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Objectifs

• Comprendre que la cancérisation est un


processus multi-étape et multi-factoriel
Les mécanismes de la • Connaitre les facteurs intrinsèques et
cancérogenèse extrinsèques de la cancérogenèse
• Connaître les 3 classes de gènes impliqués
dans la cancérogenèse! : oncogènes, anti-
Pr Frédérique Penault-Llorca oncogènes, gènes du maintient de l’intégrité
du génome
• Connaître les 6 propriétés fonctionnelles
caractéristiques de la cellule tumorale
• Décrire les principales modifications
morphologiques de la cellule cancéreuse

I Introduction
Les connaissances actuelles proviennent : • Le cancer est dû à des facteurs
• des études expérimentales (chez l'animal chimiques, physiques, biologiques et
et cultures cellulaires) génétiques souvent associés entraînant
• des études cliniques et épidémiologiques : des modifications du génome cellulaire.
– incidence du cancer, variations géographiques • Les facteurs d'environnement (chimiques,
– rôle du mode de vie, de l'exposition à des radiations, virus) jouent un rôle
agents carcinogènes, prédominant dans l'apparition de
nombreux cancers (ex: cancer bronchique
dû au tabac).

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II Facteurs de la
1 Facteurs intrinsèques
cancérogenèse
• 1 facteurs intrinsèques : génétiques, liés à • Age
l'âge, physiologiques: état immunitaire ou
hormonal. • Etat immunitaire (cancer viro-induits)
• 2 facteurs extrinsèques (de • Etat hormonal (cancer du sein, de la
l'environnement) prostate)
– a Virus
– b Radiations • Susceptibilité génétique (role de la
– c Carcinogenèse chimique transmission d’altérations génétiques,
=> ont de nombreuses interactions. de gène de susceptibilité etc…)

Zoom sur état immunitaire Zoom sur état immunitaire (2)


• Les cellules cancéreuses expriment de nouveaux • Cette théorie ne semble pouvoir être appliquée
antigènes, contre lesquels se développe une qu'aux cancers viro-induits.
réponse immune.
=> ex: chez l'homme, en cas de déficit immunitaire
• théorie de la “surveillance immunitaire” (Burnett) (traitement immunosuppresseur, SIDA) seulement
=> de nombreuses cellules cancéreuses sont
certains cancers ont une fréquence accrue :
produites dans l'organisme et sont éliminées par le
système immunitaire, qui les reconnaît comme papillomes, carcinomes, certains lymphomes
étrangères. (tumeurs pour lesquelles un facteur étiologique
• Un cancer ne surviendrait qu'en cas de défaillance viral est probable), sarcome de kaposi
de la surveillance immunitaire. (angiosarcome).

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Zoom sur susceptibilité génétique Zoom sur susceptibilité génétique (2)
• chez l'homme, les facteurs génétiques ont un • Les mécanismes de la susceptibilité génétique
rôle très variable selon le type de cancer : au cancer sont en partie connus :
– rôle mineur dans certains cancers induits par des – variabilité génétique de la pigmentation cutanée
carcinogènes chimiques (ex: cancer de vessie, après (sensibilité aux UV)
exposition aux amines aromatiques) – variabilité génétique du métabolisme des agents
– rôle prépondérant dans certains cancers familiaux, carcinogènes chimiques, qui doivent souvent être
transmis sur un mode dominant (ex: rétinoblastome, activés (oxydation par cytochromes P450).
polypose colique familiale). – transmission familiale d'une mutation ou d'une
– rôle intermédiaire probable dans de nombreux micro-délétion d'un gène de susceptibilité,
cancers, avec interaction complexe entre les facteurs responsable du stade initial de la carcinogenèse.
d'environnement et les facteurs génétiques.ex: cancers
cutanés, après exposition aux UV, plus fréquents
dans la race blanche et chez les roux).

Zoom sur susceptibilité génétique (3)


• polypose adénomateuse familiale : multiples
polypes adénomateux coliques apparaissant dans
l'enfance. développement d'un cancer colique
avant 30 ans=> gène de susceptibilité APC
• rétinoblastome : tumeur oculaire de l'enfant;
transmise sur un mode autosomique dominant =>
gène de susceptibilité Rb1
• cancers familiaux
– colon : gènes de prédisposition hMSH2, hMLH1,
hPMS1, hPMS2
– sein => gènes de prédisposition BRCA1, BRCA2

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2 Facteurs extrinsèques
A virus
• a-Mode action! : Les altérations génétiques des
cellules cancéreuses peuvent être secondaires à
l'incorporation (intégration) du génome viral
dans le génome cellulaire.
• b Virus oncogènes à ADN :
*Virus du groupe Herpès :
– virus d'Epstein-Barr (EBV) . le lymphome de Burkitt,
Carcinome nasopharynx, LMNH transplantés
– le virus herpès HHV-8, est à l'origine du sarcome de
Kaposi sorte d’angiosarcome (prolifération vasculaire,
observée en particulier chez les patients
immunodéprimés: SIDA...) et de certains lymphomes au
cours du SIDA

• b Virus oncogènes à ADN :


*Virus du groupe papilloma virus : incriminés
dans le cancer du col utérin : les types 16 et c Virus oncogènes à ARN (rétrovirus)
18 associés à des lésions précancéreuses et
des cancers. Bientôt la vaccination virus HTLV-I, à l'origine de
Un autre agent carcinogène est leucémies-lymphomes T. La maladie
associé(tabac...).
*Virus Hepadna: est endémique dans le Sud du Japon,
-hépatite B :incriminé dans le cancer du dans les Caraibes, où une partie
foie, très fréquent chez les porteurs importante de la population est
chroniques du virus. Il existe la vaccination
D'autres agents carcinogènes sont incriminés: infectée par le virus.
aflatoxine, alcool.
-virus de l'hépatite C, participe également à
l'apparition de certains cancers du foie.

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2 Facteurs extrinsèques • b radiations ionisantes : à l’origine de
différents types de cancer
B radiations • -! cancers des mains des radiologues (peau
et os)
• a-Mode action!: les radiations causent • -leucémies après traitement par rayons X,
différents types de lésions de l'ADN pour des rhumatismes (délai de 5 à 30 ans).
(cassures, lésions des bases) • -sarcome du foie après radiographies avec
entraînant : du thorotrast
– la mort cellulaire • -leucémies et cancers chez les survivants
après les explosions nucléaires de Nagasaki
– des mutations, par réparation incorrecte et Hiroshima.
de l'ADN parfois des anomalies
• -cancers du poumon chez les mineurs, dans
chromosomiques. les mines d'uranium.

c- ultraviolets :
épidémiologie : cancers de la peau plus
fréquents chez les blancs, dans les zones
exposées au soleil, chez les agriculteurs…en
australie etc…
Differents types de cancers : carcinomes
cutanés et mélanomes
• susceptibilité génétique à ces cancers
cutanés
– xeroderma pigmentosum : anomalie
autosomique récessive, avec importantes lésions
et cancers cutanés, liés à l'exposition au soleil.
– Type roux, peau claire

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2 Facteurs extrinsèques
C carcinogenèse chimique
• a mode action : identique aux radiations
• b maladie liée au travail dans beaucoup de
cas, épidémiologie parfois connue depuis
longtemps (cancer du scrotum des
ramoneurs)
• c agents en cause
• ! carcinogènes aromatiques : chez
l'homme, cancers dûs au tabac
• ! amines aromatiques : le cancer de vessie
chez l'homme exposé à l'aniline (colorant)
est connu depuis le début du siècle.

• chimiothérapie: cisplatin, chlorambucil ...


• aflatoxine B : produite par un champignon, 3 Notion de période de
dans les arachides ou le riz moisis.cancer
du foie, en Afrique, en association au virus
latence
de l'hépatite B. • Une période de latence, généralement
• métaux et fibres minérales : leur action assez longue, est observée chez
carcinogène serait due à leurs propriétés
physiques l'animal et chez l'homme après
– arsenic: cancer cutané et bronchique exposition à un agent carcinogène.
– fibres minérales : amiante (asbestose): • ex: leucémies secondaires à une
mésothéliome (cancer de la plèvre) et du
poumon. irradiation chez l'homme: latence
• carcinogènes non génotoxiques : minimale de 18 mois, en moyenne de 5
– pesticides organochlorés , hormones, agents ans, parfois de 15 à 20 ans.
immunosuppresseurs

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4 Phases de la
cancérogenèse
• Initiation
• Promotion
• Progression

Cancérogenèse multi étape

• Agents initiateurs!: => lésion


définitive de l’ADN (par exemple
mutation…)
• Agents promoteurs! : favorisent
l’expression d’une lésion génétique,
préalablement induite par un agent
initiateur. Ils n’induisent pas de
lésions de l’ADN (ex oestrogènes)

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I Processus multi-étape

• K : conséquence d’anomalies
La cellule cancéreuse et le successives qui perturbent de façon
tissu cancéreux permanente la prolifération
cellulaire
Pr Frédérique Penault-Llorca – activation de voies stimulatrices
– Suppression de voies inhibitrices

PROCESSUS MULTI-ÉTAPE

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II trois classes de gènes Amplification

impliquées dans la
cancérogenèse
• Oncogènes
– Gènes immortalisants ou transformants
• Gènes suppresseurs de tumeur
– inhibiteurs de la croissance cellulaire
• Gènes de maintien de l’intégrité!(care
takers)
– ils codent pour un complexe multi-fonctionnel
capable de surveiller l’intégrité du génome
(msh2, msh6..).
Récepteur constitutionnellement activé

Activation des trois classes III Six propriétés de la


de gènes cellule K
• Mutations ponctuelles, délétion, • Indépendance vis à vis des signaux de
prolifération provenant de l’environnement
insertion
• Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
• Réarrangements chromosomiques • Résistance à l’apoptose
• Délétions chromosomiques (recessif) • Prolifération illimitée (perte de la
• Amplifications (dominant) sénescence)
• Capacité à induire l’angiogénèse
• Autres mécanismes moléculaires
• Capacité d’invasion tissulaire et diffusion
(épigénétiques comme méthylation) métastatique

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IV Processus multi étapes : Processus multi étapes :
modifications morphologiques de la modifications morphologiques de la
cellule K cellule K
• Critère majeur du diagnostic des
cancers (cytologie des cancers). - aucune de ces anomalies
• L'étude morphologique peut porter morphologiques prises séparément
sur des prélèvements cytologiques
comportant des cellules n’est spécifiques de la cellule
indépendantes ou en amas, étalées sur
une lame cancéreuse

Processus multi étapes :


modifications morphologiques de la 1 Anomalies du noyau
cellule K
• Mais l'examen histopathologique est - Les noyaux sont globalement augmentés
de taille => augmentation du rapport nucléo-
obligatoire pour le diagnostic du cytoplasmique.
cancer : il permet en particulier - Les noyaux sont de taille inégale d'une
d'apprécier les anomalies cellule à l'autre : anisocaryose.
architecturales qui échappent à la - Les noyaux sont foncés, denses :
hyperchromatisme.
cytologie. - La chromatine est anormalement répartie,
en mottes.

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Anomalies du noyau
• - La membrane nucléaire est épaissie, les
contours nucléaires sont irréguliers.
- Une cellule tumorale peut avoir plusieurs
noyaux : multinucléation.
- Les nucléoles sont multiples, volumineux,
irréguliers.
- Le nombre de mitoses est augmenté. Ces
mitoses sont fréquemment anormales (tri-
ou tétrapolaires).

2 Anomalies du cytoplasme Anomalies du cytoplasme


• Le cytoplasme est moins abondant, ce qui - variations quantitatives des sécrétions
contribue aussi à l'augmentation du normales : pic d'immunoglobulines
rapport nucléo-cytoplasmique. monoclonales dans le myélome.
- La taille des cellules est variable - apparition de substances nouvelles
(anisocytose). – Soit par dérépression d'une synthèse de
- Le cytoplasme est basophile (par protéines de type foetal : alpha foetoprotéine,
augmentation de son contenu en acides antigène carcino-embryonnaire = ACE
nucléiques). – Soit par sécrétion inappropriée d'une hormone :
- Il peut contenir des inclusions et des sécrétion d'ACTH par les carcinomes neuro-
vacuoles endocrines à petites cellules du poumon.

Ces substances = marqueurs tumoraux

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3 Anomalies de la membrane Anomalies de la membrane
• Anomalies fonctionnelles non vues en • Modifications des enzymes membranaires:
microscopie optique augmentation des enzymes protéolytiques
• anomalies des molécules d'adhésion • !Modification des antigènes de membrane
(cadhérines, sélectines, intégrines etc..) : - apparition de néoantigènes!:
– perte de l'inhibition de contact Ag embryonnaires : alpha foetoprotéine,
– perte d'adhérence des cellules vis à vis du antigène carcinoembryonnaire
tissu conjonctif, joue un rôle dans la
dissémination du cancer. Ag associés aux virus : protéine latente
• ! anomalies des récepteurs membranaires : de membrane (LMP) de l’Epstein Barr virus
dans certains lymphomes hodgkiniens.
- augmentation de nombre
• Troubles de la perméabilité et du transport
- perte de régulation (Ca+ Mg)

4 Critères cytologiques
4 ATTENTION !
• Permettent l'identification de cellules
• des cellules non cancéreuses peuvent cancéreuses (dépistage du cancer)
présenter des anomalies morphologiques – au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux),
identiques au cours des processus – de produits d'expectoration (cytologie des
inflammatoires, des viroses, après crachats),
irradiation... – de liquides biologiques (épanchement pleural,
• De plus, aucun de ces caractères péricardique, péritonéal, liquide céphalo-
rachidien),
morphologiques n'est constant; une cellule
– de ponctions de ganglions lymphatiques ou
cancéreuse peut avoir une morphologie d'organes profonds (guidées par échographie ou
normale. par tomodensitométrie).
• Biopsie INDISPENSABLE +++++ avant
traitement

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5 Grade V Stroma tumoral
• Pour un même type de tumeur, l'intensité • Le stroma est un tissu conjonctif
de ces anomalies est variable et permet de néoformé, fourni par l'hôte, non
définir des grades de malignité des tumoral, assurant le soutien et la
tumeurs en fonction de l'importance des
altérations morphologiques des cellules du
nutrition des cellules tumorales.
clone tumoral
• un haut grade est corrélé à un mauvais
pronostic ("grade histopronostique").

1 Stroma : variations 2 Stroma : variations


quantitatives qualitatives
• Réaction inflammatoire => dans certaines
tumeurs corrélée avec un meilleur
• Dans les tumeurs endocriniennes, le stroma pronostic, comme dans les adénocarcinomes
comporte souvent des capillaires sinusoïdes coliques ou les mélanomes.
semblables à ceux d’une glande endocrine
normale (stroma adaptatif). • Réaction à corps étrangers (tuberculoïde
au max)
• Le plus souvent disproportionné
– stroma relativement peu abondant, la tumeur
• Métaplasies (élaboration de cartilage,
sera molle, souvent nécrosée : «!encéphaloïde!». d'os), de dépôts amyloïdes (carcinome
– stroma très abondant, riche en fibres médullaire de la thyroïde), d'imprégnations
collagènes => tumeur dure et rétractée, = calcaires (calcosphérites).
squirrhe. • abondant et facile à voir dans les
carcinomes
• difficile à distinguer dans les sarcomes.

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3 Stroma : angiogenèse

• Une tumeur ne peut pas croître au-delà de


un à deux mm3 sans l’aide d’une riche
vascularisation sanguine.
• Le stroma vasculaire des cancers n’est pas
homogène : vascularisation!variable
– De la zone périphérique d’invasion tumorale,
– Du centre de la tumeur à son point d’origine,
– De ses éventuels composants exophytiques,
– De ses métastases et de la maladie résiduelle.

VI Ciblage thérapeutique
• De récepteurs membranaires
• De l’angiogenèse
• De constitutants cytoplasmiques

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