Breve repaso de los conceptos bsicos

en estudios de dao miocrdico con RMN

Medios de contraste en resonancia magntica cardiaca.
Qu debo saber?
Begoa Igual Muoz. Hospital Universitario y Politcnico La Fe, Valencia.

ndice
Leccin terica ................................................................................................................................................. 2
1. Introduccin ....................................................................................................................................... 2
2. Algunos conceptos de fsica y qumica que debemos conocer ......................................................... 2
3. Tipos de contrastes y propiedades .................................................................................................... 5
3.1. Agentes de distribucin extracelular .................................................................................. 7
3.2. Agentes intravasculares ................................................................................................... 11
3.3. Agentes especficos de necrosis. NACA ......................................................................... 13
4. Aplicaciones distintas a la resonancia magntica ........................................................................... 14
Bibliografa ...................................................................................................................................................... 16
Imgenes ......................................................................................................................................................... 19
Tablas .............................................................................................................................................................. 22
Anexos ............................................................................................................................................................. 26

Leccin terica
1. Introduccin
La incorporacin de los medios de contraste a los estudios de resonancia magntica (RM) revolucion
las aplicaciones clnicas de esta tcnica. La utilizacin de los medios de contraste proporciona un aumento
en las diferencias de intensidad de seal entre el tejido sano y patolgico, lo que mejora la capacidad
diagnstica de la RM. El objetivo de esta leccin es adentrarnos en el conocimiento de los medios de
contraste que utilizamos habitualmente en RM cardiaca con el objetivo de reconocer con claridad sus
beneficios, advertir sus reacciones adversas y fomentar su utilizacin racional; todo ello nos va a permitir
apreciarlos como lo que son, una de las mejores herramientas que tenemos para visualizar in vivo el proceso
de perfusin de primer paso, cintica del contraste y realce tardo del miocardio con las implicaciones clnicas
que esto conlleva.

2. Algunos conceptos de qumica y fsica que debemos conocer

Para conseguir el objetivo que nos hemos propuesto debemos recordar algunas nociones de qumica, fsica y
farmacologa que nos sern muy provechosas.

Por ejemplo, cuntos de nosotros podramos realmente diferenciar y utilizar correctamente el trmino de
osmolaridad y osmolalidad? Con osmolaridad nos referimos al nmero de moles de soluto por litro de
disolvente, preferible tal vez al de osmolalidad que se refiere al nmero de moles de soluto por kilo de
disolvente. El prefijo osmo indica la variacin de la presin osmtica en las clulas que se producir al
introducir la disolucin en el organismo y es responsable de muchos de los efectos de un contraste. Para
calcular la osmolaridad de un soluto en una disolucin debemos calcular el nmero de moles y dividirlo por el
volumen del disolvente en litros.

Pero qu es un mol? Lo definimos como la cantidad de unidades elementales de una sustancia que
contiene las mismas unidades que 12 g de carbono 12 y se calcula dividiendo los gramos por el peso
molecular de esa misma sustancia.

Pero quin recuerda el concepto de peso molecular? El peso molecular se calcula sumando las
masas atmicas relativas de los elementos que constituyen dicha sustancia. Se mide en gramos/mol, Dalton
o unidades de masa atmica.

Otro concepto diferente es el de nmero atmico, que refleja el nmero total de protones que tiene el
tomo. Tiene importancia para el yodo, ya que influye en su capacidad para absorber la radiacin. Todos los

tomos de una sustancia se caracterizan por tener el mismo nmero de protones (el nmero atmico). Sin
embargo, es posible que existan dentro de un mismo elemento tomos con diferente nmero de neutrones y,
por tanto, distinto nmero msico. stos son los istopos de un mismo elemento, que se caracterizan por
tener el mismo nmero atmico y diferente nmero msico. Los istopos, como todos sabemos, son la
principal fuente de contraste en medicina nuclear.

Otro trmino que se utiliza habitualmente cuando nos referimos a los medios de contraste es el de
viscosidad que es una medida de las propiedades del flujo de las soluciones. Repercute en la velocidad
mxima de inyeccin y se expresa en mili pascales por segundo. La viscosidad depende principalmente del
tamao de la molcula, de la concentracin de la solucin y de la temperatura del contraste en el momento
de su administracin. Al aumentar la temperatura, disminuye la viscosidad, mientras que un incremento en la
concentracin de la solucin y en el tamao de la molcula aumenta la viscosidad de la misma.

Otro concepto que debemos conocer por su especial importancia en resonancia magntica es el de la
relajatividad de los medios de contraste. Este concepto va a ser fundamental en el tema que nos ocupa,
porque refleja la capacidad que tienen los contrastes para variar los tiempos de relajacin de los espines ms
prximos cuando stos estn sometidos a un campo magntico. Es importante recordar que un espn es
cualquier tomo con un nmero impar de protones o electrones que posee carga elctrica y es capaz de
interactuar con un campo magntico. A efectos de resonancia magntica, se considera fundamentalmente la
cintica de los espines de los tomos de hidrgeno contenidos en las molculas de agua por ser los ms
abundantes.

Es por todos conocido que los espines cuando estn sometidos a un campo magntico fijo (B0) cambian su
trayectoria aleatoria de giro alrededor del ncleo y giran o precesan ordenadamente de forma paralela o anti
paralela a B0, lo que se denomina estar en fase. Si se aplica mediante un pulso de radiofrecuencia un campo
magntico perpendicular a B0 (lo llamaremos B1) los espines se alinean en torno a este nuevo campo
magntico que hemos creado y dejan de estar en fase. Si este campo magntico temporal que hemos creado
cesa repentinamente, va a suceder que los espines gradualmente vuelven a su fase de alineacin con B0
que es su posicin ms favorable. Nos encontramos con que inmediatamente tras el pulso de radiofrecuencia
la alineacin transversal o magnetizacin transversal de los espines es mxima y la longitudinal mnima.

La grfica que representa el tiempo que tarda la magnetizacin transversal en desaparecer al cesar el pulso
o lo que el tejido tarda en recuperar su magnetizacin longitudinal es una curva exponencial en la que el T1
representa el tiempo en el que el tejido recupera el 0,63 de su magnetizacin longitudinal (1). Los tejidos
que se recuperan lentamente tienen un T1 largo como msculo, mientras que los que se recuperan pronto
tienen un T1 corto como la grasa. Este tema va a ser tratado con detalle durante el curso, pero es necesario
introducir el concepto para comprender lo que significa la relajatividad de un agente de contraste.

Los agentes de contraste modifican las tasas de relajacin nuclear y permiten diferenciar tejidos con
propiedades fsico-qumicas similares. La eficiencia con la que acta un agente de contraste se expresa (2), en
trminos de su relajatividad longitudinal (R1) y transversal (R2). Esta medida representa la variacin en el
T1 o el T2 por Mol de contraste en el tejido y se expresa en mM-1s-1.

La frmula que utilizamos para calcularla representa la relacin entre la pendiente de la curva de relajacin
en el tejido con contraste versus el tejido sin contraste en funcin de la concentracin de contraste:
1/T1 o T2 del tejido con contraste = 1/T1 o T2 del tejido sin contraste x (R1 o R2) x Mol de contraste

La mayor parte de los agentes de contraste afectan tanto a R1 como a R2 y segn la relacin entre estos
parmetros se clasifican como contrastes positivos o negativos. Si R2/R1 < 2 el contraste es positivo o T1
relajante mientras que si R2/R1 > 2 el contraste es negativo o T2 relajante. En este curso nos interesan
fundamentalmente los agentes positivos en los que predomina la capacidad de acortar el T1 sobre la
capacidad de acortar el T2. Estos contrastes positivos son tpicamente quelatos paramagnticos de gadolinio
o manganeso con efecto R1 predominante aunque tambin acortan el T2 por lo que nos podemos encontrar,
debido al hecho de que el T1 es ms largo que el T2 que inmediatamente tras la administracin sea ms
patente el efecto R2, mientras que cuando el tiempo tras la administracin es mayor y la concentracin
menor, predomina el efecto R1. Los agentes negativos con mayor R2 tambin se denominan contrastes
de susceptibilidad magntica debido a que cuando su concentracin en el tejido es alta se produce una
prdida de la magnetizacin longitudinal, que rompe la homogeneidad del campo magntico produciendo
imgenes hipointensas en secuencias potenciadas en T2 e incluso en T1. Tericamente, a mayor R1 mayor
capacidad para diferenciar el tejido sano del patolgico en secuencias potenciadas en T1.

En los estudios cardiacos la evidencia clnica acerca de la superioridad de los diferentes contrastes es
escasa. Se ha publicado recientemente un estudio multicntrico que incluye 566 pacientes con infarto agudo
o crnico en el que la administracin de una dosis de 0,2 mmol de gadoversetamida mostr la mxima
sensibilidad para la deteccin de necrosis(3).

Es posible que el desarrollo y optimizacin de secuencias que permitan la deteccin y cuantificacin de

pequeas cantidades de fibrosis miocrdica aumente tambin el inters por el desarrollo o seleccin de
contrastes de elevada relajatividad longitudinal.

En la Figura 1 se muestra el acortamiento del T1 en funcin de la concentracin de contraste para los

agentes ms habituales(4).

La relajatividad de los medios de contraste depende fuertemente de su estructura molecular. Sin embargo, el
contraste entre el tejido sano y el enfermo va a depender no solo de la relajatividad sino tambin de la dosis
que administremos, de la velocidad a la que lo hagamos y de la vida media del contraste.

La vida media de cada contraste es una de sus propiedades intrnsecas y expresa el tiempo necesario para
que un contraste reduzca su concentracin a la mitad tras ser administrado a un paciente. Es un fenmeno
relacionado con diversos procesos de desintegracin y eliminacin. Su conocimiento y sus implicaciones en
imagen son muy relevantes.

La presencia en nuestros servicios de bombas de inyeccin con dos cabezales y fcilmente programables en
flujos y volmenes nos permite seleccionar la velocidad y flujo ms adecuado para la estructura y patologa
que queremos visualizar.

3. Tipos de contrastes y propiedades

En resonancia magntica se utilizan fundamentalmente en la prctica clnica contrastes derivados del
gadolinio, aunque tambin se han desarrollado contrastes que utilizan otro tipo de molculas con el objetivo
fundamental de aumentar su especificidad histolgica o de aumentar su permanencia en el espacio
intravascular.

En este captulo expondremos las caractersticas de los diferentes tipos de contraste: sus molculas,
caractersticas farmacocinticas y reacciones adversas.

Debemos saber que la mayor parte de los contrastes que se utilizan en resonancia magntica cardiaca estn
basados en molculas de gadolinio (Gd).

El Gd es un metal del grupo de los lantnidos del sistema peridico con una elevada capacidad
paramagntica y mxima capacidad de atraccin de los neutrones, ambas, caractersticas muy importantes
para ser un buen material de contraste. En su estado libre es un metal muy txico. Resulta necesario quelarlo
para evitar la toxicidad del Gd libre y utilizarlo en la prctica clnica. Se han desarrollado mltiples frmulas en
las que se liga el Gd a diferentes quelantes orgnicos. Las caractersticas farmacolgicas de los diferentes
preparados de los quelatos de Gd dependen de su molcula que condiciona su peso molecular, su ionicidad.
Estas caractersticas van a condicionar como veremos posteriormente su vida media y su estabilidad. Los
quelatos de gadolinio pueden tener estructural lineal o cclica. Los compuestos macro cclicos forman
grandes anillos en los que el gadolinio ocupa el centro de la estructura. En la Figura 2 pueden observarse las
caractersticas diferenciales de estos dos tipos de compuestos (5).

La estabilidad de los quelatos de Gd se relaciona con su estructura, que puede ser lineal o macrocclica.
Los compuestos macrocclicos Dotarem , Multihance y Prohance fijan el ion de gadolinio ms fuertemente
que los de estructura lineal. Un ion ms fuertemente fijado al ligando evita la liberacin de Gd libre que
permanece aprisionado en la estructura macrocclica despus de la inyeccin con lo que la estabilidad de los
compuestos es mayor(5,6), una mayor estabilidad molecular del quelato gadolinio se ha relacionado tambin
con un riesgo disminuido de fibrosis sistmica nefrognica.

Respecto a la carga inica, los quelatos de Gd pueden ser inicos o no inicos. Los quelatos de Gd inicos
contienen iones o cargas elctricas Magnevist, Multihance, Dotarem que no estn presentes en los no
inicos. La ionicidad aumenta la estabilidad de su molcula, pero tambin su solubilidad en compuestos
polares como el agua.

El Gd tiene siete electrones impares, lo que le confiere un alto poder paramagntico para aumentar la
intensidad del campo magntico en la vecindad de su molcula. Esta propiedad del Gd lo convierte un agente
que favorece la relajacin longitudinal de los protones prximos a la molcula acortando el T1. Los quelatos
de Gd tienen un comportamiento farmacocintico similar al contraste yodado, pero la principal diferencia
radica en la magnitud de su efecto. Mientras que en los estudios radiogrficos y de tomografa computarizada
lo que se ve y se analiza es directamente la molcula de yodo, en la RM lo que se analiza al administrar
quelatos de Gd es el efecto paramagntico del Gd sobre los protones adyacentes, de manera que un solo
tomo de Gd modifica los tiempos de relajacin de muchos protones adyacentes.

La elevada sensibilidad de la RM a los efectos del Gd permite utilizar menores dosis de contraste
(comparando con las que se suelen utilizar con los contrastes yodados en la TC) y adems detectar
pequeas reas de realce en los estudios de RM (Tabla 1)(6).

En el Anexo se muestran los compuestos qumicos que se utilizan en la actualidad, a qu grupo de contraste
pertenecen y en que situacin de utilizacin clnica (comercial o experimental ) se encuentran.

3.1. Agentes de distribucin extracelular

La mayora de los quelatos de Gd son medios de contraste extracelulares inespecficos. Los medios de
contraste basados en Gd de distribucin extracelular se llaman as porque son hidrfilos, no se unen a
protenas ni a receptores, se eliminan por la orina sin metabolizar y se consideran marcadores del espacio
intersticial. Los quelatos de Gd tienen un peso molecular bajo y desde el espacio intravascular pasan
rpidamente, a travs de los capilares, al espacio intersticial; no atraviesan la barrera hematoenceflica ni las
membranas celulares intactas y se eliminan por filtracin glomerular pasiva, con una vida media en el plasma
de 15 a 30 minutos. Menos del 0,1% de la dosis administrada se elimina a travs de las heces y la
eliminacin completa del organismo se produce en las seis primeras horas desde su administracin (7,8).

La concentracin de las preparaciones de estos quelatos de Gd comercialmente disponibles es de 0,5 y 1

molar. La farmacocintica y biodistribucin de los diferentes quelatos de Gd de distribucin extracelular son
similares.

Los medios de contraste basados en Gd de distribucin extracelular se llaman as porque son hidrfilos, no
se unen a protenas ni a receptores, se eliminan por la orina sin metabolizar y se consideran marcadores del
lquido extracelular. Los quelatos de Gd tienen un peso molecular bajo y desde el espacio intravascular

pasan rpidamente, a travs de los capilares, al espacio intersticial; no atraviesan la barrera

hematoenceflica ni las membranas celulares intactas y se eliminan por filtracin glomerular pasiva, con una
vida media en el plasma de 15 a 30 minutos. Menos del 0,1% de la dosis administrada se elimina a travs de
las heces y la eliminacin completa del organismo se produce en las seis primeras horas desde su
administracin(7,8).

3.1.1. Dosis y rango de administracin

Debido a las caractersticas paramagnticas del gadolinio hay que tener en cuenta que el efecto de contraste
no va a depender slo de la dosis administrada, sino tambin de la concentracin existente en el tejido
diana en el momento de la adquisicin de la secuencia de RM tras el contraste (fase precoz o tarda) y en la
optimizacin de los parmetros de adquisicin de las secuencia. Esto supone una caracterstica
diferencial de los agentes de contraste en resonancia magntica frente a los utilizados en otras modalidades
de imagen y debe ser tenido en cuenta cuando la imagen se interpreta desde el punto de vista clnico.

La administracin de quelatos de Gd en la mayora de los casos es por va intravenosa. La dosis estndar de

Gd intravenoso es de 0,1 mmol/kg de peso, que equivale a 0,2 mL/kg de contraste cuando el contraste es 0,5
molar, que es lo ms frecuente(7,8). La forma de administracin es en embolada, manual o mediante un
inyector compatible con el equipo de RM, a una velocidad de inyeccin media de 2-3 ml/s, seguida de la
inyeccin intravenosa de al menos 20 ml de suero salino.

En los estudios dinmicos de RM, el contraste debe administrarse mediante inyector para asegurar la
homogeneidad de la embolada durante todo el tiempo de la inyeccin. Esto es especialmente importante en
los estudios en los que se realizar un anlisis de las curvas de captacin y del comportamiento cintico del
Gd, como ocurre en las tcnicas de mapeo de T1.

En los estudios cardiacos no existe consenso sobre cules son las mejores dosis de contraste o las pautas
de inyeccin ptimas. La mayora de los autores utilizan para la perfusin miocrdica una dosis baja de 0,05
mmol/kg (0,1 ml/kg) administrada en embolada con inyector a una velocidad de 3-5 ml/s seguida de la
inyeccin en bolo de 20-30 ml de suero salino.

En los estudios de viabilidad, la dosis de contraste es crucial para una visualizacin adecuada del infarto(9) la
dosis recomendada es de 0,2 mmol por kilogramo de peso. Tambin se ha reportado en un estudio reciente (3)
que la mayor sensibilidad en el diagnstico del infarto se obtiene con 0,2 mmol/kg de gadoversetamida.

Aunque es posible que la administracin de dosis bajas de contraste tengan como consecuencia un realce
insuficiente, hay que poner en perspectiva estas observaciones, no slo por el coste y por el posible
incremento del riesgo de fibrosis sistmica nefrognica, sino tambin porque la utilizacin de dosis altas de
contraste puede alargar la exploracin al aumentar el tiempo de lavado del contraste o dificultar, si no se

tiene en cuenta este detalle, la deteccin de pequeos infartos subendocrdicos. Por esa razn en la
actualidad la tendencia es administrar dosis ligeramente menores.

En los estudios de angiografa las dosis de contraste suelen ser tambin mayores (0,2-0,3 mmol/kg) para
prolongar el tiempo de realce arterial sin realce venoso. La administracin del contraste en los estudios
angiogrficos debe realizarse a travs de una vena antecubital derecha para reducir la tendencia a la prdida
de seal en el origen de los grandes vasos que ocurre, a veces, por el efecto de susceptibilidad que ocasiona
el acmulo del Gd en la vena braquioceflica izquierda.

Adems de la va intravenosa, el Gd puede administrarse por va arterial, intratecal, oral o articular.

Es conveniente valorar las vas aprobadas para cada producto.

3.1.2. Optimizacin de parmetros de adquisicin

Tras la administracin de quelatos de Gd, los estudios de RM se hacen obteniendo secuencias potenciadas
en T1, que son las que permiten analizar las modificaciones de intensidad que provocan los contrastes
paramagnticos. Los parmetros de adquisicin de las secuencias potenciadas en T1 son variables y
dependen principalmente de las caractersticas del equipo de RM, la potencia del campo magntico, los tipos
de secuencias y las diferentes casas comerciales.

Las modificaciones de la intensidad de seal en los tejidos tras la administracin de quelatos de Gd pueden
analizarse en diferentes momentos tras la adquisicin. Puede, en primer luga, analizarse la perfusin
miocrdica de primer paso, que se comienzan a adquirir inmediatamente tras la administracin y en las que
se visualiza el primer paso del contraste al miocardio. Esto se realiza habitualmente con secuencias rpidas
de eco de gradiente (fast spoiled gradient-echo/GE o balanced steady-state-free-precession/ b-SSFP) o con
secuencias de eco planar (echo planar imaging EPI) optimizadas con la mxima resolucin temporal y
espacial para asegurar la correcta evaluacin de la perfusin miocrdica.

El otro tipo de secuencias en los que se utiliza contraste es en las de realce tardo de gadolinio, en las que se
utilizan secuencias segmentadas de eco de gradiente con un pulso de inversin de la seal del miocardio. Se
realizan con sincronizacin electrocardiogrfica y se obtienen en distole cada latido o mejor an (en funcin
del ritmo cardiaco y de la capacidad de apnea del paciente) cada dos latidos para permitir de esta forma la
recuperacin de la magnetizacin longitudinal antes del nuevo pulso de inversin.

3.1.3. Efectos adversos

El gadolinio libre (Gd3+) es muy txico debido a su tendencia a precipitar y a depositarse en el hgado,
linfticos y mdula sea. El Gd quelado se tolera muy bien tanto a dosis bajas como altas; la incidencia de
efectos adversos (0,07-2,4%) resulta muy inferior a la descrita para los efectos secundarios de los contrastes
yodados.

La mayora de los efectos txicos del Gd quelado son leves e incluyen cefalea (3,6%); dolor, frialdad y
quemazn en el sitio de la inyeccin (3,6%); nuseas (1,5%); vmitos (0,6%); y erupcin cutnea (0,3%).
La incidencia de reacciones anafilcticas graves resulta excepcional (0,001-0,1%)(8).

La probabilidad de una lesin grave por la extravasacin del contraste en el sitio de la inyeccin es mucho
ms baja que para una dosis equivalente de contraste yodado, ya que el Gd quelado es mucho menos txico
para la piel y el tejido celular subcutneo que el contraste yodado (9).

Los medios de contraste basados en el Gd extracelular se consideran seguros y no nefrotxicos a dosis

menores o iguales a 0,3 mmol/kg de peso. Esto llev a sugerir que los quelatos de Gd podran reemplazar a
los contrastes yodados en los estudios radiolgicos (TC y angiografa) de pacientes con disfuncin renal. Sin
embargo, el Comit de Seguridad de medios de contraste de la Sociedad Europea de Radiologa
Genitourinaria ha publicado recientemente un artculo de revisin en el que concluye que el uso de quelatos
de Gd en dosis equivalentes a las que se utilizan de contraste yodado es ms nefrotxico que este ltimo en
pacientes con insuficiencia renal(10).

3.1.4. Fibrosis sistmica nefrognica

La fibrosis sistmica nefrognica (FNS) fue reconocida por primera vez en 1997 en 15 pacientes dializados y
se describe en el 2000(11). Este trastorno poco frecuente y muy debilitante, se caracteriza por el
engrosamiento extenso y endurecimiento de la piel, asociada con la presentacin de ppulas eritematosas
que se unen en placas eritematosas, o de color caf, con una apariencia de "piel de naranja". En algunas
ocasiones, se describen tambin ndulos. Se pueden desarrollar contracturas articulares, convirtiendo
progresivamente los pacientes en dependientes de una silla de ruedas. Los pacientes a menudo se quejan
de, prurito y dolores agudos. Las extremidades distales son las ms comnmente comprometidas, seguido
por el tronco. Las lesiones son tpicamente simtricas. Vale la pena sealar que la cara y el cuello casi nunca
participan.
La FNS siempre ocurre en los pacientes con enfermedad renal terminal grave o enfermedad renal crnica
(TFG < 30 ml/min/1,73 m2)(12,13), por lo general, en aquellos que requieren un tratamiento de dilisis.

La FNS puede ocurrir en todos los grupos de edad y no hay predileccin por una regin geogrfica, raza o
gnero. Hasta ahora, no existe un tratamiento reconocido para la FNS. Se ha sugerido que mejorar la funcin
renal puede hacer ms lento el desarrollo de la enfermedad y en algunos casos puede invertir su curso. El
mecanismo de esta enfermedad, altamente debilitante, sigue siendo desconocido. La literatura actual sugiere
una etiologa multifactorial(14).
En la actualidad hay varios factores clnicos probablemente asociados a la fibrosis nefrognica
(Tabla 2)(15). En 2006, dos equipos europeos de forma independiente sugirieron una relacin entre la
administracin de quelatos de gadolinio (Gd) utilizados como medios de contraste para resonancia magntica
nuclear (RMN) y la aparicin de FNS en pacientes con insuficiencia renal. Varios anlisis retrospectivos,
fueron realizados posteriormente y confirmaron este vnculo temporal(15).
El tiempo de aparicin de los sntomas oscila entre unos pocos das y pocos aos despus de la exposicin
al quelato de gadolinio. La mayora de los casos publicados se produjo dentro de los 3 meses posteriores a la
administracin(16).
Este probable vnculo entre los medios de contraste que contienen quelatos de gadolinio y la FNS en
pacientes con insuficiencia renal debe ser tenido en cuenta por los radilogos y los especialistas, que
realizan estudios en pacientes en estadio 4 y 5 de insuficiencia renal crnica.
Hay dos categoras generalmente reconocidas de quelatos de gadolinio: molculas macrocclicas donde se
encierra el Gd3+ en una cavidad preorganizada formada en el interior de las ligaduras (14), y las molculas
lineales de cadena abierta(14). Los quelatos de gadolinio difieren en sus constantes de estabilidad
termodinmica y en su estabilidad cintica. En general, los estudios preclnicos y ex vivo han sugerido que
las molculas macrocclicas son ms estables que las molculas lineales.
En diciembre de 2007, el Grupo Asesor Cientfico del Comit de Medicamentos de Uso Humano inform
que el riesgo de desarrollar FNS depende del tipo de agente de contraste con gadolinio utilizado de forma
que los quelatos de gadolinio pueden ser clasificados como de ligero, moderado o alto riesgo.
Los diferentes tipos de contraste, su perfil de riesgo y las precauciones a tener en cuenta en la administracin
se muestran en la Tabla 3.

3.1.5. Embarazo y lactancia

Los quelatos de Gd atraviesan con facilidad la placenta. Si se administran a una mujer embarazada, puede
verse el contraste en la vejiga del feto a los pocos minutos de su inyeccin; desde la vejiga fetal el contraste
pasa al lquido amnitico, el feto lo deglute con el contraste, que pasa inalterado a su tubo digestivo, de ah a
la circulacin fetal y de nuevo tras filtracin glomerular a la vejiga.

10

Muchos autores recomiendan evitar la administracin de quelatos de Gd en mujeres embarazadas y

slo utilizarlos en casos en los que el beneficio potencial de su administracin justifique el riesgo y siempre
tras obtener el consentimiento informado.

Los niveles de quelatos de Gd detectados en la leche materna de mujeres a las que se les ha administrado
contraste de Gd son muy bajos. Cuando el contraste de Gd es deglutido con la leche materna por el beb,
slo una pequea cantidad del contraste es absorbida desde el intestino. La cantidad de quelatos de Gd en el
intestino del beb con lactancia materna es menor de un 1% de la dosis de contraste intravenoso
recomendada para los nios(12). Algunos autores recomiendan, no obstante, suprimir la lactancia 24 horas
antes de la administracin del contraste de Gd a la madre.

Sin embargo, los prospectos de los preparados comerciales de contrastes basados en Gd recomiendan
suprimir la lactancia 24 horas antes de la administracin del contraste, no utilizarlo durante el embarazo a
menos que no haya disponible una alternativa adecuada y emplearlo slo tras una cuidadosa valoracin del
riesgo/beneficio en neonatos y nios menores de un ao, por presentar este grupo de pacientes una funcin
renal inmadura.

3.2. Agentes intravasculares

Este tipo de contrastes se ha desarrollado fundamentalmente para aplicaciones cardiovasculares y
comprende agentes de contraste pertenecientes a dos grupos.

En primer lugar, se trata de derivados de gadolinio en los que se ha conseguido mediante diferentes
estrategias aumentar su permanencia en el espacio intravascular y, en segundo lugar, molculas
paramagnticas ultramicroscpicas de xidos de hierro.

3.2.1. Agentes intravasculares basados en gadolinio

La propiedad de mantenerse en los vasos y no difundir al espacio intersticial se ha conseguido aumentando
el tamao de su molcula, lo que regula el paso del agente al endotelio capilar. Por ejemplo, el endotelio
capilar del miocardio permite nicamente el paso de molculas de pequeo tamao como el GD-DTPA
(590 Da); sin embargo, los capilares renales estn fenestrados, permitiendo de esta forma el paso de
molculas ms grandes de hasta 20.000 Da. Debido a esto, cualquier agente de contraste con molculas de
mayor tamao no difundira al espacio intersticial miocardio pero, sin embargo, s que podra ser excretado
por el rin. Las molculas ms grandes (mayores de 70.000 Da) no pasan el filtro renal y deben
metabolizarse antes de excretarse. El proceso de metabolizacin de estas molculas va a consistir
fundamentalmente en convertirlas en sustancias ms hidrosolubles que puedan ser fcilmente excretadas.
La excrecin de estas sustancias a nivel renal va a depender de su ionicidad o carga elctrica y del PH
del entorno.

11

Por estas razones, las estrategias que se han utilizado para desarrollar estos contrastes han consistido en la
sntesis de quelatos de gadolinio de elevado peso molecular o la sntesis de quelatos unidos de forma
reversible a protenas, consiguiendo as aumentar la permanencia del contraste en el espacio intravascular,
pero cuando la unin a la protena desaparece, el tamao de la molcula disminuye y la eliminacin renal se
acelera. Se trata de agentes agentes intravasculares semiendgenos como el gadofosveset trisodium
(Angiomark)(17).

3.2.2. Molculas paramagnticas de xidos de hierro

En segundo lugar, se han desarrollado otros tipos de agentes de contraste intravasculares cuya molcula
principal no es el gadolinio. Se trata de molculas paramagnticas ultramicroscpicas de xidos de hierro
(USPIO) con un tamao de 50 y 200 nm. Son agentes de contraste negativos o de susceptibilidad magntica
que acortan fundamentalmente el T2, produciendo una seal hipointensa en las secuencias potenciadas en
T2. En la actualidad, se han optimizado para aumentar el tiempo de permanencia intravascular y para
minimizar los efectos de susceptibilidad, con algunos de ellos como el Clariscan ya se han realizado
estudios clnicos(18). Este tipo de contrastes sigue rutas metablicas completamente distintas a los quelatos
de gadolinio, pues se eliminan lentamente del torrente circulatorio y son inactivados por las clulas del
sistema retculo-endotelial. Una ruta completamente distinta de la que siguen los derivados del gadolinio
que presentan excrecin renal.

El 80% de la dosis inyectada es captada por las clulas de Kupffer hepticas o por las clulas del sistema
retculo-endotelial; esta caracterstica los convierte en los principales agentes en la deteccin de tejidos con
alto contenido en macrfagos, como sucede en las placas de arterioesclerosis susceptibles de ruptura (19).
La vida media es muy larga, pues la metabolizacin de las partculas de hierro requiere unos 14-28 das.

La administracin de los xidos de hierro debe realizarse en infusin lenta para reducir los efectos
secundarios. Se administran diluidos en 100 ml de solucin glucosada al 5% durante 30-60 minutos a dosis
de 10 mol/kg.

Aunque algunos de ellos permiten analizar los cambios de perfusin de primer paso de manera similar a los
estudios dinmicos convencionales con gadolinios de distribucin intersticial, en realidad, la intensidad del
realce en esta primera fase es significativamente menor que con los contrastes de gadolinio, lo que ha
limitado su uso con este objetivo.

El perfil de seguridad de los contrastes basados en xidos de hierro es alto. Los efectos adversos graves son
muy raros. El efecto secundario ms frecuente es el dolor de espalda durante la infusin del contraste. Este
efecto se presenta en un 3-4% de administraciones y es ms frecuente en los pacientes con cirrosis heptica.

12

Son tambin raras las reacciones menores, como enrojecimiento facial, rash cutneo y disnea. En general,
todas estas reacciones adversas no requieren tratamiento, son autolimitadas y estn claramente
relacionadas con la velocidad de infusin, de forma que disminuyen o desaparecen al reducir la misma (20).
Relatan que en ms de 1.500 estudios realizados no han tenido ningn efecto secundario grave.

No se deben administrar a pacientes con hipersensibilidad al dextrano por riesgo de shock anafilctico.
No est comprobada su inocuidad en pacientes menores de 18 aos. Tampoco se recomienda la
administracin a mujeres embarazadas por un riesgo teratognico potencial observado en ratas, aunque
con dosis muy superiores. En el periodo de lactancia (debido a la eliminacin por la leche) se recomienda
interrumpir la misma.

Analticamente, el efecto sobre los parmetros del hierro en la sangre es muy prolongado y existe un
aumento significativo del ndice de saturacin de transferrina, que no se normaliza hasta por lo menos siete
das despus de la inyeccin. No requiere alterar la posologa en casos de insuficiencia renal o heptica.

3.3. Agentes especficos de necrosis. NACA

Aunque en la prctica clnica parece un hecho universalmente aceptado que los quelatos de gadolinio
realzan de forma especfica las zonas de necrosis. Existen numerosas evidencias de que esto no es as
realmente(21). Los actuales contrastes que se utilizan en cardiorresonancia son inespecficos y no nos van a
permitir realizar un diagnstico histolgico definitivo, por ejemplo, podemos encontrar un realce de contraste
en patologas miocrdicas que suponen nicamente una expansin al espacio intersticial como la fibrosis y
tambin en patologas que suponen la ruptura de la membrana celular, como la necrosis de causa isqumica
o inflamatoria o la apoptosis. Por estas razones, el diagnstico diferencial entre fibrosis o necrosis (de causa
isqumica o inflamatoria) no se realiza en la actualidad slo por la presencia de contraste, sino que se basa
en varios aspectos: en la localizacin del realce en el miocardio (endocrdico, epicardico o intramiocrdico);
en si la extensin se justifica o no por la afectacin de un/os territorio/s coronario; en la cintica del contraste
y, sobre todo, en la presencia de una historia clnica compatible con el diagnstico de imagen.

La falta de contrastes que permitan un diagnstico histolgico especfico ha motivado gran inters en el
desarrollo e investigacin de agentes especficos para diferentes tejidos u rganos. Por ejemplo, se han
desarrollado agentes especficos de necrosis (necrosis avid contrast agents NACA)(22), que pretenden ser
la clave del diagnstico integral de la patologa cardiaca por resonancia magntica, ya que a su especificidad
por la necrosis unen una elevada vida media, lo que los convierte en excelentes agentes intravasculares,
pues debido a sus caractersticas farmacocinticas, una nica administracin podra servir tanto para la
caracterizacin tisular como para las aplicaciones angiogrficas e incluso como contrastes para microscopia
ptica y electrnica(23). Los NACA pueden tener en su molcula un anillo porfirnico que incluye un metal, son
los denominados porfirnicos que suelen ser de color oscuro o no porfirnicos sin metaloporfirinas en su
estructura (Figura 3).

13

No est completamente establecido el mecanismo por el que estos contrastes se fijan de forma selectiva a
los tejidos con necrosis, una de las hiptesis que se barajan es que se debe a una elevada afinidad por la
albmina plasmtica, pero hay estudios que demuestran que no todos los contrastes con gran afinidad por
las protenas plasmticas son especficos de necrosis, por lo que est caracterstica no se debe nicamente
a ese rasgo farmacocintico. Tambin se ha postulado que ciertos radicales intracelulares que se exponen
en las zonas con necrosis ejercen una especie de atraccin quimiotctica hacia las molculas de NACA,
creando fuertes uniones covalentes.

Esta hiptesis fsico-qumica es la que en la actualidad se encuentra vigente y la que mejor justifica el perfil
temporal de relajatividad que presentan estos agentes (24). Se ha observado que la relajatividad cuantificada
ex vivo de estos agentes es de 10 (mM s), ms del doble de la que podemos obtener con los agentes
extravasculares habituales; pero, curiosamente, a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la
administracin y el contraste se ha fijado a las zonas necrticas, la relajatividad longitudinal y transversal
aumenta de forma insospechada, de forma que podemos encontrarnos tan altas concentraciones de
contraste en la zona de necrosis que predomine el efecto T2 relajante o de susceptibilidad y tengamos mayor
efecto de contraste en secuencias potenciadas en T2, como se muestra en la Figura 4.

Todas estas caractersticas no se justifican slo por un mero mecanismo de difusin y lavado pasivo del
agente de contraste. Otra observacin que apoya esta hiptesis es que pequeos cambios en la molcula de
los NACA generan grandes cambios en la afinidad por la necrosis. En la Tabla 4 se muestran las
caractersticas diferenciales de estos contrastes respecto a otros tipos de contrastes.

Los NACA tanto porfirnicos como no porfirnicos han demostrado que son capaces de diferenciar entre dao
miocrdico reversible e irreversible, tanto en el infarto agudo como en el crnico, y tanto en el oclusivo como
en el infarto hemorrgico o revascularizado, demostrando mayor correlacin con la zona de necrosis
observada en anatoma patolgica con TTC que los habituales contrastes extracelulares(25,26).

4. Aplicaciones distintas a la resonancia magntica

Se han publicado numerosos artculos sobre la utilidad clnica de los quelatos de Gd extracelular en estudios
radiogrficos en pacientes con alergia a contrastes yodados o con deterioro de la funcin renal, pero este uso
no se ha generalizado.

Las dosis aprobadas de administracin de quelatos de Gd son de hasta 0,3 mmol/kg. En la mayora de los
casos, para realizar estudios radiogrficos (angiografa o TC) suelen necesitarse dosis mayores de contraste,
lo que limita esta utilidad de los quelatos de Gd.

En circunstancias especiales, podran utilizarse los quelatos de Gd con tcnicas radiogrficas, siempre a las
dosis indicadas, especialmente teniendo en cuenta las ltimas publicaciones sobre quelatos de Gd e

14

insuficiencia renal, por lo que probablemente esta utilidad quedara reservada para casos de alergia a los
contrastes yodados y en los que sea imprescindible hacer un estudio de angiografa o una TC. Adems,
legalmente el Gd slo est aprobado para su uso en la resonancia magntica .

15

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16

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13 Galan A, Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing dermopathy).
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15 Grobner T. Gadolinium: a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and
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16 Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG, Thomsen HS. Nephrogenic
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18 Ahlstrom KH, Johansson LO, Rodenburg JB, Ragnarsson AS,Akeson P, Borseth A. Pulmonary MR
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navigator echo for respiratory gating: pilot study. Radiology 1999;211:8659.

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21 Ni Y, Pislaru C, Bosmans H, et al. Intracoronary delivery of Gd-DTPA and gadophrin-2 for determination
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17

23 Daldrup-Link HE, Rudelius M, Metz S, Piontek G, Pichler B, Settle M, et al. Cell tracking with gadophrin2: a bifunctional contrast agent for MR imaging, optical imaging, and fluorescence microscopy. Eur J
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24 Ni Y. MR contrast agents for cardiac imaging. En: Bogaert J, Dymarkowski S, Taylor AM. Vivek
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25 Marchal G, Ni Y, Herijgers P, et al. Paramagnetic metalloporphyrins: infarct avid contrast agents for
diagnosis of acute myocardial infarction by magnetic resonance imaging. Eur Radiol. 1996;6:1-8.

26 Saeed M, Lund G, Wendland MF, et al. Magnetic resonance characterization of the peri-infarction zone
of reperfused myocardial infarction with necrosis-specific and extracellular nonspecific contrast media.
Circulation. 2001;103:871-6.

18

Imgenes

Figura 1. Grfica exponencial que muestra los datos de relajatividad longitudinal de los
quelatos de gadolinio utilizados habitualmente(4)

19

Figura 2. Estructura molecular de los principales compuestos de gadolinio. Obsrvese la

diferencia entre la estructura de los compuestos lineales; Optimark, Magnevist, Omniscan
frente a la de los compuestos macrocclicos: Dotarem, Multihance y Prohance.

20

Figura 3. Estructura molecular de un contraste porfirnico basado en Gd. Obsrvese la

presencia de un anillo porfirnico con un metal (Cu) en su interior.

Figura 4. Resonancia cardiaca in vivo y ex vivo en perros realizada con contrastes especficos de
necrosis. Observese la elevada relajatividad T1 y T2 que presentan estos contrastes y la elevada vida
media que permite su utilizacin in vivo y ex vivo(24).

21

Tablas
Tabla 1. Estabilidad de los diferentes compuestos de gadolinio de distribucin extracelular segn su
estructura molecular(6)

22

Tabla 2. Factores clnicos probablemente asociados al desarrollo de fibrosis sistmica nefrognica

23

Tabla 3. Clasificacin de los diferentes quelatos de gadolinio segn el riesgo de fibrosis sistmica
nefrognica (FSN) y las precauciones que hay que tener en cuenta para su administracin segn el
Grupo Asesor Cientfico del Comit de Medicamentos de Uso Humano.

24

Tabla 4. Caractersticas diferenciales entre los diferentes tipos de contrastes. Comparacin entre
NACA, agentes extracelulares y xidos ultramicroscpicos

25

Anexos
En los anexos se muestran los compuestos que se utilizan actualmente, sus caractersticas fsicas,
grupo de contrastes al que pertenecen y la situacin en la que se encuentran.

Anexo 1. Contrastes de distribucin extracelular

Anexo 2. Agentes intravasculares

26

Anexo 3.

27