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Abstracto
En contraste con las clulas diferenciadas normales, que dependen principalmente de la
fosforilacin oxidativa mitocondrial para generar la energa necesaria para los procesos
celulares, la mayora de las clulas cancerosas en vez dependen de la glicolisis aerobia, un
fenmeno denominado "el efecto Warburg." Gluclisis aerbica es una forma ineficiente para
generar adenosina 5'-trifosfato (ATP), sin embargo, y la ventaja que confiere a las clulas
cancerosas ha sido poco claro. Aqu proponemos que el metabolismo de las clulas del cncer, y
de hecho todas las clulas proliferantes, est adaptado para facilitar la absorcin y la
incorporacin de nutrientes en la biomasa (por ejemplo, nucletidos, aminocidos y lpidos) que
se necesita para producir una nueva clula. Apoyando esta idea son estudios recientes que
muestran que (i) varias vas de sealizacin implicadas en la proliferacin celular tambin
regulan las vas metablicas que incorporan nutrientes en biomasa, y que (ii) ciertas mutaciones
asociadas a cncer permiten a las clulas cancerosas para adquirir y metabolizar los nutrientes de
modo que favorezcan a la proliferacin en lugar de la produccin de ATP eficiente. Una mejor
comprensin de las relaciones mecnicas entre el metabolismo celular y el control del
crecimiento puede en ltima instancia conducir a mejores tratamientos para el cncer humano.
Para los organismos unicelulares como los microbios, existe una presin evolutiva para
reproducir lo ms rpidamente posible cuando los nutrientes disponibles. Sus sistemas de
control metablico se han desarrollado para detectar un suministro adecuado de nutrientes y
canalizar el carbono requerido, nitrgeno y energa libre en la generacin de los bloques de
construccin necesarios para producir una nueva clula. Cuando los nutrientes son escasos, las
clulas dejan de produccin de biomasa y adaptan el metabolismo para extraer la mxima
energa libre de los recursos disponibles para sobrevivir el perodo de inanicin ( . Fig. 1 ).
Como reflejo de estas diferencias fundamentales en las necesidades metablicas, mecanismos de
regulacin distintas se han desarrollado para controlar el metabolismo celular en la proliferacin
de las clulas frente a no-proliferacin.
La figura. 1
Los microbios y las clulas de los organismos multicelulares tienen fenotipos metablicos
similares bajo condiciones ambientales similares. Los organismos unicelulares sometidos a
crecimiento exponencial a menudo crecen por fermentacin de la glucosa en una molcula
orgnica pequea tal como etanol ....
En los organismos multicelulares, la mayora de las clulas son expuestas a un suministro
constante de nutrientes. La supervivencia del organismo requiere sistemas de control que
La figura. 2
Representacin esquemtica de las diferencias entre la fosforilacin oxidativa, la gluclisis
anaerbica, y la gluclisis aerbica (efecto Warburg). En presencia de oxgeno, no proliferantes
(diferenciado) tejidos primera glucosa a metabolizar piruvato a travs de ...
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Para producir dos clulas hijas viables en la mitosis, una clula proliferante debe replicar todos
sus contenidos celulares. Esto impone una gran requisito para los nucletidos, aminocidos y
lpidos. Durante el crecimiento, la glucosa se utiliza para generar la biomasa, as como producir
ATP. Aunque la hidrlisis de ATP proporciona energa libre para algunas de las reacciones
bioqumicas responsables de la replicacin de la biomasa, estas reacciones tienen requisitos
adicionales. Por ejemplo, la sntesis de palmitato, un constituyente principal de las membranas
celulares, requiere 7 molculas de ATP, 16 carbonos de 8 molculas de acetil-CoA (coenzima
A), y 28 electrones de 14 molculas de NADPH [fosfato de nicotinamida adenina dinucletido
(NADP + ), reducida] ( 8 ). Del mismo modo, la sntesis de aminocidos y nucletidos tambin
consume ms equivalentes de carbono y NADPH que de ATP. Una molcula de glucosa puede
generar hasta 36 ATPs, o 30 ATP y 2 NADPHs [si desviada hacia la derivacin de las pentosas
fosfato ( 8 , 15 )], o proporcionar 6 carbonos para la sntesis macromolecular. Por lo tanto, para
hacer una cadena de acilo graso de 16 carbonos, una sola molcula de glucosa puede
proporcionar cinco veces el ATP requerido, mientras que se necesitan 7 molculas de glucosa
para generar el NADPH requerido. Esta asimetra 35 veces est slo parcialmente compensada
por el consumo de 3 molculas de glucosa en la produccin de acetil-CoA para satisfacer el
requisito de carbono de la propia cadena de acilo. Es claro que para una clula a proliferar, la
mayor parte de la glucosa puede no estar comprometido con el catabolismo de carbono para la
produccin de ATP. Adems, si este fuera el caso, el aumento resultante de la relacin ATP /
ADP podra perjudicar gravemente el flujo a travs de intermediarios glicolticos, lo que limita la
produccin de la acetil-CoA y NADPH necesario para la sntesis macromolecular.
Para la mayora de las clulas de mamfero en cultivo, los nicos dos molculas catabolizados
en cantidades apreciables son la glucosa y glutamina. Esto significa que la glucosa y el
suministro de glutamina mayor parte del carbono, nitrgeno, energa libre, y reduccin de los
equivalentes necesarios para apoyar el crecimiento y la divisin celular. Desde esta perspectiva,
resulta claro que la conversin de toda la glucosa a CO2 a travs de la fosforilacin oxidativa en la
mitocondria para maximizar la produccin de ATP es contrario a las necesidades de una clula
proliferante. Algunos de glucosa se debe desviar a los precursores macromoleculares tales como
acetil-CoA de cidos grasos, productos intermedios glicolticos de aminocidos no esenciales, y
ribosa de los nucletidos. Esto puede explicar, al menos, parte de la ventaja selectiva
proporcionada por el efecto Warburg, una hiptesis apoyada por los ltimos 13 mediciones de
espectroscopia de resonancia magntica nuclear de C-que muestran que las clulas de
glioblastoma en cultivo convertir tanto como 90% de glucosa y 60% de glutamina que adquieren
en lactato o alanina ( 16 ). Aunque la mayor parte de este lactato y alanina se excreta de la clula
como residuos, una "subproducto" de su generacin es una produccin robusta de NADPH ( .
Fig. 3 ). Adems de proporcionar nitrgeno para aminocidos no esenciales a travs de
reacciones de transaminacin, el catabolismo de la glutamina en lactato produce NADPH a
travs de la actividad de NADP +-malato deshidrogenasa especfica (enzima mlico). Sealizacin
del factor de crecimiento tambin regula la actividad de la enzima glicoltica piruvato quinasa y
modula el flujo de carbono a travs de los pasos posteriores de la gluclisis ( 9 , 17 ). Esta
modulacin de la quinasa de piruvato puede facilitar la redireccin de los metabolitos de la
glucosa en la derivacin de las pentosas fosfato, as como de nucletidos y de aminocidos vas
de biosntesis. La conversin de la glucosa y glutamina a lactato implica la enzima lactato
deshidrogenasa (LDH). La inhibicin de la actividad de LDH perjudica la proliferacin celular (
6 ), posiblemente interfiriendo con la capacidad de la clula para excretar el exceso de carbono.
Eliminacin del exceso de carbono puede ser necesaria para generar NADPH suficiente para
soportar la proliferacin celular.
La figura. 3
Las vas metablicas activas en la proliferacin de las clulas son controladas directamente por
las vas de sealizacin que involucran oncogenes conocidos y genes supresores de tumores.
Este esquema muestra nuestra actual comprensin de la forma en la gluclisis, la fosforilacin
oxidativa, la pentosa ...
La mayor parte del carbono para la sntesis de cido graso se deriva de la glucosa. Durante este
proceso, la glucosa se convierte primero a acetil-CoA en la matriz mitocondrial y se utiliza para
sintetizar citrato en el ciclo del TCA. En condiciones de alta ATP / ADP y NADH / NAD +
exhibido por la mayora de clulas proliferantes, este citrato se excreta de nuevo en el citosol,
donde se generan los lpidos. En el citosol, acetil-CoA se recuper a partir del citrato y se utiliza
como la fuente de carbono para las cadenas de acilo en crecimiento. Sntesis de acetil-CoA a
partir de citrato requiere la enzima ATP citrato liasa (ACL), y la interrupcin de ACL perjudica
el crecimiento del tumor ( 18 ). La absorcin de glutamina tambin parece ser crtica para la
sntesis de lpidos en el que se suministra de carbono en forma de oxaloacetato mitocondrial para
mantener la produccin de citrato en el primer paso del ciclo del TCA ( 16 ). Por lo tanto, el
metabolismo tanto de glutamina y la glucosa est orquestada para apoyar la produccin de acetilCoA y NADPH necesario para la sntesis de cidos grasos. Flujo de metabolitos en otras rutas
sintticas para la sntesis de cido nucleico y de aminocidos debe equilibrarse de manera
similar.
El exceso de generacin de lactato que acompaa el efecto Warburg parece ser un uso
ineficiente de los recursos celulares. Cada lactato excretado por los desechos celulares tres
carbonos que de otro modo podran ser utilizados ya sea para la produccin de ATP o la
biosntesis precursor macromolecular. Posiblemente el dumping del exceso de carbono como el
lactato es eficaz, ya que permite la incorporacin ms rpida de carbono en la biomasa, que a su
vez facilita la rpida divisin celular. Para la mayora de las clulas en proliferacin, los
nutrientes no son limitantes lo que no hay presin selectiva para optimizar el metabolismo para
la produccin de ATP. En contraste, existe una presin selectiva para la tasa de metabolismo.
Las respuestas inmunes y la reparacin de heridas dependen de la velocidad de la expansin
proliferativa de las clulas efectoras. Para sobrevivir, el organismo debe sealar que las clulas
responden a maximizar su tasa de crecimiento anablico. Las clulas que convierten la glucosa
y glutamina en biomasa ms eficiente proliferarn ms rpido. Para el organismo, los nutrientes
pueden ser escasos y hay vas activas en especializada, no proliferantes tejidos para reciclar el
exceso de lactato y alanina objeto de dumping durante el rpido crecimiento celular de las
clulas proliferantes. El ciclo de Cori en el hgado puede reciclar el lactato generado a partir de
la proliferacin de tejidos activamente a la glucosa, y existir vas anlogas a reciclar la alanina
generada a partir de metabolismo de la glutamina "ineficiente" ( 8 ). Esta capacidad de reciclar
los residuos orgnicos producidos por la proliferacin de clulas durante una respuesta inmune o
resultados de la reparacin de heridas en un impacto mnimo en las reservas de energa de todo el
organismo. Adems, hay ms pruebas de que el metabolismo celular dentro de un tumor puede
ser heterognea, con algunas clulas utilizando el exceso de lactato generado como un
combustible para la fosforilacin oxidativa mitocondrial ( 19 ).
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PI3K sealizacin a travs de AKT puede regular la expresin del transportador de glucosa,
aumentar la captacin de glucosa por la hexoquinasa, y estimular la actividad fosfofructoquinasa
( 2 ). Activacin de la va de PI3K hace dependiente de las clulas en los altos niveles de flujo
de glucosa ( 20 ). Las molculas pequeas que interrumpen plomo de sealizacin de PI3K a la
disminucin de la captacin de glucosa por tumores como se mide por 18 F-desoxiglucosa
tomografa por emisin de positrones (PET-FDG), y la capacidad de inhibir la captacin de FDG
tumoral se correlaciona con la regresin del tumor ( 21 ). Retirada de glucosa induce la muerte
celular de una manera indistinguible de la observada tras la retirada de la sealizacin del factor
de crecimiento, un fenmeno que puede contribuir a la "adiccin oncogn" ( 22 ). De hecho, en
los que se ha examinado en los pacientes de cncer, la respuesta a la terapia es predicho por la
capacidad de alterar el metabolismo de la glucosa tal como se mide por la FDG-PET ( 23 ) ( .
Fig. 4 ).
La figura. 4
Disminucin del metabolismo de la glucosa por los tumores, visualizadas mediante PET con el
anlogo de la glucosa FDG, predice la respuesta al tratamiento contra el cncer. Se muestra se
fusionan las imgenes coronales de la FDG-PET y la tomografa computarizada (TC) obtenidos
en un escner PET / CT hbrido despus del ...
Hay una creciente evidencia de que las enzimas metablicas pueden contribuir directamente a la
carcinognesis. Mutaciones de la lnea germinal en las enzimas del ciclo TCA succinato
deshidrogenasa y fumarato hidratasa se han identificado en algunas formas de cncer humano de
clulas renales, paraganglioma, y feocromocitoma ( 24 , 25 ). Uno de los efectos de estas
mutaciones es la activacin de la utilizacin de glucosa mediada por Hif1 ( 26 ). Un anlisis
reciente de glioblastoma multiforme humano, un cncer cerebral agresivo, revel que hasta un
12% de los tumores albergan el mismo punto de mutacin en el gen que codifica la isocitrato
deshidrogenasa citoslica-1 (IDH1) ( 27 ). Mutacin Monoallelic del mismo residuo en IDH1, o
el residuo anloga en la enzima relacionada IDH2, es una caracterstica comn de los gliomas
como ms de 80% de los gliomas indolentes albergan una mutacin ( 28 , 29 ). IDH1 y IDH2
par la interconversin de isocitrato citoslica y -cetoglutarato en un + / reaccin dependiente de
NADPH NADP. Qu efecto tiene esta mutacin en el metabolismo celular no est claro, sin
embargo, dado el requisito importante para NADPH en la sntesis macromolecular y control
redox, las alteraciones en la produccin de NADPH pueden afectar la proliferacin celular o las
tasas de mutacin ( 30 ). Alternativamente, tales mutaciones pueden favorecer la produccin de
citrato de -cetoglutarato como un precursor de carbono para la sntesis macromolecular.
Muchos oncogenes son tirosina quinasas. Una caracterstica comn de la tirosina quinasa de
sealizacin asociada con la proliferacin celular es la regulacin del metabolismo de la glucosa.
En contraste con las clulas diferenciadas, clulas en proliferacin expresan selectivamente la
isoforma M2 de la enzima glicoltica piruvato quinasa (PK-M2) ( 9 ). A diferencia de otras
isoformas de quinasa de piruvato, PK-M2 est regulada por las protenas tirosina fosforilada ( 17
). Fosfotirosina de sealizacin aguas abajo de una variedad de seales de crecimiento de
clulas comparte la capacidad comn para regular negativamente la actividad de PK-M2 ( 17 ).
En respuesta a la unin fosfo-protenas, PK-M2 se induce a un estado de baja actividad. Esta
regulacin de la actividad de la enzima puede constituir un interruptor molecular que permite a
las clulas para metabolizar la glucosa a travs de la gluclisis en una manera que es consistente
con la proliferacin de metabolismo de las clulas slo cuando las seales de crecimiento estn
presentes ( . Fig. 3 ). Aunque contrario a la intuicin, que es la forma de baja actividad de PKM2 que es necesario para la proliferacin celular. Esta regulacin permite PK-M2 para actuar
como un controlador de acceso que determina el flujo de carbono en las vas biosintticas contra
el catabolismo completo para la produccin de ATP. En apoyo de esta idea, PK-M2 se requiere
para la proliferacin in vivo ( 9 ).
Las clulas tumorales humanas cuyo crecimiento es impulsado por el oncogen MYC son
particularmente sensibles a la retirada de glutamina ( 31 ), y genes implicados en el metabolismo
de la glutamina parecen ser tanto bajo el control transcripcional directa e indirecta de la protena
myc ( 32 , 33 ). Agotamiento de glutamina a partir de clulas transformadas-MYC resultados en
la rpida prdida de intermedios del ciclo del TCA y la muerte celular ( 31 ). Adems, esta
dependencia de la glutamina para la supervivencia no est relacionado con la generacin de ATP
por metabolismo de la glutamina.
Vas de supresores de tumores tambin pueden regular el metabolismo celular y pueden actuar
para coordinar la utilizacin de nutrientes con la fisiologa celular. Por ejemplo, la expresin de
p53 controla genes metablicos y altera la utilizacin de glucosa. Expresin de proyecto TIGAR,
un gen inducido por p53, conduce a la inhibicin de la fosfofructoquinasa, la redireccin de la
glucosa hacia la derivacin de las pentosas fosfato, y la produccin de NADPH ( 34 ). Esto
puede ser una respuesta adaptativa que protege a la clula de estrs oxidativo, ya que se requiere
NADPH para generar la forma reducida de glutatin, que es una importante defensa contra el
dao intracelular mediada por especies reactivas del oxgeno (ROS).
La fosforilacin oxidativa mitocondrial es la principal fuente celular de la produccin de ROS.
Las clulas con exceso de absorcin de nutrientes que no se han convertido a la gluclisis
aerbica se prev que han aumentado la fosforilacin oxidativa y la produccin de ROS. Este
estado metablico de mala adaptacin puede ser la base de la seleccin evolutiva para la
induccin de la apoptosis y / o la senescencia en el ajuste de aumento de ROS. Debido a que
algunos oncogenes coche captacin de glucosa, esta hiptesis podra explicar la senescencia
inducida por oncogenes. Por ejemplo, Ras oncognico provoca alteraciones en el metabolismo
de la glucosa ( 35 ), pero causa la senescencia cuando se expresa en las clulas sin un oncogn
cooperante ( 36 ). Ms apoyo a esta hiptesis es la observacin de que la levadura fase
estacionaria pierda viabilidad cuando se expone a altos niveles de glucosa y no hay nutrientes
adicionales ( 37 ). Estudios de levaduras tambin han demostrado que la fosforilacin oxidativa
se detiene durante la fase S para limitar el dao de ADN mediada por ROS, lo que subraya la
importancia de limitar la fosforilacin oxidativa y la produccin de ROS en clulas en
proliferacin ( 38 ).
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Agradecimientos
Damos las gracias a A. Van den Abbeele (Departamento de Radiologa, Instituto del Cncer
Dana-Farber, en Boston) para la imagen de la FDG-PET. Tambin agradecemos a KD Courtney,
AJ Shaywitz, y KD Swanson para las discusiones francas y la lectura crtica del manuscrito y la
Fundacin Runyon Cancer Research Damon para el apoyo (a MGVH). MGVH recibe
subvencin del Instituto Nacional del Cncer (NCI) y NIH; LCC recibe subvencin del NIH, y la
TCC recibe subvencin del Instituto Nacional del Cncer, NIH, y el Instituto de Investigacin de
Cncer Abramson de la familia para estudiar aspectos del metabolismo de las clulas cancerosas.
MGVH, LCC, y TCC tener patentes relacionadas con la focalizacin del metabolismo de las
clulas de cncer y tienen intereses financieros en Agios Pharmaceuticals, una empresa que
pretende explotar las alteraciones en el metabolismo del cncer para nuevas terapias.