275.

680

REVISIN

Acuaporinas: molculas
revelacin en cosmtica
y oncologa cutnea
Guiovana Osorioa, Jos Bernabua, Miriam Echevarrab y
Julin Conejo-Mirb
Servicio de Dermatologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
Espaa.
b
Laboratorio de Investigaciones Biomdicas. Hospital Universitario Virgen del
Roco. Sevilla. Espaa.
a

Hasta hace pocas dcadas, la creencia habitual era que

la clula epidrmica tena un carcter hidrfugo y su cantidad de agua dependa solamente del balance hdrico del
individuo. Posteriormente se demostr que el contenido
de agua de la piel estaba directamente relacionado con la
prdida de agua a travs de la piel (TEWL). Los agentes
humectantes basaban su accin beneficiosa en retener en
la capa crnea parte de esa agua que se evaporaba. As,
los cosmticos llamados hidratantes no aportaban un
contenido de agua a la piel, sino grasas, fundamentalmente de origen vegetal.
En los ltimos 5 aos, el concepto de hidratacin de la
piel ha cambiado radicalmente, gracias a la demostracin
en diversas investigaciones animales y humanas de ciertas protenas que posibilitan el paso de agua a travs de
las clulas de la piel, es decir, funcionan como canales
de agua. A estas protenas se las ha llamado acuaporinas.
Aunque al principio se intent buscar su aplicacin en
el campo de la cosmtica, los ltimos estudios han descubierto una importante relacin con el crecimiento y la diferenciacin celular, as como en la capacidad de difusin
del cncer cutneo. Por tal motivo hemos considerado interesante recopilar lo que se sabe hasta la fecha de estas
molculas de gran actualidad.
DEFINICIN
Las acuaporinas (AQP) constituyen una familia de protenas integrales de membrana, hidrfugas, que actan
como canales especializados para el paso de agua a travs de la membrana plasmtica. Presentes en todos los
organismos vivos, en la actualidad se han identificado al
menos 13 tipos de AQP ampliamente distribuidas en mamferos, denominadas de 0 a 12. Adems de permitir el

Correspondencia: Dr. G. Osorio.

Correo electrnico: giosorio77@yahoo.com

paso de agua, algunos miembros de esta familia tambin

median el transporte de solutos neutros, principalmente
glicerol, y se las conoce como acuagliceroporinas.
El agua es el mayor componente celular en todos los
seres vivos y su paso a travs de las membranas plasmticas hidrfugas, motivo de investigacin permanente. En
1985 Benga et al en Rumania describieron un canal transportador de agua en los glbulos rojos y la inhibicin de
su accin por varios agentes qumicos1.
En 1992 Peter Agre, un mdico investigador norteamericano dedicado al estudio de los grupos sanguneos Rh,
descubri accidentalmente una protena de 28 kDa muy
abundante en la membrana plasmtica de los eritrocitos.
Debido a la estructura tetramrica, tpica de muchas protenas que conforman canales en la membrana, y la identificacin de esta misma protena en las clulas renales, se
infiri que podan actuar como poros para el paso de agua.
Para confirmar esta teora llevaron a cabo experimentos en
oocitos de rana Xenopus laevis, los cuales se inyectaron
con el ARNc de la protena en cuestin para lograr su expresin en este modelo animal. Posteriormente las sometieron a varias pruebas, y observaron que los oocitos que
expresaban la protena eran altamente permeables al agua
y estallaban al someterlos a agua destilada. Fue entonces
cuando se describi el primer canal de agua, que recibi el
nombre de CHIP28 (channel-forming integral membrane
protein de 28 kDa) y luego fue renombrado como acuaporina 1 (AQP1)2. Por este trabajo, el Dr. Agre obtuvo el premio Nobel de Qumica en 2003.
A partir del descubrimiento de la AQP1, muchos laboratorios de investigacin en todo el mundo empezaron a estudiar la biologa de las AQP en diversas especies de plantas,
bacterias y animales, y se increment de manera considerable la cantidad de trabajos publicados acerca de su clonacin, gentica, localizacin tisular, regulacin de su expresin, modelos murinos transgnicos y anlisis de estructura
y funcin. La distribucin de AQP en humanos es muy amplia (fig. 1), y se ha asociado el transporte aberrante de agua
a travs de estas protenas con mltiples trastornos. se es
el caso de la diabetes inspida nefrognica, relacionada con
varias mutaciones dominantes o recesivas en la AQP23.
ASPECTOS FISIOLGICOS GENERALES DE LAS
AQP
Las AQP son protenas integrales de membrana, pequeas (26-34 kDa), con secuencias de aminocidos altamente conservadas que permiten estimar una homologa
de un 20-50% entre los diferentes miembros de esta familia4. Poseen 6 segmentos transmembrana en estructura
de hlice alfa, que rodean 2 secuencias repetidas NPA
(asparagina, prolina, alanina); los terminales amino y carboxilo estn orientados hacia el citosol en una conformacin en reloj de arena. Los dominios NPA forman parte
fundamental del poro hidroflico y las fuerzas electrostticas entre estos aminocidos polares y las molculas de
agua constituyen el filtro de selectividad. El dimetro del
poro es de 4-5 y en su interior las molculas de agua siguen un trayecto tortuoso, que deja pasar una nica molcula a la vez5 (fig. 1).
Piel.Piel.
2009;24(3):193-200
2009;24(3):1402009;24(3):139-

193

Arstegui JI. Manifestaciones cutneas en las enfermedades autoinflamatorias sistmicas

A
E
Extracelular

C
C
NPA

NPA

Intracelular

B
H2O / Glicerol
Extracelular

III

IV

II

Intracelular

194
Figura 1. Arreglo transmembrana de un monmero de AQP1/3 (A).
Ambas protenas son muy hidrfugas, tienen seis dominios transmembrana y los dominios NPA altamente conservados forman el poro de
selectividad en ambas protenas. Estas protenas suelen estar glucosiladas. Arreglo tetramrico de AQP1 o AQP3 (B). Algunas AQP dejan
pasar slo agua (AQP1) y otras tambin dejan pasar glicerol (AQP3).

Aunque cada monmero de AQP posee un poro acuoso

funcional independiente, las AQP se disponen en la membrana plasmtica como homotetrmeros, lo cual les confiere mayor estabilidad6.
Segn su permeabilidad, las AQP se clasifican en dos
grupos: las AQP selectivas para el agua (AQP1,2,4,5,8) y
las acuagliceroporinas, que adems de transportar agua,
permiten el paso de glicerol y otros pequeos solutos
como la urea (AQP3,7,9,10) (tabla I).

TABLA I. Clasificacin de las acuoporinas segn

su permeabilidad
ACUAPORINAS

ACUAGLICEROPORINAS

AQP1

AQP3

AQP2

AQP7

AQP4

AQP9

AQP5

AQP10

AQP8
Piel. 2009;24(3):193-200

Las AQP se encuentran ampliamente distribuidas y,

con muy pocas excepciones, estn presentes en casi todos los tipos de clulas humanas7. En rganos tpicamente involucrados en un gran trnsito de agua, como riones, ojos, pulmones, tracto gastrointestinal y glndulas
secretoras, as como en clulas constantemente sometidas a cambios osmticos, como los eritrocitos, frecuentemente se encuentra ms de un tipo de AQP (fig. 2). De
acuerdo a su localizacin es posible predecir su funcin y
sus implicaciones patolgicas.
Inicialmente se consider que las AQP mediaban exclusivamente la homeostasis del agua. Sin embargo, el hallazgo
de estas protenas, principalmente las acuagliceroporinas,
en tejidos diferentes de epitelios secretores y endotelio, as
como la creciente evidencia de su permeabilidad a otros solutos como urea, dixido de carbono, xido ntrico y oxgeno, suponen otros roles fisiolgicos. Por ejemplo, en el metabolismo de glucosa, glicerol, elasticidad de la piel, tono
vascular o intercambio alveolar y vascular de gases8-11.
TRANSPORTE DE FLUIDOS
El rin filtra diariamente 180 l de agua, de los que slo
1 l se excreta como orina. Las acuaporinas (AQP1,2,3,4,7)
son cruciales para el mecanismo de reabsorcin de agua y
concentracin de la orina. En la mayora de las clulas, las
AQP se expresan constitutivamente en la membrana plasmtica, excepto en el rin, especficamente en el tbulo
colector, donde la AQP2 sufre un proceso de exocitosis/
endocitosis regulado por vasopresina12. En la diabetes inspida nefrognica hereditaria, mutaciones del gen de AQP2
causan insensibilidad a la vasopresina, debido a la translocacin de un canal no funcional a la membrana plasmtica13.
La secrecin de saliva involucra el bombeo de sodio al lumen acinar de la glndula salival, seguido por el transporte
de agua a travs de AQP5. Los ratones mutantes para AQP5
tienen una reduccin del 50% en la produccin de saliva14.
La AQP5 acta de forma similar en la secrecin de las glndulas submucosas del aparato respiratorio15.
En el cristalino ocular, un tejido avascular con mnima
permeabilidad al agua, se ha identificado AQP0, tambin
llamada protena intrnseca mayor (MIP). La AQP0 muestra poca permeabilidad al agua, y defectos en el gen que la
codifican se asocian a cataratas en nios pequeos16.
La AQP4, presente en las clulas astrogliales de la barrera hematoenceflica y en el tejido ependimario, regula
tanto la entrada como la salida de agua en el cerebro y,
por lo tanto, participa en el edema cerebral en respuesta
a la isquemia o los traumatismos17.
Migracin celular
La migracin celular requiere rpidos cambios en la
forma celular para la formacin y retraccin de las protrusiones de la membrana plasmtica, conocidas como lamelipodios y filopodios. Estos cambios en la forma se
acompaan de cambios en el volumen celular. Aunque las
AQP no son indispensables para la migracin celular, propician la migracin facilitando cambios rpidos en el volumen y aumentando la propulsin celular18.

Arstegui JI. Manifestaciones cutneas en las enfermedades autoinflamatorias sistmicas

Cerebro: AQP1, 4, 9
Ojo: AQP0, 1, 3, 4, 5
Glndula lacrimal: AQP3, 4, 5

Odo: AQP4

Glndula salival: AQP5,8

Glndula sudorpara: AQP3

Pulmn: AQP1, 3, 4, 5, 9
Corazn: AQP1, 7, 8, 9

Hgado: AQP1, 3, 8, 9
Pncreas: AQP1, 3, 8, 12
Bazo: AQP3, 9

Estmago: AQP3, 4, 5
Peritoneo: AQP1

Rion: AQP1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11
Urter y vejiga: AQP1, 2, 3

Instetino delgado: AQP1, 3, 5, 7, 8, 9, 10

Colon: AQP3, 3, 5, 8, 9

Tejido adiposo: AQP7, 9

Msculo esqueltico: AQP4, 7

Testculos: AQP7, 8, 9
Prstata: AQP3
tero: AQP1, 3, 8
Placenta: AQP1, 8

Mdula sea: AQP9

Eritrocitos: AQP1, 3
Leucocitos: AQP9, AQP11
Endotelio capilar: AQP1

Piel: AQP1, 3, 5, 7, 9, 10

Figura 2. Distribucin de las AQP (AQP0-AQP12) en el cuerpo humano. Estas protenas estn ampliamente expresadas en distintos rganos, con
especial abundancia en tejidos y clulas con gran trasiego de agua.

Transduccin nerviosa
La AQP4 se encuentra en la astrogla que soporta las neuronas, las clulas de Muller que soportan las clulas bipolares
de la retina y en las clulas de Clausius y Hensen que soportan las clulas ciliadas del odo interno. La AQP4 influye en
las propiedades del lquido extracelular que las rodea, como
volumen y composicin inica, y as se modula la funcin de
estas clulas en la transduccin de seales nerviosas19.
Tambin se ha implicado a AQP1, presente en las fibras nerviosas tipo C, en mediar la sensacin nociceptiva
en la mdula espinal20.
Metabolismo
La AQP7 expresada en los adipocitos libera el glicerol generado por la degradacin de los triglicridos, lo cual determina la concentracin plasmtica de glucosa en ayunas21.
Los ratones knockout para AQP7 tienen un contenido graso
mucho mayor, sus adipocitos son de mayor tamao y desarrollan intensa resistencia a la insulina y obesidad. Como
mecanismo se propone la reduccin de la permeabilidad al
glicerol, que conllevara su acumulacin intracelular, aumento de glicerol 3-fosfato y biosntesis de triglicridos22.
El glicerol es captado por los hepatocitos a travs de
AQP9, donde es convertido a glucosa. AQP9 se sobreexpresa en el hgado a causa del ayuno prolongado y de diabetes
mellitus no controlada23,24.
Cncer
Hasta el momento, se han publicado al menos 12 tumores de diferente estirpe que expresan AQP en humanos y

ratones25. Incluso en algunos tumores se establece una

correlacin positiva entre el grado histolgico y la cantidad de AQP expresadas, como es el caso de la sobreexpresin de AQP4 en astrocitomas difusos, en los cuales
aumenta el desarrollo de edema asociado al tumor26,27.
La AQP1 presente en las clulas endoteliales ha sido
vinculada con la migracin celular necesaria para la
neoangiognesis que se produce en los diferentes tipos
de cnceres28.
En general la expresin de AQP en las clulas tumorales puede incrementar el grado de invasin local del tumor, as como la capacidad de metastatizar a travs de las
barreras endoteliales29. Especficamente las acuagliceroporinas, al permitir el paso de glicerol, sustrato fundamental para la sntesis de ATP, tambin podran estar au-

TABLA II. Tipos de acuaporinas presentes en la piel

y su localizacin
AQP1

Endotelio de los capilares drmicos. Por

estudios de PCR, tambin se ha encontrado
AQP1 en melanocitos y fibroblastos

AQP3

Queratinocitos, fibroblastos, glndulas

sebceas y clulas de Langerhans

AQP5

Glndulas sudorparas

AQP7

Adipocitos de la hipodermis

AQP9

Queratinocitos y clulas de Langerhans

AQP10

Queratinocitos
Piel.Piel.
2009;24(3):193-200
2009;24(3):139-

195

Arstegui JI. Manifestaciones cutneas en las enfermedades autoinflamatorias sistmicas

mentadas en tumores, los cuales requieren energa para

la proliferacin celular25.
TIPOS DE ACUAPORINAS EN LA PIEL
En la piel, se han identificado varias acuoporinas (tabla
II). Sin embargo, a pesar de esta extensa lista, hasta el
momento permanece sin elucidar el papel de muchas de
estas protenas en la piel. Al parecer slo AQP3 y AQP5
son estrictamente relevantes en la fisiologa cutnea.
AQP3 es la ms abundante y con diferencia la ms estudiada de las AQP presentes en la piel; se relaciona con la
hidratacin y los procesos de biosntesis epidrmica30
(fig. 3). La AQP5 encontrada en las glndulas sudorparas, siendo un canal que transporta exclusivamente agua,
se asume que sea importante en la sudoracin30.
La AQP3, conocida inicialmente como GLIP (glycerol
intrinsic protein) debido a su homologa con la protena
transportadora de glicerol de Escherichia coli, fue clonada por primera vez en rin de rata31,32 (fig. 2). Esta acuagliceroporina se expresa intensamente en los queratinocitos basales de la piel de los mamferos.

196

REGULACIN DE LA EXPRESIN Y LA
FUNCIN DE AQP3
En general se admite que las AQP forman canales de
agua transmembrana que estn constitutivamente abiertos. La regulacin de su apertura no es una caracterstica
comn a estas protenas, pero en pocos casos se ha observado la regulacin por hormonas, va fosforilacin de

secuencias conservadas o por cambios de pH. Por ejemplo, la concentracin de protones regula la permeabilidad
de AQP3 al agua y glicerol33. Mientras que a pH fisiolgico de 7, AQP3 es permeable tanto al agua como al glicerol; con la disminucin del pH, queda completamente
abolida la permeabilidad al glicerol.
Tambin se ha descrito la regulacin transcripcional de
AQP3. El estrs osmtico regula la expresin del gen de
AQP3 en queratinocitos humanos cultivados34 y la expresin de AQP3 en los fibroblastos cutneos es inducida
por EGF35. Recientemente se ha publicado la regulacin
transcripcional de AQP3 por insulina, la cual se une a elementos especficos en la regin promotora de AQP3 y
causa la represin de la protena respectiva36.
AQP E HIDRATACIN CUTNEA
La hidratacin cutnea determina la apariencia y las
propiedades fsicas de la piel. El contenido de agua es
fundamental en el funcionamiento normal de la epidermis, especialmente en la adecuada maduracin y descamacin del estrato crneo (EC). La retencin de agua en
el EC depende de dos factores principales: a) la presencia de agentes higroscpicos (aminocidos libres, iones y
otros solutos pequeos como el glicerol; se los conoce
con el nombre genrico de factor humectante natural)
dentro de los corneocitos, y b) los lpidos organizados en
las uniones intercelulares del EC, que conforman la funcin de barrera lipdica y previenen la prdida transepidrmica de agua (TEWL)37.

Clula queratinizada
Epidermis

Corneocitos

Clula granular
AQP3, 9 y 10
Clula espinosa
Agua y glicerol
Clula basal

Clulas basales
Dermis

Melanocitos

Figura 3. Presencia y distribucin de las AQP en piel. Ampliamente representadas, estas protenas se localizan en los queratinocitos (AQP3,9,10),
melanocitos (AQP1), fibroblastos (AQP1,3), clulas de Langerhans (AQP3,9), glndulas sebceas (AQP3), glndulas sudorparas (AQP5) y adipocitos de la hipodermis (AQP7). De ellas, la AQP3 es la ms abundante y ubicua, y su presencia es fundamental en el transporte de glicerol y agua
de las capas celulares ms externas de la epidermis.
Piel. 2009;24(3):193-200

Osorio G et al. Acuaporinas: molculas revelacin en cosmtica y oncologa cutnea

Los estudios realizados en ratones carentes de AQP3

demuestran una disminucin en el grado de hidratacin
del EC, disminucin en la elasticidad cutnea, retardo en
la biosntesis del estrato crneo y en la cicatrizacin,
comparados con los ratones silvestres38.
Al someter a estos ratones a un ambiente altamente hmedo o al ocluir su piel, situaciones que en teora disminuyen la prdida de agua en el EC, se observa una mejora en la hidratacin en los ratones silvestres, pero no en
los deficientes de AQP3. Si consideramos que la hidratacin cutnea depende de un balance entre la prdida por
evaporacin de agua y la reposicin de sta desde los
queratinocitos basales, la prevencin de la prdida de
agua debera corregir al menos en parte la sequedad del
EC en los ratones carentes de AQP3. Este hallazgo indica
un defecto en la capacidad de retener agua y descarta
que AQP3 sea un factor limitante de la TEWL17.
En contraposicin, se demostr una reduccin en la
cantidad de glicerol presente en los corneocitos y en general de toda la epidermis de los ratones carentes de
AQP3, con contenido normal de glicerol en dermis y suero y sin otras diferencias significativas en cuanto a estructura, contenido protenico, lipdico o de otros solutos pequeos entre los ratones carentes de AQP3 y los
silvestres. Ensayos ulteriores demostraron que la suplementacin sistmica de glicerol mejoraba el contenido de
glicerol en el estrato crneo y el grado de hidratacin y
elasticidad cutnea en los ratones deficientes de AQP339.
Lo cual proporciona evidencia para considerar el transporte de glicerol a travs de AQP3 como un factor determinante de la hidratacin cutnea, gracias a su capacidad
de retener agua. Es importante sealar que AQP3 tambin est presente en la glndula sebcea, donde facilita
el transporte de glicerol40, pero an se desconoce la contribucin relativa del glicerol proveniente de los queratinocitos basales y de la glndula sebcea en el contenido
total del glicerol en el EC.
A pesar de que los experimentos realizados en ratones
puedan ser extrapolados a humanos, existen algunas diferencias entre especies, como el menor grosor de la epidermis y la expresin de AQP3 solamente en la membrana basal en los murinos, mientras que en los humanos
est ampliamente distribuida hasta el estrato granuloso.
Por ello se han llevado a cabo estudios en epidermis humana, donde se demuestra que, adems del transporte
de glicerol, tambin tiene un papel fundamental en la homeostasis cutnea el transporte de agua mediado por
AQP330. A pesar de que se ha otorgado demasiado inters al glicerol, en varios trabajos se reivindica la importancia de la AQP3 como canal de agua en el grado de hidratacin de la piel41.
Otro posible mecanismo de AQP3 como moduladora
de la hidratacin de la piel es a travs del transporte de
urea. La urea es parte del factor humectante natural y los
dermatlogos la emplean ampliamente como agente queratoplstico. Sin embargo, este hecho ha sido menos estudiado, quiz debido a que la permeabilidad de AQP3 a
la urea sea mucho menor y por lo tanto no resulte significativa42 (fig. 4).

AQP Y COSMTICA DE LA PIEL

El hallazgo de una disminucin en el contenido epidrmico de glicerol y de la hidratacin cutnea en los ratones deficientes para AQP3 y la correccin de estas alteraciones mediante el reemplazo de glicerol39 proporcionan
una base cientfica a la prctica ancestral de incluir glicerol en los diversos compuestos dermatolgicos destinados al tratamiento de la xerosis de distinta ndole, as
como en varios preparados de uso cosmtico.
Entre las principales caractersticas del envejecimiento cutneo se encuentran la xerosis y la prdida
de elasticidad de la piel, lo que favorece la aparicin de
arrugas o rtides. En un estudio llevado a cabo en mujeres japonesas de 20 a 78 aos con el objetivo de medir parmetros histolgicos de envejecimiento cutneo,
se demostr una disminucin de AQP3 en relacin directa con la edad y el grado de exposicin solar. Se
realizaron pruebas inmunohistoqumicas en muestras
de piel obtenidas de diferentes zonas de la cara tras ciruga esttica. Se encontraron alteraciones en la expresin de AQP3, entre muchos otros marcadores como
integrina 1, p63, colgeno tipo IV y clulas de Langerhans. Como conclusin, los autores postulan estos parmetros como nuevas dianas teraputicas en la prevencin y el tratamiento del envejecimiento cutneo,
debido a su importancia en la histologa y la homeostasis celular y molecular43.
Es bien conocido que los retinoides regulan la proliferacin y la diferenciacin de los queratinocitos, produciendo un engrosamiento de la capa granulosa; adems

P. urea
AQP3

P. glicerol
P. agua

P. urea
AQP1

P. glicerol
P. agua
10
20
30
40
Permeablidad al agua (P, x 10-3cm/s),
Permeabilidad a urea o glicerol (P, x 10-6 cm/s)

Figura 4. Expresin funcional de las AQP en ovocitos de Xenopus laevis. Medidas de permeabilidad osmtica al agua, el glicerol y la urea
en ovocitos que sobreexpresan AQP1 y AQP3. La expresin en la
membrana de ovocitos de rana incrementa la permeabilidad al agua
de forma similar en ambas AQP, aunque la AQP1 es mucho ms permeable al glicerol y a la urea que la AQP1 y, por lo tanto, se la considera una acuagliceroporina.
Piel. 2009;24(4):193-200

197

Osorio G et al. Acuaporinas: molculas revelacin en cosmtica y oncologa cutnea

198

aumentan el crecimiento de los fibroblastos y la sntesis

de colgeno y reducen la cantidad de metaloproteinasas
que degradan la matriz drmica, razones por las que se
utilizan ampliamente en el tratamiento del envejecimiento cutneo44,45. En un trabajo publicado recientemente
acerca del efecto del cido transretinoico (ATRA) en la
AQP3; se encontr que el ATRA estimula la expresin gnica y protenica de AQP3 tanto en queratinocitos humanos cultivados como en muestras de piel obtenidas de individuos normales. La AQP3 sobreexpresada demostr
actividad biolgica, incrementando la captacin de glicerol y el contenido de agua46.
En otro ensayo en el que se irradi con luz UVB un cultivo de queratinocitos humanos, se observ que la radiacin ultravioleta produce una disminucin en la cantidad
de AQP3, de forma dependiente de la dosis. Un efecto similar se obtuvo al exponer las clulas a perxido de hidrgeno, agente que se genera en respuesta a la radiacin ultravioleta y est implicado, al igual que otras
especies reactivas de oxgeno, en el envejecimiento cutneo. La N-acetilcistena, que acta como un antioxidante,
y el ATRA atenan la regulacin negativa que ejerce la
radiacin ultravioleta sobre AQP347.
Estos hallazgos confirman la utilidad del glicerol, los
retinoides y probablemente los antioxidantes en modular
la expresin y la funcin de la AQP3 y su efecto en fisiologa cutnea.
La aplicacin del extracto de Ajuga turkestanica (una
planta herbcea proveniente de Asia central, de alto contenido de fitoesteroles) a un modelo celular de epidermis
humana indujo un aumento significativo en la expresin
protenica de AQP3. A partir de entonces se patent el
extracto hidroalcohlico de Ajuga tukerstanica como
agente regulador de AQP3 y, por lo tanto, de la funcin
de barrera epidrmica48,49.
Hay que destacar que las observaciones de estos estudios pueden resultar contradictorias entre s pues, si bien
algunos de estos ensayos demuestran un efecto beneficioso de la sobreexpresin de AQP3 en respuesta a estas
sustancias, otros acusan disminucin de la hidratacin,
debido a un aumento de la TEWL, secundario a dicha sobreexpresin. Tal es el caso de los sntomas asociados al
tratamiento retinoideo y de la dermatitis atpica, que trataremos ms adelante50. En definitiva, ste es un campo
que presenta muchos retos e incgnitas por resolver.
Por otro lado, en respuesta a la demanda del mercado
de ingredientes que acten en aspectos especficos del
envejecimiento cutneo y orientados en general a mejorar la hidratacin, la elasticidad y el tono de la piel, diversas compaas cosmticas han lanzado productos con
principios activos que, segn refieren, afectan a la expresin de acuaporinas o su permeabilidad. En las pginas
web de las compaas fabricantes se encuentra como modulador de AQP3 el extracto de rbol de granada, flor de
pensamiento, violeta y productos qumicos como la trimetilglicina. De igual manera, se emplea como tratamiento
adelgazante y anticelulitis aparentes moduladores de
AQP7 en el tejido adiposo, tales como polifenoles, procianidinas, flavonoides y extractos de plantas y hierbas obtePiel. 2009;24(4):193-200

nidos de una larga lista de especies: ginseng, cacao, manzana, coco, hammamelis, kiwi y tomate, entre muchas
otras. Sin embargo, hacen falta datos experimentales que
determinen dicha actividad y aclaren el mecanismo de
accin de estas sustancias; por ejemplo, estudios controlados en que se determinen la cantidad de ARNm o de
los promotores de los genes de AQP tras la aplicacin de
cada sustancia.
AQP EN LA CICATRIZACIN
La cicatrizacin de heridas es un proceso complejo y
dinmico que requiere la participacin de varios mediadores solubles, matriz extracelular y diferentes tipos celulares (queratinocitos, fibroblastos, clulas endoteliales).
Clsicamente se reconocen cuatro etapas: hemostasia, inflamacin, proliferacin tisular y remodelacin, que se
solapan.
La etapa de proliferacin es clave para reemplazar el tejido lesionado mediante reepitelizacin, formacin de tejido de granulacin, reconstitucin de la matriz drmica y
neovascularizacin. Durante esta etapa, los queratinocitos y fibroblastos deben proliferan y migrar desde los
bordes de la herida. La angiognesis se inicia paralelamente a la fibroplasia, para el adecuado aporte nutricional51,52.
Una caracterstica importante de los ratones carentes
de AQP3 es el retardo en la cicatrizacin53. AQP3 se ha
involucrado en la proliferacin y migracin celular, dos
aspectos clave para una adecuada cicatrizacin:
1. El glicerol es sustrato fundamental para la produccin
de ATP y son bien conocidas sus propiedades biosintticas. Los cultivos de queratinocitos y fibroblastos humanos
con dficit de AQP3 demuestran una disminucin en su
proliferacin. La expansin celular inducida por el factor
de crecimiento epidrmico (EGF) es menor, con deterioro
en la cascada de sealizacin p38-MAP cinasa35,53.
2. El movimiento de agua a travs de AQP3 es esencial
para los cambios conformacionales que sufre la clula al
migrar. Varios estudios en ratones y cultivos de queratinocitos y fibroblastos humanos carentes de AQP3 coinciden en demostrar una disminucin en la migracin de estas clulas, con disminucin en la formacin de
protrusiones en los bordes de la herida35,53.
AQP3 EN ENFERMEDADES DE PIEL
Si consideramos que las AQP, especficamente la AQP3,
son relevantes en la fisiologa cutnea en cuanto a la proliferacin y la hidratacin de la piel, cabe suponer que las
enfermedades que conlleven hiperproliferacin (como la
psoriasis) o los trastornos en la funcin de barrera epidrmica (como la dermatitis atpica, el eccema y la ictiosis, entre otras) tengan un defecto subyacente en la expresin de AQP3.
Aunque se han hecho algunos ensayos para medir actividad y funcin de AQP3 en determinadas enfermedades
cutneas, an no se establece si la expresin alterada de
AQP3 est relacionada de manera significativa o es un
evento primario o secundario en las enfermedades der-

Arstegui JI. Manifestaciones cutneas en las enfermedades autoinflamatorias sistmicas

matolgicas. Por ejemplo, en un estudio controlado llevado a cabo en pacientes con dermatitis atpica, en el cual
se realiz microarray de ADN para analizar su expresin
gnica, se observ una cantidad de AQP3 3 veces superior a la de la piel normal. Adems, el gradiente descendente normal de AQP3 hacia las capas externas de la epidermis estaba ausente, con mayor expresin de esta
protena en el estrato espinoso. El autor postula que esto
permite un incremento del transporte de agua al estrato
crneo, que en los pacientes atpicos tiene reducida la
capacidad de retener lquido y, por lo tanto, se produzca
mayor prdida de agua54. Permanece sin elucidar si esta
sobreexpresin es una causa o un efecto de la enfermedad.
Asimismo, en muestras de piel de pacientes con eccema se encontr mediante inmunofluorescencia la expresin normal de AQP3 en las zonas sanas, mientras que
en la epidermis espongitica, caracterstica del eccema,
la AQP3 estaba completamente ausente. Esta observacin que tambin haba sido demostrada en ratones
indica una relacin entre el edema intercelular y la ausencia de AQP3. A pesar de que no haya evidencia de que la
ausencia de AQP3 sea la causa del edema intercelular y
probablemente sea una consecuencia indirecta del eccema, destaca el impacto de las alteraciones de AQP3 en la
homeostasis del agua30.
AQPS Y CNCER CUTNEO
La motivacin para estudiar el papel de la AQP3 en el
desarrollo de tumores de piel parte de la importancia del
transporte de glicerol como sustrato energtico para la
proliferacin de diversos tipos celulares y de la sobreexpresin de AQP3 en carcinomas escamocelulares25,55.
En un modelo murino de carcinognesis para estudiar
la formacin de tumores de piel, consistente en una nica
aplicacin de un iniciador tumoral (DMBA), seguido de
varias aplicaciones de un promotor tumoral (TPA), los ratones deficientes de AQP3 fueron resistentes a la formacin de tumores, mientras que en las mismas condiciones los ratones silvestres desarrollaron mltiples
papilomas. Estos papilomas tenan una expresin intensa
de AQP3, al igual que del marcador de proliferacin keratina-14, y carecan de marcadores de diferenciacin, un
fenotipo similar al de los carcinomas escamocelulares humanos. Aunque las respuestas apoptticas y la penetracin del promotor fueron similares en ambos grupos, los
ratones carentes de AQP3 no continan el proceso tumoral. Esto indica que, si bien AQP3 no afecta al paso de iniciacin tumoral, interviene en los pasos siguientes de
proliferacin celular56.
Experimentos realizados en ratones vivos y queratinocitos en cultivo, con el fin de establecer los mecanismos celulares del fenotipo tumoral, revelaron que los queratinocitos deficientes de AQP3 tenan un contenido reducido de
glicerol, su metabolito glicerol-3-fosfato y ATP, sin deterioro de la funcin mitocondrial. La suplementacin de glicerol logr corregir dichas alteraciones y estudios posteriores coinciden en establecer una correlacin positiva entre
la cantidad de glicerol y la proliferacin epidrmica25.

A partir de estos resultados, Verkman et al postulan la

hiptesis de que el transporte de glicerol a travs de
AQP3 es un factor determinante para la proliferacin y la
tumorognesis cutneas, por un mecanismo en el que el
glicerol celular es un regulador clave de la energa celular (ATP). Este mecanismo tambin incluye la incorporacin del glicerol en la sntesis de lpidos, la sealizacin
de la MAP cinasa facilitada por ATP y una retroalimentacin positiva en la que la proliferacin celular incrementa
la expresin de AQP325.
Adems del papel de AQP3, algunos experimentos incan asociacin de AQP1 con la progresin de melanoma.
En ratones inyectados va intravenosa con lneas celulares de melanoma, se evidenci que los ratones que recibieron las lneas de melanoma carentes de AQP1 presentaban menor diseminacin tumoral y metstasis
pulmonares, mientras que las lneas de melanoma que
expresaban AQP1 se extravasaron al tejido pulmonar a
las 6 h de la inyeccin y los ratones que las recibieron desarrollaron mayor cantidad de metstasis a la tercera semana, que fueron confirmadas histolgicamente. Esto resalta la importancia de AQP1 en favorecer la migracin
celular y la diseminacin tumoral. Los rpidos cambios
en el volumen intracelular mediados por AQP1 facilitan
las modificaciones en la morfologa de la clula, necesarias para moverse a travs de los espacios intercelulares,
y generan fuerzas hidrostticas que sirven de propulsin,
apartando las clulas vecinas18,29.
No obstante todas estas observaciones, son necesarios
ms estudios para esclarecer los mecanismos y las rutas
moleculares que asocian la sobreexpresin de AQP con
la carcinognesis cutnea.
FUTURO
Gracias al estudio en ratones transgnicos con mutaciones o ausencia de AQP, se ha establecido la importancia de estas protenas en la fisiologa y la fisiopatologa
humanas. Las AQP representan potenciales blancos farmacolgicos para el tratamiento innovador de varias entidades como el cncer, las enfermedades inflamatorias, el
edema cerebral, la epilepsia, el glaucoma, las alteraciones
metablicas, los trastornos exocrinos y la obesidad57,58.
En cuanto a la piel, an quedan por descubrir funciones diferentes del transporte de solutos y las implicaciones patolgicas del aumento o la disminucin de la expresin de los diversos tipos de AQP presentes en las clulas
cutneas. Adems, es crucial encontrar mecanismos o
agentes inocuos capaces de regular la expresin y/o la
funcin de las AQP.
Hasta el momento es posible presumir que la inhibicin o supresin de AQP3 constituye una diana teraputica para el cncer de piel distinto de melanoma. Por el
contrario, la estimulacin de AQP3 favorecera la hidratacin, mejorara la cicatrizacin en casos de quemaduras,
lceras o traumas, y adems resultara un tratamiento
ms especfico para el envejecimiento cutneo. Desafortunadamente, pese a la bsqueda incesante en varios laboratorios, an no se ha encontrado un activador o inhibidor especfico de la actividad de las AQP.
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