INMUNIDAD EN EL PERODO NEONATAL

DrC. Manuel Daz lvarez

Especialista de 2do grado en Pediatra y Neonatologa. Profesor Titular. Doctor en Ciencias
Mdicas. Email: mfdiaz@infomed.sld.cu
Servicio de Neonatologa. Hospital Peditrico Universitario Juan M. Mrquez.
Marianao, Ciudad Habana.
CARACTERSTICAS DEL NEONATO QUE FAVORECEN LA INFECCIN.
El perodo neonatal se caracteriza por ser un perodo de riesgo para la incidencia y gravedad de
las infecciones, como est ampliamente demostrado en la literatura y en la prctica clnica,
resultando mayor el riesgo cuando este recin nacido (RN) es un prematuro. En estos pacientes
las infecciones tienden a ser comnmente sistmicas, afectar con mayor frecuencia el sistema
nervioso central y ser ms letales. Por este motivo, a pesar del advenimiento de nuevos
antibiticos y estrategias de prevencin, las infecciones continan siendo un problema de
morbimortalidad en el perodo neonatal.
Entre los factores que favorecen el incremento de las infecciones en los RNs tenemos que estas
pueden originarse perinatalmente, adems de las fuentes de infeccin para otros perodos de la
vida, como son las infecciones originadas en la comunidad y las nosocomiales; quiere decir,
tienen una fuente ms de infeccin. Estas infecciones perinatales pueden expresarse clnicamente
en la mujer embarazada, pero muchas veces cursan de manera oculta para todos y mientras tanto
se afecta el feto sin tomarse medidas especficas, o cuando se produce el parto, el RN ya tiene un
tiempo de latencia de la infeccin, por lo que el tratamiento llega muchas veces en un estadio
avanzado, con menor probabilidad de curar y salvar al paciente.
Otro aspecto que favorece el incremento de las infecciones en el RN es que este es un ser en
desarrollo constante de todos sus aparatos y sistemas, y al nacimiento no ha logrado obtener aun
la madurez en determinadas funciones tales como el sistema de defensa inmune. No obstante a
eso, su capacidad de respuesta es lo suficientemente elemental y necesaria para poder sobrevivir,
al pasar bruscamente de la vida fetal en un medio estril, a la etapa extrauterina, en la cual hay un
constante enfrentamiento a una extensa variedad de agentes biolgicos, con los que tiene que
interactuar y a la vez, evitar ser agredido por los mismos. La exposicin prenatal y postnatal a

productos microbianos ambientales que pueden activar la inmunidad innata, puede acelerar este
proceso de maduracin.
BREVE RESEA DE LA INMUNIDAD
La inmunidad se puede definir como conjunto de mecanismos que intervienen en la defensa del
organismo ante diversos agentes extraos. Una parte de esta inmunidad se debe a la respuesta
inmune, aunque intervienen otros mecanismos. Todos los mecanismos del sistema inmune recaen
en detectar rasgos estructurales del agente extrao que lo marcan como distintos de las clulas del
husped. Esta discriminacin de husped-agente extrao es esencial para permitir al husped
eliminar el agente sin dao excesivo a sus propios tejidos. El reto del sistema inmune es por otra
parte, su capacidad de seleccionar entre una respuesta inmune protectora contra
microorganismos, tumores, trasplante, y de tolerancia inmunolgica a los antgenos propios y
alimentarios.
Los agentes extraos son diversos y muchos son potencialmente patgenos para el organismo. La
exposicin o ingreso de estos al medio interno del organismo puede ser por:

Contacto

Ingestin

Inhalacin

Introduccin directa al medio interno

Los mecanismos que intervienen en la defensa del organismo podemos enfocarlos as:

Inmunidad natural (inespecfica)

Barreras fsico-qumicas

Respuesta inmune innata

Inmunidad adquirida (especfica)

A- Inmunidad natural (inespecfica)

Dada la exposicin limitada a antgenos in utero y los defectos en la inmunidad adaptativa
neonatal, los RNs deben recaer en su sistema inmune innato para su proteccin de manera
significativa.

A-1 Barreras fsico-qumicas

Estas barreras constituyen la primera lnea de defensa. Se debe a la presencia de determinadas
condiciones o funciones inherentes a la fisiologa del organismo humano que obstaculizan la
entrada desde el exterior, adherencia o penetracin al medio interno de microorganismos u otros
agentes. Ejemplos de estas barreras fsico-qumicas son:

Mecnica:

Qumica:

Trquea

Otros:

sudor, moco, flora, lgrimas

Cilios:

epitelios de piel y mucosas

Temperatura, pH cido, tos, estornudo

Defensinas:

pptidos (15-20 aa) que actan como antibiticos de amplio espectro

A-2 Respuesta inmune innata

Si se vence la primera lnea de defensa, entonces entran en funcin los componentes del sistema
inmune. En la respuesta inmune innata se produce una reaccin a la invasin por un agente
agresor y en la misma intervienen componentes celulares y humorales. Las tareas del sistema
inmune innato son aclarar el cuerpo de la invasin microbiana, mediante la reduccin del nmero
y virulencia de los microorganismos, as como coordinar e instruir la respuesta inmune
adaptativa. Las caractersticas principales de la respuesta del sistema inmune innato son:

Desencadenada por inmunoestimulantes asociados a patgenos

Las molculas de reconocimiento estn expresadas ampliamente en un gran nmero de

clulas del organismo

No requiere contacto previo

Mecanismos de defensa que no incrementan tras exposiciones repetidas a la molcula o

agente (no hay memoria inmune)

La misma clula o molcula del organismo acta frente a las diferentes molculas o
agentes extraos

Respuesta rpida

Mediada principalmente por granulocitos, monocitos-macrfagos y clulas NK (natural

killer)

La respuesta inmune innata se ejecuta por diversos mecanismos inespecficos.

Fagocitosis

Inflamacin

Protenas de fase aguda

Sistema del complemento

Clulas NK

Clulas dendrticas

Fagocitosis
La fagocitosis es un mecanismo por el cual el agente agresor es internalizado al medio interno de
la clula inmune, en donde sufre un proceso de degradacin enzimtico que lleva a su destruccin
en las que actan aniones superxido, radicales hidroxilo, oxido ntrico y otros. Las principales
clulas que son capaces de realizar este proceso son los macrfagos, monocitos y neutrfilos. Los
granulocitos neutrfilos y las clulas del sistema fagoctico mononuclear se originan de la mdula
sea de las colonias de clulas granulocticas y monocito-macrfago. Los factores estimulantes
de la colonia (G-CSF/GM-CSF), inducen la proliferacin, maduracin y diferenciacin en
neutrfilos y monocitos. Los neutrfilos y monocitos son clulas fagocitarias circulantes,
mientras que los macrfagos estn distribuidos por toda la economa tisular. Los monocitos
circulan en el torrente sanguneo 2 a 3 das y posteriormente migran para localizarse algunos en
los tejidos inflamatorios, mientras que otra subpoblacin coloniza tejidos en condiciones basales
y constituyen un pool de macrfagos residentes, los cuales pueden sobrevivir meses o aos y
adquieren especificidad de tejido (Ej. clulas de Kupffer en el hgado, clulas microgliales en el
cerebro, macrfagos alveolares, y otros).
Cuando el neutrfilo llega al foco de infeccin se adhiere, a travs de los receptores FC de
inmunoglobulinas, el complemento, la fibronectina, etc. y procede a la ingestin del
microorganismo y a su incorporacin al fagosoma de la clula, donde tiene lugar su muerte
(Figura 1). En los granulocitos activados se produce la fusin de los grnulos con la membrana
del fagosoma, con liberacin del contenido de los grnulos primarios y secundarios en su interior;
ello se acompaa de la puesta en marcha del metabolismo oxidativo. Con la activacin de la

NADPH oxidasa del fagosoma se reduce el oxgeno molecular, generando grandes cantidades de
ion superxido: ste tiene un efecto bactericida directo, contribuye a la formacin de perxido de
hidrgeno (H2O2), de gran poder microbicida y se combina con aluros (ion Cl), en presencia de
mieloperoxidasa, originando otros productos txicos.
Adems de los mecanismos de muerte que dependen de oxgeno, tambin hay mecanismos
microbicidas independientes de oxgeno en los fagocitos, facilitados por la presencia de algunas
sustancias en los grnulos citoplasmticos que tienen capacidad microbicida por s mismas
(captesina G, lisozima y defensinas). Las protenas catinicas (catepsina) liberadas en los
fagolisosomas pueden daar a las membranas bacterianas; la lisozima rompe las paredes celulares
de las bacterias; la lactoferrina quela al hierro, lo cual priva a la bacteria de este requerimiento
nutricional; las enzimas hidrolticas degradan protenas bacterianas.

Figura 1. Mecanismo de la fagocitosis. La fagocitosis se basa en que la clula engulle alguna partcula y luego la
digiere en el interior de las vesculas digestivas que se forman.
Las clulas fagocticas usan una variedad de receptores Fc y receptores de complemento para
incrementar la captacin de partculas que han sido marcadas por el sistema innato y adaptativo
para su destruccin (Figura 2). Las bacterias que tienen anticuerpos IgG unidos a su superficie
tiene la regin Fc expuesta y esta parte de la molcula de inmunoglobulina (Ig) es reconocida por
el receptor Fc de los fagocitos. La unin al receptor para Fc requiere de la interaccin previa del
anticuerpo con el antgeno. La unin de las bacterias cubiertas con IgG a los receptores Fc resulta

en una fagocitosis aumentada y en la activacin de la actividad metablica de los fagocitos

(estallido respiratorio). Adems las clulas fagocticas tienen un receptor para el tercer
componente del complemento, C3b. La unin de las bacterias cubiertas con el C3b a este receptor
resulta tambin en una fagocitosis aumentada y en la estimulacin del estallido respiratorio.

Figura 2. Receptores en las clulas fagocticas. En la superficie celular se encuentran receptores Fc para antgenos
unidos a IgG, receptores para antgenos unidos a complemento y receptores scavenger.
Los fagocitos tienen una variedad de receptores tipo Toll-like (RTL) o tambin llamados
receptores de patrones de reconocimiento los cuales reconocen amplios patrones moleculares
denominados PAMPS (pathogen associated molecular patterns), que presentan los agentes
infecciosos (Figura 3). La unin de agentes infecciosos va los RTL resulta en fagocitosis y
liberacin de interleuquinas (IL) inflamatorias por los fagocitos, tales como IL-1, IL-6 y factor de
necrosis tumoral (TNF)-alpha. Los RTL, son receptores transmembrana con dominios
extracelulares que contienen unidades repetitivas ricas en lectina y dominios citoplasmticos con
homologa al dominio citoplasmtico del receptor IL-1. El sistema RTL est altamente
organizado en desarrollar seales sofisticadas, para instruir y regular tanto al sistema inmune
innato como al adaptativo, con lo que se asegura as una respuesta inmune efectiva y coordinada,
para que se establezcan las defensas a corto y largo plazo. Hasta el momento se han definido 10
RTL humanos. Los RTL son especficos, cada miembro de la familia media la respuesta a un
grupo particular de ligandinas microbianas.
La funcin primaria de los RTL es sealizar que los agentes extraos han roto las barreras de
defensa del organismo. Los RTL parece que hacen esto mediante el reconocimiento de rasgos

estructurales comunes de los microorganismos conocidos como patrones moleculares asociados a

patgeno, los cuales estn presentes en los microorganismos pero no en el husped. Este patrn
molecular incluye lipopolisacridos de las bacterias Gram negativas, peptidoglicano, cido
lipoteicoico, y otros. Los RTL se encuentran particularmente en los macrfagos y clulas
dendrticas, pero tambin se expresan en neutrfilos, eosinfilos, clulas epiteliales y
keratinocitos. La mayora de los RTL son protenas de membranas, pero hay dos tipos de ellos
que se expresan intracelularmente (RTL9 y RTL3). La activacin de la mayora de los RTL
inducen respuestas celulares asociadas con inflamacin aguda y crnica. Cuando las ligandinas
microbianas interactan con sus respectivos RTL, las protenas adaptadoras intracelulares
transducen la seal, resultando en activacin de miembros de la familia del factor nuclear de
transcripcin proinflamatorio (NF-kB), que lleva a una expresin incrementada de genes
codificando citoquinas y otros mediadores inflamatorios.

Figura 3. Representacin de sealizacin mediada por el receptor like-Toll (RLT)-4. La molcula receptor de
membrana CD14 para lipopolisacridos (LPS) se une al RLT-4 que tiene un dominio intracitoplasmtico el cual, bajo
estimulacin de LPS, media el reclutamiento de molculas adaptadoras incluyendo antgeno de diferenciacin
mieloide 88 (MyD88), quien sufre autofosforilacin bajo asociacin con el adaptador y activa el receptor para el
factor de necrosis tumoral asociado a factor 6 (TRAF-6). Las seales por va de TRAF-6 resultan en fosforilacin y
degradacin del inhibidor de kB (I-kB), liberando el dimrico factor nuclear-kB (NF-kB) para translocacin dentro
del ncleo y poner en marcha los genes diana.

Inflamacin
La inflamacin es un proceso en que se movilizan varias lneas celulares, concentrndose en el
sitio de invasin o lesin por agentes patgenos para aclarar los mismos del sitio de agresin. Las
clulas que llevan el peso fundamental del proceso son los neutrfilos. La actividad de los
neutrfilos se basa en su capacidad de responder a los estmulos ambientales a travs de la
interaccin de los receptores situados en su membrana con los ligandos, conocindose distintos
grupos de receptores, que intervienen estimulando o inhibiendo especficamente el
funcionamiento celular. Hay varios pasos secuenciales necesarios para que sea efectivo el
proceso inflamatorio.

Estmulo

Activacin del endotelio

Adhesin de leucocitos

Quimiotxis

Diapdesis

Liberacin de sustancias (citoquinas, xido ntrico)

Vasodilatadores

Aumentan permeabilidad capilar

Migracin de fagocitos al sitio de tejido daado

Entrada al tejido daado de enzimas del sistema de coagulacin sangunea

Reparacin del tejido daado y regeneracin con tejido nuevo

La misin esencial de los neutrfilos es ingerir y matar los microorganismos responsables de

infeccin, para ello las clulas se dirigen al foco inflamatorio desde el lecho vascular (Figura 4).
Para que las clulas dejen el torrente circulatorio y lleguen al foco inflamatorio tisular es
necesario que se activen las clulas endoteliales y adquieran ciertos receptores de superficie que
reaccionen con las correspondientes selectinas de las clulas sanguneas. La activacin es
provocada por citoquinas liberadas en el foco. La adhesin con las selectinas es precoz pero dbil
y slo consiguen frenar las clulas. Luego la unin es mediada por integrinas, que causan una
fuerte fijacin. La clula, una vez detenida, ya puede pasar por quimiotactismo al foco
inflamatorio (Figura 5). La salida del torrente circulatorio, a travs de un mecanismo de
diapdesis, y su migracin al foco de infeccin, es promovida por citoquinas y sustancias
quimiotcticas de origen celular, o producidas por microorganismos (Figura 6). Una vez en el

foco de infeccin las inmunoglobulinas y el complemento favorecen el contacto del

microorganismo con la pared celular para que se efecte su ingestin, o fagocitosis, pasando al
fagosoma donde se vierten las sustancias de los grnulos y se activa el metabolismo oxidativo
con la generacin de productos txicos que ocasionan la muerte y digestin de los
microorganismos (mecanismo de la fagocitosis).

Figura 4. Mecanismo de la inflamacin. Los neutrfilos son capaces de llegar hasta el foco infeccioso mediante
distintos pasos, lo cual involucra otras sustancias, para eliminar el agente extrao y culminar el proceso con
reparacin del tejido daado y regeneracin con tejido nuevo.

Figura 5. Elementos necesarios para que ocurra la fijacin de los neutrfilos a la pared de los vasos sanguneos. La
activacin de las clulas endoteliales produce la liberacin de selectinas e integrinas, quienes facilitan la adhesin y
fijacin de los neutrfilos a la pared de los vasos sanguneos.

Figura 6. Mecanismo en la diapdesis de los polimorfonucleares neutrfilos que permite a estas clulas atravesar la
pared vascular y llegar al espacio intersticial, al pasar entre las uniones de las clulas endoteliales mediante
transformacin de la citoarquitectura del neutrfilo.

Protenas de fase aguda

En el organismo humano existen varias protenas que se activan o sintetizan en la fase aguda de
una infeccin, difiriendo en sus caractersticas moleculares, localizacin y mecanismo de accin,
pero definitivamente van a interactuar con otros componentes del sistema inmune y tambin tener
accin directa sobre el agente extrao al organismo. Algunas de estas protenas que ms se han
estudiado son:

Protena C reactiva (PCR)

Interfern (IFN)

Otras: 1-antitripsina, 2-macroglobulina, fibringeno

El hgado secreta una gran cantidad de PCR en la circulacin y lo hace ms rpido y en mayor
cantidad que otras protenas de fase aguda que se miden rutinariamente en la clnica como pista
de una infeccin. Se plantea que la IL-6 es el principal mediador que estimula la produccin de
PCR, pero otras citoquinas como la IL-1 y el TNF- tambin estn involucrados. Hay inequvoca
evidencia de que la PCR juega un rol en las defensas del organismo contra los microorganismos,
plantendose que su accin protectora se debe a que reduce la proliferacin de bacterias en los
estadios iniciales de la infeccin mediante la activacin del complemento, opsonizacin y la
induccin de fagocitosis.
Sistema del complemento
El sistema de complemento es un buen ejemplo de un proceso de activacin secuencial en
cascada, permitiendo una amplificacin de la respuesta humoral (Figura 7). En este proceso,
distintas protenas plasmticas en forma de proenzimas se van activando para producir sustancias
capaces de cumplir funciones bactericidas o lticas, de opsonizacin y quimiotaxis. La activacin
puede iniciarse por la presencia de sustancias extraas o de anticuerpos y hay 3 vas por la que
puede producirse que se conocen como:

Va clsica

Va alterna

Va dependiente de lecitina

La va clsica tiene un origen diferente a la alterna pero se llega a un paso que comparten la
misma secuencia de activacin, o sea, que convergen y de hay su nombre de va comn. La va
clsica se activa ante la presencia de anticuerpos circulantes que se unen a la protena C1,
mientras que la va alterna no necesita la presencia de estos, sino la confrontacin con ciertos

componentes en la superficie del microorganismo. La va dependiente de lecitina se desencadena

por la unin de una protena portando lecitina o ficolina, a las estructuras de carbohidratos
bacteria/hongo. La cascada de activacin del sistema de complemento se ilustra a continuacin:

Figura 7. Representacin esquemtica de la cascada de activacin del sistema de complemento en que se aprecia
las vas por las que puede iniciarse y secuencia en el proceso de activacin.
Clulas NK
Otro de los mecanismos de inmunidad innata es el de las clulas NK, los cuales son un subtipo de
linfocitos que destruyen las clulas extraas sin mediar contacto previo. Las clulas NK se
conocen tambin como linfocitos granulares grandes (LGL, por sus siglas en ingls) ya que se
asemejan morfolgicamente a los linfocitos, excepto que son ligeramente ms grandes y tienen
numerosos grnulos. Las clulas NK se identifican por la presencia de los marcadores de
superficie CD56 y CD16 y la ausencia del marcador CD3.
Cuando se incuban con IL-2 e IFN-gamma, las clulas NK se convierten en clulas activadas por
linfocinas (LAK, por sus siglas en ingls), las cuales son capaces de matar clulas malignas
(Figura 8). La exposicin continua a IL-2 e IFN-gamma capacita a las clulas LAK para matar a
clulas transformadas as como malignas. Las clulas NK y LAK no tienen receptores especficos
a antgeno, ms que eso, ellas tienen receptores inhibitorios y activadores que reconocen los
antgenos del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) propios y otras ligandinas de la
superficie celular; estos son un receptor activador de la citotoxicidad (KAR) y un receptor

inhibidor de la citotoxicidad (KIR). Cuando el KAR encuentra su ligando, un ligando activador

(KAL) en la clula diana, las clulas NK o LAK son capaces de matar a las clulas diana. Sin
embargo, si el KIR se une tambin a su ligando entonces la citotoxicidad es inhibida aunque el
KAR se encuentre unido al KAL. Los ligandos del KIR son las molculas del MHC clase I. Por
lo tanto, si una clula diana expresa molculas MHC clase I no ser destruida por las clulas NK
o LAK aunque sta tenga KAL que se una al KAR. Las clulas normales expresan
constitutivamente molculas MHC clase I en su superficie, sin embargo, las clulas malignas y
las infectadas por virus regulan negativamente la expresin de las molculas MHC clase I.
Gracias a ello las clulas NK eliminan las clulas que no expresan las molculas de MHC clase I
debido a supresin por infeccin viral, o por prdida de la expresin debido a transformacin
maligna, sin afectar a las clulas normales. Las clulas NK son verdaderas clulas centinelas,
aunque su actuacin frente a las infecciones es comn, tienen una gran importancia en la defensa
del organismo ante las clulas tumorales y en los trasplantes.

Figura 7. Activacin de las clulas NK que se convierten en clulas activadas por linfocinas (LAK) bajo el
estmulo de IFN e IL-2, lo cual les da la capacidad de eliminar clulas del organismo malignas u otras no malignas
transformadas por infeccin viral.

Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas derivan de la mdula sea de origen hematopoytico, las cuales tienen un
nico rol y es la presentacin primaria de antgenos a las clulas nativas de la rama efectora de la
respuesta inmune. Sus diferentes subpoblaciones se encuentren en la sangre, rganos linfoides
secundarios y en los sitios que son puerta de entrada de patgenos (piel y mucosas). En la sangre,
tejidos y ndulos linfoides, dos subtipos de clulas dendrticas se han caracterizado, una
mieloide y la otra plasmacitoide. Ambos subtipos difieren en su morfologa, fenotipo de
superficie y, posiblemente, en sus capacidades funcionales. A pesar de las diferencias observadas
entre las clulas de origen linfoide y mieloide, ellas comparten varias propiedades, como su
morfologa dendrtica, y la expresin de un conjunto de molculas necesarias para la estimulacin
de los linfocitos T vrgenes, tales como: MHC clase I y II, distintos marcadores de superficie,
receptores de reconocimiento de patrones moleculares, receptores de quimiocinas, receptor para
TNF, receptores para fragmentos del complemento, y receptores para Fc de inmunoglobulinas.
Otro aspecto a destacar es que las clulas dendrticas, cuando salen a la periferia a colonizar los
diferentes tejidos, se encuentran en un estado "inmaduro". Las clulas dendrticas inmaduras se
especializan en su capacidad para tomar y procesar antgeno para presentacin en receptores de
MHC clase I y II, procesando los antgenos en endosomas y proteosomas intracelulares. La
maduracin de las clulas dendrticas puede ser inducida por estimulacin con antgenos
extraos, citoquinas o restos necrticos en el ambiente y por la provisin de seales de ayuda
del ambiente celular circundante, tales como ligandinas CD40 en las clulas T CD4+. Cuando
estn maduras las clulas dendrticas presentan los antgenos procesados en el contexto de MHC
clase I y II, o protenas de superficie CD1 a las clulas T CD4+ y CD8+, adems a las clulas
NK. Las clulas dendrticas pueden estimular no solo la respuesta inmune adaptativa en la forma
respuesta de anticuerpos de clulas B, por medio de clulas T CD4+, sino tambin las respuestas
innatas ms rpidas de clulas T CD8+ y clulas NK. Los macrfagos pueden diferenciarse como
clula presentadora de antgeno (CPA) y asociar pptidos derivados de antgeno a sus molculas
de MHC clase II, para as contribuir a la inmunidad adaptativa al inducir activacin de linfocito T
especfico.

B- Inmunidad adquirida o adaptativa (especfica)

Este tipo de respuesta incluye la proliferacin de linfocitos T y B antgeno-especfico siguiendo a
la presentacin del antgeno a su receptor por las clulas del sistema inmune innato. La
inmunidad adquirida o adaptativa tiene caractersticas que permiten diferenciarla de la innata y
que consiste en:

Requiere contacto previo con el agente (sensibilizacin)

Es pequeo el nmero de clulas con especificidad para algn patgeno individual, por lo
que las clulas que encuentran y reconocen un patgeno deben proliferar para alcanzar
suficiente nmero para alcanzar una respuesta efectiva

Mecanismos de defensa que incrementan tras exposiciones repetidas a la MISMA

molcula o agente (hay memoria inmune)

Cada molcula o agente extrao es reconocido por clulas diferentes

Respuesta lenta pero muy eficaz y selectiva

Mediada por el sistema inmune (principalmente linfocitos, pero tambin intervienen otras
clulas)

La inmunidad especfica tiene dos componentes fundamentales que son:

Humoral: mediada por anticuerpos

IgA(secretoria), IgA(humoral)

IgD

IgE

IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

IgM

Celular: mediada por clulas

Linfocitos T citotxicos

Linfocitos T de ayuda (Helper)

B-1 Humoral
La inmunidad humoral est representada por la sntesis de Ig por los linfocitos B, los cuales para
producir las mismas se transforman y diferencian en clulas plasmticas. Estas clulas se activan
por la interaccin con los linfocitos T y el antgeno. La primera respuesta ante un antgeno es la
produccin de IgM (respuesta primaria) y posteriormente la de IgG (respuesta secundaria).

Una diferencia fundamental entre el reconocimiento de antgeno por las Ig y por los receptores de
clulas T (TCR), es que las Ig pueden reconocer estructuras tridimensionales complejas, mientras
que los TCR reconocen solo eptopes de pptidos lineares cortos.
B-2 Celular
Las clulas T se diferencian en el timo. Los linfocitos no diferenciados entran a la corteza del
timo donde ellas proliferan y expresan molculas transmembrana CD3, TCR, CD4 y CD8. La
mayor parte de estas clulas muere en el timo, pero una pequea parte pierde alguno de los
marcadores CD4 o CD8. Las clulas CD4- CD8+ o CD4+ CD8- son seleccionadas por una
interaccin con MHC clase I (con las clulas CD4- CD8+) o MHC clase II (con las clulas CD4+
CD8-) del estroma tmico, para dejar este rgano y entrar a la circulacin sistmica. Las clulas
maduras que son CD4+ son clulas de cooperacin; aquellas que son CD8+ son
citotxicas/supresoras.
Los linfocitos T son clulas especializadas que despus de ser estimuladas por las CPA y ser
activadas, responden a los nuevos antgenos mediante la produccin o expresin de citoquinas en
sus membranas celulares que amplifican o regulan algunos procesos de la respuesta inmune.
Adems de las funciones efectoras, estas citoquinas toman parte en efectos claves para la
proliferacin de las clulas NK, monocitos, linfocitos B y la proliferacin de los linfocitos T. La
clase mayor de linfocitos T se define por su expresin de los TCR ; este receptor reconoce los
antgenos peptdicos presentados en un complejo con las protenas de los MHC clase I y II.
La mayor funcin de los linfocitos T es identificar y destruir las clulas que han sido infectadas
por patgenos que se multiplican intracelularmente. De los muchos mecanismos por los cuales
los linfocitos T reconocen sus antgenos diana se enfoca en la respuesta de estos linfocitos sobre
las clulas infectadas, o sobre las clulas que han tomado antgenos microbianos por medio de
fagocitosis o picnocitosis y no en el antgeno libre en solucin. Los linfocitos T reconocen un
complejo molecular de un antgeno microbiano ms una estructura propia. Las estructuras propias
son las molculas de MHC unidas a pptido antignico (tambin denominadas antgenos HLA),
dos clases de glicoprotenas de la superficie celular que unen fragmentos de protenas que han
sido sintetizadas dentro de la clula (molculas MHC clase I), o han sido ingeridas por las clulas
y proteolticamente procesadas (molculas MHC clase II). Hay tres tipos de molculas MHC

clase I: HLA-A, HLA-B y HLA-C; mientras que para las molculas MHC clase II tambin
existen tres tipos denominadas: HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP.
Para una completa activacin de los linfocitos T se requiere de la interaccin entre el TCR y las
molculas pptido-MHC, pero adems la interaccin adicional entre la molcula CD28
coestimulatoria en el linfocito T y CD80 o CD86 en la CPA. Los linfocitos T producen, durante
las respuestas inmunes natural y especficas, una familia de citoquinas o interleukinas, las cuales
son protenas solubles de bajo peso molecular y que son potentes a bajas concentraciones, las
cuales se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas donde van a ejercer su
funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular de seal que altera el patrn de
expresin gnica, de modo que modulan la actividad celular de proliferacin, diferenciacin y
secrecin. Tienen un rol fundamental en el desarrollo inmunolgico. Algunas de estas son:
IL-1
IL-6
IL-10
IL-12
TNF-
Interfern-
Los linfocitos T se diferencian en algunas subpoblaciones diferentes, incluyendo linfocitos T
citotxicos o CD8+ y linfocitos T de ayuda (helper) o CD4+. Adems de su rol marcador para
estas clulas de CD4+ y CD8+, estos sirven como coreceptores en la interaccin de las clulas TCPA.
Los linfocitos T citotxicos o CD8+ son un grupo celular que desempean sus funciones inmunes
con eficiencia y tienen una serie de caractersticas.

Presentan receptores de superficie que reconocen protenas en la membrana de otras

clulas

Tienen gran variedad de receptores

Destruyen clulas con protenas extraas presentadas por las CPA

Clulas infectadas por virus

Clulas tumorales

Clulas trasplantadas

Otro grupo celular son las clulas T de ayuda o CD4+, las cuales tambin tienen caractersticas
muy propias.

Ayudan a los linfocitos Tc y linfocitos B

Liberan citoquinas

Mecanismo de seguridad

Intervienen en la seleccin de los mecanismos efectores: respuesta Th1 o Th2.

Cuando los linfocitos T nativos CD4+ y CD8+ se activan por las CPA, estas se diferencian en las
subpoblaciones distintas funcionalmente dependiendo de las citoquinas y seales
coestimulatorias que ellas reciben durante el proceso de activacin. Cuando las clulas T CD4+
se activan por las CPA segregando IL-12 se diferencian a clulas efectoras productoras de altos
niveles de Interfern- e IL-2 (nombradas clulas TH1), mientras que las clulas T CD4+
activadas por las CPA estimuladas por IL-4 que expresan CD86 se diferencian a clulas efectoras
productoras de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 (nombradas clulas TH2). Generalmente las clulas TH1
sostienen las respuestas inmunes mediada por clulas, mientras que las clulas TH2 sostienen las
respuestas humoral y alrgica. La mayora de las respuestas inmunes de las clulas TH muestran
una combinacin de rasgos TH1 y TH2; sin embargo, despus de inmunizacin prolongada, la
respuesta puede resultar dominante como TH1 o TH2. Los factores que determinan si las clulas
CD4+ tienen respuestas TH1 o TH2 se desconocen, pero puede ser influenciado por el tipo de
patgeno, el tamao del inculo bacteriano y el sitio de infeccin.
Independientemente de la subdivisin y clasificacin que hemos utilizado, estas son de cierta
manera aparente, pues hay una imbricacin y superposicin de mecanismos, a veces muy difciles
de dilucidar, en la respuesta inmune del organismo ante una agresin y esto se debe a que existe
una colaboracin muy estrecha entre los mecanismos inmunolgicos, con la respuesta innata
representando la primera lnea de defensa del husped y la respuesta adaptativa resultando
prominente despus de algunos das cuando las clulas T y B han tenido una expansin clonal.
Un esquema resumido (Figura 9) de los distintos tipos de los mecanismos efectores que se
seleccionan y las implicaciones inmunes de las mismas se esquematizan a continuacin:

IL-12

Actividad de

TH1

las clulas NK

IL-12

Inmunidad

IL-2

mediada por

IFN-

clulas

IFN-
INFLAMACIN
CPA

TH0

IL-10

TH2

IL-5

Activacin de eosinfilos

IL-6

Respuesta de fase aguda

IL-10

Subregulacin de la

IL-13

inflamacin

IL-4

Activacin de clula B (Ig)

IL-4

SNTESIS DE
ANTICUERPOS
Figura 9. Aparecen esquematizadas las clulas T helper TH1 y TH2. La naturaleza y dosis del antgeno presentado
por la clula presentadora de antgeno (CPA) puede tambin influenciar si el fenotipo TH1 o el TH2 se manifiesta.
Las lneas continuas y discontinuas representan influencias positivas y negativas respectivamente.

INMUNIDAD EN EL FETO Y RECIN NACIDO

Despus de repasar algunos aspectos de la inmunidad podemos adentrarnos en el desarrollo de
los procesos inmunes que ocurren desde la formacin del feto hasta el perodo neonatal y
establecer de esta manera algunas comparaciones que permitan ilustrar con mayor exactitud por
qu se dice que el RN es un ser que todava no ha madurado inmunolgicamente.

I-

Etapa fetal

El feto se desarrolla en un medio estril pero no exento de exposicin ocasional a distintos

microorganismos que pueden alcanzar el claustro materno o el medio interno del feto. De esta
manera ya desde muy temprano del propio desarrollo de los distintos rganos y sistemas, los
elementos relacionados con la inmunidad tambin tienen lugar.
El sistema inmune proviene de las clulas derivadas de las clulas precursoras del sistema
hematopoytico, cuya mayor fuente es el saco germinal hasta la tercera semana de vida fetal,
seguido por el hgado fetal a las 8 semanas y finalmente por la mdula sea despus del quinto
mes de gestacin. Durante la vida intrauterina estas clulas son sometidas al efecto de un
microambiente especializado, tales como de la mdula sea y el timo, respondiendo a las seales
de estimulacin, proliferacin y diferenciacin, resultando en la proliferacin y diferenciacin,
para as formar el sistema inmune innato y especfico. Esto es un proceso complejo y detallado.
Durante el desarrollo tmico, las clulas T que reconocen algn antgeno unido a los complejos
MHC propios del individuo, son seleccionadas positivamente (restriccin a los MHC propios),
mientras que aquellas que no lo hacen sufren apoptosis. En un proceso de seleccin ulterior,
aquellas que reconocen el complejo antgenos-propios/ MHC son eliminados (seleccin
negativa), previniendo as la autoinmunidad. Menos de un 2% de los precursores de clulas T que
entran al timo pasan por este riguroso proceso de seleccin y lo abandonan como clulas T
nativas maduras. El origen de las distintas lneas celulares (Figura 10) que constituyen el sistema
inmune se muestra a continuacin:

Figura 10. Representacin esquemtica del origen de las distintas lneas celulares que constituyen el sistema
inmune.

Una sntesis esquematizada del desarrollo inmune fetal se expone a continuacin:

Tipos de inmunidad
Edad
Inmunidad
Inmunidad
(semanas) Inmunidad innata
Inmunidad celular
humoral
pasiva
5-6

9-10

12-14

16-17

20-30

Precursores de las
clulas T en el
hgado

Macrfagos en el
hgado y la sangre
Inicio de la sntesis
de complemento
Clulas NK en
hgado
Macrfagos en
ndulos linfoides y
clulas
presentadoras de
antgeno con HLA
mayor clase II
Macrfagos
maduros en el
hgado y
neutrfilos
circulantes

Precursores de
clulas B en el
hgado

Precursores de las
clulas T en el timo

Clulas pre-B
con IgD, IgG e
IgA

Clulas T CD4+ y
clulas CD8+ en el
timo, hgado y bazo

Gran nmero de
clulas B en el
bazo, sangre y
mdula sea

Clulas T en la
sangre y tejido
linfoide/reordenamie
nto de receptores

Las clulas B
secretan
anticuerpos

Incremento gradual
de los linfocitos T
secretores de
linfoquinas

Inicio de la
transferencia
de IgG
materna

Incremento
gradual del
transporte de
IgG

A medida que se avanza en el embarazo el feto alcanza mayor provecho, tanto en lo referente al
traspaso pasivo de IgG materna, como en la propia maduracin de sus defensas y sistema inmune.
Con ello verificamos que el RN tiene capacidad de respuesta, pero todava en este perodo no ha
alcanzado la adecuada madurez inmunolgica. Repasemos como se comportan los distintos
mecanismos que intervienen en la defensa del RN en la misma secuencia que lo hicimos antes.

II-

Etapa neonatal

Est claro en la literatura que el principal estmulo para la maduracin postnatal de la funcin
inmune son las seales del ambiente microbiano, particularmente en el tracto gastrointestinal, con
la formacin de la flora microbiana. Las infecciones, particularmente en el tracto gastrointestinal
y respiratorio, tambin pueden contribuir a este proceso.

A- Inmunidad natural (inespecfica)

A-1 Barreras fsico-qumicas
La piel tiene en el RN mayor permeabilidad, particularmente en el prematuro ya que su capa
crnea est aun en formacin en los inicios del tercer trimestre del embarazo, por lo que pueden
penetrar a travs de la misma microorganismos y sustancias extraas. Hay susceptibilidad a
formar ampollas que se rompen con facilidad y por lo tanto se pierde la integridad de la piel. Aun
as, el RN cuenta con el vernix caseoso, que es una capa cerosa secretada por las glndulas
sebceas, la cual contiene pptidos y protenas antimicrobianos, incluyendo lisozima, defensinas, ubiquitn y psoriasn, as tambin cidos grasos libres que pueden actuar en
sinergismo con los anteriores pptidos y protenas para matar microorganismos (bacterias y
hongos). Esta cubierta microbicida en la superficie de la piel por lo tanto protege al RN durante la
transicin a la vida extrauterina.
Como consecuencia de la exposicin al medio extrauterino, aun en el RN prematuro la piel
acelera su maduracin funcional.
El tracto intestinal fetal est normalmente baado de un lquido amnitico estril que ha sido
deglutido. El epitelio que recubre la mucosa del tubo digestivo es ms permeable a la
translocacin de bacterias que comienzan a instalarse como flora intestinal. El pH gstrico es
habitualmente menos cido por la lactancia casi continua en el tiempo y por tanto, la acidez
gstrica protectora se modifica. Los componentes secretorios y los inmunocitos productores de

IgAs estn deficientes en el epitelio mucoso intestinal, pero pronto hacen su presencia en
respuesta a los factores estimulantes despus del nacimiento. Tambin se ha demostrado
inmunidad innata mediada por RLT en los enterocitos del intestino delgado y paralelamente el
desarrollo de las clulas de Paneth las cuales son una fuente rica en pptidos y protenas
antimicrobianos- en el propio intestino delgado del RN, contribuye al aclaracin de bacterias
tales como E. coli.
La alimentacin con leche materna adiciona un mecanismo protector al tracto intestinal por la
gran cantidad de factores inmunolgicos que contiene.
Las glndulas sudorparas y lagrimales no forman sus secreciones en cantidad y con el pH cido
suficiente para realizar una funcin qumica y fsica eficaz. La filtracin nasal y blanqueamiento
mucociliar est alterado.
Muchos RNs prematuros son sometidos a frecuente ejecucin de procedimientos de diagnstico y
tratamiento que vulneran las barreras naturales.
A-2 Respuesta inmune innata

Fagocitosis

Los granulocitos neutrfilos estn en mayor cantidad en el RN de manera absoluta, y el

porcentaje en la frmula leucocitaria muestra un predominio de los mismos durante el perodo
neonatal y es ms notable en la primera semana de vida. Aunque los RNs producen G-CSF/GMCSF y expresan estos receptores, el pool de reserva en la mdula sea es menor en comparacin
al adulto y se depleta rpidamente ante la respuesta a la sepsis. Estos neutrfilos tienen una serie
de defectos funcionales en varios pasos de la actividad fagoctica como son:
Adherencia (disminucin de protenas de superficie fibronectina y L-lecitina)
Deformabilidad y diapdesis
Quimiotaxis
Fagocitosis
Actividad microbicida
Contenido de grnulos y degranulacin
Los monocitos y macrfagos estn en cantidad adecuada pero se ha sealado que hay deficiencias
en el procesamiento y presentacin de antgenos y fallos en la regulacin y expresin de los HLA

mayor tipo II en la superficie celular; adems, son funcionalmente deficientes en secretar

citoquinas (TNF-, IL-6, IL-8) y en otros pasos de la actividad fagoctica.

Inflamacin

Una cualidad importante del proceso inflamatorio es limitar o detener la expansin de una
infeccin focal, por lo que las deficiencias sealadas antes en la actividad de los grupos celulares
vinculados a este proceso, explican la tendencia a la diseminacin de infecciones.
Se ha encontrado una expresin notablemente disminuida de MyD88, la protena del adaptador
del RLT-4, sugiriendo un deterioro en las seales mediadas por RLT-4 en monocitos
neonatales. La pobre respuesta de clulas mononucleares neonatales para LPS, el activador ms
potente derivado de un agente patgeno, y para IFN-, el ms potente agente de activador de
macrfago en vivo, incrementa la posibilidad de un defecto neonatal global de estmulo-respuesta
en las clulas fagocitarias mononucleares. Tal defecto de sealizacin, resultando en supresin de
inflamacin y, como consecuencia, una respuesta antimicrobiana deteriorada de monocitos y
macrfagos, podra ser el mayor componente de la inmunodeficiencia celular innata en RNs.

Protenas de fase aguda

No hay comprobacin de que la inmadurez heptica, sitio de sntesis de la PCR, as como

tampoco que la deficiencia en la secrecin de citoquinas, inductores para la formacin de la PCR,
pueda influir en la formacin de esta protena en la respuesta inmune.

Sistema del complemento

Las protenas del complemento no son transferidas a travs de la placenta por lo que el feto debe
fabricarlas por s mismo. En el RN a trmino los niveles de complemento no sobrepasan el 50% a
80% de los niveles del adulto, y son inferiores en proporcin a la menor edad gestacional. Los
bajos niveles del complemento causan deficiencias de activacin de productos que son esenciales
para la quimiotaxis y opsonizacin.

Clulas NK (natural killer)

Las clulas NK representan una lnea distinta de clulas linfoides que se desarrollan en la mdula
sea bajo la influencia de IL-2 e IL-15. Los RNs tienen una cantidad similar o quizs mayor de
clulas NK en sangre perifrica en comparacin al adulto, pero estas clulas tienen fenotipo y son
funcionalmente diferentes.
La expresin de marcadores de superficie como CD56 y CD57, as como CD16 est reducida lo
cual obstaculiza la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.

Las clulas NK secretan Interfern- que activa los macrfagos y otras clulas NK y tiene accin
antiviral directa. Como parte de la inmunotolerancia materno-fetal, en los RNs falta el Interfern y por esto, muestra disminucin de la actividad de las clulas NK, llevando a incremento en la
susceptibilidad a infecciones virales y a algunas infecciones bacterianas tales como Listeria
monocytogenes.

Clulas dendrticas

Las clulas dendrticas, aunque con deficiencias en su funcin evidentes bajo determinadas
circunstancias, son competentes para funcionar a los niveles del adulto. Es posible que algunas de
las discrepancias en la funcin observadas puedan ser debidas a las funciones regulatorias de
otros tipos de clulas.

B- Inmunidad adquirida o adaptativa (especfica)

B-1 Humoral
De todas las Ig la nica que atraviesa la barrera placentaria es la IgG, lo cual ocurre
fundamentalmente en el ltimo trimestre a partir de las 34 semanas de edad gestacional, pues de
alrededor 400 mg/ml alrededor de las 32 semanas, se incrementa a 1,000 mg/ml al trmino, por lo
que el RN prematuro se ve deprivado de esta transfusin pasiva de anticuerpos; sin embargo, no
todas las subclases de IgG van a estar suficientemente representadas sino que es bien eficiente la
transferencia de IgG1 e IgG3, pero es bajo el aporte de IgG2, la cual es una subclase que
contribuye a la proteccin de bacterias conteniendo polisacridos capsulares, como sera
Streptococcus agalactiae. La IgM tiene una accin muy particular para los microorganismos
Gram negativos y al no estar en suficiente cantidad en el RN hay predisposicin tambin a la
infeccin por estos microorganismos.
De forma general, el RN tiene niveles disminuidos de todas las clases de Ig, excepto para la IgG,
gracias al paso pasivo transplacentario, pero estos niveles a su vez disminuyen en pocos meses
despus del perodo neonatal, creando un bache inmunolgico. Los niveles normales de Ig se
alcanzan despus del primer ao.
El feto y el RN infectado es capaz de producir anticuerpos IgM en respuesta a antgenos
bacterianos, pero a un nivel ms bajo que el adulto. La sntesis de IgG e IgA en estos casos es
limitada y para colmo estos anticuerpos no responden a ciertos antgenos y tienen poca capacidad
para desarrollar memoria.

B-2 Celular
Los linfocitos T del RN son diferentes a los del adulto y producen con limitaciones las
citoquinas, se ha demostrado que en el feto y el RN estas clulas exhiben deficiencias tales como
baja respuesta proliferativa, menor produccin de IL-2, disminucin de la actividad citoltica y
produccin anormal de citoquinas. Por esto, las respuestas a antgenos T-dependientes
especficos, incluyendo citotoxicidad dependiente de CD8+ y la produccin de anticuerpos
dependientes de CD4+ estn reducidas o retardadas en comparacin con el adulto.
Con el descubrimiento de las poblaciones de clulas TH1/TH2 resulta claro que las respuestas de
las clulas T neonatal adems de deficientes, tambin son desviadas a la lnea de clulas TH2. Las
propiedades cuantitativas y cualitativas de las clulas T CD4+ en RNs son probablemente
factores en la plasticidad neonatal de las respuestas de clulas TH1/TH2, entre estas propiedades
est la deficiente produccin de citoquinas tipo TH1 por las clulas T CD4+ y los fagocitos
mononucleares; adems tambin contribuye en este desvo a la produccin de citoquinas TH2
otras clulas accesorias inmaduras o disreguladas, particularmente las clulas dendrticas y los
linfocitos B.

Comparacin de la inmunidad neonatal vs. adulto

Valores en RN vs. adulto

Aspectos clnicos
Barreras naturales

Deficiencias estructurales y
funcionales por inmadurez

Estructuras bien desarrolladas y funcionales

Inmunidad por clulas B

La IgG materna transplacentaria est dirigida a
Porcentaje de linfocitos B normal
patgenos especficos
Los RNs de alto riesgo de infecciones
Concentraciones sricas de:
bacterianas severas carecen de anticuerpos
especficos porque:
Los anticuerpos son los que se transfieren de la
IgG en RN a trmino normal
circulacin materna al feto transplacentariamente
Si es un RN prematuro la transferencia de
IgG en en RN prematuro
anticuerpos no ha ocurrido
IgM
Estos anticuerpos no pasan la barrera placentaria
IgA
IgE
La IgA secretoria puede ser suplementada por la
IgA secretoria ausente
leche materna
Inmunidad por clulas T
Porcentaje de linfocitos T
Inmunidad mediada por clulas funcionalmente
insuficiente y no responde a antgenos
especficos
Nmero absoluto de linfocitos T
La insuficiente respuesta predispone a
infecciones
El incremento de clulas T supresoras puede
Nmero de clulas T supresoras
inhibir la produccin de anticuerpos
prenatalmente
Inmunidad por neutrfilos y monocitos
Nmero absoluto y porcentaje de
Susceptibilidad a infecciones severas
neutrfilos
Quimiotaxis
Defectos de fagocitosis
Nmero absoluto de monocitos y
Enzimas glicolticas
porcentaje normal
Inmunidad por complemento
La mayora de los componentes estn
(30-50%)
Generacin defectuosa de factores quimiotcticos
En el RN prematuro es acentuada que
Anomalas en la opsonizacin
en el RN a trmino
La actividad de la va alterna < clsica

Bibliografa
1. Abreu MT, Arditi M. Innate immunity and Toll-like receptors: Clinical implications of
basic science research. J Pediatr 2004; 144(4):421-9.
2. Adkins B, Leclerc C, Marshall-Clarke S. Neonatal adaptative immunity comes of age.
Nature Rev Immunol 2004; 4:553-64.
3. Brown KL, Hancock REW. Cationic host defense (antimicrobial) peptides. Curr Op
Immunol 2006; 18:24-30.
4. Buckley RH. Sistemas celulares T, B y citolticos. En Behrman RE, Kliegman RM, Arvin
AM. Nelson Tratado de Pediatra.15 Edicin. Ciudad de la Habana: McGraw-Hill.
Interamericana. 1998, p: 703-11.
5. Burgaleta Alonso de Ozalla C, Lpez Rubio M, Garca Surez J, de Miguel Llorente D.
Alteraciones funcionales de los granulocitos. Medicine 2001; 8(52):2743-8.
6. Cavaillon JM, Adib-Conquy M. Monocytes/macrophage and sepsis. Crit Care Med 2005;
33(12 Suppl):F506-9.
7. Chaplin DD. 1. Overview of the human immune response. J Allergy Clin Immunol 2006;
117:S430-5.
8. Enrquez-Rincn F. INMUNOLOGA-CAPTULO UNO. INMUNIDAD INNATA (NOESPECFICA). 2007 [accedido 31 de Mayo del 2007] URL disponible en:
http://pathmicro.med.sc.edu/Spanish-immuno/imm-chapter1.htm.
9. Gaunt G, Ramin K. Immunological tolerance of the human fetus. Am J Perinatol 2001;
18(6):299-312.Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nature Rev
Immunol 2001; 1135-45.
10. Gennery AR, Cant AJ. Applied physiology: Immune competence. Curr Paediatr 2006;
16:447-52.
11. Germain RN. T-cell development and the CD4-CD8 lineage decision. Nature Rev
Immunol 2002; 2:309-22.
12. Goldman AS. Host responses to infection. Pediatr Rev 2000; 21(10):342-9.
13. Griffin G, Krishna S. Cytokines in infectious disease. J R Coll Physician Lond 1998;
32(3):195-8.
14. Holt PG, Jones CA. The development of the immune system during pregnancy and early
life. Allergy 2000; 55:688-97.

15. Johnston RB Jr. Function and cell biology of neutrophils and mononuclear phagocytes in
the newborn infant. Vaccine 1998; 16(14/15):1363-8.
16. Lecherman HM, Wilkenlstein JA. Immunology. In Oski. Principles and Practice of
Pediatrics. 2nd edition.Philadelphia: JB Lippincott Company.1994, p:178-84.
17. Levy O. Innate immunity of the newborn: Basic mechanisms and clinical correlatos.
Nature Rev|Immunology 2007; 7:379-90.
18. Mardi L. Innate cellular immune responses in newborns. Clin Immunol 2005; 118(23):137-44.
19. Marshall-Clarke S, Reen D, Tasker L, Hassan J. Neonatal immunity: how well has it
grown up? Immunol Today 2000; 21(1):35-41.
20. Nesin M, Cunningham-Rundles S. Cytokines and neonates. Am J Perinatol 2000;
17(8):393-404.
21. Orange JS, Ballas ZK. Natural killer cells in human health and disease. Clin Immunol
2006; 118:1-10.
22. Panoskaltsis N, Reid CDL, Knight SC. Immune modulation with dendritic cells.
Transfusion Med 2004; 14:81-96.
23. Pvoa P, Almeida E, Moreira P, Fernandes A, Mealha R, Arago A, et al. C-reactive
protein as an indicator of sepsis. Intensive Care Med 1998; 24:1052-6.
24. Rossi M, Young JW. Human dendritic cells: Potent antigen-presenting cells at the
crossroads of innate and adaptative immunity. J Immunol 2005; 175:1373-81.
25. Szalai AJ, McCrory MA. Varied biologic functions of C-reactive protein. Immun Res
2002; 26(1-3):195-203.
26. Szalai AJ. The antimicrobial activity of C-reactive protein. Microb Infect 2002; 4:201-5.
27. Watson RS, Carcillo JA. Scope and epidemiology of pediatric sepsis. Pediatr Crit Care
Med 2005; 6[Suppl.]:S3S5.

AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Hctor Ivn Andreu, especialista de 1er grado en Inmunologa, quien nos apoy con su
experiencia y solidaridad en la correccin de la versin final del manuscrito.