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EDUARDO ANTUNES MARTINS

OPIOIDES EM
ANESTESIOLOGIA

Pontos Chave
1.
2.
3.
4.

Definio de opioides;
Como esses medicamentos so usados em anestesiologia;
Aes durante a induo anestsica;
Principais drogas e seus efeitos.

Anestesiologia
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Esse captulo a respeito de opioides complementar, como uma continuao, do captulo anterior, sobre
anestsicos endovenosos (EV). Em anestesiologia os opioides so usados quase que exclusivamente para
supresso da dor (analgsicos). O uso de opioides extraordinariamente difundido entre os anestesistas, sendo que
praticamente todas as operaes os utilizam, desde uma cirurgia geral at uma simples sedao do paciente (existe
um conceito novo de cirurgia opioides free, ainda bem debatida e no considerada como certa e/ou rotina).
Os opioides constituem a base do tratamento de dor, mas seu controle total depende altamente do valor da
dor (ou seja, seu tipo, sua condio). O termo opiceo refere-se a compostos relacionados estruturalmente com os
produtos do pio (aqueles naturais so retirados da papoula do pio). Opioide qualquer composto,
independentemente de sua estrutura, que possua as propriedades funcionais e farmacolgicas de um opiceo.
Finalmente, o termo endorfina usado como sinnimo de peptdeos opioides endgenos, mas tambm se refere a
um opioide endgeno especfico, a B-endorfina.
O primeiro relato de utilizao de um composto derivado do pio foi em 1906, lembrando que a anestesia
propriamente dita foi criada em 1946, anos muito prximos. Dessa maneira a histria e o uso dos opioides se mistura
muitas vezes com a prpria histria e evoluo da anestesia.
Os opioides podem ser classificados em algumas classes:

Naturais: morfina, codena (pr-droga da morfina), papaverina e tebana > fitoterpicos;


Semi-sintticos (produtos naturais trabalhados em laboratrio): eurina, morfinona (dihidromor),
tebana e meperidina (estimula centro da recompensa, causando vcio);
Sintticos: metadona, femilperidinas (mais usados em anestesia, os fentanils).

Podem-se, ainda, classificar os frmacos opioides em quatro grandes grupos segundo seu mecanismo de
ao:

Agonistas: sua resposta mais ou menos linear (quanto maior mais alvio de dor). Sua limitao so
os efeitos colaterais > para dores muito elevadas;
Antagonistas parciais: baixa eficcia (pois necessita de um agonista previamente ligado). O aumento
da dose gera um plat de resposta. Se utilizado junto com o agonista ele funciona como antagonista
total;
Agonista-antagonista: efeito dual;
Antagonistas: no possui atividade farmacolgica intrnseca em relao a dor.

Receptores Opioides
A identificao de receptores opioides na dcada de 70 foi tambm acompanhada da identificao de
substncias endgenas que se ligavam a eles. Estas substncias so peptdeos, divididos em 3 famlias, cada uma
originada de um gene distinto. Estes genes orientam o cdigo de sntese de uma grande protena precursora a partir
da qual os vrios peptdeos ativos so separados. Uma destas
Tabela 1 Classificao de receptores opioides.
protenas precursoras a pro-opiomelanocortina que d origem
ao hormnio melanoctico estimulante, ACTH e -endorfina. O
segundo grupo de peptdeos opiides deriva do precursor proencefalina, que d origem a metionina encefalina (metencefalina) e leucina encefalina (leu-encefalina). O terceiro
precursor a pro-dinorfina que origina as dinorfinas (com
cadeias de aminocidos de diferentes comprimentos).
A -endorfina esta presente na hipfise anterior, lobo
intermedirio, em ncleos do hipotlamo basal e medial e
clulas do ncleo do trato solitrio (centro simptico primrio
para os arcos reflexos dos baro e quimiorreceptores). As
encefalinas so encontradas no sistema nervoso central e na
periferia, como medula adrenal, no trato gastrintestinal
(especialmente no plexo mientrico), medula espinhal (lminas
I e II de Rexed), diversas regies supraespinhais do sistema
nervoso central, em particular corpos celulares do globo plido,

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ncleos supra-pticos e paraventriculares do hipotlamo, amgdala e neocrtex. Por sua ampla distribuio supe-se
um grande nmero de funes para as encefalinas, mas suas projees esto ainda incompletamente mapeadas. As
dinorfinas foram identificadas no intestino, hipotlamo, hipfise posterior, tronco enceflico e medula espinhal.
Muitos receptores foram propostos. Entretanto, a maioria dos autores da rea trabalha com 3 bem
estabelecidos: m dividido em 2 subclasses m1 e m2, d e k; os receptores epsilon e sigma no parecem ter papel
relevante no mecanismo de analgesia.
A analgesia dos opiides mediada por uma interao complexa entre os receptores m, delta e kappa. Em
relao a ao supra-espinhal os receptores m parecem ter a influncia mais importante, enquanto que os receptores
d e k esto envolvidos com a analgesia espinhal. Atravs do uso de antagonistas seletivos de m1 (naloxonazina e
naloxozona) foi possvel concluir que os receptores m1 esto relacionados com a analgesia supra-espinhal; pelos
estudos realizados os receptores m2 no parecem ter grande importncia na ao analgsica. A analgesia medular
envolve outros receptores. Neste local os ligantes delta especficos so cerca de 5 vezes mais potentes que a
morfina.
Os receptores m esto amplamente distribudos em todo o encfalo, e sua funo relaciona-se com a
integrao motora-sensorial e percepo dolorosa. Os receptores d so mais limitados em sua distribuio e
encontram-se nas reas relacionadas olfao, neocrtex, caudado-putamen, ncleo acumbens e amgdala.
Parecem ter papel na integrao motora, olfao e funo cognitiva. Os receptores k so observados nos ncleo
caudado-putamen,acumbens, amgdala, hipotlamo, neurohipfise, eminncia mdia e ncleo do trato solitrio. Suas
provveis funes relacionam-se com balano hdrico, ingesta alimentar, percepo dolorosa e atividade
neuroendcrina
Os receptores opioides esto ligados protena G, tendo como principal segundo mensageiro o AMPc, que
sintetizado pela adenilil ciclase. Ele modifica a ao de outras enzimas envolvidas na fosforilao de protenas.
Contudo, os receptores opioides esto ligados adenilil ciclase por protenas G inibitrias, provocando assim uma
diminuio nos nveis de AMPc. Ocorre as seguintes etapas:

Ligao ao receptor opioide;


Transformao do GDP em GTP;
Dissociao do receptor da protena G e das subunidades da protena G;
Subunidade alfa age sobre o sistema efetor;
Liberao do agonista do receptor;
Atividade intrnseca enzimtica hidrolisa a GTP e a transforma em GDP;
Subunidades beta e gama se associam subunidade alfa novamente;
Receptor se aclopa protena G.

Figura 1 - Etapas de ativao do receptor.

Como j dito, h inibio da via do AMPc aps ativao de DOR, MOR e KOR em vrias linhagens de
clulas. Alm disso, essa protena G tambm se associa a outras molculas intracelulares, realizando diversos
mecanismos, dentre eles:

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Inibio da via do AMPc;


Reduo da condutncia dos canais Ca-dependentes;
Aumento do influxo de potssio;
Ativao da fosfolipase C e do fosfatidilinositol;
Inibio da protena cinase C.

O mecanismo principal de ao dos opioides a inibio da despolarizao da clula, inibindo a liberao de


neurotransmissores (principalmente truculina e substncia P) da clula pr-sinptica dos neurnios nociceptivos.
Esses neurnios vem da periferia e entram no corno posterior da medula e, sendo assim, o principal ponto de ao
dos opioides na sinapse dos neurnios nociceptivos do corno posterior da medula (analgesia espinal). Essa teoria
j foi conhecida como Teoria do Porto.
O sistema de comportas so, na realidade, vias descendentes moduladoras da dor que se originam no crtex
somestsico e no hipotlamo, projetando-se para regio mesenceflica situada em torno do aqueduto cerebral
(grisea periaquedutal), da a diferentes ncleos bulbares (parabraquial e ncleos da rafe) e, destes, por sua vez, ao
corno dorsal da medula. Eles bloqueiam a liberao de neurotransmissores excitatrios pelo terminal pr-sinptico e
hiperpolariza a membrana ps-sinptica, inibindo a transmisso do impulso doloroso.

Figura 2 - Representao do sistema modulador principal da dor. esquerda suas conexes intersegmentares e direita sua ao na
substncia gelatinosa para inibio da transmisso do impulso doloroso.

Ainda existe uma segunda via de analgesia influenciada pelos analgsicos opioides, chamada de via supraespinal. Ela a modulaoda dor pela substncia periaquedutal que inibem o estmulo nociceptivo. Isso feito via
ncleos da rafe com transmisso para o corno posterior. Em altas doses (muito altas) pode causar inconscincia .
Antigamente a cirurgia cardaca era feita somente com o uso de doses cavalares de opioides, resultando em muitos
casos de conscincia perioperatria.

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A conscincia perioperatria ocorre muito raramente nos dias atuais (em especial por ao de amnsia
temporria de algumas medicaes utilizadas durante a induo anestsica), mas ainda existem relatos de seu
acontecimento. Nela o paciente no sente nada, no consegue se mover ou indicar para os mdicos que est
acordado, mas ainda pode ouvir muito claramente e, em alguns casos, relata vises do campo cirrgico (dos tubos
do ventilador e afins). O maior problema desses casos o fator psicolgico do paciente no conseguir avisar a
equipe que est acordado, gerando muitas reclamaes e processos traumticos no ps-operatrio. Sua causa no
totalmente conhecida, mas provavelmente envolve bloqueio de vias nociceptivas sem o efetivo desligamento da
conscincia.
A conscincia perioperatria descrita chamada de objetiva, mas pode ocorrer ainda a chamada conscincia
subjetiva. Por exemplo, considere que um paciente apresentou esse tipo de acontecimento (s que no lembra) em
uma cirurgia cardaca. A partir da realizao dessa operao o indivduo comea a apresentar medo de barulho de
serras eltricas. Entretanto existem maneiras de perceber se o paciente est acordado ou no: a prpria ventilao
do paciente e presso (o estresse libera catecolaminas); o chamado ndice biespectral (no muito disponvel, que
mede a atividade eltrica durante a cirurgia e identifica a conscincia).
Como a aplicao de opioides se d, geralmente, antes da induo anestsica propriamente dita do paciente
(ou seja, com ele acordado) o paciente pode referir diversas sensaes: hipertermia (calouro), sensao de voo (ou
diminuio do peso, flutuao), melhora da auto-estima (mais falante), euforia, sensaes agradveis (perfil de abuso
de drogas).
Para anestesia, os opioides tm trs efeitos desejveis: analgesia, sedao e efeitos anti-tusgenos (em
herniorrafias, por exemplo). So efeitos indesejveis: diminuio da motilidade do TGI, vmitos e nuseas, prurido
(falam que tiveram alergia ao medicamento, sem relao nenhuma), hipotenso, vasodilatao (em especial venosa
> edema agudo de pulmo bom), reteno urinria (bexiga no contrae e hipertonia de uretra > esvaziamento
mecnico), disfonia, hipotermia (aps o efeito o paciente inicia um tremor para tentar recuperar a temperatura
corporal), rigidez muscular (muito importante, principalmente quando ocorre em regio torcica, inibindo ventilao),
depresso respiratria (ao sobre o centro respiratrio > acmulo de CO2 no faz resposta correta).
Outro problema do uso de opioides o desenvolvimento de tolerncia, dependncia.
Mecanismos de Tolerncia e Dependncia
O emprego de opides exige um certo cuidado, devido a dependncia e tolerncia que o frmaco pode
causar. A tolerncia causada por opiides vem sendo muito estudada, as repetidas administraes de substncias
opiides geram mecanismos adaptativos como resultado de alteraes a curto e mdio prazo que ocorrem nos
neurnios sensveis aos opiides e em redes neuronais. Um desses mecanismos o desenvolvimento de tolerncia
s substncias opiides, culminando na necessidade de ingesto de doses mais elevadas para a obteno do
mesmo efeito.
A tolerncia a opiides est relacionada a um fenmeno conhecido como dessenbilizao de receptores, que
pode ser definida como a perda progressiva da funo dos receptores sob a exposio continua de um agonista. A
exposio contnua do receptor ao opide resulta na dessenbilizao de seus receptores que pode ocorrer devido a
certas alteraes adaptativas como: regulao negativa (down-regulation) dos receptores opiides, internalizao e
desacoplamento das protenas G ( uncoupling) inibitrias.
A alterao no nmero e na afinidade dos receptores oferece um mecanismo atrativo para explicar a perda
de capacidade de resposta, to caracterstica da tolerncia. Down-regulation dos receptores opiides caracterizada
por uma perda generalizada de receptores, tanto dos da superfcie celular como dos intracelulares.
Ao contrrio do processo de down-regulation, a internalizao no est associada ao transporte de
complexos ligante-receptor para lisossomas, j que ocorre na ausncia de decrscimo na densidade de receptores. A
reduo do nmero de receptores na superfcie celular leva a uma queda na resposta farmacolgica, esse fenmeno
ocorre em parte pela fosforilao do receptor, que leva a protena arrestina a se complexar com esse receptor
fosforilado, j que a arrestina apresenta alta afinidade pelo receptor fosforilado. Vale destacar, que a internalizao
pode tanto estar envolvida da reduo da atividade quando no restabelecimento dela, uma vez que, a endocitose do
receptor dessensibilizado necessrio para a desfoforilao, e subseqente ressenbilizao.

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Down-regulation e a internalizao dos receptores no explicam totalmente a tolerncia a opiides. Surgiu
ento, a teoria acerca do desacoplamento (unclouping) das protenas G aos receptores. Aps ativao da protena G
com a translocao das subunidades / , ocorre uma fosforilao dos resduos serina/treonina na regio carboxi
terminal do receptor. Com isso, a protena arrestina, move-se do citoplasma e liga-se a esse receptor fosforilado, a
formao do complexo receptor fosforilado/arrestina, provoca o desacoplamento da protena G, tornado o receptor
incapaz de transduzir sinal.
Os medicamentos utilizados so:

Morfina: mais usado, mais bsico (natural e original) > agonista de mi1 supraespinal e m2 espinal
(depresso respiratria, de 5 a 10 minutos aps a administrao). A frequncia respiratria pode ficar
diminuda por 4 a 5 horas depois. Em doses VO a dose deve ser 3X maior (biodisponibilidade
menor), alm disso, tambm disponvel na forma subdural (raqui) ou epidural, com durao longa
(at 12 horas, com risco de entrar em depresso respiratria por 24 horas);
Opioides semi-sintticos e sintticos: apresentam funo e ao muito semelhantes a morfina, mas
so muito mais potentes. Sua analgesia dose-dependente, mas seu teto muito elevado. Eles
tambm so muito mais potentes no sentido de depresso respiratria. Existem quatro de uso clnico:
alfantanil (10X), fentanil (100X), sulfentanil (1000X) e remifentanil. O remifentanil o mais moderno,
totalmente sinttico. Sua depurao ocorre em at 7 minutos (no acumula, no importando o tempo
de infuso). Ele 20X mais potente que o alfantanil. Sua ao ultrarrpida, sendo metabolizado por
esterases plasmticas. Ela pode ser usada em gestantes, pois no passa pela barreira
transplacentria. Como ele tem um tempo de ao muito rpido e uma excreo igualmente rpida
deve-se aplicar um opioides com durao mais longa ao final da cirurgia, para analgesia psoperatria do indivduo.

A metadona outro opioide que bastante utilizado na prtica anestsica. Esse medicamento apesenta
ao mi e sobre os receptores NMDA (diminui a sensibilidade perifrica, com uma analgesia maior no psoperatrio). Tambm usado no tratamento de viciados em opioides (sndrome de abstinncia, pois ele apresenta
baixssimo nvel de abuso) e no tratamento de dores a longo termo.
O nalbufin um agonista parcial dos receptores mi e, por essa razo, tem uma possibilidade de realizar
depresso respiratria muito pequena (muito usado ambulatoriamente por essa razo), pois seu efeito teto muito
acima (uma dose normal no chega nesse local). Ele tambm usado para efeitos colateriais de opioides (razo j
explicada).
A duloxona um antagonista puro e usado somente em intoxicaes agudas por opioides (em geral no
PA). Sua ao dose-dependente, com ao curta e excreo rpida (por essa razo muitas vezes usado de
maneira contnua para inibir os efeitos tardios da intoxicao por opioides).
O tramadol e a codena so os mais utilizados no consultrio. O tramadol muito seguro (praticamente
impossvel resultar em depresso respiratria), mas ele faz com que o paciente sinta muitas nuseas (em especial na
injeo EV). A codena uma pr-droga que se transforma em morfina, sendo dependentes da metabolizao do
paciente (mal metabolizadores no so afetados pela droga mesmo em altas doses), sendo a obstipao seu
principal efeito adverso.

REFERNCIAS
1. SAESP, Sociedade de Anestesiologia do Estado de So Paulo. Anestesiologia. EDITORA ATHENEU So
Paulo, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, 5 ed. 2001.
2. Miller RD Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WL Millers Anesthesia 7th Ed, Philadelphia,
2010.

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LENT R. Cem Bilhes de Neurnios? Conceitos Fundamentais da Neurocincia, Ed Atheneu, 2 Ed, So
Paulo, 2009
PURVES D et al. Neurocincias. Artmed Editora, 4. Ed, Porto Alegre, 2010.
MACHADO, A. Neuroanatomia Funcional, Ed Atheneu, 2 Ed, So Paulo, 2002.
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacolgicas da Teraputica. McGraw Hill,
12 ed. 2012.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 8 Ed. RJ: Guanabara Koogan, 2010.