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ANTICOAGULACIÓN CON HEPARINA

Anticoagulación: Uso de agentes que retardan el depósito de fibrina sobre un trombo establecido y previenen la formación de nuevos trombos. Los más usados son: HEPARINA y los Cumarínicos; y existen inhibidores de trombina independientes de antitrombina.

HEPARINA: Deriva su nombre por la abundancia en el hígado, descubierta en 1916 por Mclean (estudiante de Medicina), existen dos grandes variedades que difieren notablemente. Estas son:

  • 1. Heparinas estándar o no fraccionadas.

  • 2. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

HEPARINAS ESTÁNDAR: Así se hallan en la naturaleza. Como un glucosaminoglicano sulfatado, con P.M. de 60.000 a 100.000 Daltons y para su uso se reduce a un promedio de 15.000 Daltons, oscilando de 3.000 a 40.000. Existe, en mamíferos con mastocitos, la principal fuente de Heparina comercial es el pulmón de Bovino, y la mucosa intestinal del porcino, que difieren en su actividad antifactor Xa y en la frecuencia de ocasionar trombocitopenia. Su función fisiológica exacta no se conoce, pues en su forma tisular es inactiva y no se detecta en circulación.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: Tiene mala absorción oral e intramuscular (IM) produce hematomas. Las utilizadas en intravenosa (IV) en infusión continua o en bolos intermitentes y la subcutánea (SC) para dosis profilácticas y anticoagulación crónica y ambulatoria. La vía intrapulmonar (aerosoles) aún esta en investigación y la intraperitoneal solo en diálisis peritoneales.

DOSIS:

Varían

con

el

efecto

deseado.

Lo

ideal

en

cada

paciente

es

individualizarla y realizar estrecha vigilancia; si bien dosis ultrabajas parecen ser tan efectivas como las bajas. Para prevenir procesos trombo-embólicos, dosis bajas 5.000 U 2 a 3 veces al día por vía SC son útiles, pero son inadecuadas para tratar procesos trombóticos activos. Estas dosis a veces aumentan el TTPa, y el riesgo de sangrado. Profilaxis con dosis ultrareducidas (1U/Kg/hora) en infusión IV continua, tiene similar eficacia y menos efectos colaterales. Para anticoagulación, hay varios esquemas, y la dosis ideal es la que mantiene el TTPa dentro del rango terapéutico. En

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general, la dosis de mantenimiento oscila entre 24.000 a 40.000 U por día con los diferentes esquemas; los más utilizados son:

* Infusión

IV: Inicia

con

un

bolo

de 5.000

a 10.000

U

o

de

50

a

100

U/Kg/hora, luego se inicia mantenimiento en infusión continua de 1.000 a 2.000 U/hora, o de 10 a 25 U/Kg/hora, para mantener el rango terapéutico. Requiere un sistema adecuado de administración y en una mezcla que con sólo modificar la velocidad de infusión logre mantener el rango terapéutico; se recomienda preparar una mezcla para 6 horas: Tomar 6.000 U de Heparina y diluirlas en 100cc de DAD 5% o de solución salina al 0.9% (60 U por cc de solución). No está clara la necesidad de dosis bolo extra si el TTPa está subterapéutico.

* En bolos IV: Inicia con un bolos de 10.000 U y se continua con 4.000 a 10.000 U o de 50 a 100 U/Kg por dosis cada 4 a 6 horas, para mantener el rango terapéutico. Cada dosis bolo alarga el TTPa inicialmente al infinito, por esto lo debemos realizar media hora antes de la próxima dosis para ajustarla. Requiere más Heparina por día (casi 50%), que con la infusión continua, con mayores complicaciones, y su eficacia clínica no está clara. La vía IV logra altas concentraciones plasmáticas de heparina, pero la fracción unida al endotelio es baja, y esta parece ser la principal para prevenir la formación de trombos.

* Vía subcutánea: La baja biodisponibilidad prolonga la concentración terapéutica y demora el inicio del efecto anticoagulante de 1 a 2 horas, por esto requiere una dosis inicial mayor, y no alcanza una adecuada anticoagulación en las primeras 24 horas a menos que se utilicen dosis grandes, como 35.000 U/día en dos dosis. Para rápido inicio de la

anticoagulación, se puede colocar una dosis bolo IV y de inmediato iniciar la subcutánea 5.000 U cada 6 horas o 12.500 U cada 12 horas, para mantener el rango terapéutico. La Heparina SC es tan efectiva como IV en el

tratamiento de un evento trombótico activo.

Parece que las preparaciones

estándar entran más lentamente a la circulación que las HBPM, con menores concentraciones alcanzadas con la cálcica que con la sódica. El paso de vía IV a SC, requiere aumentar la dosis (20%) por la menor biodisponibilidad mencionada.

MECANISMO DE ACCIÓN: Tiene 3 efectos farmacológicos principales:

1. Altera la coagulación de la sangre. 2. Reduce la concentración plasmática de triglicéridos por inducir

liberación de lipoprotein lipasa endotelial.

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3. Inhibe la proliferación celular. 4. Otros: Disminuye la broncoconstricción inducida por el ejercicio aumenta la permeabilidad vascular y posiblemente ejerce actividad antiviral, en ocasiones útil en la migraña. Su efecto anticoagulante inmediato in vitro e in vivo por vía IV, lo realiza a través de la antitrombina III (AIII) o antitrombina, una alfa 2 glicoproteína de la familia de SERPINAS (inhibidores de proteasas de serina) producida en el hígado; es el inhibidor fisiológico más importante de la trombina (IIa) y el factor Xa, pero también inhibe el IXa, XIa, XIIa, VIIa, Calicreina plasmática, y plasmina; ejerce su efecto interactuando con estos (formando complejos). La Heparina unida a AIII, acelera unas 2000 veces esta interacción, básicamente con la trombina y factor Xa. Este complejo inhibe la generación de trombina y la disminuye; lo primero predomina cuando se usa profilácticamente y lo segundo en trombosis establecida. La trombina juega papel crucial activando factores V, VIII, plaquetas y fibrinógeno la Heparina y AIII tienen gran afinidad e interactúan fácilmente, produciendo un cambio conformacional en la AIII, que acelera su capacidad de inactivar enzimas de la coagulación (proteasas), sobretodo el factor Xa. La interacción del complejo heparina-AIII con una proteasa (factor activado), reduce la afinidad de la AIII por la heparina, liberándola y permitiendo su reutilización; así una sola molécula de heparina puede catalizar la formación de muchos complejos proteasa-AIII.

Los anticonceptivos orales disminuyen la AIII.

Para inactivar la trombina (IIa), tal vez se debe formar un complejo terciario constituido por heparina, AIII y trombina; aquí la heparina actúa como una plantilla a la cual se unen AIII y trombina, por esto se requieren moléculas grandes de heparina; este mecanismo también inactiva el factor IXa. Ver figura:

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La inactivación del factor Xa no requiere formación del complejo terciario y se da cuando el

La inactivación del factor Xa no requiere formación del complejo terciario y se da cuando el factor Xa interactúa con la AIII unida a la heparina, así heparinas pequeñas que no forman complejos terciarios pueden inactivar el factor Xa, parece que la inhibición del factor Xa correlaciona más con inhibir la formación del trombo y con la eficacia de la heparina. La posiblemente también se combina directamente con la trombina y el factor Xa. Ver figura:

La inactivación del factor Xa no requiere formación del complejo terciario y se da cuando el

Al ingresar a la circulación rápidamente se una al endotelio y esta puede ser más importante en la prevención de trombosis. Su acción sobre trombina es responsable del efecto anticoagulante. Normalmente la concentración plasmática de AIII excede la concentración de las proteasas que ésta inhibe.

También cataliza la inactivación de trombina por el cofactor II de la heparina, que es específico para trombina, requiere dosis altas de heparina y moléculas mayores de 22 residuos (PM aproximado 7800) no requiere el sitio específico de la heparina para la unión con la AIII, así también lo puede activar el dermatan sulfato.

La Heparina además estimula la inhibición de IIa por PAI-1, inhibidor dela proteína C, proteasa nexin-1 e inhibición del Xa por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) al estimular su liberación del endotelio; igualmente

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acelera la activación del plasminógeno por T-PA y urokinasa, fibrinólisis.

facilitando la

MODIFICADORES DEL EFECTO ANTICOAGULANTE DE LA HEPARINA

  • 1. Las plaquetas.

  • 2. La fibrina.

  • 3. La superficie vascular.

  • 4. Las proteínas plasmáticas.

  • 5. Otros: Heparinasa de anaerobios (B. fragilis), puede contribuir a la CID

y a requerir mayores dosis de heparina en estos pacientes; aumento del factor VIII, disminución de AIII, altos niveles de lipoproteínas de baja densidad parecen inhibir la heparina, sobretodo las estándar y la nitroglicerina IV.

Las plaquetas inhiben su efecto anticoagulante protegiendo al factor Xa de la acción inactivadora del complejo heparina-AIII, y secretan factor 4 plaquetario, una proteína neutralizadora de heparina, que impide su unión a la AIII. La trombina unida al endotelio también esta protegida del complejo heparina-AIII a las dosis usuales, esto puede explicar porque prevenir la extensión de un trombo venoso requiere mayores concentraciones de heparina que para evitar su formación, y porque la heparina falla para inhibir la actividad de la trombina después de una exitosa trombolisis coronaria.

Proteínas plasmáticas que ligan la heparina y neutralizan su acción, como:

vitronectina, fibronectina, factor de von Willebrand (FVW), factor 4 antiplaquetario, PCR, fibrinógeno; pueden aumentar en estados inflamatorios y neoplásicos causando resistencia. La heparina unida al factor V.W. inhibe la función plaquetaria dependiente de este factor.

VIDA MEDIA: Es variable, depende de la dosis y del paciente. La respuesta a la heparina es muy variable. Su vida media biológica es de 30 minutos para una dosis bolo de 25 U/k, 150 minutos para 400 U/k y alcanza 5 horas con dosis de 800 U/k en bolo. Así su vida media biológica oscila entre los 30 minutos y 5 horas; en pacientes con insuficiencia renal o hepática es más larga, pero esos TEP tienen un aclaramiento más rápido.

Para realizar procedimientos invasivos se suspende la heparina mínimo 6 horas antes de este y el TTPa debe estar normal.

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METABOLISMO Y ELIMINACIÓN: Por su gran tamaño y polaridad cruza mal las membranas no se absorbe por estas, ni pasa la placenta. Por dos mecanismos básicos se aclara: uno saturable y rápido y el otro no saturable y lento. El primero degrada casi el 80% y depende de la unión con el endotelio y macrófagos (sistema fagocitario mononuclear), principalmente el hígado, aquí la heparina es internalizada, despolimerizada y metabolizada. Luego de la despolimerización se liberan cadenas de HBPM sin actividad antitrombina pero si antifactor Xa, explicando porque la relación anti Xa/antitrombina de las heparinas no fraccionadas aumenta con el tiempo después de administrarla.

El mecanismo no saturable y lento es básicamente renal, degrada cerda del

20%; donde la heparina que aparece en la orina es una molécula

despolimerizada

y

menos sulfatada, que

mantiene

casi

el

50%

de

su

actividad original; aparece como tal en orina sólo después de grandes dosis.

Por esto la respuesta a la heparina o es lineal con las dosis empleadas, dosis iguales no producen el mismo efecto en el mismo paciente en momentos diferentes de su enfermedad. Se considera que existe una enzima hepática llamada Heparinasa que participa en el metabolismo de la heparina. En el TEP acelera la eliminación de la heparina requiriendo dosis mayores, igual con el uso simultáneo de nitroglicerina IV.

De la heparina administrada solo 1/3 se una a la AIII; los otros 2/3 solo tienen efecto en altas concentraciones actuando sobre el cofactor II de la heparina, pues en la preparaciones comerciales de heparina, cerca del 30% de las moléculas tienen la estructura que la une a la AIII con alta afinidad; los otros glucosaminoglicanos dermatan y condroitin sulfato que no tienen esta estructura, no interactúan con la AIII.

RANGO TERAPÉUTICO, MONITOREO Y CONTROL DE SU EFECTO: Con base en pruebas de coagulación ajustamos las dosis de heparina, estas pruebas se alteran dependiendo de su sensibilidad al efecto inhibitorio de la heparina especialmente del factor IIa. Bajas dosis (profilaxis) se pueden dar sin control de laboratorio, pues generalmente no alteran las pruebas de coagulación. El tiempo de trombina (T.T.) es muy sensible para detectar efectos de heparina y el tiempo de protrombina (T.P.) lo es poco, así ninguno de estos es de utilidad para monitorizar sus efectos.

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El tiempo de tromboplastina parcial activado (T.T.P.a.) y el tiempo de recalcificación (poco usado) tienen sensibilidad intermedia y son útiles para monitorizar su efecto.

Aún no hay un sistema de TTPa universal estándar para vigilar el efecto de la heparina; y dados los diferentes sistemas de reactivos comerciales para el TTPa, se aconseja utilizar la RELACIÓN TTPa para el monitoreo de estos pacientes.

RELACIÓN TTPa =

El tiempo de tromboplastina parcial activado (T.T.P.a.) y el tiempo de recalcificación (poco usado) tienen sensibilidad

El efecto terapéutico se alcanza cuando la relación TTPa está entre 1.5 y 2.5 (RANGO TERAPÉUTICO).

Post-trombolisis se puede prolongar el TTPa hasta por 24 horas. Para iniciar heparina debemos tener: TTPa, TP, TT, recuento de plaquetas.

El primer TTPa de control se hace a las 6 horas de la primera dosis y con este se hacen los ajustes, luego mínimo una vez por día. Cuando utilizamos infusión, luego de un cambio de dosis valoramos el efecto de esta con TTPa en las 4 a 6 horas siguientes. Una vez alcanzado el rango terapéutico se puede hacer control diario con TTPa.

Como las modificaciones en los exámenes de coagulación

no

se

correlacionan con los niveles plasmáticos de heparina, ni con la eficacia clínica, ni con propensión al sangrado, se debe pensar en otras formas de monitoreo, como determinación de niveles plasmáticos de heparina, AIII y actividad de factor Xa.

INDICACIONES: La heparina es efectiva y esta indicada en:

  • 1. Prevención del tromboembolismo venoso.

  • 2. Tratamiento del tromboembolismo venoso.

  • 3. Angina inestable.

  • 4. I.A.M.

  • 5. Cirugía Cardíaca.

  • 6. Cirugía Vascular.

  • 7. Algunos pacientes con CID.

  • 8. Asma inducida por el ejercicio, aún en estudio.

  • 9. Otras: Trombosis arterial, Hemodiálisis, entre otras.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: Ulcera péptica activa, hipertensión arterial maligna no controlada, defectos de la hemostasia, procedimientos invasivos, endocarditis bacteriana.

Ocasionalmente se ve hematuria en mujeres viejas pero esto no es contraindicación absoluta para continuar la terapia.

EFECTOS COLATERALES DEL TRATAMIENTO CON HEPARINA Y SU MANEJO:

1. HEMORRAGIA: La mayor complicación sobretodo de altas dosis que alargan el TTPa arriba del rango terapéutico. Puede inducir sangrado por inhibir la coagulación, alterar la función plaquetaria y por aumentar la permeabilidad capilar. Para evitar o disminuir su frecuencia se debe hacer adecuada selección de pacientes, evitar interacciones medicamentosas y controlar su efecto, si bien esto no garantiza

protección pues no hay clara asociación entre TTPa supraterapéuticos y sangrado. Por su acción sobre las plaquetas alarga el tiempo de sangría. El riesgo de sangrado esta influenciado por:

  • a. La dosis.

  • b. El método de administración.

  • c. Condición clínica del paciente.

  • d. Uso concomitante de otras drogas como ASA y trombolíticos.

En bolos IV, intermitentes es mayor la frecuencia de sangrados que en infusión continua y subcutánea es algo menos que en infusión continua; la heparina sódica puede potenciarlo, pero no la cálcica. Condiciones del paciente que crean factores de riesgo para sangrado son: Cirugías o traumas recientes (14 días), falla renal, úlcera péptica, historia de sangrado digestivo o genitourinario, ECV trombótico en los 14 días previos, plaquetas menores de 150000/mm 3 , enfermedades severas, consumo crónico de alcohol, hepatopatía, obesidad y factores aún no comprobados como edad (viejos) y sexo, principalmente el femenino (ancianas).

Parece que dosis profilácticas no causan sangrados fatales en pacientes con cirugías mayores, pero aumentan sangrados menores, según disminución de la Hb o requerimientos transfusionales.

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TRATAMIENTO: Primero suspender la heparina, si es necesario revertir rápido su efecto anticoagulante, usamos sulfato de protamina, (proteína básica que se une a la heparina) que también revierte el efecto de las HBPM, pero no la actividad antiagregante. La protamina se aplica IV lenta, sabiendo que 1 mg neutraliza 100 U de heparina; no se debe administrar más de 50 mg en 10 minutos. Puede ocasionar reacciones anafilácticas fatales, vasoconstricción pulmonar, disfunción ventricular derecha, hipotensión y leve neutropenia. Una forma práctica es dar protamina para neutralizar la mitad de la heparina administrada en la última hora con TTPa a los 20 minutos y 2 horas.

Las transfusiones, se usan solo si el paciente las requiere. Debemos evitar la administración de drogas IM. Cualquier síntoma nuevo doloroso o no en paciente anticoagulado debe considerarse un posible sangrado hasta demostrar lo contrario, recordando que el retroperitoneo es un sitio de fácil sangrado.

2. TROMBOCITOPENIA: Ocurre entre el 1 y 25%, más con dosis altas y con la heparina de origen bovino. Hay dos tipos: una transitoria y ligera ocurre inmediatamente después de la administración IV por lo general sin importancia clínica, causada por un mecanismo NO inmune, donde la heparina o una fracción induce una agregación reversible, con atrapamiento y secuestro de plaquetas.

El otro tipo es mediado inmunológicamente, inicia tarde (6 a 14 días después de iniciar heparina), pero se puede dar temprano (horas) en pacientes previamente expuestos y usualmente persiste hasta que se suspenda la heparina; la trombocitopenia puede ser leve a severa, sintomática o asintomática. Ocasionada por agregación plaquetaria debida a una respuesta inmunológica, debido a:

a. Formación de complejos antigénicos heparina-plaquetas que estimulan la producción de anticuerpos, con especificidad hacia uno ambos componentes de este complejo. b. Formación de complejos inmunes IgG-heparina, que lesionan las plaquetas y el endotelio, las últimas elaboran procoagulantes que pueden participar en las complicaciones trombóticas.

c. La

heparina

se

une

a

la plaqueta y genera cambios

en

ella

exponiendo neoantígenos, que desencadenan respuesta inmune.

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  • d. Los complejos inmunes con IgG, pueden activar el complemento,

aumentando la lesión plaquetaria y probablemente la endotelial. Todos estos desencadenan la reacción de liberación plaquetaria, con agregación de estas y su disminución; sugiriendo la producción de anticuerpos contra plaquetas dependientes de heparina.

Son factores de riesgo para esta: larga duración

de

la

terapia,

antecedente de habería presentado, heparina de origen bovino. La vía de administración y la dosis, parece no son factores de riesgo.

MANIFESTACIONES: Generalmente son asintomáticos independientes de su severidad; si hay síntomas son más de tipo trombótico, con plaquetas menores de 50000/mm 3 , y pueden ser precedidas por aumento de los requerimientos de heparina (resistencia); con procesos obstructivos de novo, recurrentes, o extensión de trombosis preexistente; los trombos son ricos en plaquetas, por esto se le ha llamado síndrome del trombo blanco.

DIAGNÓSTICO: No hay completo acuerdo sobre la cifra diagnóstica; para unos la disminución de las plaquetas en más del 50% del valor pre-heparina, para otros, recuentos menores a 100000 o a 70000/mm 3 . Se deben descartar otras causas. La prueba más usada, confiable y útil es la agregometria plaquetaria.

PREVENCIÓN: Realizar conteo de plaquetas diario o inter-diario si aparece un criterio de diagnóstico se debe suspender la heparina.

TRATAMIENTO: Cambiar heparina por otra terapia; si no es posible se puede usar heparina más medicamentos antiplaquetas, o HBPM, o plasmaferesis; se contraindica la aplicación de plaquetas. Al suspender la heparina el aumento del recuento es progresivo, durando hasta 25 días, pero generalmente mejora en 48 horas. Un compuesto “heparinoide” (orgaron) mezcla glucosaminoglicanos no heparina (heparan, dermatan sulfato y otros) es útil en estos casos.

3. OSTEOPOROSIS: Con el uso crónico (más de dos meses), en dosis mayores de 15000U/día. Las fracturas sintomáticas son pocas. NO se sabe si el uso de calcio lo evita. Puede ser por:

  • a. Efecto potenciador de la PTH sobre la actividad osteoclástica.

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  • b. Disminución de la actividad osteoblástica.

  • c. Aumentada reabsorción ósea por una actividad de colagenasa relacionada con la heparina.

  • d. Anormalidades en el metabolismo de la vitamina D.

  • e. Afinidad de la heparina por el calcio con disminución del calcio

ionizado e hiperactividad de la PTH.

  • f. Efecto estimulador directo de osteoclastos.

4. OTROS: Lesiones cutáneas urticariales en el sitio de la inyección SC que pueden ser causadas por un contaminante, lesiones cutáneas necróticas, se pueden dar con administración SC o IV cuya histología muestra características de Angitis de hipersensibilidad; hipoaldosteronismo con hiperkalemia, al inhibir la síntesis de aldosterona, hipersensibilidad (alergia) por ser de origen animal, que puede ir desde urticaria hasta shock anafiláctico, por esto en pacientes con antecedentes alérgicos se recomienda dosis de prueba, priapismo que no se sabe si es por la heparina o por el desorden trombótico de base y leves aumentos de las enzimas TGO (AST) Y TGP (ALT).

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM): Son fragmentos de heparina estándar producidos por despolarización, ya sea químicas o enzimática. Su peso molecular varía entre 4000 a 5000 daltons; son agentes antitrombóticos seguros y efectivos para prevenir y tratar trombosis venosa, con menos efectos colaterales que la heparina estándar. Las HBPM obtenidas por diferentes métodos difieren en sus propiedades farmacológicas y clínicas.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: Subcutánea con absorción más uniforme que la estándar, e intravenosa (IV).

MECANISMO DE ACCIÓN: Ejercen su efecto anticoagulante uniéndose a la AIII. La mayoría de moléculas tienen menos de 18 sacáridos, y no forman complejos terciarios (heparina-AIII-trombina), así básicamente catalizan la inactivación del factor Xa; por esto poco alargan el TTPa. Otro posible efecto es profibrinolítico y neutralizador del factor 4 plaquetario; pero su efecto

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sobre activación y agregación plaquetaria es menor que el de las heparinas estándar.

Su efecto anticoagulante es proporcional a la actividad antifactor Xa y no depende de la porción de alto PM con gran actividad antifactor IIa; por esto se cree que las HBPM tienen más actividad antitrombínica en eficacia clínica que las estándar. El efecto anti factor Xa aumenta a medida que disminuye el PM de la heparina, también la heparina de origen porcino y las sales cálcicas parecen tener mayor actividad antifactor Xa.

METABOLISMO Y ELIMINACIÓN: Al no ser ligadas por las proteínas que ligan a las estándar, tienen excelente biodisponibilidad a dosis bajas y predecibles respuestas cuando se administran en dosis fijas; no se unen al endotelio, lo cual puede explicar la vida media 2 a 4 veces más larga; esto permite que se administren una o dos veces al día; su principal vía de aclaración es renal, (su vida media se alarga en insuficiencia renal). Su afinidad por el FVW es menor e interactúan menos fácil con las plaquetas.

Después de aplicarla vía subcutánea los valores plasmáticos máximos se alcanzan en 2 a 3 horas. Su biodisponibilidad es de aproximadamente el 90%, (las no fraccionadas es de casi 20%).

No cruzan

la placenta,

pero aún

falta

más estudio

para determinar

su

seguridad en el embarazo, ni se detectan en la leche materna.

DOSIS: Varían con el efecto deseado. Como terapia anticoagulante para tratar un proceso trombo-embólico agudo por vía IV, se puede colocar un

bolo inicial

de

0,5 mg/kg

de

peso corporal,

seguido

de

una

infusión IV

continua entre 1,4 a 4,1 mg/kg/día; y por vía subcutánea sus dosis oscilan entre 0,7 a 3,5 mg/kg/día. Para profilaxis las dosis son menores. Las dosis profilácticas en el paciente quirúrgico de Dalteparina son 2500 UI de antifactor Xa (25 mg) antes de la cirugía y luego 5000 UI/día; y para la enoxaparina 4000 UI/día. La dosis y duración del tratamiento con cada una de estas es diferente y no se sabe el porque.

MONITOREO Y CONTROL: No requiere monitoreo de laboratorio con las pruebas convencionales. En dosis altas pueden tener efecto antitrombina con ligera prolongación del TTPa. La mejor forma de evaluar su acción es medir la actividad antifactor Xa.

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EFECTOS COLATERALES Y MANEJO: Su reciente uso, no ha permitido evaluar todos esos descritos con heparinas estándar, pero los más comunes (hemorragia y trombocitopenia) son menores, al parecer por no formar complejos terciarios, y por su menor interacción con plaquetas, factor VW y endotelio. El riesgo de reacciones anticoagulantes antifactor Xa no se correlaciona con el TTPa.

El sulfato de protamina neutraliza su actividad antitrombina, pero no la antifactor Xa, así no esta claro su uso en el manejo de hemorragias inducidas por estas, aunque parece ser útil.

INDICACIONES: Las mismas de la heparina estándar, y además en esos pacientes que han tenido trombocitopenia con la estándar. Su efecto profiláctico de trombosis venosa profunda es similar al de heparinas no fraccionadas a dosis bajas en cirugía general, pero superior en pacientes con reemplazo de cadera o rodilla.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: Iguales a las heparinas estándar.

PREPARACIONES: Existen 7 preparaciones de HBPM disponibles en el mundo. En el Reino Unido se consiguen tres: dalteparina (fragmin), enoxaparina (clexane) y tinzaparina (Innohep).

RESISTENCIA A LA HEPARINA: La dosis de heparina para alcanzar el rango terapéutico varía de una paciente a otro, tal vez por presencia o no de modificadores de su efecto. Altos niveles de factor VIII producen TTPa cortos y no es una verdadera resistencia. En deficiencia hereditaria de AIII generalmente su concentración esta entre 40-60% de lo normal, la cual logra adecuada respuesta a la heparina; valores menores del 25%, usualmente adquiridos (CID, Cirrosis, Síndrome Nefrótico), dan resistencia. La heparina induce leve disminución de AIII circulante, (casi 15%), generalmente sin implicaciones clínicas.

En la fase aguda del evento trombo-embólico es frecuente una relativa resistencia a la heparina. En el embarazo con frecuencia se requieren dosis más altas. También dan resistencia altos niveles de lisozima, y de beta tromboglobulina.

La resistencia a la heparina puede ser de dos tipos:

  • 1. Laboratorio.

  • 2. Clínica.

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* Laboratorio: Si se requieren más de 35000 U/día para alcanzar respuesta anticoagulante; no aumenta el riesgo de sangrado.

*

Clínica:

Si

ocurren

eventos

trombóticos

continuos

o

recurrentes

en

pacientes bien anticoagulados, en el rango terapéutico; tal vez por incapacidad del complejo heparina-AIII de inactivar o inhibir el factor Xa

unido a plaquetas y la trombina unida a fibrina.

Análogos semisintéticos de la heparina han mostrado tener fuerte actividad antifactor Xa.

USO DE HEPARINA EN EL EMBARAZO: No cruza la placenta, ni se ha asociado con malformaciones fetales; de elección para prevenir y tratar el trombo-embolismo venoso en el embarazo. La embarazada con trombo- embolismo venoso debe seguir anticoagulada hasta un mes postparto. Al final del embarazo su efecto se prolonga, y se recomienda suspenderla mínimo 24 horas antes de inducir el parto. Parece que no se excreta en la leche materna.

Siendo la HEPARINA un medicamento de uso cotidiano y de gran utilidad en la práctica médica, pretendo con esta revisión proporcionar en forma resumida y práctica el punto de partida que nos permita incrementar cada vez más nuestros conocimientos.

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