,01; 12,1]; DR 0,12 [IC
del 95%: 0,01; 0,23]. Cuando se combinaron todos los estudios,
no hubo un efecto estadsticamente significativo sobre la
mortalidad (RR tpico 1,36 [IC del 95%: 0,86; 2,15]; DR tpica
0,05 [IC del 95% (-0,02; 0,11)].
Duracin de la asistencia respiratoria (das con asistencia
respiratoria por sonda endotraqueal o presin positiva
continua de las vas respiratorias) (Resultado 01-06):
Slo un estudio (con 61 recin nacidos) inform este resultado
(Tammela 1999) y no mostr diferencias estadsticamente
significativas. La diferencia promedio fue de 1,4 das (IC del
95%: -6,4; 9,2).
Enfermedad pulmonar crnica (definida como necesidad
de oxgeno suplementario a 36 semanas de edad
posmenstrual) (Resultado 01-07):
Dos estudios (con 201 recin nacidos) informaron este resultado
segn la definicin anterior (Lee 2003; Tammela 1999)).
Tammela inform un efecto estadsticamente significativo lmite
con el ciclo prolongado, que aument el riesgo de EPC (RR
2,24 [IC del 95%: 0,98; 5,12]; DR 0,24 [IC del 95%: 0,01;
0,47]; NND 4 [2, 100]). Cuando se combinaron ambos estudios,
no hubo un efecto estadsticamente significativo (RR tpico
1,35 [IC del 95%: 0,78; 2,36]; DR tpica 0,06 [IC del 95%:
-0,05; 0,17])
Duracin de la dependencia de oxgeno suplementario (das)
(Resultado 01-08):
Slo un estudio (con 61 recin nacidos) inform los valores
medios para este resultado (Tammela 1999)). No se observ

un efecto estadsticamente significativo sobre la duracin de la


administracin de oxgeno suplementario. La diferencia
promedio fue de 4,8 das (IC del 95%: -27,4; 37,0).
Todas las hemorragias intraventriculares (definidas por
Papile 1978): todos los grados (Resultado 01-09):
Dos estudios (con 131 recin nacidos) informaron este resultado
(Rhodes 1988; Tammela 1999). Un estudio (Rhodes 1988)
inform una disminucin en todas las HIV con el ciclo
prolongado de indometacina (RR 0,58 [IC del 95%: 0,34; 0,98];
DR -0,26 [IC del 95%: -0,48; -0,03]. En trminos generales, no
hubo un efecto significativo del ciclo prolongado versus el ciclo
corto de indometacina sobre este resultado (RR tpico 0,83 [IC
del 95%: 0,54; 1,28]; DR 0,07 [IC del 95%: -0,23; 0,09]).
Hemorragia intraventricular grave (definida por Papile
1978: de grado 3 y 4) (Resultado 01-10):
Cuatro estudios (con 310 recin nacidos) informaron la
incidencia de HIV grave (Hammerman 1990; Lee 2003; Rhodes
1988; Tammela 1999)). En general, no hubo un efecto
estadsticamente significativo para este resultado (RR tpico
0,64 [IC del 95%: 0,36; 1,12]; DR tpica 0,06 [IC del 95%:
-0,14; 0,01]).
Disminucin de la diuresis (<1 ml/kg/h) (Resultado 01-11):
Dos estudios (con 197 recin nacidos) informaron este resultado
(Lee 2003; Tammela 1999)). Se observ una proporcin inferior
de recin nacidos con menor produccin de orina con el ciclo
prolongado de indometacina al combinar ambos estudios (RR
tpico 0,27 [IC del 95%: 0,13; 0,6] DR tpica -0,19 [IC del 95%:
-0,28; -0,09]).
Aumento de la creatinina srica (Resultado 01-12):
Tres estudios (con 318 recin nacidos) informaron el aumento
de la creatinina srica: Lee 2003 (> 140 Umol/l); Rennie 1991
(nivel no especificado); y Tammela 1999 (> 150 Umol/l). El
estudio de Rennie revel diferencias significativas, con una
reduccin de la proporcin de recin nacidos cuyos niveles de
creatinina aumentaron con el ciclo prolongado de indometacina
[RR 0,54 (IC del 95%: 0,34; 0,86); DR -0,24 (-0,41; -0,07)].
El efecto general tambin fue estadsticamente significativo
(RR tpico 0,51 [IC del 95%: 0,33; 0,77]; DR tpica -0,14 [IC
del 95%: -0,23; -0,06]; NNT 7 [4, 16]).
Enterocolitis necrotizante (definida mediante los criterios
de Bell [Bell 1978]) (Resultado 01-13):
Cuatro estudios (con 310 recin nacidos) informaron ECN
(Hammerman 1990; Lee 2003; Rhodes 1988; Tammela 1999)).
Slo Tammela encontr una diferencia estadsticamente
significativa; se observ una mayor tasa de ECN con el ciclo
prolongado (RR 2,07 [IC del 95%: 1,04; 4,1]; DR 0,28 [IC del
95%: 0,04, 0,51]). Cuando se combinaron todos los estudios,
se observ un efecto estadsticamente significativo para este
resultado (RR tpico 1,87 [IC del 95%: 1,07; 3,27]; DR tpica
0,08 [IC del 95%: -0,01; 0,15)]; NND 13 [7, 100]).
Ditesis hemorrgica (Resultado 01-14):

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Slo un estudio (Tammela 1999), con 61 recin nacidos)


inform este resultado, definido como "tendencia significativa
a la hemorragia". No se observ una diferencia significativa
(RR 0,69 [IC del 95%: 0,22; 2,20]; DR -0,06 [-0,24; 0,12]).
Retinopata del prematuro (definida mediante la
clasificacin de ICROP: cualquier RP y RP grave de estadio
3 o peor) (Resultado 01-15):
Tres estudios (con 240 recin nacidos) informaron este resultado
(Hammerman 1990; Lee 2003; y Tammela 1999)). Ninguno
inform diferencias significativas en cuanto a la RP. En
trminos generales, no se observ un efecto estadsticamente
significativo (RR tpico 1,04 [IC del 95%: 0,57; 1,88]; DR tpica
0,01 [IC del 95%: -0,09; 0,1].
Duracin de la estancia hospitalaria (das) (Resultado
01-16):
Slo un estudio (con 61 recin nacidos) inform este resultado
(Tammela 1999)). No mostr efectos significativos sobre la
duracin de la estancia hospitalaria. La diferencia promedio
fue de 19,6 das (IC del 95%: -3,0; 42,2).
Enfermedad pulmonar crnica (definida como la necesidad
de oxgeno suplementario a 28 das de vida) (Resultado
01-17):
Slo un estudio (con 140 recin nacidos) inform este resultado
(Lee 2003)). No mostr efectos significativos sobre la APC
definida como la necesidad de oxgeno suplementario a 28 das
de vida (RR 0,97 [IC del 95%: 0,58; 1,64]; DR -0,01 [IC del
95%: -0,16; 0,14]).
Hemorragia pulmonar
Ningn estudio inform este resultado.
Neumotrax
Ningn estudio inform este resultado.
Resultado del desarrollo neurolgico
Ningn estudio inform este resultado.
Trombocitopenia
Ningn estudio inform este resultado.
Sepsis
Ningn estudio inform este resultado.
DISCUSIN
Esta revisin sistemtica revel que el tratamiento con un ciclo
prolongado de indometacina comparado con un ciclo corto de
indometacina no tena un efecto significativo sobre las tasas de
cierre del CAP, retratamiento, reapertura o ligadura. El ciclo
prolongado de indometacina se asoci con un mayor riesgo de
ECN y una menor incidencia de insuficiencia en la funcin
renal, como lo demuestra una proporcin inferior de recin
nacidos con oliguria y un nivel elevado de creatinina, al
compararlo con el ciclo corto de tratamiento.

Se detect heterogeneidad en el efecto del tratamiento sobre el


resultado primario, fracaso del cierre del CAP despus del
tratamiento asignado y en los siguientes resultados secundarios:
necesidad de retratamiento, ligadura del CAP, EPC (36
semanas), HIV (todos los grados), ECN y RP. Las posibles
fuentes de heterogeneidad incluyen diferencias en las
caractersticas de los pacientes del estudio, como el peso al
nacer, la edad gestacional, la edad en el momento de la
asignacin al azar y la gravedad del CAP. El mayor peso al
nacer, los recin nacidos ms maduros, el tratamiento anterior
y los CAP pequeos se han asociado con mayores tasas de cierre
del conducto que, por consiguiente, pueden requerir menos
dosis de indometacina para lograr el cierre. Otros probables
factores que podran propiciar una mayor efectividad en la
respuesta a la indometacina y disminuir as el nmero potencial
de dosis necesarias para cerrar el ductus, incluyen la exposicin
a esteroides prenatales, la restriccin en la ingestin de lquido
y la presencia de dificultad respiratoria (Qinn 2002; Itabashi
2003). Gran parte de la heterogeneidad parece originarse por
la diferente direccin de los resultados de Hammerman 1990
y Tammela 1999. Estos dos estudios difieren en las poblaciones
incluidas (en el estudio de Tammela se presentan recin nacidos
ms grandes y ms maduros) y en la metodologa: Hammerman
realiz los ecocardiogramas en un plazo de 48 horas despus
de terminar un ciclo de tratamiento de siete das y lo repiti si
reapareca el soplo del CAP; Tammela repiti los
ecocardiogramas en todos los pacientes a los tres, nueve y 14
das despus de la primera dosis de indometacina y cuando
estuvo indicado desde el punto de vista clnico. La edad a la
primera dosis de la indometacina fue menor en Tammela 1999
(tres a cuatro das) comparada con Hammerman 1990 (nueve
a diez das). Adems, en el estudio de Hammerman 1990 la
intervencin se ocult, mientras que en el estudio de Tammela
1999 no, lo que hace que el ltimo tenga un riesgo mucho mayor
de sesgo. Otra causa potencialmente importante de esta
heterogeneidad informada consiste en las diferentes dosis
generales y vas de administracin utilizadas en los estudios
incluidos. En efecto, el estudio que us la dosis acumulada ms
alta, Hammerman 1990 (1,6 mg/kg, IV), tuvo el mayor beneficio
para el ciclo prolongado de indometacina al compararlo con
Tammela 1999 (0,7 mg/kg, IV), Rhodes 1988 (0,8 mg/kg, PO)
y Lee 2003 y Rennie 1991 (0,6 mg/kg, IV). Este resultado debe
interpretarse con precaucin, debido al nmero limitado de
pacientes. Adems, la mayora de los estudios no informan la
estrategia de dosificacin utilizada para el retratamiento con
indometacina. En el estudio de Rhodes 1988, los recin nacidos
en los que se volvi a abrir el conducto recibieron un segundo
ciclo de dos dosis de indometacina, mientras que en el estudio
de Lee 2003, se trat a los recin nacidos con un segundo ciclo
(mismo rgimen de dosificacin que el primero) cuando el CAP
no lograba cerrar o reincida despus del primer ciclo. En cuanto
a la heterogeneidad observada con el resultado de ECN, otra
posible fuente son las prcticas de alimentacin particulares
durante el tratamiento, ya que puede haber un riesgo mayor de
ECN asociado con la alimentacin durante el tratamiento de

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

indometacina secundario a la posible isquemia intestinal. El


nico estudio que trat este tema es Lee 2003, que inform que
no se interrumpi la alimentacin durante el tratamiento con
indometacina.

Implicaciones para la investigacin


Hay una escasez de datos con respecto a la dosis y la duracin
ptima del tratamiento con indometacina para el CAP, en
particular en recin nacidos prematuros de extremadamente
bajo peso al nacer (EBPN). Es posible que un nico rgimen
estndar de indometacina no sea el ideal para todos los recin
nacidos prematuros. Por lo tanto, debe considerarse y evaluarse
la respuesta individual de los pacientes, en particular en el grupo
de recin nacidos EBPN. Los ensayos clnicos aleatorios futuros
deben incluir a esta poblacin de alto riesgo e investigar el
efecto de adaptar la dosis y la duracin del tratamiento a la
respuesta individual en cuanto a los resultados ecocardiogrficos
y los niveles de prostaglandina, centrndose en los resultados
clnicamente significativos, incluso los resultados del desarrollo
neurolgico a largo plazo. Adems, es necesario tener en cuenta
los factores que pueden influir en el efecto del tratamiento,
como el peso al nacer, la edad gestacional, la edad en el
momento de la asignacin al azar, la ingesta total de lquido,
la prctica en la alimentacin y la gravedad del CAP, al disear
dichos estudios.

Se planificaron anlisis de subgrupos para determinar si las


respuestas difirieron segn la edad gestacional (< 28 semanas
versus 28 semanas y ms), el peso al nacer (< 1000 g versus
1000 g y ms), la edad posnatal al comienzo del tratamiento (<
una semana versus una semana o ms), CAP asintomtico
(permeabilidad por ecocardiograma/doppler cardaco, pero sin
sntomas
atribuibles)
versus
CAP
sintomtico
(hemodinmicamente significativo), va oral versus IV y dosis
total de indometacina (0,6 mg/kg o menos versus > 0,6 mg/kg).
Sin embargo, no fue posible realizarlos, ya que no se
proporcionaron datos con respecto a la edad gestacional, el peso
al nacer y la significacin hemodinmica para la mayora de
los pacientes del estudio. Adems, la dosis acumulativa para el
ciclo prolongado de indometacina fue de 0,6 mg/kg o ms para
todos los estudios incluidos.
Finalmente, es posible que un nico rgimen estndar de
indometacina no sea el ideal para todos los recin nacidos
prematuros (Shaffer 2002)). Por lo tanto, debe considerarse y
evaluarse la respuesta individual de los pacientes, en particular
en el grupo de alto riesgo de recin nacidos de peso
extremadamente bajo al nacer.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS


Ninguno
FUENTES DE FINANCIACIN

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Recursos externos
National Institutes of Health 1-K23 HD44791 USA
National Health and Medical Research Council
AUSTRALIA

Implicaciones para la prctica


El ciclo prolongado de indometacina no parece tener un efecto
significativo sobre la mejora de los resultados importantes,
como el fracaso del tratamiento de CAP, EPC, HIV o la
mortalidad. La reduccin de la insuficiencia renal transitoria
no supera el mayor riesgo de ECN asociado con el ciclo
prolongado. De acuerdo con estos resultados, el ciclo
prolongado de indometacina no puede recomendarse para el
tratamiento estndar del CAP en recin nacidos prematuros.

Recursos internos
University of Washington USA
Murdoch Childrens Research Institute AUSTRALIA
Royal Women's Hospital, Melbourne AUSTRALIA

Rennie 1991 {published data only}


Rennie JM, Cooke RW. Prolonged low dose indomethacin for persistent
ductus arteriosus of prematurity. Archives of Disease in Childhood
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REFERENCIAS
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Lee 2003 {published data only}
Lee J, Rajadurai VS, Tan KW, Wong KY, Wong EH, Leong JY.
Randomized trial of prolonged low-dose versus conventional-dose
indomethacin for treating patent ductus arteriosus in very low birth weight
infants. Pediatrics 2003;112:345-50.

Rhodes 1988 {published data only}


Rhodes PG, Ferguson MG, Reddy NS, Joransen JA, Gibson J. Effects of
prolonged versus acute indomethacin therapy in very low birth-weight
infants with patent ductus arteriosus. European Journal of Pediatrics
1988;147:481-4.
Tammela 1999 {published data only}
Tammela O, Ojala R, Iivainen T, Lautamatti L, Pokela M, Janas M, et al.
Short versus prolonged indomethacin therapy for patent ductus arteriosus
in preterm infants. Journal of Pediatrics 1999;134:552-7.

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Referencias de los estudios en espera de evaluacin


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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

TABLAS
Characteristics of included studies
Study

Hammerman 1990

Methods

Single centre, Israel (dates not given), randomized, double-blind, placebo-controlled


trial.
I. Blinding of randomization:
- yes (pharmacist responsible for random assignment)
II. Blinding of intervention: yes
III. Complete follow-up: yes
IV. Blind outcome assessment:
- yes

Participants

39 premature VLBW infants (< 1500 grams). BW (mean +/- SD) 1099 +/- 435 g, GA
28 +/- 3 wk, age at indomethacin therapy 9 +/- 4 days (indomethacin group) versus
BW 1040 +/- 394 g, GA 27 +/- 7 wk, age at indomethacin therapy 10 +/- 5 days (placebo
group).
Diagnosis of clinically significant PDA was made by clinicians (murmur plus any two
of the following: bounding pulses, diastolic pressure equal or less than 25 mmHg,
cardiomegaly or pulmonary plethora on chest X-ray) and confirmed by echocardiogram
(M mode and pulsed Doppler).
Exclusion criteria: older than 21 days postnatal age, platelet count < 80,000/uL, renal
failure, persistent fetal circulation, any other congenital heart disease.

Interventions

Initially, all infants received standard indomethacin therapy (3 doses of 0.2 mg/kg/dose
IV every 12 hours). Prolonged course: additional 0.2 mg/kg/day IV for 5 days (n=20).
Short course: equivalent volume of placebo (sterile water) for 5 days (n=19). Infants
received first dose of indomethacin at a mean age of 9-10 days. Initial and subsequent
dosages of indomethacin equaled 1 week of therapy.
Alveolar-arterial gas pressure difference, "cardiovascular distress score" were calculated.
Measurements of 6-keto-prostaglandin F1 alpha were also done. Second
echocardiogram was done within 48 hours after completion of the 7-day course therapy.
If PDA murmur recurred, a repeat echocardiogram was also done.

Outcomes

Primary: decrease in the incidence of surgical ligation


Other: non-response to treatment, PDA re-opening, prostaglandin levels, renal function,
ROP, NEC, IVH, BPD (outcome assessed, but no definitions given), oxygen therapy
at home, death.

Notes

Re-treatment after intervention included both ligation and indomethacin (dosing not
reported)

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Lee 2003

Methods

Single centre, Singapore (April 1988 to July 2000), randomized controlled trial.
I. Blinding of randomization:
-yes (computer program). Stratified blocked randomization was used with birth weight
(<1000 g and 1000-1499 g) as the stratification factor.
II. Blinding of intervention:
-no
III. Complete follow-up:
-yes (plan to f/u neurodevelopmental outcome at 2 years of age)
IV. Blind outcome assessment:
-yes, diagnostic echocardiograms were blinded.

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Characteristics of included studies


Participants

140 VLBW (<1500 g) preterm infants who had a hemodynamically significant PDA,
defined as the presence of any of the following: systolic murmur, hyperactive precordium,
wide pulse pressure (diastolic pressure less than half of systolic), hypotension, apnea
or rising pCO2, plus a PDA >1.5mm in diameter on a 2-dimensional echocardiogram.
Infants were excluded if they had any major congenital malformation or NEC.

Interventions

Prolonged course: 6-day course indomethacin (Indocid IV, Merck, West Point, PA): 0.1
mg/kg/dose IV every 24 hours) (n=71).
Short course: 0.2 mg/kg per dose every 12 hours for three doses (n=69).
If the ductus failed to close or relapsed after the first course and was hemodynamically
significant, a second course was given after an interval of at least 48 hours from the
last dose. The dosing regimen of the second course was the same as that for the first.
Surgical ligation was conducted if both courses failed.
Enrolled infants were followed up until death or discharge from the hospital.
To document response scans were repeated 24 to 72 hours after the last dose of the
drug. Additional scans were done at the discretion of the physician in charge.

Outcomes

Primary: response to the first indomethacin course. It was defined echocardiographically


as:
1) closed: ductus was closed (without relapse) and needed no further treatment;
2) open: ductus still open and hemodynamically significant; and
3) relapsed: ductus relapsed and was hemodynamically significant.
Failure of response means that the ductus was either open or relapsed after treatment.
Secondary: need for a second course of indomethacin, number of surgical ligations,
and anticipated side effects: oliguria, increased serum creatinine, decreased serum
sodium, brownish gastric aspirates treated with ranitidine, fresh gastric bleeding, and
focal gastrointestinal perforation. Side effects were considered to be attributable to
indomethacin if occurred within a week of starting treatment.
Other reported outcomes:
ROP (Stage III), NEC (Stage II/III), CLD (supplemental oxygen at 28 days and 36 weeks
corrected gestational age), IVH (Grades III, IV).

Notes

Data on potential confounder parameters were also collected: daily fluid intake for the
first two weeks, surfactant use, ventilator parameters, pulmonary pathology, antenatal
steroids, and culture-proven sepsis.
Feedings were started early and were not withheld during indomethacin treatment.
The duration of supplemental oxygen was reported as the median, not the mean value.

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Rennie 1991

Methods

Two centres, UK. (September 1985 to July 1989), randomized controlled trial without
the use of a placebo.
I. Blinding of randomization:
- yes (sealed envelopes)
II. Blinding of intervention: no
III. Complete follow-up: yes
IV. Blind outcome assessment: no

Participants

121 infants weighing less than 2,500 grams at birth with clinical signs of persistent
ductus arteriosus who required indomethacin treatment.
BW (mean +/- SD) 1116 +/- 340 g, GA 27 +/- 2.2 wk, age at indomethacin therapy: <
7 days(n = 32), >/= 7 days (n = 27 days) (prolonged low dose group) versus BW 1135
+/- 340 g, GA 27 +/- 2.2 wk, age at indomethacin therapy: < 7 days(n = 39), >/= 7 days
(n = 23 days) (conventional dose group)

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Characteristics of included studies


Interventions

Prolonged course: 6- day course (0.1 mg/kg/dose IV) (n=59). Short course: 3 doses
at intervals of 12 hours of 0.2 mg/kg IV (n=62). The course was completed unless the
treatment was stopped because of a complication.

Outcomes

Primary: response to treatment (PDA closure)


Other: relapse after treatment (PDA re-opening), retreatment, rise in serum urea or
creatinine concentration, reduction of inspired oxygen at 6 days, death, side effects
(GI hemorrhage, GI perforation, bleeding, acute renal failure).

Notes

Echocardiography was not available in either centre at the time of this study.
Relapse was defined as a recurrence of systolic murmur and increased pulse volume.
Indomethacin dosage for retreatment was not specified.
There were a total of three PDA ligations, but treatment allocation was not clear.
Same total dose of indomethacin was given in two different ways.
Increased mortality from BPD with prolonged course could be explained by the
significantly higher baseline oxygen requirement in this group.

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Rhodes 1988

Methods

Single centre, randomized controlled trial without the use of a placebo.


13- month study period (dates not given), USA.
I. Blinding of randomization:
-unclear
II. Blinding of intervention: no
III. Complete follow-up:
- no (see notes)
IV. Blind outcome assessment: no

Participants

70 VLBW (<1500 g) preterm infant with severe respiratory distress (more than 50%
FiO2 and UAC in place) and left to right shunting through the PDA determined by
contrast echocardiogram on the first day of life.
BW (mean +/- SD) 975 +/- 234 g, GA 27 +/- 2.3 wk (maintenance group) versus BW
972+/- 245 g, GA 27 +/- 2.2 wk (non-maintenance group).
All infants entered the study within the first 24 hours of life and most infants did not
have PDA symptomatology at this time.
Exclusion criteria: serum creatinine > 2 mg/dl, oliguria, bleeding diathesis, indirect
bilirubin > 12 mg/dl, platelet count < 60,000/uL, any congenital anomalies.

Interventions

Initially, all infants received 2 oral doses of indomethacin at a dose of 0.15 mg/kg given
12 hours apart. Prolonged course: oral indomethacin for 5 additional days (0.1 mg/kg)
(n=34).
Short course: no additional indomethacin (n=36). A follow-up contrast echocardiogram
was done within 24 hours after receiving the first 2 doses of indomethacin. Each of the
infants with an initially closed PDA was followed for ductal reopening. Infants were
followed clinically daily by one of the investigators (not blinded) until discharge for ductal
re-opening signs. Cardiology follow -up (blinded) with echocardiography (left atrial size)
was done if left to right shunting through the ductus was suspected.

Outcomes

Primary: re-opening of PDA


Other: length of oxygen requirement, NEC, IVH, VP shunt placement, mortality, length
of stay

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Characteristics of included studies


Notes

Oral administration Looked at re-opening rates once PDA was shown to be closed after
the first 2 doses;
contrast echocardiogram was not done to assess closure rates after the intervention
(umbilical catheter not longer clinically indicated).
Contrast echocardiograms (Doppler not available during study period).
Only the infants who had their ductus closed by contrast echocardiogram after the first
2 doses of indomethacin were followed for ductal reopening (there are no data
concerning the infants whose ductus did not close at this time).
Indomethacin was used in a near prophylactic manner, i.e. echocardiograms were
performed at 24 hours of life, when ductal patency would be considered to be
physiological.

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Tammela 1999

Methods

Two centres, Finland (dates not given), randomized controlled trial without the use of
a placebo.
I. Blinding of randomization:
-unclear
II. Blinding of intervention: no
III. Complete follow-up: yes
IV. Blind outcome assessment: no

Participants

61 premature infants (24 to 32 weeks estimated GA).


BW (mean +/- SD) 1094 +/- 298 g, GA 27.3 +/- 1.9 wk, age at indomethacin therapy
3.1 +/- 1.7 days (prolonged low dose group) versus BW 1154 +/- 388 g, GA 27.9 +/2.3 wk, age at indomethacin therapy 4.3 +/- 4.4 days (short standard dose group).
Infants had hemodynamically significant PDA (at least 3 of 6 clinical signs: heart murmur,
increased precordial impulse, bounding pulses, tachycardia, unexplained deterioration
of the respiratory status, and cardiomegaly or pulmonary edema by chest X-ray ) with
continuous left to right shunt by echocardiography.
Indomethacin was considered the treatment of choice by the attending physician.
Exclusion criteria: ductal-dependent heart defect, pulmonary hypertension or bidirectional
shunt, oliguria (urine output < 1 ml/kg/h for more than 6 hours), platelet count <60 x
10^9/L or bleeding diathesis, bilirubin level > 200 umol/L (11.7 mg/dL), clinical or
radiologic evidence for NEC.

Interventions

Prolonged course: IV indomethacin at 0.1 mg/kg/dose every 24 hours for 7 days (n=30).
Short course: 3 doses of IV indomethacin at 12 hour intervals (0.2, 0.1, and 0.1
mg/kg/dose) (n=31).
Infants received first dose of indomethacin at a mean age of 3-4 days.
Echocardiograms were obtained for all infants with clinical signs of a PDA. To detect
silent PDAs, echocardiography was used for all infants treated with ventilators daily
during the first 3 to 4 days of life and later in cases with an increased need for ventilatory
support. Echocardiography was done 3, 9, and 14 days after the first dose of
indomethacin was administered and in all cases where an unsuccessful ductal closure
or PDA reopening was suspected on clinical evaluation. Side effects were also
monitored.

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Characteristics of included studies


Outcomes

Primary: ductal closure confirmed by echocardiogram on the ninth day after first dose
of indomethacin
Secondary: PDA reopening, retreatment with indomethacin, surgical ligation, mortality,
BPD (oxygen requirement and CXR changes at 36 wk PCA), ROP, IVH, cystic PVL,
duration of assisted ventilation, oxygen supplementation, inotropics use, length of
hospital stay, and adverse events (urine output < 1 ml/kg/h, creatinine > 150 umol/L,
BUN > 3.6 mmol/L, bleeding diathesis, thrombocytopenia (<60 x 10^9/L), GI hemorrhage,
NEC, severe adverse event (at least one of the following: severe bleeding, symptomatic
oliguria, NEC with intestinal perforation).

Notes

Echocardiograms were classified in 2 categories: presence or absence of a clinically


and hemodynamically significant PDA requiring treatment.
Retreatment (doses not specified) with indomethacin was given when the PDA reopened.
Final closure rates were better for those infants who received the short course initially.

Allocation concealment

B - Unclear

TAB LAS ADICIONALES


Table 01 Days of O2 duration (days)
Study/group

Median

Range

Rhodes - Prolonged 7

2-95

Rhodes - Short

0.3-116

Table 02 Days of hospitalization (days)


Study/Group

Median

Range

Rhodes - Prolonged 52

2-200

Rhodes - Short

3-192

67

CARTULA
Titulo

Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del


conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

Autor(es)

Herrera C, Holberton J, Davis P

Contribucin de los autores

Cada revisor realiz la bsqueda en la literatura, evalu la calidad de los ensayos


y extrajo los datos de forma independiente. JRH introdujo los datos y CMH
redact el texto con aportes de los otros dos autores.

Nmero de protocolo publicado


inicialmente

2002/1

Nmero de revisin publicada


inicialmente

2004/1

Fecha de la modificacin ms
reciente"

La informacin no est disponible

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

"Fecha de la modificacin
SIGNIFICATIVA ms reciente
Cambios ms recientes

01 diciembre 2006
De esta forma se actualiza la revisin existente "Prolonged versus short
course of indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus in
preterm infants" ("Ciclo prolongado versus corto de indometacina para
el tratamiento de conducto arterioso persistente en recin nacidos
prematuros") publicada en The Cochrane Library, nmero 1, 2004 (Herrera
2004).Una bsqueda actualizada hasta diciembre 2006 identific un nuevo
ensayo (Lee 2003) para la inclusin en esta revisin .

Fecha de bsqueda de nuevos


estudios no localizados

El autor no facilit la informacin

Fecha de localizacin de nuevos


estudios an no
incluidos/excluidos

El autor no facilit la informacin

Fecha de localizacin de nuevos


estudios incluidos/excluidos

El autor no facilit la informacin

Fecha de modificacin de la
seccin conclusiones de los
autores

El autor no facilit la informacin

Direccin de contacto

Dr. Carmen Herrera


Assistant Professor
Division of Neonatology/Department of Pediatrics
University of Washington School of Medicine
1959 NE Pacific St.
Box 356320, RR 542
Seattle
98195-3200
Washington
USA
Tlefono: 206 543 4827
E-mail: herrerac@u.washington.edu
Facsimile: 206 543 8926

Nmero de la Cochrane Library

CD003480

Grupo editorial

Cochrane Neonatal Group

Cdigo del grupo editorial

HM-NEONATAL

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

RESUMEN DEL METANLISIS


01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina
Resultado

N de
estudios

N de
participantes

Mtodo estadstico

Tamao del efecto

01 Fracaso del cierre del CAP


despus de terminar el
tratamiento asignado

361

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.82 [0.51, 1.33]

02 Reapertura del CAP despus


del tratamiento (despus del
cierre inicial con tratamiento
asignado)

322

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.63 [0.39, 1.04]

03 Necesidad de repetir el
tratamiento del CAP
(indometacina y/o ligadura)
despus de terminar el
tratamiento asignado

431

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.95 [0.67, 1.34]

04 Ligadura del CAP despus del


tratamiento

310

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.86 [0.49, 1.51]

05 Mortalidad

431

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

1.36 [0.86, 2.15]

06 Duracin de la asistencia
ventilatoria (das)

61

Diferencia de medias
ponderadas (efectos fijos)
IC del 95%

1.40 [-6.38, 9.18]

07 Enfermedad pulmonar crnica


36 semanas (definida como la
necesidad de oxgeno
suplementario a las 36 semanas
de edad posmenstrual) (das)

201

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

1.35 [0.78, 2.36]

08 Duracin de la dependencia
de oxgeno suplementario (das)

61

Diferencia de medias
ponderadas (efectos fijos)
IC del 95%

4.80 [-27.43, 37.03]

09 Todas las Hiv

131

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.83 [0.54, 1.28]

10 Hiv de grado 3 4

310

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.64 [0.36, 1.12]

11 Disminucin de la diuresis (<


1 ml/kg/h)

197

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.27 [0.13, 0.60]

12 Aumento de los niveles de


creatinina srica

318

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.51 [0.33, 0.77]

Enterocolitis necrotizante (ENC)

310

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

1.87 [1.07, 3.27]

14 Ditesis hemorrgica

61

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.69 [0.22, 2.20]

15 Cualquier retinopata del


prematuro (RP)

240

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

1.04 [0.57, 1.88]

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina


16 Duracin de la estancia
hospitalaria (das)

61

Diferencia de medias
ponderadas (efectos fijos)
IC del 95%

19.60 [-2.99, 42.19]

17 Enfermedad pulmonar crnica


28 das (definida como la
necesidad de oxgeno
suplementario a los 28 das de
vida)

140

Riesgo Relativo (efectos


fijos) IC del 95%

0.97 [0.58, 1.64]

GRFICOS Y OTRAS TABLAS


Fig. 01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina
01.01 Fracaso del cierre del CAP despus de terminar el tratamiento asignado

01.02 Reapertura del CAP despus del tratamiento (despus del cierre inicial con tratamiento asignado)

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

01.03 Necesidad de repetir el tratamiento del CAP (indometacina y/o ligadura) despus de terminar el tratamiento asignado

01.04 Ligadura del CAP despus del tratamiento

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

01.05 Mortalidad

01.06 Duracin de la asistencia ventilatoria (das)

01.07 Enfermedad pulmonar crnica 36 semanas (definida como la necesidad de oxgeno suplementario a las 36 semanas de edad
posmenstrual) (das)

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

01.08 Duracin de la dependencia de oxgeno suplementario (das)

01.09 Todas las Hiv

01.10 Hiv de grado 3 4

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

01.11 Disminucin de la diuresis (< 1 ml/kg/h)

01.12 Aumento de los niveles de creatinina srica

01.Enterocolitis necrotizante (ENC)

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

01.14 Ditesis hemorrgica

01.15 Cualquier retinopata del prematuro (RP)

01.16 Duracin de la estancia hospitalaria (das)

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recin nacidos prematuros

01.17 Enfermedad pulmonar crnica 28 das (definida como la necesidad de oxgeno suplementario a los 28 das de vida)

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