Funcin biolgica

de las chaperonas
Desde hace tiempo se sabe que las protenas
de choque trmico nos protegen del estrs.
Ahora se les atribuye otras funciones
en el cncer y en la inmunidad
PRAMOD

K. SRIVASTAVA

E
CONCEPTOS BASICOS
Las chaperonas se encuentran en todos los organismos. Desarrollan una
funcin protectora y se encargan del mantenimiento
de una amplia gama de
procesos celulares.
Mediante mltiples interacciones, estas protenas
van recogiendo huellas
que revelan el contenido de cada clula. Han
desempeado, en el curso
de la evolucin, un papel
fundamental en la respuesta inmunitaria frente al
cncer o patgenos.
Se estn desarrollando varios frmacos basados en
la inhibicin o la potenciacin de las chaperonas.

28

n 1962, en el Instituto de Gentica de

Pava alguien subi la temperatura
de un incubador que contena moscas de la fruta. Al examinar las clulas de las
moscas sometidas al choque trmico, descubrieron que los cromosomas se haban ensanchado en ciertas regiones. El aspecto expandido
constitua un claro indicio de que se estaban
activando ciertos genes para que diesen lugar
a las protenas que codicaban. Esas regiones
activas acabaron denominndose loci (lugares)
de choque trmico.
En un principio se crey que se daba slo
en la mosca de la fruta. Se necesitaron otros
15 aos para que las protenas originadas tras
la aparicin de esas expansiones cromosmicas
se detectaran en mamferos y en otros organismos. Desde entonces, en lo que ha venido a
ser una de las historias ms fascinantes de la
biologa contempornea, se ha terminado por
reconocer que las protenas de choque trmico
(HSP, de heat shock protein) desempean
una funcin crucial en todas las formas de vida,
a escala celular, somtica y poblacional.
Estas molculas ubicuas representan uno
de los mecanismos de supervivencia ms antiguos que se han conservado a lo largo de
la evolucin. Es ms, se ha demostrado que
facilitan la evolucin. Fabricadas en respuesta
a condiciones estresantes (entre otras el calor),
las HSP ayudan a que las clulas sobrelleven el
estrs y permiten que los procesos celulares se
mantengan operativos en condiciones adversas.
Durante el ltimo decenio, se ha descubierto
que las HSP desempean tambin otras fun-

ciones en organismos superiores, incluidos los

humanos: forman parte de nuestras defensas
inmunitarias contra el cncer y los patgenos.
Podran, por tanto, ser de gran valor para el
desarrollo de medicamentos y vacunas.
Para sacar a la luz el potencial teraputico
de protenas tan verstiles, resulta til echar un
vistazo a las formas en que desempean su tarea
principal, que consiste en operar a modo de
chaperonas para otras protenas. Al igual que
las personas que actan de chaperonas (damas
de compaa, carabinas), el trabajo de las HSP
se centra en dos objetivos: inhibir las interacciones no deseadas y promover las deseables,
de modo que se establezca un vnculo estable
y productivo entre parejas de protenas.

Escoltas verstiles
Con frecuencia, las protenas del interior de
una clula cuentan slo con una o dos socias
con las que interactan de modo ecaz. Pensemos en el receptor y su ligando, que operan
a modo de cerradura y llave, respectivamente.
El ligando provoca efectos limitados en otros
tipos de receptores; el receptor es activado slo
por su ligando o por molculas que guardan
una estrecha semejanza estructural con ste.
Por contra, las HSP tienden a asociarse con
una gama ms amplia de clientes proteicos,
lo que les permite desempear una amplia
variedad de tareas: ayudar a que las cadenas de
aminocidos recin sintetizadas se plieguen con
la forma protenica adecuada, desmantelarlas
cuando han resultado daadas, acompaar a
las protenas hasta sus socias y mantenerlas
alejadas de intrusos.
La capacidad de una protena para cumplir
la misin asignada depende no slo de que se
encuentre en el lugar preciso en el momento
adecuado, sino tambin de que adopte la forma
correcta. Las cadenas de aminocidos recin
formadas se hallan sometidas a fuerzas que las
ayudan a adquirir la conguracin correcta. En
el citoplasma celular cada aminocido presenta
una respuesta caracterstica frente al agua. Los
aminocidos hidrofbicos aborrecen el agua
e intentan alejarse de la misma refugindose
INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008

JEFF JOHNSON Hybrid Medical Animation

LAS PROTEINAS DE CHOQUE TERMICO corresponden a chaperonas celulares

que velan por la integridad de las protenas. Les ayudan a adquirir y mantener
la forma apropiada, las conducen a los lugares adecuados y las protegen contra
interacciones indeseadas.

en el interior de la protena; los aminocidos

hidroflicos, en cambio, preeren estar orientados hacia el exterior. Sin embargo, estos mecanismos no siempre resultan sucientes para
asegurar el correcto plegamiento de la protena.
En ese contexto entran en accin protenas de
choque trmico, como la HSP60.
Arthur L. Horwich ha aportado la
mayor parte de la informacin disponible sobre la chaperona HSP60,
que crea una gura en jaula mediante varias molculas de HSP60.
Su borde interior es muy hidrofbico;
atrae, por tanto, a los aminocidos hidrofbicos expuestos en una protena desplegada
para que se le unan. Cuando una cadena de
ese tipo se introduce en la jaula de HSP60,
se encuentra con un interior hidroflico que
los aminocidos hidrofbicos tratan de evitar a toda costa; la molcula atrapada se ve
entonces forzada a cambiar de forma. Este
proceso puede fracasar en un primer intento;
la jaula puede liberar y volver a capturar a la
protena varias veces antes de que la protena
adquiera la conformacin plegada correcta. De
ah que a HSP60 se la denomine foldasa (de
fold, plegar en ingls). Por contra, HSP100
corresponde a una desfoldasa; consta tambin
de un anillo formado por varias subunidades.
Junto con HSP70, disgrega protenas daadas
o agregados proteicos indeseados; puede hacer
incluso que una protena se despliegue.
A diferencia de las chaperonas en jaula, la
mayora de las HSP no encierran a sus sustratos
sino que los toman del brazo para irlos guiando. HSP70 se une a segmentos cortos de la
secuencia aminoacdica (pptidos). La molcula
posee una hendidura para la unin a pptidos que se encuentra abierta cuando HSP70
est unida al ATP (fuente de energa celular);
pero, en ausencia de ATP, una estructura de
la HSP70 con forma de tapadera emprende
medidas drsticas contra el pptido unido,
acomodando el resto de la cadena proteica en
ese lugar. La capacidad de HSP70 para atrapar
a diversos pptidos le permite desempear la
funcin de chaperona en multitud de procesos fundamentales para la clula: ayuda a las
nuevas cadenas de aminocidos a adoptar una
conformacin madura, facilita el ensamblaje
de protenas complejas y evita la degradacin de
protenas a temperaturas elevadas.
INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008

29

RESPUESTA
AL ESTRES
Los cromosomas de una mosca
de la fruta expuesta a un calor
intenso muestran un aspecto
expandido en las regiones
que contienen los genes
codicadores de las protenas
de choque trmico (blanco y
verde). Para que una clula
fabrique esas protenas, el
ADN, compactado, debe
desenrollarse ligeramente y as
dejar accesibles los genes
correspondientes; eso es lo que
provoca el aspecto ensanchado
de esas regiones.

Huellas antignicas
A principios de los aos ochenta del siglo
pasado me interes por un fenmeno que se
vena observando desde los aos cuarenta, sin
haber recibido todava la debida explicacin.
Se haba demostrado que se poda inmunizar
a roedores contra sus propios cnceres, del
mismo modo en que, de manera rutinaria,
se inmunizaba a los humanos frente a patgenos. Sin embargo, mientras las protenas
de un patgeno operan a modo de antgenos
(provocan una respuesta inmunitaria), porque
son extraas para el sistema inmunitario del
mamfero, el cncer est constituido por clulas del propio individuo. Cul era entonces
el elemento antignico tumoral?
Comenc por tratar de aislar los antgenos
especcos del cncer. Identiqu una protena,
la gp96, que induca resistencia inmunitaria a
los tumores. Para sorpresa de todos, la molcula
de marras result ser un miembro de la familia
HSP70 (numerosas protenas HSP se presentan
de varias formas emparentadas), que se aloja en
tejidos normales y en clulas cancerosas.
Dos aos ms tarde, Stephen J. Ullrich y
sus colaboradores realizaron una observacin
similar. Las molculas gp96 encontradas en
tumores y en tejidos normales evidenciaban
secuencias de aminocidos idnticas, de modo
que las gp96 presentes en el cncer no eran
especcas del cncer. Cul era entonces el
30

Los autores
Pramod K. Srivastava, profesor
de medicina, dirige el centro de
inmunoterapia contra el cncer
y enfermedades infecciosas de
la facultad de medicina de la
Universidad de Connecticut. Su
campo de investigacin abarca
la funcin inmunitaria de las protenas de choque trmico (HSP).
Es asesor y miembro fundador de
Antigenics, compaa dedicada al
desarrollo de vacunas contra el
cncer a partir de HSP de clulas
tumorales.

m
motivo de su capacidad para inmunizar frente
a esa enfermedad?
La respuesta lleg en 1990, cuando con
Heiichiro Udono estbamos aislando HSP70
H
de los tumores para comprobar si esta proted
na confera tambin inmunidad frente a los
n
tumores. Descubrimos que s. Pero la sorpresa
tu
mayor lleg cuando sometimos a HSP70 a una
m
ccromatografa de anidad hacia el ATP (etapa
nal de una puricacin): desapareci la potente actividad inmunizadora de la molcula.
Nos dimos cuenta enseguida de que la exposicin de HSP70 al ATP estaba haciendo
que HSP70 perdiese material, que resultaron
ser pptidos. Durante los aos siguientes se
ha demostrado que HSP70 cambia de conformacin cuando se une al ATP, haciendo que
se desprenda de cualquier pptido que lleve
unido. Se descubri que todos los miembros
de las familias HSP60, HSP70 y HSP90 solan
llevar consigo pptidos generados en el interior
de las clulas. Y cuando HSP70 o HSP90
proceden de un cncer o de clulas infectadas
por virus o por la tuberculosis, en casi todos
los casos contienen pptidos procedentes de
los antgenos especcos del cncer, de los
antgenos vricos o de los antgenos de la tuberculosis. Los pptidos asociados a las HSP
constituyen, por tanto, la huella antignica
de las clulas o tejidos de donde proceden.
Esa capacidad de ciertas chaperonas de retener pptidos representativos de las clulas donde
se han originado otorga a las HSP un papel
esencial en uno de los procesos principales del
sistema inmunitario: el reconocimiento de las
clulas cancerosas y de las clulas infectadas por
virus. Los linfocitos T reconocen los antgenos
de esas clulas mediante un complejo proceso de
presentacin de antgenos. Todos los antgenos
fabricados en el interior de las clulas se degradan y generan pptidos que posteriormente
se asocian a protenas HSP pertenecientes a las
familias HSP60, HSP70 y HSP90 mediante una serie de sucesos que an no est del
todo clara. En ltima instancia, los pptidos
se unen a las protenas del complejo principal
de histocompatibilidad de tipo I (MHCI), un
tipo especial de protenas que se alojan en la
supercie de la mayora de las clulas de mamfero. Las clulas T reconocen esos complejos
MHCI-pptidos y destruyen a todos los que
indiquen que la clula est enferma.
El que los pptidos vayan acompaados de
las chaperonas HSP resulta esencial para que
acaben unindose a las molculas de MHCI;
cuando las HSP se encuentran qumicamente
inutilizadas, las molculas de MHCI permanecen vacas (sin pptidos unidos) y no pueden
ser reconocidas por las clulas T. En 1994, mis
colaboradores y yo propusimos esa funcin de
INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008

CORTESIA DE J. WERNER Y J. T. LIS EN SCIENCE, VOL. 301; AGOSTO DE 2003

Las protenas de choque trmico operan en

condiciones normales. Pero su ayuda resulta
ms valiosa todava cuando la clula debe afrontar una situacin estresante. En condiciones
de emergencia (calor o fro extremos, anoxia,
deshidratacin o inanicin), una clula se las
ve y se las desea para sobrevivir. El ambiente
extremo podra degradar las protenas fundamentales, aunque la clula tratara de fabricar
los repuestos. En esas condiciones, las protenas
de choque trmico aliviaran el estrs mediante
la recuperacin de protenas esenciales, la degradacin y reciclado de protenas daadas y el
mantenimiento de los procesos celulares.
Por tanto, cuando una clula se halla sometida a un estrs intenso, una de sus primeras
respuestas consistir en fabricar mayor nmero
de copias de las HSP. Eso es precisamente lo
que se observ en Pava hace 46 aos. A partir
de ese descubrimiento, se intensic la investigacin sobre la funcin bsica de las HSP
[vase Respuesta de las clulas al estrs, por
William J. Welch; Investigacin y Ciencia,
julio de 1993]. Sin embargo, al principio del
decenio de los ochenta empez a descubrirse
una funcin de las HSP completamente distinta, aunque de inters parejo, para la supervivencia de los organismos superiores.

los pptidos unidos a HSP en la presentacin de

antgenos por parte de las molculas MHC. Con
nuestro trabajo y el de otros grupos, qued demostrada la validez de la hiptesis propuesta.
La capacidad de que gozan las HSP unidas a
pptidos de acompaar a los antgenos explica
la capacidad evidenciada por las HSP procedentes de tumores o de clulas infectadas por
patgenos de inmunizar contra esos mismos
tumores o patgenos intracelulares. Pero los
complejos HSP-pptido desempean tambin
otra tarea fundamental en el reconocimiento
por parte de las clulas T de los antgenos
amigos o enemigos; funcin sta que ejecutan
mediante la interaccin con distintos tipos
de clulas inmunitarias denominadas clulas
presentadoras de antgenos.

JEN CHRISTIANSEN

Disparar la alarma
En calidad de centinelas del sistema inmunitario, encontramos clulas presentadoras de
antgenos en casi todos los tejidos del organismo, donde toman muestras de su entorno
en busca de cualquier antgeno que pueda
rondar por all. Todo lo que van hallando
lo presentan a las clulas T, que, en ltima
instancia, se lanzarn al ataque e intentarn
destruir las clulas cancerosas o infectadas.
Las clulas presentadoras de antgenos alojan en la supercie receptores para las chaperonas que se unen a pptidos. El primero de
esos receptores fue identicado por Robert
J. Binder. Lo denomin CD91. Cuando las
clulas se encuentran con un complejo HSPpptido, lo introducen en su interior a travs
de CD91 y presentan a las clulas T los pptidos que van unidos a la HSP; por n, las
clulas T se multiplican para luchar contra el
cncer o contra el patgeno. Ese mecanismo
explica que las HSP procedentes de un cncer tengan capacidad de inmunizar contra el
cncer, de la que carecen las HSP procedentes
de tejidos normales.
Adems de ofrecer al sistema inmunitario
una descripcin del invasor, las HSP hacen
saltar algn tipo de alarma. Sreyashi Basu y
yo hemos demostrado que la exposicin de
las clulas presentadoras de antgenos a miembros de las familias HSP70 y HSP90 provoca
en las clulas una serie de cambios, entre los
que se incluye la iniciacin de seales que
provocan inamacin, proceso caracterstico
de una intensa defensa inmunitaria. Aunque
las HSP suelen operar en el interior celular,
en condiciones de estrs se libera o expone
en la supercie celular una cantidad limitada
aunque signicativa de HSP. Por tanto, la
capacidad de las HSP para activar, mediante su
mera presencia, a las clulas presentadoras de
antgenos sugiere que una localizacin anmala
INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008

de las HSP en el exterior de la clula puede

corresponder a un mecanismo para alertar al
sistema inmunitario de un peligro.
Mi inters en la utilizacin de complejos
HSP-pptido puricados a partir de cnceres
para inducir un rechazo al tumor se basa en
esa funcin inmunizadora y en el supuesto
de que el tumor de cada paciente es nico
desde el punto de vista de los antgenos. He
desarrollado un mtodo para la extraccin, a
partir de un paciente concreto, de pptidos
unidos a HSP y su posterior reintroduccin
en una forma puricada a modo de vacuna.
Se trata de estimular al sistema inmunitario
para que ataque a las clulas portadoras de
esos antgenos tumorales especcos.
La estrategia se ha ensayado en los EE.UU.
y en Europa en una serie de pruebas clnicas
preliminares (fase I y fase II) realizadas con
humanos y para varios tipos de cncer. En
EE.UU., Europa, Australia y Rusia acaban de

MANTENER EL ORDEN
Las protenas de choque trmico (HSP) actan a modo de chaperonas de otras
protenas celulares: evitan que se extraven, se plieguen de manera incorrecta
o formen ensamblajes aberrantes que den lugar a macroagregados.
HSP40 entrega una cadena de
aminocidos recin formada (o una que
se ha desplegado) a HSP70; sta se
aferra a la cadena, la ayuda a adoptar
la conguracin correcta y funcional,
y, por n, la suelta.

Cadena de aminocidos

HSP40
HSP70

Protena plegada

HSP60 atrae a una cadena

de aminocidos nueva
o a una protena que ha
perdido su estructura;
las acomoda en su interior.
Las fuerzas qumicas del
interior de la jaula facilitan
que la protena adopte la
conformacin correcta.

HSP70

Cadena de aminocidos
Protena
plegada

HSP60

HSP90 recibe de otras chaperonas protenas

plegadas y las ayuda a unirse para formar una
estructura proteica de mayor tamao; por ejemplo,
un receptor celular.

Protena plegada
Co-chaperona

HSP90

Estructura
proteica
con varias
subunidades
Co-chaperona

31

ACTIVACION DE RESPUESTAS INMUNITARIAS

Cuando una clula es cancerosa o est infectada por un patgeno, genera protenas que no se encuentran en las clulas normales. Los fragmentos de esas protenas pueden operar luego a modo de antgenos, sustancias que provocan una respuesta inmunitaria. Antes, las clulas inmunitarias deben estar al corriente
del problema. Las protenas de choque trmico, sobre todo las pertenecientes a las familias HSP90 y HSP70, hacen saltar la alarma e identican a los culpables.
1 HSP entrega a las clulas presentadoras de antgenos del sistema inmunitario (APC) antgenos
procedentes de clulas enfermas, por medio del
receptor de la supercie celular CD91.

2 Tras introducir el antgeno en su interior, las APC liberan seales inamatorias para reclutar a otras clulas
inmunitarias y presentan a una clula T el antgeno que
se encuentra sobre su supercie.

Antgeno

Seales
inamatorias

Presentacin
de antgenos

HSP
Clula
presentadora
de antgenos
Clula T

concluir unas pruebas de ecacia ms avanzadas (ensayos aleatorios en fase III) en pacientes
con melanoma y con cncer de rin. Los
ltimos estudios citados demostraron que los
pacientes con melanoma que recibieron dosis
sucientes de la vacuna con complejos HSPpptido y cuya enfermedad se limitaba a la
piel, ganglios linfticos y pulmones vivieron
un perodo de tiempo ms prolongado que los
pacientes que recibieron otros tratamientos estndar, entre ellos quimioterapia. En el ensayo
con cnceres renales, en algunos pacientes la
vacuna alarg en ms de un ao y medio el
perodo asintomtico (sin recidivas).
Los resultados reseados bastaron para
que el gobierno ruso aprobase el tratamiento, convirtindolo en la primera aplicacin
clnica de una vacuna contra el cncer. En
breve se presentar una solicitud para que se
apruebe en Europa; la solicitud a la Agencia
Federal de Frmacos y Medicamentos de los
EE.UU. est a la espera de que se obtengan
ms datos sobre la evolucin a largo plazo de
los pacientes. Mientras tanto, parece que esa
estrategia podra resultar ecaz tambin para el
tratamiento del herpes genital, la tuberculosis
y otras enfermedades infecciosas graves. Se
estn llevando a cabo ensayos clnicos para
investigar tales aplicaciones.

Amplia influencia
Amplicar el efecto natural de las HSP sobre
el sistema inmunitario utilizndolas en vacunas
no constituye la nica aplicacin teraputica
de estas protenas tan verstiles. El trabajo de
Suzanne L. Rutherford y Susan L. Lindquist ha
proporcionado un ejemplo sorprendente de la
ecacia con que las HSP desempean su tarea
fundamental: a saber, mitigar los efectos del
estrs celular. Han demostrado que la supre32

ESTRES
BENEFICIOSO
El ejercicio eleva la temperatura
del organismo y genera otras
formas de estrs en las clulas,
con la consiguiente sntesis
estimulada de determinadas
protenas de choque trmico.
Estas podran contribuir a los
efectos beneciosos del
ejercicio mediante la mitigacin
de los daos en el interior de las
clulas y las seales de alerta al
sistema inmunitario para que
emprenda respuestas
inmunitarias.

3 Las clulas T as adiestradas para reconocer

al antgeno diana proliferan; junto con su
descendencia, se lanzan a la bsqueda de
clulas enfermas para destruirlas.

sin de la actividad de HSP90 en moscas de

la fruta pone de maniesto un abanico entero
de mutaciones genticas ocultas. De donde se
desprende que HSP90 estaba amortiguando
posibles efectos deletreos.
Segn Rutherford y Lindquist, existe en la
naturaleza una amplia variabilidad gentica
que afectara al funcionamiento de los organismos, si no fuera porque HSP90 impide que
se ponga de maniesto, un efecto que fomenta
la acumulacin silenciosa de cambios gnicos.
Cuando esa funcin de amortiguacin se ve
comprometida (por temperaturas extremas,
por ejemplo), surgen los rasgos que han sufrido
variaciones y la seleccin natural opera sobre
ellos. Al fomentar la variabilidad gentica,
HSP90 potencia, por tanto, la evolucin.
Lindquist y sus colaboradores han aportado
pruebas adicionales de la funcin de HSP90 en
la rpida evolucin de rasgos novedosos; entre
otras, la resistencia a determinados frmacos
en varias especies de hongos. A partir de esos
resultados, han sugerido que los inhibidores
de HSP90 especcos de especie podran utilizarse como antibiticos de nueva generacin. De forma anloga, se cree que las HSP
amortiguan la acumulacin de mutaciones que
restaran viabilidad a las clulas cancerosas
y, por contra, potenciaran su tumoricidad.
Puesto que HSP90 afecta a una gama ms
amplia de rutas de sealizacin intracelular
que cualquier otra protena HSP, la prdida
de su funcin aumentara la sensibilidad de
las clulas cancerosas al estrs, lo que facilitara su eliminacin mediante quimioterapia.
En pacientes con cncer, se estn ensayando,
junto con quimioterapia, frmacos inhibidores
de HSP90 cada vez ms especcos.
Mientras estaba ensayando la ecacia de
los complejos HSP-pptido en la inmunoteINVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008

JEN CHRISTIANSEN (ilustracin); ANTOHONY WEST Corbis (fotografa)

Clulas enfermas

CD91

Reconocimiento
de antgenos

rapia contra el cncer, me llam la atencin

un fenmeno en apariencia extrao: las dosis
elevadas de HSP no inducan inmunidad, sino
que provocaban la supresin de la respuesta
inmunitaria. Esos trabajos, emprendidos con
Rajiv Chandawarkar, del hospital clnico de la
Universidad de Connecticut, demostraron la
doble funcin de HSP: inmunoestimuladora
e inmunosupresora.
Mediante investigaciones sobre ratones, demostramos que las dosis elevadas de HSP supriman la diabetes autoinmunitaria de tipo 1
y la encefalitis. Irun R. Cohen y sus colaboradores, del Instituto Weizmann de Ciencias
en Rehovot, vienen defendiendo desde hace
tiempo la hiptesis de que HSP60 y uno de
sus pptidos son autoantgenos en la diabetes
humana de tipo 1: desencadenan un ataque
inmunitario sobre las clulas que producen
insulina en el propio organismo. Han demostrado en pruebas clnicas cierta ecacia del
bloqueo del pptido. Se estn llevando a cabo
ensayos ms avanzados con humanos.
Aunque las funciones de las HSP las convierten en agentes atractivos para el tratamiento de diversas enfermedades, su propia
universalidad supone un peligro. Los frmacos
diseados para alterar la concentracin de las
HSP corren el riesgo de daar a un gran n-

mero de sistemas del organismo que dependen

de estas protenas. Pero existen numerosos
antecedentes en la historia del desarrollo de
frmacos en los que se ha logrado modular
protenas esenciales sin provocar efectos secundarios inaceptables. A su debido tiempo,
las HSP entrarn en un nmero creciente de
aplicaciones clnicas.
Desde una perspectiva ms general, estas
molculas, primitivas y abundantes, han persistido desde el origen de la vida en virtud
de su necesidad para crear la infraestructura
biolgica bsica tal y como la conocemos.
Se requeran para subvenir a la sntesis de
protenas, facilitar la degradacin proteica,
resguardar las protenas del estrs del entorno primigenio y proteger a las clulas de los
efectos perjudiciales de las mutaciones.
A medida que fueron surgiendo nuevas
funciones biolgicas, como la inmunidad, el
proceso evolutivo recurri a lo que ya dispona
en abundancia, y as se sirvi de las HSP para
la presentacin de antgenos. Dudo que estemos cerca de haber explorado por completo el
repertorio de actividades de unas molculas tan
polifacticas. Conforme profundicemos en el
funcionamiento de la vida irn descubrindose,
sin duda, funciones inditas e insospechadas
de las diligentes chaperonas.

ENSAYOS CLINICOS EN MARCHA

Varios medicamentos todava en
desarrollo se fundan en las mltiples
funciones que desempean las protenas de choque trmico. Algunos
inhiben las protenas y otros las
activan, en funcin de la enfermedad
que combaten y de la HSP que utilizan o contra la que se dirigen.

HSP
HSP90

NANCY KEDERSHA Photo Researchers, Inc. (micrografa)

Induccin de las HSP

Mediante calor o sustancias
qumicas se induce que las HSP de
un paciente protejan a un rgano
durante tratamientos quirrgicos o
de otro tipo
Vacunas/Inmunoterapia
Se purican complejos HSP-pptido
antignicos que se introducen luego
en el organismo para desencadenar
una respuesta inmunitaria frente a
un tumor o un patgeno

ENFERMEDAD

Alvespimicina (Kosan Biosciences)

Cncer de mama

Tanespimicina (Kosan Biosciences)

Leucemia,
linfoma,
tumores slidos

NF 2024 (Biogen Idec)

SNX-5422 mesilato

ESTRATEGIA TERAPEUTICA
Inhibicin de las HSP
Se administran sustancias
bloqueadoras de las HSP que, en
condiciones normales, ayudaran a
que una clula cancerosa, una clula
infectada por un virus o una bacteria
patgena sobrevivieran

TRATAMIENTO (FABRICANTE)

AUY-922 (Novartis)

Tumores slidos

IPI-504 (Innity Pharmaceuticals)

Melanoma,
cncer de prstata

BIIB021 (Biogen Idec)

Leucemia,
linfoma,
tumores slidos

HSP27

OGX-427 (OncoGenex Tecnologies)

Tumores slidos

Varias

Radioterapia

Melanoma

HSP65

HspE7 (Nventa
Biopharmaceuticals)

Clulas del cuello del

tero precancerosas
infectadas con papilomavirus humano

AG-707 (Antigenics)

Herpex simplex de
tipo 2

HSPPC-70/AG-858 (Antigenics)

Leucemia mieloide
crnica

HSPPC-96/vitespen* (Antigenics)

Tumores slidos

HSP70

Gp96

*Aprobado en Rusia para su uso clnico

INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008

AYUDANTES
PERJUDICIALES
Las clulas cancerosas, al ser
anormales, se encuentran la
mayor parte del tiempo
sometidas a estrs, por cuyo
motivo generan mayor cantidad
de protenas de choque trmico.
Se cree que HSP90 (amarillo)
ayuda a las clulas cancerosas
a sobrevivir en condiciones
estresantes, tal y como ocurre
en las clulas normales.
Mediante la inhibicin de HSP90
podra hacerse que las clulas
malignas se tornaran ms
sensibles a la quimioterapia.

Bibliografa
complementaria
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33