Muerte celular programada

Apoptosis

Apoptosis
La palabra apoptosis procede del griego apptsis, que
significa: ap "a partir de" + ptsis "cada".

Son sinnimos de apoptosis las expresiones: "muerte

celular apopttica" y "muerte celular programada"

Muerte celular
APOPTOSIS
La clula se condensa
Membranas intactas (vesculas)
No hay reaccin tisular
Fragmentacin escalonada del ADN
Se afectan clulas individuales
Intrnsecamente controlada
Induccin intra y extracelular
Ocurre en tejido sano
Sin inflamacin

NECROSIS
La clula se hincha
Las membranas se rompen
Lisis celular e inflamacin
Ruptura desordenada del ADN
reas enteras de tejido afectadas
Sin control intrnseco
Induccin siempre extracelular
Ocurre en tejido daado
Con inflamacin

Video

http://www.youtube.com/watch?v=7WRkY8q_F3k

Muerte celular programada

1090 clulas a partir del cigoto pero con
slo 959 clulas de adulto: 131 hicieron
apoptosis.

En humanos: >1012 clulas mueren al da

El proceso necesita estar muy bien regulado:

Muerte celular programada

Proliferacin

Muerte
Desrdenes de
prdida de
clulas

Homeostasis

Desrdenes de
acumulacin de
Clulas: Cncer

Enfermedades asociadas al
incremento de apoptosis

Enfermedades asociadas a la
inhibicin de apoptosis

1. SIDA
1. Cncer
2. Desrdenes neurodegenerativos Linfomas foliculares
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Parkinson
Esclerosis amiotrpica lateral
Retinitis pigmentosa
Degeneracin cerebelar

Carcinomas con mutaciones de p53

Tumores dependientes de hormonas
- Cncer de mama
- Cncer de prstata
- Cncer ovrico

3. Sindromes Mielodisplsicos

2. Desrdenes autoinmunes

Anemia aplstica

Lupus eritematoso sistmico

Glomerulonefritis

4. Dao isqumico
Infarto al miocardio
Accidente cerebrovascular
Dao por reperfusin

4. Enfermedad heptica x toxinas

Alcohol

3. Infecciones virales
Herpesvirus
Poxvirus
Adenovirus

Por qu ocurre la
apoptosis?
1. Desarrollo y
renovacin celular
normal
2. Eliminar
selectivamente las
clulas que ponen en
riesgo al organismo

Por qu ocurre la apoptosis?

1. Desarrollo y renovacin celular normal

Absorcin de la cola del renacuajo

Establecimiento de sinapsis adecuadas

Metamorfosis en insectos

Eliminacin de la membrana interdigital

Por qu ocurre la apoptosis?

1. Desarrollo y renovacin celular normal
Mantenimiento del tamao de tejidos

La
protena
miostatina
(formalmente
conocida
como factor 8 de crecimiento
y diferenciacin) es un factor
de crecimiento que limita el
crecimiento del tejido muscular

TGF- (miostatina y otras seales de la

superfamlia) inhiben entrada a G1 o inducen
apoptosis

Efectos de la mutacin de la
miostatina , un gen de la
superfamilia del TGF-, influye en
el tamao muscular del toro belga
azul.

Por qu ocurre la apoptosis?

1. Desarrollo y renovacin celular normal
Mantenimiento del tamao de tejidos

Regulacin del tamao muscular

por miostatina
(A) Ratn normal comparado con un
mutante deficiente en miostatina.
(B) Pata de un ratn normal
(C) Un ratn
miostatina.

deficiente

en

Por qu ocurre la apoptosis?

1. Desarrollo y renovacin celular normal
Clulas vecinas compiten por seales extracelulares

Las clulas confluentes no se dividen, ya que el medio alrededor de ellas

carece de mitgenos por los cules ellas compiten

Por qu ocurre la
apoptosis?
1. Desarrollo y
renovacin celular
normal
2. Eliminar
selectivamente las
clulas que ponen en
riesgo al organismo

Por qu ocurre la apoptosis?

2. Eliminar selectivamente las clulas que ponen en riesgo al
organismo
Ejemplos representativos para eliminar
amenazas a la integridad del organismo:
Clulas con dao al ADN que no puede
ser reparado
Clulas infectadas
Clulas cancerosas
Para evitar un ataque autoinmune:
Clulas inmunes al final de la respuesta
Linfocitos T y B durante el desarrollo
embrionario, que tienen receptores que
reconocen protenas propias.

Tres clases de protenas funcionan en la Va

apopttica y se han conservado evolutivamente

(Cisten proteasas
Caspasas)

Maquinaria apopttica comn,

evolutivamente conservada

Caspasas
La maquinara intracelular de la apoptosis depende
de una familia de proteasas llamadas caspasas que
cortan a la protena blanco en residuos de aspartato.
Las caspasas se encuentran en las clulas en forma
inactiva (procaspasas) las cuales son activadas por un
corte proteoltico, estas a su vez activan otras
procaspasas en una cascada de amplificacin
Las caspasas cortan protenas clave en la clula como
la laminina que al romperse desintegra la membrana
nuclear y degradan a la enzima que inactiva a la
DNAsa ocasionando la degradacin del material
gentico

Caspasas
Proteasas encargadas de la apoptosis

Activan la apoptosis cortando sustratos

especficos

Dos tipos fundamentales

1) Caspasas iniciadoras cortan y activan
las caspasas ejecutoras
2) Caspasas ejecutoras (o efectoras):
cortan protenas blanco y otras caspasas
ejecutoras

Caspasas
Proteasas encargadas de la apoptosis
Blancos proteolticos de las caspasas
ejecutoras activadas

- Inhibidor de Endonucleasa
Fragmentacin de DNA
- Lmina nuclear
Fragmentacin del ncleo
- Protenas del citoesqueleto
Desestabilizacin del citoesqueleto
Fragmentacin celular
- Otras caspasas

Actan en forma de cascada

Dos vas para la Apoptosis

Va extrnseca
Seales de la muerte (death
factors)
Activan apoptosis al unirse a su
receptor especfico:
Factores de necrosis tumoral alpha
y beta (TNF-, TNF-)
Ligando Fas (FasL)
TRAIL (TNF-related apoptosisinducing ligand)

Va intrnseca
Sin respuesta a factores de
supervivencia (Seales trficas)
Permeabilizacin de la membrana
externa mitocondrial
Dao no reparado en el ADN
Aumento en el nivel de oxidantes
intracelulares

Apoptosis: Va extrnseca

Va apopttica extrnseca activada a travs de

receptores de la muerte

Caspasa 8 es activada por interaccin

con un receptor de membrana trimrico
unido a un ligando.

Caspasas ejecutoras
Caspasa iniciadora

Va apopttica extrnseca activada a travs de

receptores de la muerte

Participan protenas
adaptadoras
Se activan caspasas
Iniciadoras y luego
caspasas ejecutoras

Clulas blanco:
- Infectadas por virus
- Cancerosas
- Linfocitos en exceso

Apoptosis: Va intrnseca
Factores
trficos

Factores
trficos

Factores trficos inhiben la va apopttica intrnseca

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21716/figure/A6902/

Video
http://bcs.whfreeman.com/lodish7e/#800911__811955__

Va apopttica intrnseca depende de la permeabilizacin de la

membrana de la mitocondria
3. Se forma el
apoptosoma
(Apaf1, cit c y
procaspasa 9)

2. Salida de cit c
y unin a Apaf-1
(adaptadora)

4. Procaspasa 9 se
autoactiva (se corta) y
activa caspasas ejecutoras

1. Permeabilizacin de

5. Cascada de

la membrana externa
mitocondrial

caspasas

Figure 18-8 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Reguladores de la va apopttica intrnseca

Familia Bcl-2 Regula la permeabilizacin de la membrana externa
mitocondrial.
Algunos son factores antiapoptticos : Inhiben la muerte
impiden la permeabilizacin de la ME mitocondrial (Ej: Bcl2 y BCl-X1).
Otros son factores proapoptticos : Activan la muerte
- Se unen a los factores antiapoptticos (Ej: Protenas BH3-only como
Bad, Puma, Noxa, Bim, Bid )
- O directamente causan la permabilizacin de la ME mitocondrial (Ej:
Protenas BH123 como Bax y Bak)
Familia IAP (inhibidores de apoptosis)
Se unen a procaspasas e impiden su activacin
Se unen a caspasas e inhiben su actividad

Regulacin de la va apopttica intrnseca

(Bax y Bak en
mamferos)

Figure 18-10 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

(Bax y Bak en
mamferos)

Regulacin de la va apopttica intrnseca

(reguladora anti-apopttica)

Figure 18-11a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Regulacin de la va apopttica intrnseca

(Ej: Bad)
Reguladora
pro-apopttica

Figure 18-11b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Regulacin de la va apopttica intrnseca

Inhibidores de
apoptosis

Figure 18-12a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Activacin de la va intrnseca

Figure 18-12b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Factores de supervivencia (trficos) bloquean la

apoptosis

Figure 18-14 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Videos
Introduccin a la Apoptosis
https://www.youtube.com/watch?v=jxJ3F2E6uAE
Vas de la Apoptosis
https://www.youtube.com/watch?v=jXouy_5tfmU
Muerte celular programada
https://www.youtube.com/watch?v=pWolpvPj8nw
Animacin apoptosis
http://bcs.whfreeman.com/lodish7e/#800911__811955__
Apoptosis en real time
https://www.youtube.com/watch?v=9KTDz-ZisZ0
Cascada de caspasas
https://www.youtube.com/watch?v=JljVrRFs3s0

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21716/