Vous êtes sur la page 1sur 70

AXE GONADOTROPE FEMININ

AXE GONADOTROPE : SCHEMA GENERAL


FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:
GONADOTROPHINES = LH et FSH
Structure
Scrtion : Les Rythmes (Pulsatilit, Cycle
menstruel, Rythme nycthmral)
LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES
Actions ovariennes :
Phase folliculaire, Ovulation, Phase lutale
+/- Croissance folliculaire basale

AXE GONADOTROPE FEMININ


LE FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE
ADULTE
LHypothalamus gonadotrope
mdio-basal : GnRH = LHRH = Gonadolibrine
Le Rtrocontrle strodien
Le Rtrocontrle non strodien : Inhibines A et B
Rgulation diffrentielle de LH et FSH
Influences centrales et nutritionnelles
LAXE GONADOTROPE AU COURS DE LA VIE

AXE GONADOTROPE:
SCHEMA GENERAL
HYPOTHALAMUS
GnRH

RETROCONTROLE
(NEGATIF)

HYPOPHYSE
LH
FSH

GONADES
STEROIDES SEXUELS ET INHIBINES

AXE GONADOTROPE:
SEXE FEMININ, PHASE FOLLICULAIRE
Neuromdiateurs centraux
Kisspeptine
Kisspeptine
Rtrocontrle ngatif
puis positif dOESTRADIOL
sur LH et FSH
(hypophysaire et
hypothalamique)
Rtrocontrle ngatif
des INHIBINES
sur FSH
(hypophysaire)

AXE GONADOTROPE:
SEXE FEMININ, PHASE LUTEALE
HYPOTHALAMUS
OPIOIDES

HYPOTHALAMUS
GnRH

+
HYPOPHYSE
LH
(FSH)

+
OESTRADIOL+PROGESTERONE
INHIBINE A

Rtrocontrle ngatif
de Progestrone + Oestradiol
sur LH et FSH
(surtout hypothalamique)
+/- Rtrocontrle ngatif
dInhibine (A)
sur FSH
(hypophysaire)

PLACE DE LAMH
DANS LE SEXE FEMININ
AMH = glycoprotine hormonale scrte par cellules de la
GRANULOSA des PETITS FOLLICULES de 2 5 mm, elle
diminue dans le follicule dominant; la concentration
circulante varie trs peu durant le cycle.
La scrtion dbute la fin de la priode ftale en priode
prnatale, elle atteint des taux plus importants la pubert
Elle NEST PAS un lment de laxe gonadotrope:
elle nest PAS stimule par FSH, elle ne rgule PAS FSH;
(elle peut diminuer lors des protocoles de stimulation FIV par
gonadotrophines, qui diminuent le nombre de petits follicules de
2 5 mm)
Elle reflte le stock de petits follicules 2 5 mm et elle
pourrait tre un bon tmoin de la RESERVE
OVARIENNE en primnopause

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


STRUCTURE DES GONADOTROPHINES
LH et FSH

LH = Luteinizing Hormone = Hormone Lutinisante = Lutropine


FSH = Follicle Stimulating Hormone = Hormone Folliculo-Stimulante
= Follitropine

FONCTION GONADOTROPE = ASSUREE PAR LES


CELLULES GONADOTROPES DE L ANTE-HYPOPHYSE
UN MEME TYPE CELLULAIRE (LA CELLULE
GONADOTROPE) SECRETE DE FACON REGULEE 2
HORMONES : LH et FSH
Rappel : Hypophyse :

Lobe antrieur (Ant-hypophyse) 5 types de cellules scrtantes:


GH, PRL, TSH, ACTH (POMC), LH-FSH
Lobe postrieur (Post-hypophyse) Prolongements axonaux : ADH

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


STRUCTURE DES GONADOTROPHINES

hCG

TSH

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


STRUCTURE DES GONADOTROPHINES
LH et FSH = STIMULINES GLYCOPROTEIQUES
PARTIE PROTEIQUE = DEFINIE PAR CODE GENETIQUE
Sous-unit Alpha spcifique despce commune LH, FSH, TSH, hCG
Sous-unit Bta spcifique daction

Bta-hCG = Bta-LH + 1 site de N-glycosylation + 30 aa (peptide de 30


aa C-terminal avec 4 sites de O-glycosylation) : Mme rcepteur pour LH
et hCG, Rcepteur diffrent pour FSH, TSH.

PARTIE GLUCIDIQUE : Plusieurs structures possibles


pour chaque rsidu do plusieurs isoformes de LH FSH TSH hCG
LH ou FSH = ensemble de molcules
qui diffrent par partie glucidique;
Diffrences dactivit biologique et de demi-vie
dues partie glucidique

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE :


STRUCTURE DES GONADOTROPHINES: ETUDE DES
ISOFORMES PAR ISOELECTROFOCALISATION

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE


NB : LA PROLACTINE (PRL)

Rle Physiologique essentiel = Lactation


Rle dExcs de PRL en Pathologie = Inhibition de scrtion de
GnRH (+/- stimulation andrognes surrnaliens)

Forme molculaire monomrique = Little PRL =

chane de 199 aa (22 kD) = lessentiel de la PRL gnralement


Variante monomrique glycosyle (avec un rsidu N-li)

Formes macromolculaires de PRL : Big PRL


(dimre) et Big Big PRL (agrgat de plusieurs molcules de
PRL et danticorps anti-PRL); si > 50% de formes
macromolculaires (svt 90%) : Macroprolactinmie

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHMES
RYTHMES DE SECRETION : PULSATILITE (Knobil)
EXISTE DANS LES 2 SEXES
DEPEND DE SECRETION HYPOTHALAMIQUE DE GnRH
1 pulse/ 90 mn (1h30) en dbut de phase folliculaire
1 pulse/60 mn (1h) en 2me partie de phase folliculaire
1 pulse/120 mn (2h) ou plus en phase lutale (180 mn =
3h pour les plus petits, 360 mn = 6h pour les plus grands)

Consquences pratiques :
LH : concentrations circulantes assez variables (car 1/2 vie
moyenne de 45 mn)
FSH : concentrations circulantes plus stables (car 1/2 vie
moyenne de 4h environ -3h45-)

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHMES : PULSATILITE

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHMES : PULSATILITE

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHMES : PULSATILITE

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHMES : PULSATILITE

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHMES

RYTHME DU CYCLE MENSTRUEL


SPECIFIQUE DE FEMME EN PERIODE D ACTIVITE GENITALE
NECESSITE INTEGRITE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE
DEPEND DU RETROCONTROLE (STEROIDIEN ET NON
STEROIDIEN)

PHASE FOLLICULAIRE
1re partie : FSH prdomine sur LH
2me partie : LH prdomine sur FSH, FSH diminue
PHASE PERIOVULATOIRE
LH prdomine, dure pic 48h (taux double en 5h pdt phase ascendante)
Raugmentation FSH durant pic
Ovulation 36 h aprs initiation de pic de LH
PHASE LUTEALE
LH prdomine sur FSH, mais scrtion par grands pics espacs
TRANSITION LUTEO-FOLLICULAIRE
Raugmentation de FSH

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHME DY CYCLE MENSTRUEL

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


SECRETION DES GONADOTROPHINES:
RYTHMES
RYTHME NYCTHEMERAL
PENDANT LA PUBERTE (+++) :
Scrtion nocturne de LH et FSH (2 sexes)
oestradiol max en dbut d aprs-midi (sexe F)

CHEZ L ADULTE : SEXE FEMININ :


* Inhibition nocturne de scrtion de LH lie au
sommeil en phase folliculaire prcoce
* Dpend de neuromdiateurs (opiodes)

FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE:


LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES

CONTRLE FONCTION ENDOCRINE :


OESTRADIOL,
et OESTRADIOL+ PROGESTERONE :
Caractres sexuels secondaires (adulte)
et Cycle menstruel (adulte)

CONTRLE FONCTION EXOCRINE :


OVULATION

FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE:


LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES
ADULTE, PHASE FOLLICULAIRE :
LH STIMULE CELLULES THECALES
POUR PRODUCTION D ANDROGENES

FSH STIMULE CELLULES DE GRANULOSA


POUR AROMATISATION DES ANDROGENES EN
OESTROGENES
POUR CROISSANCE ET MATURATION FINALE DU
FOLLICULE DOMINANT

FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE:


LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES

OVULATION :
Rupture folliculaire et expulsion dovocyte
Ovocyte : reprise de la mose
Follicule: lutinisation (corps jaune)

PHASE LUTEALE :
LH (+/- FSH) STIMULE CELLULES DU CORPS JAUNE
POUR SECRETION d OESTRADIOL ET PROGESTERONE

TRANSITION LUTEO-FOLLICULAIRE :
FSH STIMULE FOLLICULE SELECTIONNABLE

DEVELOPPEMENT FOLLICULAIRE

DEVELOPPEMENT FOLLICULAIRE

FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE:


LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES
PLACE DES GONADOTROPHINES DANS LE
DEVELOPPEMENT DU FOLLICULE OVARIEN
RECRUTEMENT-INITIATION: 300 jours

INDEPENDANT DES GONADOTROPHINES

CROISSANCE FOLLICULAIRE BASALE : 65 jours

Dbute avec dbut de phase lutale du cycle situ 3 cycles avant le cycle o le
follicule ovule et se termine avec dbut de transition luto-folliculaire du cycle qui
prcde lovulation (65 j = 28 x 2 = 56 j + 14 j de ph lutale 1er cycle = 70 j - 5 j de
transition luto-folliculaire du 3me cycle = 65 j)

NECESSITE SECRETION BASALE DE GONADOTROPHINES

SELECTION, MATURATION ET OVULATION

Transition luto-folliculaire = 5 jours


Puis phase folliculaire du cycle suivant = 14 jours

NECESSITE SECRETION RYTHMIQUE DE FSH ET LH

FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE:


LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES:
Rle de LH et LH-R dans slection du follicule dominant

FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE:


LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES:
Diffrences LH et hCG pour sauvetage du corps jaune

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH
GnRH = LHRH = Gonadolibrine (GnRH-I)
DECAPEPTIDE NECESSAIRE A SYNTHESE ET
SECRETION DE LH ET FSH

PRECURSEUR : GAP-GnRH (GAP = GnRH Associated Peptide =


Inhibiteur de PRL)
Scrtion par les mmes neurones de GnRH, GAP, et DSIP
(delta sleep inducing peptide)
GnRH agit sur rcepteur 7 domaines transmembranaires

AGONISTES ET ANTAGONISTES :

GnRH demi-vie trs courte 2-4 mn


Agonistes : modifications aa 6-7 et 10: leuprolide, busereline,
nafareline, gosereline, histreline, triptoreline
Antagonistes : modifications aa 1,2,3 et 10: Nal-Glu, antide,
cetrorelix, ganirelix, detirelix

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH
HYPOTHALAMUS MEDIO-BASAL
SURTOUT NOYAU ARQUE DE L HYPOTHALAMUS
SECRETION PULSATILE +++ (Knobil)
SI ADMINISTRATION CONTINUE :
INHIBITION SOUS-UNITES BETA (bta-LH et bta-FSH),
SECRETION SOUS-UNITE ALPHA LIBRE +++

EFFETS D ADMINISTRATION CONTINUE DUS A DIMINUTION


DU NOMBRE DES RECEPTEURS A GnRH (DESENSITISATION)
Lors du trt par GnRH puls : 4 h minimum pour rapparition
des rcepteurs, 4 8 jours pour effet maximum de stimulation
du nombre de rcepteurs
Lors de trt par GnRH continu : 4 8 jours pour effet maximum
de diminution du nombre de rcepteurs
EFFETS D ADMINISTRATION CONTINUE DUS A EFFETS POSTRECEPTEUR ?

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH
EFFETS DIFFERENTS SUIVANT FREQUENCE DES
PULSES DE GnRH +++:
Ncessite frquence minimum d environ 1/120 mn
(H, F en phase folliculaire)
pour bonne stimulation hypophysaire
Rythme rapide favorise production LH
Rythme plus lent favorise production FSH

Systme Porte
HypothalamoHypophysaire
Capillaires fentrs
Permet captation
de GnRH
et son passage
jusquaux cellules
gonadotropes de
lanthypophyse

MIGRATION EMBRYONNAIRE
DES NEURONES A GnRH

Molcules dAdhrence
Cellulaire pour migration
Anosmine-1
Interaction avec FGFR1
Prokinticine 2 (PROK2)
et son rcepteur (PROKR2)
NELF= Nasal Embryonic
LHRH Factor

GABA

= inhibiteur de
migration des neurones GnRH
(pour progression au-del de la
lame cribriforme)

Migration des neurones GnRH


Placode
olfactive

Lame
cribriforme

Hypothalamus
mdio-basal

Au contact de branches axonales nerf vomero-nasal

ANOSMINE (gne KAL-1, chromosome X)

FGFR1, gne KAL-2


Interactions possibles avec anosmine

FGF8, ligand de FGFR1

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
RETROCONTROLE STEROIDIEN
PHASE FOLLICULAIRE

OESTRADIOL
RETROCONTROLE NEGATIF
SUR LH, ET DAVANTAGE SUR FSH
SURTOUT HYPOPHYSAIRE
(NB : ER alpha et ER beta prsents sur cellules gonadotropes
(+ effets sur formes molculaires)
(+ diminution possible amplitude pulses de GnRH)

LH stimule andrognes de thque interne


FSH aromatise andrognes en strognes dans granulosa
Oestradiol inhibe alors LH et surtout FSH
do la diminution de FSH en 2me partie de phase folliculaire
do pas de dveloppement folliculaire multiple

Persistance du rtrocontrle ngatif de loestradiol


si rsistance GnRH
si traitement par pompe GnRH dans amnorrhe hypothalamique

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
RETROCONTROLE STEROIDIEN

PHASE PERIOVULATOIRE
OESTRADIOL
RETROCONTROLE POSITIF (spcifique du sexe
fminin)
SURTOUT HYPOPHYSAIRE
Rtrocontrle positif partir du seuil doestradiol
de 300 pg/ml pendant 3 jours
Taux au moins de 100 pg/ml, rle de dure et
dimportance de taux E2

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
RETROCONTROLE STEROIDIEN
PHASE PERIOVULATOIRE
MECANISMES DU RETROCONTROLE POSITIF

Rtrocontrle surtout Hypophysaire puisque pas ncessaire de


modifier rglage de pompe GnRH pour dclencher pic
ovulatoire de LH :
D Stimulation du Nombre de Rcepteurs Hypophysaires
GnRH par oestradiol

Rtrocontrle Hypothalamique aussi puisque augmentation de


frquence des pulses de LH (donc de GnRH) en fin de phase
folliculaire
Pas direct sur neurone GnRH mais via autre systme
neuronal (Neurones Kisspeptine) (ces derniers suivant le
contingent sollicit pouvant expliquer un rtrocontrle ngatif
et un rtrocontrle positif chez le rongeur)

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
RETROCONTROLE STEROIDIEN

PHASE LUTEALE

PROGESTERONE + OESTRADIOL (effet diffrent si


progestrone seule)
RETROCONTROLE NEGATIF
SURTOUT HYPOTHALAMIQUE (frquence pics LH ralentie et
amplitude des pics par contre importante, en phase lutale)
Rtrocontrle pas direct sur neurones GnRH, passe par
neurones bta-endorphine (preuve : effet modifi par antiopiodes comme naloxone)

TRANSITION LUTEO-FOLLICULAIRE

OESTRADIOL + PROGESTERONE
RETROCONTROLE NEGATIF
SURTOUT HYPOPHYSAIRE, diminue peu peu, permet
raugmentation de FSH et donc maturation folliculaire

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
RETROCONTROLE NON STEROIDIEN
INHIBINES : STRUCTURE
INHIBINE A = SEXE F; INHIBINE B = 2 SEXES
Inhibe FSH (role endocrine) (niveau hypophysaire )

+ Role local intraovarien

Protines glycosyles
Sous-unit alpha :

alphaC = 18 kD, alphaN-alphaC = 44 kD

Sous-unit bta (14 kD) A ou B

bta-A (inhibine A), bta-B (inhibine B)

2 sous-units bta ensemble = ACTIVINE


Prcurseurs

avec Pr(de alpha), Pro(de alpha), Pr(de nta) Pro(de


bta), et Drivs de prcurseurs (Pro de alpha-alphaC, Pro de alphaalphaN-alphaC, Pro de bta)

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
RETROCONTROLE NON STEROIDIEN

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


RETROCONTROLE NON STEROIDIEN
CE QUI EST OBSERVE :
INHIBINES A ET B AU COURS DU CYCLE MENSTRUEL
Inhibine B augmente paralllement FSH en phase folliculaire
et durant la transition luto-folliculaire
Inhibine A varie de faon inverse la FSH et de faon
parallle oestradiol, augmente en fin de phase folliculaire et
en phase lutale

CONCLUSIONS POSSIBLES ?
FSH stimule follicules en croissance et donc inhibine B produite par
ces follicules ?
OUI, et pas deffet direct de stimulation de production ou scrtion
dinhibine B
LH (+/- FSH) stimule le follicule dominant et le corps jaune et donc
l inhibine A produite par le follicule dominant et le corps jaune ?
OUI
Mais Pas dvidence pour un rle inhibiteur de linhibine B ou A sur la
FSH ? EN FAIT EFFET DE RETROCONTROLE NEGATIF REEL

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


RETROCONTROLE NON STEROIDIEN
COMPARAISON DES RESULTATS F < 35 ANS VS F 35-45
ANS
Inhibine B est plus basse aprs 35 ans en phase folliculaire
prcoce et transition luto-folliculaire
FSH est plus haute aprs 35 ans en phase folliculaire prcoce et
transition luto-folliculaire
Oestradiol est plus haut aprs 35 ans en phase folliculaire
moyenne et tardive
Inhibine A tend tre plus basse aprs 35 ans en phase lutale
CONCLUSIONS ?
Aprs 35 ans il y a diminution du stock de follicules en croissance donc
de l inhibine B qu ils produisent

L inhibine B a bien un rle de rtrocontrle ngatif de la FSH


La FSH a un rle de stimulation de l oestradiol
La diminution du stock de follicules en croissance entrane par
diminution de linhibine B et donc majoration de FSH qui donne une
lvation secondaire de loestradiol qui est paradoxalement un premier
marqueur prcoce du vieillissement ovarien, et risque d entraner un pic
prmatur de LH par rtrocontrle positif, donc des troubles de
l ovulation

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


RETROCONTROLE NON STEROIDIEN
IN VITRO: FOLLICULES PREANTRAUX ET ANTRAUX
PRECOCES
Les follicules prantraux scrtent in vitro de l inhibine B
La FSH seule ne stimule pas in vitro la scrtion d inhibine B
L AMP cyclique (2me messager de la FSH) ne stimule pas
linhibine B ; il ny a pas dans les cellules folliculaires de CRE pour
la sous-unit bta-B
Alors quil y a les CRE pour la sous-unit bta-A et la sous-unit alpha de
l inhibine
Les follicules antraux prcoces scrtent in vitro de linhibine A et de
linhibine B
Lassociation de FSH et d IGF1 in vitro stimule la scrtion d inhibine A
CONCLUSIONS :

1) Au cours du cycle menstruel, quand la FSH augmente et que


l inhibine B augmente en parallle, ce n est qu un effet indirect de la
FSH: la FSH stimule la croissance des cellules folliculaires (granulosa) et
ces cellules augmentant en nombre, elles produisent donc plus
dinhibine B ;
2) la FSH avec l IGF1 stimule par contre la scrtion dinhibine A du
follicule dominant, comme on le pensait, mais aussi des petits follicules
antraux

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


RETROCONTROLE NON STEROIDIEN
INTERETS EN PRATIQUE CLINIQUE :
PLUS LIMITE QUON NE LA CRU INITIALEMENT :
INHIBINE B Augmente dans Syndrome des ovaires
polymicrokystiques si absence d obsit
INHIBINE B Marqueur de tumeurs (Tumeurs de la
GRANULOSA)
INHIBINE SECRETEE PAR PLACENTA PENDANT GROSSESSE
PAS DINTERET POUR DIFFERENCIER MENOPAUSE
DINSUFFISANCE HYPOPHYSAIRE (Inhibine B basse dans les
2 cas)
(diffrent dAMH qui ne dpend pas de stimulation par FSH)

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


REGULATION DIFFERENTIELLE LH-FSH
FREQUENCE DES PULSES DE GnRH
PLUS RAPIDE : LH > FSH
PLUS LENTE : FSH > LH

OESTRADIOL :
INHIBE FSH PLUS QUE LH

INHIBINE : INHIBE FSH


(INHIBINE B dans sexe masculin : principal rgulateur
ngatif de FSH)
INHIBINES A et B dans sexe fminin : surtout rle de
diminution de l inhibine B pour expliquer llvation de FSH
au cours du vieillissement ovarien de faon prcoce (avant
diminution de l oestradiol) et les troubles de lovulation
aprs 35 ans

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

Neurones Mtastine ou Kisspeptine


1-54 drive de protine Kiss-1 (aa 66
121)
Rcepteur de Kisspeptine sur
neurones GnRH = GPR54

Mtastine
(Kisspeptine 54 aa)
+
GPR54

Mutation inactivatice de GPR54:


dfaut de scrtion pulsatile de GnRH
(GnRH prsent dans neurones GnRH
mais non scrt) (et impubrisme)
Donc ncessit dintgrit du systme
Kisspeptine - GPR 54 pour scrtion
de GnRH
Mutation activatrice de GPR 54:
pubert prcoce
Rle de Kisspeptine-GPR54 dans
dclenchement de pubert ?

GnRH

LH

FSH

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

Intgrit du systme KisspeptineGPR54 ncessaire pour


fonctionnement daxe gonadotrope
adulte et rle probable dans pubert
Ces neurones Kisspeptine scrtent
galement la NEUROKININE B (gne
TAC3) qui agit sur RECEPTEUR de
NEUROKININE B (gne TAC3R)
prsent sur neurones GnRH
Mutations inactivatrices de TAC3 ou
TACR3 = hypogonadisme
hypothalamique (Topaloglu, 2009)
Intgrit du systme Neurokinine BRcepteur de Neurokinine B
ncessaire pour fonctionnement daxe
gonadotrope adulte et rle probable
dans pubert
NEURONES A KISSPEPTINE = ROLE
MAJEUR = NECESSAIRES A
SECRETION DE GnRH

Neurones Kisspeptine
Kisspeptine

Neurokinine B
(gne TAC3)

Rcepteur de Neurokinine B

GPR54 (gne TACR3)

GnRH

LH

FSH

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE


ADULTE:
AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

ER-alpha
ERE

Neurones kisspeptine
du Noyau Paraventriculaire
antro-ventral

Neurones kisspeptine
du Noyau Arqu

GnRH

Mcanisme du
Rtrocontrle
Strodien
Ngatif

LH
T, E2

ER-alpha
ERE

Mcanisme du
Rtrocontrle
Strodien
Positif

FSH

Strodes sexuels

E2

Rsultats dexpriences chez Rongeurs (cf Dungan HM, 2006, Gottsch ML, 2009)

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS
OPIOIDES ENDOGENES

NEURONES A BETA-ENDORPHINE DU NOYAU ARQUE


Inhibent neurones GnRH
Inhibent neurones NO qui stimulent neurones GnRH
Stimulent neurones GABA qui inhibent neurones GnRH
Inhibiteurs des opiodes : naloxone, naltrexone

SITE DU RETROCONTROLE STEROIDIEN


HYPOTHALAMIQUE DE PROGESTERONE (possdent
rcepteurs)
AUTRES NEUROMEDIATEURS CENTRAUX INHIBITEURS
DE NEURONES A GnRH

GABA (prsence de rcepteurs prouve), Srotonine,


Mlatonine, Neuropeptide Y (effet de NPY inhibiteur ou
stimulant suivant milieu sterodien)

NEUROMEDIATEURS STIMULATEURS DE NEURONES A


GnRH

Noradrnaline (prsence de rcepteurs prouve), NO

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

DIMINUTION DE MASSE GRASSE


DIMINUTION DES APPORTS CALORIQUES
AUGMENTATION DES DEPENSES ENERGETIQUES
INHIBITION DE SECRETION DE GnRH
DIMINUTION DE FREQUENCE DES PULSES
INHIBITION LH > INHIBITION FSH
INHIBITION LH ET FSH SI SEVERE

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION
MECANISME DEFFET DE NUTRITION SUR GnRH ?
LEPTINE : ROLE DU DEFICIT EN LEPTINE DANS
INHIBITION DE SECRETION DE GnRH ?
* Leptine = Protine du tissu adipeux, augmente si obsit,
diminue si anorexie

* La Leptine a un Rle facilitateur sur GnRH, indirect (via


NPY?), ni indispensable ni suffisant pour fonction
gonadotrope
* En faveur dun rle important du dficit en leptine dans
linhibition gonadotrope du dficit nergtique :
Administration de leptine dans amnorrhe post-anorexie :
stimulation fonction gonadotrope (frquence pulses LH, LH
moyenne, volume ovarien, 3 cycles ovulatoires et 2 dvt
folliculaire sur 8 patientes) mais rsultats non identiques chez
toutes les patientes
+ Stimulation IGF1 (et IGFBP3), T3 libre, T4 libre, P Alc osseuse et
ostocalcine
(Welt CK, NEJM, 2004, 351, 987-997)

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION
MECANISME DEFFET DE NUTRITION SUR GnRH ?
oARGUMENTS CONTRE LE DEFICIT EN LEPTINE COMME CAUSE
*Diabte lipoatrophique :
Leptine srique trs basse (0,8 ou 0,9 ng/ml), Fonction gonadotrope
normale (avec grossesses) (2 patientes)
(Andreelli F, J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85,715-9)

*Amnorrhe hypothalamique avec critres objectifs de restriction


alimentaire :la leptine srique peut tre normale
(Laughlin, J Clin Endocrinol Metab, 1998)

oAU TOTAL QUEL ROLE ?


*Leptine a un rle facilitateur dterminant sur fonction
gonadotrope mais qui se fait par lintermdiaire dautres
facteurs (qui dpendent en partie, mais pas exclusivement, de
la leptine)
*OU BIEN elle nest quun intervenant parmi plusieurs dont la
rsultante permet ou non la scrtion de GnRH

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION
MECANISME DEFFET DE NUTRITION SUR GnRH ?
AUTRES MOLECULES POUVANT ETRE IMPLIQUEES :
*GHRELINE (augmentation de ghreline)
*SYSTEME KISSPEPTINE-GPR54
*NPY
*Alpha-MSH (via MC4-R)
*CART (Cocaine-Amphetamine-Related-Transcript)
*Nutriments (glucose, acides gras libres, acides amins)
*CRH
*IGF1 (libre), rapport IGF1/IGFBP1
Etc

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION
ROLE DAUGMENTATION DE GHRELINE DANS
INHIBITION de GnRH DES DEFICITS ENERGETIQUES ?
GHRELINE :28 aa, GH-scrtagogue et orexigne scrt
par estomac, prsent dans hypothalamus
Ghreline = Inhibiteur gonadotrope (action scrtion sur
GnRH)
Ghreline plasmatique leve dans amnorrhe
hypothalamique fonctionnelle (Schneider LF & Warren
MP, Fertil Steril, 86, 1744-9)
Ghreline perfuse 5h chez Singes Rhsus ovariectomiss
diminue frquence des pulses de LH, stimule cortisol et
GH, ne modifie pas leptine (Vulliemoz NR, JCEM, 2004,
5718-23)

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

De Souza MJ et al., J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, 3536-3542

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

Uzum AK et al., Clin. Endocrinol., 2009, 71, 33-39

FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:


AUTRES INFLUENCES: NUTRITION
EFFETS D OBESITE SUR AXE GONADOTROPE

EFFETS SURTOUT PERIPHERIQUES


Diminution SHBG (Sex Hormone Binding Globulin)
Do Augmentation de Testostrone biodisponible
Diminution dIGFBP1
Do Augmentation dIGF1 libre

DYSREGULATION CENTRALE SECONDAIRE DANS SEXE FEMININ ?


EFFETS CENTRAUX INHIBITEURS DANS SEXE FEMININ au moins
pubert (inhibition de la scrtion nocturne de dbut de pubert)
(Mc Cartney CR, 2009)

EFFETS CENTRAUX INHIBITEURS DANS SEXE MASCULIN


Diminution damplitude des pics de LH, de testostrone totale et libre
Effet du SAS : hypogonadisme central rversible par CPAP (contest)
Inhibition LH FSH due oestradiol ? (aromatase prsente dans tissu
adipeux)
Suppression de lhypogonadisme central par inhibiteur de
laromatase (Loves S, 2008)

AXE GONADOTROPE AU COURS DE LA VIE:


SEXE FEMININ

AXE GONADOTROPE AU COURS DE LA VIE:


SEXE FEMININ

AXE GONADOTROPE AU COURS DE LA VIE:


SEXE FEMININ