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Fiches

Master – Immunologie

2ème Semestre
Cours 01 : Tolérance au soi et mécanismes de l’auto-immunité
I. Mécanismes induisant la tolérance :
II. Auto-immunité : physiopathologie
III. CD : cellule clef de l’auto-immunité
IV. Prédisposition génétique :
V. Mécanismes hypothétiques de déclenchement de l’auto-immunité :
VI. Mécanismes impliquant les agents infectieux, virus, bactéries :
VII. Rôles des différentes populations lymphocytaires :
VIII. EXEMPLE DU DIABETE AUTOIMMUN : DIABETE DE TYPE 1

Cours 02 : La maladie Cœliaque - Maladie inflammatoire à composante auto-immune


I. Rôle du microenvironnement intestinal dans l’orientation de la RI
II. Maladie cœliaque
III. Tableau clinique
IV. Diagnostic
V. Caractéristiques
VI. Arguments en faveur d’un mécanisme immunologique
VII. Infiltrat inflammatoire du chorion par les LT4
VIII. Augmentation massive des LIE
IX. Production d’auto-anticorps anti-tTG
Conclusion

Cours 03 : Réaction Allogénique et Induction de tolérance en transplantation


I. Historique
II. Histoire naturelle d’une greffe
III. Réponse allogénique
IV. Infiltration du greffon
V. Prévention du rejet
VI. Traitements immunosuppresseurs

Cours 04 : Infection par le VIH, Immunothérapie, Vaccination


I. Le virus VIH
II. Epidémiologie
III. Histoire naturelle de l’infection par le VIH
IV. Réponse immunitaire acquise anti-VIH
V. Physiopathologie de la déplétion T CD4+
VI. Traitements
VII. Immunothérapie

Cours 05 : Immunité Antituberculeuse


I. Histoire naturelle
II. Situation épidémiologique en France
III. Physiopathologie de la tuberculose
IV. La bactérie
V. BCG (Bacille de Calmette et Guérin) : Etudes sur le vaccin

Cours 06 - Le lymphome folliculaire - Maladie lymphoproliférative


I. Définitions
II. Physiopathologie du lymphome : Translocation T(14,18)
III. La translocation est-elle responsable du lymphome ? Qu’est ce qui dérégule la cellule ?
IV. Rôle de la stimulation antigénique dans ces lymphomes. Le BCR joue t’il un rôle après, dans la maladie ?

Cours 08 : Réponse Immunitaire Antivirale


I. Principaux mécanismes effecteurs de l’immunité anti-infectieuse
II. Principales étapes du cycle viral
III. Cytokines antivirales : IFN de type 1 (α et β)
IV. Rôle des cellules plasmocytoïdes productrices d’IFN 1 (PDC)
V. Cellules dendritiques humaines du sang
VI. Réponse innée antivirale
VII. La réponse T spécifique
VIII. La réponse anticorps : Prévention de la ré-infection
Conclusion

Cours 09 : Cellules myéloïdes suppressives et Echappement à l’immuno-surveillance anti-tumorale


I. Echappement tumoral
II. Cellules dendritiques et stimuli activateurs/tolérogènes
III. Concept des cellules myéloïdes suppressives
IV. Relation entre rejet tumoral et quantité de cellules myéloïdes suppressives
V. Mécanisme d’isolement des cellules mononucléees (monocytes et lymphocytes) du sang
VI. Expression de TCRζ ζ et production d’IFNγγ par les LT de patients atteints de cancer
VII. Enzymes immunosuppressives
-2-
Cours 01 : Tolérance au soi et mécanismes de l’auto-immunité
- Rôle du SI : maintien de la cohérence et de l’intégrité de l’organisme vis-à-vis des attaques exogènes et endogènes
- Tolérance : Ens des processus spécifiques d’Ag qui aboutissent à l’élimination des Ly T et B autoréactifs pendant les
différentes phases de leur maturation et de leur différenciation
- Processus induits et maintenus impliquant une communication entre les CPA, les L et les cellules impliquées dans la RI
 Défaut d’induction ou de maintien de la tolérance = MAI

I. Mécanismes induisant la tolérance :


LT LB
- Pas de sélection POSITIVE
Les thymocytes rencontrent des peptides du soi présentés
- Sélection NEGATIVE
Organes par les macrophages, CD et c épith médullaires
lymphoïdes - TCR de faible affinité pour les peptides
Délétion clonale du LB s’il rencontre un Ag du soi
Primaires → Pas de signal de survie Apoptose
capable d’agréger les récepteurs aux Ig (Délétion des LB
- TCR de trop forte affinité
ayant une trop forte affinité pour l’auto-Ag)
→ Apoptose = Sélection NEGATIVE
Editing : si le LB reconnait trop fortement l’Ag il y a un
CENTRALE - TCR d’affinité intermédiaire migre en périphérique
réarrangement secondaire permettant de modifier le
→ Sélection POSITIVE
Rc de façon à diminuer son affinité pour l’auto-Ag.
- Ignorance immunologique (barrière anatomique)
- Anergie (rencontre Ag mais absence de co-signaux
d’activation)
- Délétion clonale : mort par apoptose du LT auto-réactif - Anergie (paralysie fonctionnelle si LB rencontre un Ag
reconnaissant un Ag présenté par une CPA (Fas/FasL) soluble)
Organes
- Mécanismes de régulation : Inhibition des mécanismes - Délétion des LB auto-immuns si rencontre d’Ag du soi
lymphoïdes
d’activation → LT expriment CTLA4 membranaire
Secondaires
- Absence d’activation par absence de coopération
Action des LT reg avec les LT (LT auto-immun anergisé) dc pas de
PERIPHERIQUE
 C reg naturelles : thymiques, spé, CD4+ CD25+, expres° signaux de co-stimulation nécessaires à l’activation
Rate, ganglions,
ARNm du gène foxp3, forte activité supressive sur les Th1 des LB

 C reg adaptatives :
-TR3 ou Th3 > TGFβ1 soluble
-TR1 > IL10
-Th1/Th2 action inhibitrice réciproque
-suppressives: NKT stimulés/Ag > CK type Th2 et CD8+

 Récapitulatif des mécanismes de la tolérance :


- Centrale : thymus et moelle
o Délétion des clones T et B auto-réactifs
o Receptor editing pour les LB (un peu pour les LT)
- Périphérique : tissus lymphoïdes
o Ignorance des LT
o Anergie des LT et LB
o Délétion des LB
o Contrôle par les LT régulateurs

- MAI dues soit à l’activation des LT auto-immuns, soit à la production d’auto-Ac spécifiques de l’Ag si activation B

II. Auto-immunité : physiopathologie


- Existence d’une auto-immunité physiologique non dommageable pour l’organisme : Indispensable à une activation à minima
du SI

-3-
- Instruments de la réponse de l’autoimmunité
o LT et LB auto-réactifs (certains LB secretent des auto-Acs naturels)
o Auto-Ag
- Les auto-Ac naturels :
o Part importante des Igs circulantes
o Polyréactifs
o En configuration germinale
o Rôle ++ dans défenses contre infections, élimination de GR sénescents
o Répertoire limité à un nombre restreint d’auto-Ags dominants
o Produits par une sous population de LB CD5+ (L B1a)

- Régulation/Activation des L auto-réactifs :


o Passage transcapillaire des L nécessaire inflammation → accès au tissu
o Expression des co-signaux d’activation par les CD
o Activation LT par absence de suppression par les LTreg
o LB → rencontre Ag soluble → Anergie // Ag mbR/polymériques → Apoptose

III. CD : cellule clef de l’auto-immunité


- Agit au niveau du thymus ds OL2  Tolérance centrale et périphérique
- Cellules importantes dans mécanismes de tolérance et d’auto-immunité
- Elles peuvent :
o Activer les LT auto-réactifs ou
o Etre tolérogènes en entrainant la délétion de la cellule auto-réactive ou en augmentant l’activation des LT régulateurs
- Paramètres nécessaires au développement de MAI : prédisposition génétique + facteurs déclenchant (ex : immunité inné)
+ Mécanismes effecteurs ( Signes cliniques)

IV. Prédisposition génétique :


- Monogéniques (mutation sur un seul gène) : AIRE, foxp3, gène codant Fas, déficit en facteur du complément
 Mutation foxp3 : pas de Treg. Sd auto-immun lymphoprolifératif (sd IPEX chez l’homme), CD4+ auto-réactifs
chroniquement activés
 Mutation AIRE : plus de présentation d’épitopes du soi lors de la sélection thymique (AIRE = facteur de transcription
permettant l’expression d’Ag du soi à la surface des cellules médullaires). Dvlpt de sd auto-immun poly-endocrinopathie
- CMH et maladies : certains allèles sont à l’origine d’un risque accru de MAI
- Autre déficit génétique : Ex : déficit en facteur du complément et Lupus érythémateux

V. Mécanismes hypothétiques de déclenchement de l’auto-immunité :


- Action d’une cellule auto-réactive ignorante (suite à lésion cellule va présenter des auto-Ags sequestrés ou Ag cryptiques)
- Activation d’une cellule auto-réactive Anergique
o Mimétisme moléculaire
o Activation des cellules auto-réactives
o Stimulation polyclonale non spé
- Défaut de délétion des cellules auto-réactives
- Déficit en cellules régulatrices

VI. Mécanismes impliquant les agents infectieux, virus, bactéries :


- Mimétisme moléculaire : épitopes exprimés par bactérie ou virus peuvent être identiques à des épitopes d’Ag du soi → Ac
dirigés contre Ag du virus/b et contre c de l’organisme
- Activation clonale des CPA par Réaction Inflammatoire
- Activation polyclonale par présentation de super-Ag / microorganismes
- Relargage d’Ag séquestrés (virus pénètre dans la cellule puis la détruit)
- Activation des lymphocytes par des virus lymphotrophiques
- Elargissement épitopique : les c infectées vont se mettre à exprimer de nouveaux épitopes à la mb et vont être reconnus par
les L auto-immuns

-4-
VII. Rôles des différentes populations lymphocytaires :
- LTCD4+ : secrètent des CK infl / activent les LB
- LTCD8+ : rôle cytolytique (destruction cellulaire directe)
- LB sécrètent des auto-Ac
NB : les chimiokines permettent le recrutement des leucocytes (ou PN)

VIII. EXEMPLE DU DIABETE AUTOIMMUN : DIABETE DE TYPE 1


- MAI spécifique d’organe
- Dans le pancréas endocrine, les cellules β qui secrètent l’insuline (qui régule la glycémie) sont détruites (carence de sécrétion
d’insuline  hyperglycémie)
- Modèle murin (souris NOD) spontané
- Gènes : Terrain multigénique susceptible d’induire la maladie dans 95% des cas si la personne présente un haplotype
DR3/DR4

Lors de la sélection thymique normalement le gène de l’insuline est exprimé ds le thymus dc élimination des c auto-immunes. Si
mutation AIRE pas de présentation dc diabète
- En périphérie il va y avoir des événements qui vont réguler l’activation des LT naifs auto-immuns  Anergie, action de
cellules régulatrices ou formation de LT pathogènes effecteurs
- L’environnement joue un rôle déterminant dans le dvlpt de MAI. Certains virus induiraient l’initialisation de la maladie par
mimétisme moléculaire aboutissant à une réaction croisée, ainsi certains virus activent les LT spécifiques auto-réactifs

Il y a expression du CMH I et II sur les cellules β de Langerhans


- Les souris déficitaires en perforine et TNF-R sont partiellement protégées de la destruction de leurs cellules β
- Les cellules β peuvent aussi êtres détruites par l’intermédiaire du système Fas/FasL
- Les LT8 sont agir en libérant des CK telles que TNFα et IFNγ jouant un rôle sur la destruction des cellules β

Infection et diabète : le virus coxsackie (CBV) peut induire le diabète par différents mécanismes. Par mimétisme moléculaire : il
exprime des épitopes que l’on retrouve à la surface des cβ = GAD65. Les molécules anti-CBV vont pouvoir détruire les cβ
Le Virus en détruisant la cellule β va entrainer la libération d’Ag cryptiques qui peuvent activer les LT auto-réactifs. Et
l’inflammation va recruter de manière non spécifique des molécules comme les CK pro-infl qui vont amplifier le processus auto-
immun

Mécanismes de destruction des cellules β :


o LT4 en secretant des molécules ou en utilisant le syst Fas/FasL
o LT8 par syst perforine/granzyme
o Déficit en Treg
o CPA en activant la voie des caspases  Apoptose

Auto-Ag dans le diabète : Insuline (Ag spé des cβ) et la molécule GAD65 (non spé)
Dans diabète de type I, on voit apparaitre 4 auto-Ac circulants : anti-ilôts β de Langerhans, anti-insuline, anti-GAD65 et anti-IA2.
Ils apparaissent avant la maladie.

- Seul traitement contre diabète  Injection d’insuline


- Nouveau traitement à base d’Ac anti-CD3 (on ne détruit par les LT auto-immuns ms on induit une régulation en stimulant les
Treg)

-5-
COURS 02 : LA MALADIE CŒLIAQUE
MALADIE INFLAMMATOIRE A COMPOSANTE AUTO-IMMUNE

Introduction
14
- Intestin : Balance entre tolérance (protéines et flore commensale : 10 des bactéries cellulaires) et réponse immune pro-
inflammatoire (pathogènes)
- Cette homéostasie assure :
o La protection locale de la muqueuse et des fonctions digestives
o La protection systémique
- La flore commensale est le lien entre la tolérance et la formation d’une réponse immune

I. Rôle du microenvironnement intestinal dans l’orientation de la RI


- Contexte non inflammatoire : Conditionnement des CD par les cellules épithéliales qui produisent des cytokines anti-
inflammatoires (TGFβ, Il-10) → La CD va produire de l’acide rétinoïque et du TGFβ puis interagit avec LT qui devient Treg
- Contexte inflammatoire : Bactérie invasive. La cellule épithéliale secrète des cytokines pro-inflammatoires (Il-6, Il-8, Il-12) →
La CD est alors orientée vers un profil pro-inflammatoire et oriente les lymphocytes vers un profil Th1 ou Th17

II. Maladie cœliaque


= Entéropathie induite par un Ag alimentaire
- 2 facteurs :
1) Facteur exogène/environnemental : le Gluten (matière visqueuse provenant des cérales, il est insoluble dans l’eau,
hétérogène, constitué de prolamine, à composante toxique, et de glutènes)
2) Facteur génétique : HLA DQ2 ou DQ8.
o Prédispostion génétique : 95% des patiens avec une maladie coeliaque expriment HLA DQ2.
o Codé en cis ou en trans → Maladie plus grave pour les homozygotes
o Les rares patients non DQ2 sont DQ8
o Les gènes HLA contribuent à 40% de la susceptibilité génétique
+
- Inflammation : Atrophie villositaire → /- évolution vers transformation maligne (lymphome)

III. Tableau clinique


- Classique :
o Malabsoprtion liée à latrophie villositaire (amaigrissement,…)
o Symptomes gastro-intestinaux (diarrhée chronique)
- Atypique : Symptomes non gastro-intestinaux
o Anémie
o Neuropathies périphériques (malabsorption vitamines B6, B12)
2+
o Réduction de la densité osseuse (malabsorption Ca et phosphates)
- Silencieuse : Absence de symptômes

IV. Diagnostic
- Recherche d’auto-anticorps anti-tranglutaminase tissulaire (tTG)
- Si positif → Biopsie intesinale (atrophie)
- Définitif : Accroissement des LIE

V. Caractéristiques
- Atrophie villositaire
- Augmentation de la profondeur des cryptes
- Hyperplasie compensatrice du tissu sous jacent
+
- Infiltration du chorion par les LT CD4 et les plasmocytes à IgA
- Augmentation des LIE

-6-
VI. Arguments en faveur d’un mécanisme immunologique
+
1. Lésions intestinales associées à un infiltrat inflammatoire du chorion (plasmocytes, PNEo, macrophages, LT CD4 activés) et
à un infiltrat lymphocytaire T massif de l’épithélium
2. Phase active associée à la production d’Ac anti-gliadine et d’auto-anticorps anti-tTG
3. La maladie coeliaque est associée à d’autres MAI
4. Liaison très forte avec les molécules HLA de classe II

VII. Infiltrat inflammatoire du chorion par les LT4


+
- Reconnaissance spécifique des pepides dérivés du gluten par les LT CD4 , restreinte par les molécules HLA DQ 2
+
- Les LT CD4 produisent de l’IFN1 (cytokine pro-inflammatoire)
 L’infiltrat du chorion (= lamina propria) est spécifique du gluten
- La poche à peptides des molécules HLA DQ2/DQ8 permet l’ancrage préférentiel de petides ayant des résidus chargés
négativement
+
- On remarque que lorsque l’on fait digérer la gliadine par la tTG on a une augmentation importante de LT CD4 dans l’intestin
et le sang périphérique
o La transglutaminase déamide la glutamine en acide glutamique, elle rend donc la gliadine négative
o tTG fait un cross linking : Association de la Glu à la Lys
o La fraction de gliadine est riche en Pro, qui résiste à la protéolyse
- Surexpression de tTG dans l’intestin, donc le gluten déamidé est présenté par les molécules HLA DQ2 aux LT CD4 naïfs qui
vont sécréte de l’IFNγ
- INFγγ :
o Favorise la lyse des cellules épithéliales par les LT cytotoxiques (Th1)
o Permet la libération de métalloprotéases capables de détruire les villosités

Pourquoi la tolérance au gluten est-elle rompue dans la maladie coeliaque ? Certaines personnes HLA DQ2 ne développent pas la
maladie au contact du gluten et sécrètent du TGFβ.Pourquoi les LT cytotoxiques attaquent les cellules épithéliales ?
VIII. Augmentation massive des LIE
- Il existe 2 types de LIE:
+ +
o LT CD4 , CD8 , αβ reconnaissants les Ag présentés par les molécules du CMH I et II
o LT CD8 , αα, αβ, et γδ non restreints par les molécules classiques du CMH
+

+
Question : L’infiltration intra-épithéliale est-elle liée à l’activation des LT CD4
- Il n’existe pas d’infiltration intra-épithéliale dans les diarrhées auto-immunes de l’enfant ou dans la maladie de Crohn
- Infiltration induite par un peptide toxique 31-49 (fraction III de Frazer contient peptide de 33mers et un peptide 31-49)
+
distinct des peptides reconus par les LT CD4 du chorion, mais capables d’induire des lésions épithéliales
+ +
- Si on bloque la voie CD28 de costimulation des LT CD4 , on bloque l’activation des LTCD4 du chorion, mais il y a infiltration
des LIE
+
- La transformation maligne en lymphome est liée à une prolifération de LT CD8 . Cette prolifération est liée à l’hyperplasie
des LIE.
+ +
 L’infilation des LIE (majoritairement CD8 ) est indépendante des LT CD4

Rôle de l’IL-15 :
- Dans la maladie coeliaque, il y a production d’Il-15 qui permet la survie des LIE donc l’accumulation de LIE
- Remarque : Accumulation de LIE liée à l’Il-15 puis sous l’effet possible d’une inflammation médiée par les LT CD4 des
anomalies chromosomique vont se manifester. On obtiendra un clone n’exprimant plus de TCR à sa surface : Etape de sprue
réfractaire (résistance au régime sans glute). Ces clones, sous l’effet d’Il-15 et d’uatres facteurs organiques, vont proliférer et
donner une tumeur/lymphome
NKG2D : Molécule de costimulation exprimée sur les lymphocytes NK, LT CD8 αβ et γδ (Ø sur les LT CD4 )
+ +

→ Ligands : MIC-A et ULBP


- Pas ou faible expression en situation normale : Ligands stress-induits
- Expression augmentée lors de pathologies : Tumeurs, infections intracellulaires d’origine bactérienne ou virales, MAI
er
 1 signal indispensable induit par le TCR reconnaissant le complexe CMHI/peptide.
ème
 2 signal via NKG2D/MIC-A → Lyse de la cellule exprimant MIC-A par le système perforine/granzyme
-7-
- Chez les patients malades, il y a une surexpression de MIC-A
- C’est le peptide toxique 31-49 de la gliadine qui induit MIC-A et il ne l’induit que chez les patients atteint de MC
- Si le patiente est atteint de la maladie coeliaque, c’est le peptide toxique qui entraîne la sécrétion d’Il-15
- Il-15 induit l’expression de MIC-A sur les cellules épithéliales et l’accumulation de LIE
- Une interaction MIC-A/NKG2D induit un signal positf pour détruire la cellule épithéliale qui sera responsable de l’atrophie
villositaire

Gluten, responsable de la réponse adaptative et innée : Sous l’action de peptidase, libération par le gluten de 2 peptides :
o Réponse Adaptative : Peptide 33 mers → Sous l’action de la tTG, il y a transformation de la Gln en Glu. Modification
post traductionnelles puis fixation sur HLA DQ2 → Stimulation LT4 → Expression d’IFNγ toxique sur l’entérocyte
o Réponse Innée : Peptide toxique 31-49 → Chez les patients atteints de la maladie coeliaque, il va y avoir induction de la
production d’Il-15 → Accumulation de LIE et expression de MIC-A → Destruction des cellules épithéliales par les LIE

IX. Production d’auto-anticorps anti-tTG


- La tTG est augmentée chez les patients MC
- Anticorps anti-tTG :
o Reconnaissant des épitopes conformationnels au niveau des différents domaines fonctionnels de l’enzyme
o La production d’anticorps anti-tTG est strictment dépendante de l’exposition au gluten
o Pourrait être favorisée par le couplage entre la tTG et certains peptides de la gliadine : Propriété de cross-linking des
tTG
- Production des auto-anticorps anti-tTG :
o Dans le chorion, on a des LB à récepteurs spécifiques de gliadine + LB auto-réactifs à récepteurs spécifiques de la tTG
→ Grâce à leurs récepteurs, les LB vont endocyter les peptides de gliadine ou complexes gliadine/tTG
o Les LT CD4 sont eux capables de présenter des peptides de gliadine aux LB
→ LT vont activer LB en leur présentant la gliadine → Conséquence : Production d’anticorps anti-gliadine et d’anticorps
anti-tTG (dans le cone B la gliadine est couplée au tTG)
- Les auto-anticoprs anti-tTG ont-ils un rôle pathogène ?
o tTG indispensable à l’activation du TGFβ : Cytokine anti-inflammatoire nécessaire à la différenciation de l’épithélium
intestinal
o tTG stimule la maturation de la MEC
o Les Ac anti-tTG pourraient limiter l’action du TGFβ, potentialisant ainsi l’atrophie villositaire mais rôle pathogène NON
établi
- CD71 : « Recycling » récepteur pour les IgA polymériques (Pourquoi gliadine dans le chorion ?)
o Normalement, gluten digéré de façon incomplète puis internalisation dans des vésicules pour se retrouver sous forme
d’acides aminés libres dans le chorion
o CD71 présent qu’au pôle basolatéral de la cellule épithéliale chez les patients normaux alors qu’il est aussi présent au
pôle apical chez les patients MC
o Maladie Cœliaque : Sécrétion d’IgA anti-gliadine → Fixation du CD71 (pôle apical) puis protection de la lyse
intracellulaire + Action de tTG puis présentation

Conclusion
- MC = Intolérance mais pas allergie car pas d’IgE ni de dégranulation des mastocytes/basophiles
- Pas un maladie inflammatoire : On a certe un infiltrat inflammatoire et une sécrétion d’IFNγ mais dans une maladie
inflammatoire classique, on a pas de RI induite par les LT et pas d’auto-anticorps
- MAI = Lorsqu’une RI adaptative spécifique se développe contre les Ag du soi. Les Ac anti-gliadine ne sont pas des Ag du soi.
On peut voir ça comme une rupture de tolérance et voir l’auto-immunité comme un défaut de maintien/d’induction de la
tolérance

- 3 voies de présentation :
o Adaptative : Déamidation via tTG pour présentation aux LT4 via CMHII
o Production d’Ac anti-gliadine et tTG via coopération LT4-LB
o Innée (non spécifique) : Production d’Il-15 et interaction MIC-A/NKG2D → Destruction des villosités

-8-
COURS 03 : REACTION ALLOGENIQUE ET INDUCTION DE TOLERANCE EN
TRANSPLANTATION

- Rejet aigü : <3 mois après transplantation


I. Historique
A/ Observation de Schrell et Gorer : 1ère expérience chez la souris
ère
- Origine génétique du rejet de greffe (Ø rejet si greffe d’un donneur parentale à une souris de 1 génération)
- Origine immunologique du rejet de greffe : Intervention spécifique de la mémoire immunitaire (rejet plus intense et rapide)
B/ Observation de Billingham
- Transfert de la mémoire immunologique possible par transfert passif de cellules des souris ayant déjà rencontré la greffe (et
non pas par transfert de sérum) → Les cellules sont responsables du rejet de greffe
C/ Observation sur les animaux immuno-déficients
- Ø Rejet de greffe chez les souris sans LT (thymectomie, souris nude, SCID) → Cellules sont responsables du rejet de greffe
D/ Loi de la transplantation
- Greffe ≈ Transplantation
- Autogreffe : Greffe autologue (donneur = receveur)
- Syngreffe : Greffe syngénique (donneur et receveur identiques sur le plan du HLA et du génome) → Rare chez l’homme
- Allogreffe : Greffe allogénique (donneur et receveur identiques sur le plan de l’espèce mais différent sur le plan du HLA)
- Xénogreffe : Greffe wénogénique (donneur et receveur d’espèces différentes)

II. Histoire naturelle d’une greffe


- Greffe syngénique : Revascularisation de la peau 3 jours parès chirurgie, Ø syndrome inflammatoire, Ø infiltrat
- Greffe allogénique :
ème
o 3 jour : Revascularisation + infiltrat précoce + Œdème (sécrétions lympho-monocytaires)
ème
o 5 jour : Œdème + Inflammation des cellules endothéliales  Thrombose
ème
o 7 jour : Nécrose
ème
o 10 jour : Rejet
 Multiplication des greffes : Rejet acceléré (A terme, Ø Revascularisation)

A/ Rejet hyper aigu


- Dans les heures suivant la transplantation (surtout rénale et hépatique)
- Lié à des Ac préformés spécifiques du HLA porté par l’endothélium du greffon :
o Activation du complément
o Induction de la coagulation → Thrombose des artères → Nécrose
- Impossible à empêcher, Vérification des Ac anti-HLA du receveur avant transplantation

B/ Rejet aigu
- Entre 4 jours et 3 mois après transplantation, < 20% des transplantations
- 2 composantes :
o Composante vasculaire ≈ Rejet hyper aigu mais dû aux anticorps IgG spécifiques de molécules de cellules endothéliales
autres que HLA
o Composante cellulaire : Cellules du greffon et cellules NK activent LT4 qui activent LT8 cytotoxiques et macrophages 
Infiltration de cellules mononuclées
- Rejet aigu inéluctable en l’absence de traitement immunosuppresseur post-transplantation
- Diagnostic de rejet aigu par biopsie de l’organe greffé

C/ Rejet chronique (=dysfonction chronique du greffon)


- Dû à des Ag présents dans les structures vasculaires (cellules endothéliales du greffon)
- TGF bêta induit la sécrétion de composant de la MEC par les cellules endothéliales du greffon, d'où un processus de
cicatrisation  La cicatrisation induite est mal équilibrée aboutissant à une fibrose (mauvaise vascularisation du greffon)

-9-
- Manifestation clinique du rejet chronique:
o Fibrose avec perte de l'architecture normale
o Atteintes vasculaires
- Mécanismes: attaque de l'endothélium vasculaire par les cellules immunitaires en 3 phases:
o Phase Humorale: Anticorps cytotoxiques spécifiques de molécules portées par les cellules endothéliales, activation du
complément, lésion initiale de l'endothélium.
o Phase Cellulaire: Infiltration de cellules mononucléées
o Phase d'entretien par les cytokines produites par les cellules immunocompétente et les cellules endothéliales.
 Situation inflammatoire avec présentation de type indirect aboutissant à la fibrose de l’organe

III. Réponse allogénique


- Réponse de rejet de transplantation intense: 5-10% des LT périphérique peuvent être activé par des Ag allogéniques
- Les antigènes HLA ne sont pas les peptides présentés par le système HLA mais les molécules HLA elles-mêmes
A/ Allo-réactivité indirecte
- Lorsque la CPA et le LT sont autologues (appartiennent au même individu), et que l'Ag présenté par le CMH est un peptide
allogénique = Restriction HLA (le TCR autologue reconnaît le CMH autologue)
B/ Allo-réactivité directe
- Le LT est celui du receveur et la CPA est celui du greffon : le LT est donc autologue et la CPA est allogénique
- Combinaisons de peptides et de CMH susceptibles de stimuler la réactivité allogénique :
o Rejet aigu: allo-réactivité directe +++
 90% de la réponse allogénique est une réponse de type CMH allogénique/peptide domestique issu de protéine
quasi identique chez les individus de même espèce
 10% de l'allo-réactivité est du à la stimulation des LT du receveur par des complexes CMH allogénique/peptide
allogénique
o Rejet chronique: allo-réactivité indirecte +++
 Les cellules dendritiques du donneur ont été éliminées, donc les cellules dendritiques qui vont fonctionner vont
plutôt être ceux du receveur  Restriction HLA.
 Les peptides présentés sont ceux issu du greffon.
C/ Les cellules présentatrices d’Ag dans l’allo-réactivité
- CPA professionnelles : les cellules dendritiques, les monocytes/macrophages, capables d’activer les LT naïfs grâce à la
présence de molécules de co-stimulation : CD80/86 qui stimule le CD28 présent sur le LT.
- CPA non-professionnelles : cellules endothéliales, cellules épithéliales, capables de présenter l’Ag dans un certain contexte.
(IL1, l’IL6, l’IFNγ)  Up-régulation du CMH II
- Cross Priming : Présentation d’Ag exogène par le CMH I

IV. Infiltration du greffon


A/ Quelle est la séquence d’évènements qui va permettre aux leucocytes du sang périphérique de
passer l’endothélium et de se retrouver dans le stroma du greffon ?
1. Roulement réversible mettant en jeu les sélectines.
2. Expression des chimiokines par les cellules endothéliales et le LT se met à exprimer des récepteurs de chimiokines.
3. Activation des intégrines provoquant l’adhésion irréversible du lymphocyte.
4. Passage trans-endothélial.
- Selon récepteur de chimiokines sur le leucocyte, régulation de l’adressage du leucocyte selon gradient de concentration
B/ Quels sont les autres modes de reconnaissance du greffon ?
- Expression d’autres molécules par le greffon (Signaux « danger »):
o Stress cellulaire : carcinogènes, lumière, UV
o Molécules d’histocompatibilité non-classique MIC-A et MIC-B (ligand de KIR et KAR)
o Récepteurs Toll reconnaissant les PAMPs
o Nécrose : Activation des cellules dendritiques par reconnaissance de l’ADN libéré
C/ Par quoi est reconnu le greffon, quels sont les acteurs du rejet ?
- Effecteurs non spécifiques : Cellules susceptibles d’être activées par des systèmes non spécifiques MIC-A, MIC-B.
- Effecteurs spécifiques : LT CD4, LT CD8 et Ac anti-HLA.
- Effecteurs régulateurs : LT régulateurs.
- 10 -
D/ Par quoi est détruit le greffon ?
- Anticorps : Activation du complément ou ADCC (cytotoxicité cellulaire médiée par le CD16)
- LT CD8 activés par l’IL2 sécrétée par les LT CD4 : système perforine-granzyme.
- Hypersensibilité retardée par activation des macrophages du receveur qui sont activés par les LT CD4 qui sécrètent IFNγ.
- FAS et FAS-L
- Inflammation locale médiée par les PNE activés par les LT CD4 de type Th2.
- Infiltration des cellules NK

V. Prévention du rejet
A/ Comment prévenir le rejet ?
- Compatibilité CMH
- Ø pré-sensibilisation : Vérification du sérum du receveur (Ø Ac préalablement formés reconnaissant le HLA du greffon)
- Réduction des signaux « danger »
- Traitements immunosuppresseurs
B/ Comment allons-nous faire l’étude de la compatibilité HLA ?
- Tests de micro-lymphotoxicité
- Cross-match
- Typage HLA (PCR spécifique d’allèles ou séquençage)
+
 Selon situation d’urgence et durée d’ischémie froide, compatibilité /- importante : Moelle osseuse> Rein > Foie et Coeur
C/ Comment est théoriquement toléré un greffon ?
- Par l’anergie (Ø signal de co-stimulation)
D/ Comment peut-on faire tolérer un greffon ?
- En induisant l’apoptose des cellules effectrices via Fas/FasL
- En supprimant leur activation via LT régulateurs (bloque production d’Il-2 : Treg ou induit synthèse de TGFβ : LTh3, ou d’Il-10)
- En stimulant des récepteurs inhibiteurs des cellules NKT
- Par le biais des cellules souches hématopoïétique

VI. Traitements immunosuppresseurs


A/ Traitements classiques
- Visent à diminuer le rejet en prévenant la réaction allogénique :
o Inhibiteurs de la migration (empêche le passage trans-endothélial des leucocytes dans le stroma du greffon),
o Ac anti-lymphocyte T,
o Inhibiteurs de la prolifération (blocage du signal induit par l’IL2),
o Molécules qui inhibent les signaux de co-stimulation (rendre les cellules anergiques),
o Inhibiteurs du 3eme signal d’activation médié par les cytokines (bloque l’accessibilité des cytokines à leurs récepteurs),
o Inhibiteurs de la production d’acide nucléique (blocage de la prolifération par blocage de la synthèse d’ADN lors de la
mitose),
o Inhibiteur de l’infiltration du greffon.
- Outils régulant l’interface CPA-cellules T réactives :
o SAL (sérum anti-lymphocytaire) : cocktail d’Ac induisant la mort des LT.
o OKT3 : même principe mais cible le CD3 qui assure la transduction du signal (inhibition de l’activation lymphocytaire T)
o Inhibiteurs du cycle cellulaire empêchent la synthèse des bases puriques et pyrimidiques
o Inhibiteurs de calcineurin (NK506 et la cyclosporine A) : inhibition de la déphosphorylation du NFATc (transcription Il-2)
o Blocage du second signal : Augmentation de CTLA 4
o Ac anti-IL2 : Blocage du signal de prolifération
- Evaluation bénéfices/risques
- Actuellement, traitement efficaces contre le rejet aigu pas pour le rejet chronique

B/ Nouveaux traitements
+ + +
- Stimulation de LT régulateurs (CD4 , CD25 , Foxp3 ) qui empêchent la prolifération des LT effecteurs par blocage de la
sécrétion d’Il-2.

- 11 -
COURS 04 : INFECTION PAR LE VIH, IMMUNOTHERAPIE, VACCINATION
Introduction
- VIH est un rétrovirus et le SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise) est la maladie, phase terminale de l’infection par le
VIH.
- Le SIDA apparait à la fin de l’infection, en général au bout d’une dizaine d’années d’évolution
- Au cours du temps, la charge virale augmente alors que le taux de lymphocytes diminue
I. Le virus VIH
A/ Structure du VIH
- VIH = Virus à ARN, rétrovirus
- 2 virus : VIH1 et VIH2.
- Virus relativement simple, très peu de protéines sont codées par le VIH.
- Virus enveloppé par une capside contenant des glycoprotéines (gp120 et
gp 41), gp120 nécessaire à sa fixation sur ses cellules cibles.
- Virus VIH contient 2 molécules d'ARN + autres protéines
protéi de structure et
de nature enzymatique: transcriptase inverse,
inverse protéase, intégrase (cibles
des traitements antirétroviraux)
- Virus fragile
B/ Réplication du VIH
- Pour rentrer dans les cellules, le VIH a besoin de 2 récepteurs :
o CD4 : permet l’infection des TCD4
o CCR5 ou CXCR4 (corécepteurs):: récepteurs de chimiokines permettant d’attirer des cellules au site d’inflammation.
 Le VIH peut infecter l’ensemble des cellules qui ont ces 2 types de récepteurs : LTCD4, Macrophages, Cellules dendritiques

Le tropisme viral
- CCR5 lie de nombreuses chimiokines différentes alors que CXCR4 n’en lie qu’une seule (SDF1) : Récepteur non redondant.
- C’est surtout CCR5 qui est utilisé pour infecter les cellules tout au cours de l’évolution de l’infection, même si le virus peut
parfois se servir de CXCR4 plutôt en fin d’évolution.
- L’expression de CCR5 et CXCR4 n’est pas tout à fait la même en fonction des différents types cellulaires :
o CCR5 = Macrophages, LT
o CXCR4 = LT, lignées lymphoïdes (utilisées
(util au laboratoire comme modèles de LT)
- Mutation CCR5∆32 : Naturellement résistant à l’infection par le VIH. La
fréquence de l’allèle muté varie selon la population

1. Entrée dans la cellule


2. Décapsidation
3. Rétro-transcription par la transcriptase inverse
4. Intégration du virus dans le génome de l’hôte
5. Formation de nouvelles particules virales
- Au cours d’un cycle complet, la cellule va mourir.
- 2 types d’infection :
o Complète avec mort de la cellule
o Incomplète sans production virale, cellules gardant
gard le génome
intégré dans l’ADN, production de virus en réponse à certains stimuli.
- Notion de réservoir viral : cellules (LT, Macrophages) infectées de façon latente,
latente les cellules doivent mourir pour que
l’infection disparaisse.
10
- Production importante : 10 virions par jour
C/ Diversité du VIH
- Premier niveau: Il existe 2 virus, VIH1 et VIH2
- Deuxième niveau : le VIH1 se divise lui-même
même en plusieurs groupes : O, M (principal avec sous groupes A à H), N
- Troisième niveau : Virus ARN donc erreur lors de réplication
réplicati – Réplication +++ → Erreur de la transcriptase
- Quatrième niveau : Pression de sélection du milieu (système immunitaire – Traitement)

- 12 -
D/ Origine du VIH
- Provient du virus du singe appelé SIV
- Il existe 2 virus VIH (1 et 2) qui n’ont pas la même origine : Infection par le VIH 1 est la plus répandue.
- L’infection SIV évolue depuis des millions d’années chez le singe, ceux-ci se sont adaptés et ne développent pas de SIDA

II. Epidémiologie
- Pandémie de SIDA remonte au début des années 1980 mais des sérums congelés ont permis de retrouver une séropositivité
sur des sérums de 1959 et sur des biopsies des années 1940.
- Le sida se situe parmi les cinq premières causes de mortalité dans le monde.
- Provient d'un foyer endémique (l'Afrique)
- Très longue phase asymptomatique de près de 8 à 10 ans
33millions le nombre de personnes vivant avec le VIH
2,5 millions de nouveaux cas par ans
Environ 2 millions de décès dus au SIDA en 2003
14 000 nouveaux cas d’infections par le VIH par jour en 2003

III. Histoire naturelle de l’infection par le VIH


- Lorsqu’une personne est contaminée par le VIH, le virus
diffuse rapidement dans l’organisme.
- Très peu de virus arrivent à franchir nos barrières au départ.
- Il est pris initialement en charge par les cellules dendritiques
- Le virus
o atteint le sang (lymphocytes T CD4) en 4 à 6 h
o atteint les ganglions en 48h
o est détectable dans le sang en 4 à 11 jours
- Les anticorps anti VIH sont détectés après 1 mois

- Au cours de ces différentes phases, symptômes (liés au nombre de CD4) et charge virale évoluent en sens inverse.

ère
1 phase : Primo infection
- Le plus souvent asymptomatique (40 à 90 % des cas) mais souvent non diagnostiquée
- Elle se manifeste sinon par un syndrome d'allure grippal (fièvre)
- Son diagnostique doit faire appel a une recherche d’AG p24 circulant ou détermination d’une charge virale VIH sanguine.
- Le diagnostic a cette phase est très important car :
o Possibilité de prise en charge thérapeutique précoce
o Risque de contamination importante
- Les symptômes disparaissent et la charge virale explose  Risque très important de contamination (La charge virale est au
plus haut au moment ou les symptômes sont au plus bas)
ème
2 phase : Phase asymptomatique (phase de latence)
- Réplication du virus dans le sang diminue et se stabilise à un niveau qui varie selon les personnes
- Quelques symptômes inconstants qui ne se voient pas chez tous les patients
- Période qui dure en moyenne (en l'absence de traitement) entre 8 et 10 ans
- Diminution progressive du nombre de LT CD4 circulants ainsi qu'une augmentation progressive de la charge virale.
ème
3 phase : SIDA
3
- Le SI n’assure plus sa fonction protectrice contre les infections donc on a moins de 200 CD4 par mm .
- Infections "opportunistes" ne s'observant pas chez des individus ne présentant pas déficitaire immunitaire
- Cancers viro-inductibles (col utérin, lymphomes) : HPV, EBV

IV. Réponse immunitaire acquise anti-VIH


A/ Réponse Humorale
- Les Ac apparaissent 4 à 12 semaines après le contage
- Certains Ac peuvent disparaitre au stade SIDA, comme ceux dirigés contre les protéines d’enveloppe
- Séropositif : Western Blot avec des anticorps dirigés contre les protéines d’enveloppe.
- 13 -
- Ac exceptionnellement neutralisants : peu de ces anticorps vont empêcher le virus de rentrer dans la cellule (Ac gp120)
- Ac facilitant : vont l’augmenter la réaction virale (favorise infection via fragment Fc)
- La réponse humorale est décalée et non protectrice : les Ac apparaissent mais ne changent pas grand chose a l’évolution de
la maladie.
B/ Réponse Cellulaire
- Réponse cellulaire CD8 anti-VIH : Détectable chez 90% des sujets infectés, Permettent le contrôle de la charge virale
Elites contrôleurs : patients qui sont infectés par le VIH depuis 10ans n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviraux et pas de
réplication virale parce qu’ils ont une réponse LTCD8 permettant de contrôler l’évolution de la maladie
- Réponse cellulaire CD4 anti-VIH : Permettent le contrôle de la maladie (Cibles préférentiels de l’infection par le VIH)

- Réponse acquise anti VIH :


o Pas de réponse Ac efficace
o Présence chez quelques sujets d’Ac neutralisants mais très rare
o Réponses CD4 et surtout CD8 très claires, avec contrôle de la charge virale par la réponse CD8 qui a tendance à
disparaitre lors de l’évolution de la maladie.

V. Physiopathologie de la déplétion T CD4+


Histoire naturelle de l’infection VIH – Primo-infection
- Infection aiguë muqueuse (quelques heures après l’infection)
- Infection aiguë organes lymphoïdes (1 semaine après l’infection)
- Déplétion lymphocytaire T CD4 dans le sang puis dans le tube digestif (cellules mémoires CCR5+ cibles de l’infection)
NB : La déplétion lymphocytaire à la phase aiguë n’est pas spécifique de l’infection VIH/SIV ce qui est spécifique du VIH, c’est que
cette lymphopénie va continuer
Histoire naturelle de l’infection VIH – Phase chronique :
+
Beaucoup moins de cellules permissives CCR5 (toutes disparues à la phase aigue) et beaucoup moins de virus circulant
1. L’infection des LTCD4 par le virus (mécanismes d’infection productive ou bystander)
2. La réponse LTCD8 anti LTCD4
3. L’activation chronique du SI (apoptose)
4. L’anomalie de synthèse des LTCD4 (atteinte des progéniteurs CD34+ ou du thymus)

- Expérience : le fait d’avoir beaucoup de virus et de bien répondre au virus n’induit pas de déficit LTCD4.
(Singes naturellement infectés par le VIH ne développant pas le SIDA// Singes infectés accidentellement par le VIH développant
pas le SIDA)
- L’activation lymphocytaire est responsable de cette différence de déplétion (mise en évidence de la protéine CD38)
- Les cellules activées (LT, LB, NK)
o Portent des marqueurs d’activation (CD38, HLA-DR, CD70)
o Ont une activité métabolique importante (Synthèse d’Ig par les lymphocytes B, Synthèse de cytokines par LT, NK, DC)
o Entrent en cycle cellulaire
o LT activés deviennent permissifs à l’infection par le VIH
 Plus le marqueur CD38 est élevé, plus l’espérance de vie est faible pour la même charge virale  Plus l’activation des
cellules est importante, moins on survit (marqueurs de l’évolution vers la perte des CD4 et donc vers la mort)

- L’activation lymphocytaire existe même en


l’absence de virus circulant
- L’activation lymphocytaire semble corrélée à la
déplétion lymphocytaire du tube digestif
- Durant la phase aiguë, c’est l’infection qui est
responsable de la diminution des LTCD4
- Durant la phase chronique, la diminution est
due au déficit existant déjà et qui en persistant
provoque le passage des bactéries qui iront
activer de manière non spécifique des

- 14 -
macrophages qui en secrétant des cytokines non spécifique vont activer les LTCD4
- Les Th17 interviennent dans un certains nombre de phénomènes (maladie de Crohn, contrôle des bactéries extra cellulaires)
- Au cours de l’infection par le VIH, les LTCD4 qui disparaissent sont essentiellement des LTCD4 Th17

Stades précoces :
- Hyperproduction thymique pour compenser la destruction des lymphocytes : la destruction des LTCD4 met des années à se
mettre en place de manière définitive.
Stades Avancés (phase chronique, SIDA)
- Lors de l’infection par le VIH il y ait la destruction massive du thymus.
- Le VIH peut infecter les lymphocytes à différents stades de maturation thymique

VI. Traitements
- Les trithérapies anti rétrovirales agissent à différents stades de la réplication virale :
o Des inhibiteurs de la transcriptase inverse
o Des inhibiteurs de la protéase
o Des anti-CCR5 (plus récent) → vont bloquer l’entrée
o Des inhibiteurs de fusion
o Des inhibiteurs contre l’intégration du virus
 Mais, actuellement, il n’y a pas de traitement contre les virus Intégrés latents

VII. Immunothérapie
- Traitement par IL2 : (LT périphériques)
o Augmentation des LTCD4, ça n’a pas d’effet sur la charge virale et ça n’améliorait pas la survie
o Nombreux autres problèmes, son utilisation a donc été arrêtée.
- Traitement par IL7 : (thymus)
o Permet la maturation des thymocytes
o Augmentation de 300% des LT périphériques.
- Si le taux de LT n’augmente pas significativement, soit le thymus fonctionne mal soit il y a toujours une mort des LTCD4 due à
l’activation lymphocytaire
- Pour contrôler l’activation lymphocytaire, on pourrait donner des signaux suppresseurs

- MARAVIROC bloque CCR5 et donc bloque l’entrée du virus.

- 15 -
COURS 05 : IMMUNITE ANTITUBERCULEUSE
Introduction
- Maladie infectieuse très répandue dans le monde.
- Touche principalement l’Afrique du Sud, l’Asie du Sud-Est et les pays de l’ex-URSS
ème
- Depuis la fin du XIX siècle, la tuberculose a diminuée en France, pour 2 raisons :
o Les antibiotiques
o L’amélioration des conditions de vie
- La répartition en France est différente selon les départements : Plus on va vers Paris, plus l’incidence est importante
- La maladie est souvent présente dans les grandes villes et dans les grandes agglomérations
- Stades de l’infection :
o Tuberculose infection : « Virage » des réactions tuberculiniques. Clinique/Radio normale, Bactériologie négative
o Tuberculose maladie : Signes cliniques et/ou radiologiques et/ou bactériologie positive (la bactérie est en
développement dans l’organisme)

I. Histoire naturelle

- Quand on est infecté, seuls 10% feront la maladie


- IDR : Intra-dermo-réaction → Mesure de la réaction immunologique vis-à-vis du bacille tuberculeux

II. Situation épidémiologique en France


- 5000 cas de tuberculose maladie, 62% d’homme, âge médian : 42 ans
- 70% de forme pulmonaire, méningite tuberculeuse plus rare (généralisée)
- Parmi 100 malades tuberculeux contagieux (sans traitement) : ½ mort, ¼ guerri, ¼ chronique

III. Physiopathologie de la tuberculose

- Dans la population des malades tuberculeux :


o ¾ locaux (pulmonaires et pleuraux)
o ¼ formes extrapulmonaires (tuberculose méningée, rénale, surrénalienne…)
- Localisation : Le plus souvent dans les bronches supérieures
- BCG : Bacille tuberculeux vivant atténué
- 16 -
- Hypersensibilité retardée à la tuberculine (composant du bacille tuberculeux)
Injection intra-dermique de tuberculine → Si les cellules mémoires reconnaissent l’Ag → Recrutement local et libération de
médiateurs de l’inflammation → Formation de petit nodules rouges que l’on mésure
o Si > 5mm  Réaction positive (vacciné)
o Si > 15mm  Signe d’une infection tuberculeuse (maladie)
- Si on fait le vacin (BCG), le résultat sera positif

1. Les mycobactéries sont phagocytées par les macrophages et les cellules dendritiques dans les phagosomes.
2. La bactérie réussi à survivre en évitant la fusion phagolysosomiale
3. Multiplication à l’intérieur du macrophage (granulosome)
4. Secrètion d’IL-12 par le macrophage infecté et présentation de l’Ag mycobactériens aux LTh1 (qui a un récepteur à l’Il-12)
5. Activation des LT et sécrétion d’IFNγ permettant l’activation en retour du macrophage  Elimination bactérienne

- Si anomalies des gènes liés aux HLA, non liés au HLA (gènes des récepteurs à la vitamine D, Gène NRAMP,…) ou gènes liés à
l’immunité (gènes des récepteurs à l’IFN, récepteurs à l’Il-12,…) → Forte sensibilité à l’infection tuberculeuse (Population
contractant la maladie dès l’infection ou dès que l’on fait un BCG)

A/ Formation des granulomes


- Granulomes : Macrophages (bactéries) au centre qui fusionnent en cellules géantes + cellules T en périphérie sécrètant l’IFNγ
- → Au milieu, au niveau des bactéries, milieu pauvre en O2 et nutriments  Façon de circonscrire la maladie
- Balance entre les pathogènes et les réponses immune de l’hôte, Si celles-ci faiblissent : Réactivation du BK (développement
des lésions)
B/ Immunodépression favorisant la tuberculose et les mycobactéries
+
- Déficit en LT CD4 (VIH ++)
- Traitement anti-TNF (ex polyarthrite rhumatoïde)
- Corticothérapie au long cours
- Déficits congénitaux en récepteurs à l’IFNγ et récepteurs à l’Il-12
C/ Manifestations tuberculeuses en fonction du nombre de CD4
- Plus le nombre de CD4 diminue, plus l’infection se généralise
o CD4>400 → Tuberculose pulmonaire
o CD4<100 → Tuberculose généralisée
- La diminution des CD4 est aussi responsable de l’immunité contre d’autres mycobactéries
- Influence de la nutrition dans l’immunité anti-tuberculeuse

IV. La bactérie
- Bacille : Petite bactérie longue et fine se situant dans la vacuole du macrophage
- Multiplication in vitro très lente → Permet sa survie dans le macrophage
- Il y a plusieurs espèces mais dérivent d’une même entité génétique (Mycobacterium tuberculosis)
- Membrane faite d’une bicouche lipidique. Sur la membrane externe, on trouve de l’acide mycolique (lipides) formant une
couche solide et rigide permettant la protection contre le milieu acide → Permet à la bactérie de résister et de survivre à
l’intérieur des vacuoles (acides) des macrophages.
- Il y a une évolution du bacille tuberculeux à partir d’un ancêtre. Le bacille a évolué par des délétions génomiques successives
(M. bovis est délété par rapport à M. tuberculosis)
- BCG : souche attenuée → Comparaison génomique pour connaitre les facteurs de virulence
- Il y a une région qui existe dans le génome de la souche virulente qui n’existe pas dans celui du BCG.
- Il s’agit de la région RD1 : On y trouve 2 gènes codant des petites protéines  Gènes ESAT-6 et CFP-10

- Rôles des protéines ESAT-6 et CFP-10 :


o Ces protéines sont exportées hors de la bactéries grâce à un système sécrétoire ATP-dépendant spécifique
o CFP-10 est une protéine chaperonne qui se dissocie de ESAT-6 à pH acide  Ainsi ESAT-6 va déshabiller les lipides
membrannaires : il va donc y avoir lyse des macrophages et inhibition de la fusion phagolyosomiale → Multiplication
des bactéries intramacrophagiques
+ +
o Présentation des bactéries par le CMH I et II donc activation des LT CD4 et CD8

- 17 -
V. BCG (Bacille de Calmette et Guérin) : Etudes sur le vaccin
- BCG : Vaccin antituberculeux, correspond au M. tuberculosis délété (souche de M. bovis)
- Il n’y a pas un vaccin mais des vaccins BCG (beaucoup de souches filles)
- NB : Miliaire = Forme généralisée de la tuberculose
- Efficacité du vaccin BCG pour la prévention de la tuberculose : Il y a moins de cas de tuberculose chez les vaccinés par le BCG
que chez les non vaccinés
- On peut être vacciné par le BCG et développer la tuberculose donc l’efficacité n’est pas totale
- Arrêt de la vaccination obligatoire par le BCG en France en 2008
- Le vaccin BCGprévient des formes graves de type méningite (chez les enfants)
- Selon les pays, la vaccination est obligatoire ou non

VI. Tests
- Test IDR : Positif si vacciné ou atteint de la tuberculose
- Test in vitro de libération d’IFNγ (IGRA)
- Test in vitro par stimulation des lymphocytes par ESAT6 et CFP10 → Plus spécifique que l’IDR (Négatif chez les vaccinés)

- 18 -
COURS 06 - LE LYMPHOME FOLLICULAIRE - MALADIE LYMPHOPROLIFERATIVE
I. Définitions
- Maladies lymphoprolifératives : proliférations malignes de cellules des lignées LT ou B
- Lymphome : prolifération de cellules matures.20-30% des lymphomes non Hodgkiniens (LDH)
 Lymphome indolent mais rechutes systématiques (rémission puis rechutes)
- Lymphome folliculaire : Prolifération maligne monoclonale développées à partir de c. lymphocytaires B centro-folliculaires
 Dans un premier temps indolent puis évolue après plusieurs années vers un syndrome tumoral plus agressif
- Expression Ag CD20 (=marqueur de différenciation B) par la population lymphoïde tumorale
- Avancée thérapeutique : utilisation d’Ac monoclonal anti-CD20 = Rituximab  Lyse des cellules tumorales par complément
ou cellules NK

II. Physiopathologie du lymphome : Translocation T(14,18)


- T(14,18) réciproque identifiée dans 85% des lymphomes folliculaires
o K14 : gène IgH (séquence codant pour la chaine lourde d’Ig)
o K18 : gène Bcl2 formé de 3 exons
 Dans les cellules B porteuses de la translocation le gène Bcl2 est juxtaposé au gène IgH sur chromosome 14
 Expression du gène Bcl2 augmentée dans les cellules portant la translocation mais protéine de structure normale
 Ø séquence V sur le nouveau chromosome 14

- Les séquences régulatrices des séquences d’Ig vont réguler l’expression du gène Bcl2 qui a été réarrangé au cours de la
translocation. Normalement les Ig dans un LB est exprimé en permanence. Donc le gène Bcl2 qui normalement est sous le
contrôle de son propre promoteur sur le K18 passe sous le contrôle de l’enhancer des Ig sur le K14 et donc est exprimé de
façon constitutive. La protéine Bcl2 est une protéine anti-apoptotique, elle entraine la survie des c

III. La translocation est-elle responsable du lymphome ? Qu’est ce qui dérégule la cellule ?


- Souris transgéniques : translocation du gène Bcl2
o Hyperplasie polyclonale lymphoïde avec LB fonctionnels car vont jusqu’à la différenciation en plasmocytes (survie des
LB naïfs + LB stimulés qui prolifèrent et ne meurent pas => prolifération tumorale)
o Hyper γ globulinémie polyclonale
o Analyse splénocytes (rate) en culture :
- J4 : Aspect normal
- J14 : Survie de 10% des cellules  Ce ne sont que des LB, principalement des LB naïfs IgM+IgD+
o Bcl2 sous le contrôle des gènes des Ig donc ne s’exprime que dans les LB.
o Pas de proliférat° spontanée = Bcl2 n’est ps un gène de proliférat° ms un gène de survie
o Ca n’est pas Bcl2 qui donne le caractère oncogène
o Réarrangement c-myc oncogène [Evolution du cancer multi-étape]

IV. Rôle de la stimulation antigénique dans ces lymphomes. Le BCR joue t’il un rôle après, dans la
maladie ?
- Les lymphocytes des lymphomes folliculaires expriment une Ig et surface et le CD10+ = marqueur de centre germinatif
- Il faut que BCR ai été exprimé pour interagir avec un Ag et donner le lymphome. L’expression du BCR est nécessaire à la
survie des cellules tumorales
1. Anomalie primaire au cours de l’ontogénie B indépendante de l’Ag. Réarrangement Bcl2-DJ. La c B au lieu de mourir au
bout de 24h va survivre.
2. Rencontre antigénique (à priori non pathologique) : survie des cellules puis rencontre de déterminant antigénique →
stimulation via BCR → prolifération. Au cours de cette prolifération, développement du 2 évènement oncogénique
eme

(cad réarrangement de c-myc) → lymphome [modèle multi-étapes]


- Les cellules B prolifèrent beaucoup. Pour que les c B puissent faire les mutations somatiques et les accepter (switch
isotypique) il faut que les mécanismes qui contrôlent les systèmes de réparation soient down. P53 est sous exprimée afin
qu’à la moindre mutation cellulaire le cycle ne s’arrête pas pour la réparation. Pour accepter ces mutations physiologiques au
niveau du centre germinatif p53 ne fonctionne pas.

- 19 -
- Il existe une t(14,18) chez la moitié des sujets sains, la fréquence des translocations augmente avec l’âge et chez les
personnes ayant une hyperstimulation antigénique (fumeurs, coronariens).
- Translocations différentes chez tous les individus.

- L’allèle transloqué peu être soumis au switch


- Les cellules qui portent la translocation chez les sujets sains sont dans la grande majorité des cas des cellules mémoires
(switchés ou non)
- Donc ce n’est pas le fait d’activer le LB naïf (qui est porteur de la translocation) qui déclenche le lymphome
- Un seul clone majoritaire rend compte de la majorité des cellules mémoires comportant une translocation (un clone B à
partir duquel se développent les différentes translocations)

1) Cellule tumorale présente une t(14,18) pouvant être retrouvée chez les sujets sains
2) Translocation souvent oligoclonale, cad qu’il y a pls LB qui sont formés et qui ont des translocations différentes.
Evénement anormal et récurent au cours de l’ontogénie
3) Dans la majorité des cas, les LB ont étés stimulés à un moment donné par un Ag car ils ont un phénotype mémoire
4) Si les sujets sains ont une très forte fréquence de translocation détectée c’est parce qu’il y a un clone qui s’est expandu

- Médiane de survie du lymphome folliculaire = 9ans (mais très variable)

- Pronostic variable entre les patients. Facteurs permettant de faire un pronostic ? (propriétés intrinsèques des cellules
tumorales ? Environnement tumoral ? Terrain génétique de l’hôte ?)

- Architecture et interactions des cellules sont conservées par rapport aux centres germinatifs « normaux » mis à part la
présence des LB tumoraux

- Dans le lymphome folliculaire, les cellules B tumorales prolifèrent et survivent si : présence de LTCD4+ et cellules stromales +
signal exogène CD40L

- Comparaison de 2 signatures :
o Réponse 1 : signature T principalement
o Réponse 2 : signature des monocytes/macrophages
 On cherche les gènes à évolution favorable et défavorable = on parle de signature
- On cherche quels sont les gènes surexprimés chez les patients qui vont bien et chez les patients ayant un état plus critique
(parmi les patients malades)
- Les gènes dont l’expression influencent le pronostic sont situés dans le microenvironnement tumoral (et pas dans les cellules
tumorales)
 Les gènes qui influencent le pronostic se trouvent dans les LT et les monocytes/macrophages
- L’interaction entre une cellule B et son microenvironnement jouerait donc un rôle dans le pronostic du lymphome folliculaire

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COURS 07 : HYPERSENSIBILITE RETARDEE, ALLERGIES MEDICAMENTEUSES

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COURS 08 : REPONSE IMMUNITAIRE ANTIVIRALE
I. Principaux mécanismes effecteurs de l’immunité anti-infectieuse
Immunité Antibactérienne
Immunité Antivirale
Bactéries extracellulaires Bactéries intracellulaires
Complément
Immunité NK
Neutrophiles Macrophages
Innée IFN de type 1 (α et β)
Anticorps naturels
Anticorps opsonisants Th1 (IFNγ)
Immunité LT cytotoxique → Lyse des cellules infectées
↓ ↓
Adaptative Anticorps neutralisants → Prévention ré-infection
Phagocytose, Bactéricidie Bactéricidie par les macrophages
II. Principales étapes du cycle viral
- NB : Virus = Morceau de matériel génétique (ADN/ARN simple ou double brin) entouré d’une capside et parfois enveloppe
1. Pénétration dans la cellules par endocytose (molécules de surface)
2. Echappement de la vésicule d’endocytose et migration intracellulaire
3. Virus se libère de la capside puis : Transcription – Traduction – Réplication
4. Assemblage de particules filles dans le cytoplasme
5. Libération des particules avec parfois lyse complète de la cellules

III. Cytokines antivirales : IFN de type 1 (α et β)


- Les IFN de type 1 sont sécrétés très rapidement après une infection virale: Il y a une boucle d’amplification autocrine
- Les IFN de type 1 inhibent la réplication virale in vitro et in vivo
- La sensibilité à cette cytokine est différente selon les virus (évolution des virus)
- Effets immunorégulateurs des IFN 1
- Les IFN de type 1 régulent plusieurs centaines de gènes
A/ Induction de la synthèse d’IFN de type 1
- Il existe de nombreux récepteurs qui peuvent activer des voies de signalisation qui vont induire la transcription d’IFN α ou β
(expression spécifique de certains types cellulaires)
o TLR : Récepteurs aux PAMPs (motifs moléculaires associés aux pathogènes),
 Dédiés à la détection des infections virales → TLR 3, 7/8, 9 (reconnaissent le matériel génétique associé au virus)
 Distribués dans les vésicules endosomales : quand la capside a été dégradée, les récepteurs peuvent liés le virus
o Les récepteurs cytoplasmiques : Présents dans toutes les cellules → Déclenchent la réponse IFN dans les cellules
infectées (détectent ARN ou ADN viral)
o Mannose récepteur : Reconnaissent les glycoprotéines d’enveloppe de certains virus
B/ Spécificité d’action antivirale des IFN de type 1
- IFN α : Se lie à un récepteur à la membrane cellulaire composé de 2 sous unités. A la partie intracellulaire du récepteur est
accolée une molécule de la famille JAK. JAK phosphoryle STAT qui vont se dimériser (2 types de dimères) : Homodimère
STAT1/STAT1 et hétérodimère STAT1/STAT2 → Translocation au noyau et liaison à des séquences promotrices spécifiques
- IFNγγ : Se lie de même façon à un récepteur dimérique, active les même JAK mais cela conduit uniquement à la formation
d’un homodimère STAT1/STAT1
 Activation de la transcription de gènes communs mais les IFN de type 1
(IFN α) induisent la transcription de gènes particuliers qui leurs sont
spécifiques et qui sont responsables des effets antiviraux

C/ IFN de type 1

 Inhibition de la production de protéines virales + Inhibition de la


production des ARN viraux

Certains virus ont des protéines dédiées à l’inhibition de la PKR

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D/ Autres effets des IFN (cytokines pléiotropes)
- Apoptose
- Inhibition de la division cellulaire
- Immunorégulation : Effets touchant les CPA –CD
o ↗CMH I sur toutes les cellules
o Sur les CPA : ↗CMH II, Activation des cellules, Cross Priming (Ag exogène présenté par CMH I)
+
o Orientation Th1 des LT CD4
+
o Stimulation des fonctions NK, macrophages, LT CD8
o Production d’Ig
o Prolifération des LT mémoires

IV. Rôle des cellules plasmocytoïdes productrices d’IFN 1 (PDC)


- Cellules ressemblant aux plasmocytes mais ce sont des cellules de la lignée dendritique
- Propriétés différentes des CD myéloïdes : Morphologie différente, marqueurs membranaires différents, expression différente
de TLR, Capables d’effectuer le priming de cellules T naïves
- Cellules très rares
 Cellules capables de répondre à la stimulation par certains virus en sécrétant de très fortes quantités d’IFN de type 1

V. Cellules dendritiques humaines du sang


- Cellules myéloïdes :
o Expriment marqueurs CD11b, CD13 et CD33
o Nombreux TLR : TLR 2, 4, 5, 6 → Ciblent les bactéries // TLR 3, 7, 8 → Ciblent les virus
o L’interaction avec TLR  Production essentiellement d’Il-12
- Cellules plasmocytoïdes :
o TLR 7 et 9 → Récepteurs reconnaissant l’ARN simple brin et les motifs CpG
o Assez spécifique du matériel génétique viral → Production d’IFNγ
o Expression de Récepteur à l’Il-3 ou CD 123

VI. Réponse innée antivirale


- Pénétration du virus généralement par les muqueuses, infection des cellules de l’épithélium et multiplication
- Stimulation de cellules sentinelles (macrophages) dans le chorion et libération de cytokines, chimiokines et autres types de
médiateurs inflammatoires
ère
- 1 réponse : Réponse IFN, Activation des macrophages soit par le virus capturé directement soit par l’épithélium
→ Sécrétion de cytokines (IFN de type 1 +++) et autres messagers
ème
- 2 réponse : Recrutement de nouveaux effecteurs via chimiokines → NK et cellules plasmocytoïdes qui vont amplifier la
réponse IFN de type 1
A/ Reconnaissance NK
- Récepteurs inhibiteurs reconnaissant CMH I
- Récepteurs activateurs (NCR) reconnaissant MICA, MICB, m157 (protéine virale)
 Balance entre signaux fait qu’une cellule NK va s’activer ou non → Intégration des voies de signalisation intracellulaires :
o En faveur de l’activation : Dégranulation de perforine/granzyme → Lyse des cellules cibles+sécrétion de cytokines (IFNγγ)
o En faveur de l’inhibition : Sorte d’anergie
B/ Lyse NK d’une cellule infectée : Signaux activateurs
Cellules infectée  NKp46
m157 (protéine virale)  Ly49H
MICA, MICB  NKG2D
- NB : Les cellules infectées par un virus expriment moins de CMH I
C/ Modèle du cytomégalovirus murin (mCMV)
- On a démontré qu’une souche de souris était résistante au virus grâce à l’expression du récepteur NK activateur Ly49H
- Double rôle de m157 : chez d’autres souris, m157 reconnait un autre récepteur : Ly49I
o ITIM en intracellulaire → Signal inhibiteur : Favorable au virus car pas de lyse cellulaire
o Sert à reconnaître le CMH I des cellules non infectées (mécanisme d’échappement à la lyse)
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VII. La réponse T spécifique
- L’induction de la réponse T dépend de l’état de maturation des cellules dendritiques qui est conditionnée par les PAMPs
viraux, les signaux de danger et les cytokines inflammatoires libérées sur le site infectieux
- Dépendance du contact LT/Cellules dendritiques
- Modèle du passage de cellules immatures à des cellules dendritiques matures

- CD transportent l’Ag du soi → Contact bref avec le LT : Densité du CMH faible, Ø molécules de costimulation → Tolérance
naturelle voir production de LTreg
- CD infectés → Contacts plus renforcés, augmentation de la densité des complexes CMH/peptides, nombreuses molécules de
costimulation → Synapse renforcée

A/ Induction de la réponse T CD8+ spécifique : « DC licensing »


+ +
- En présence de signaux inflammatoires forts (IFN de type 1) la CD peut induire une réponse T CD8 en absence de LT CD4
+ +
- Mais la réponse TCD4 est indispensable à la génération d’une mémoire TCD8 efficace → CD présent peptides via CMH II au
LT4 (+ Contact CD40/CD40L) → Permet à la CD engagée avec un LT8 de lui adresser des signaux qui vont activer sa
différenciation en T cytotoxiques + Effet direct par la sécrétion d’Il-2
B/ Rôle de la réponse innée dans l’induction de la réponse T CD8+
- La réponse innée va conditionner :
o L’état de maturation des CD (via IFN de type 1, PAMPs, DAMPs)
o La capacité de la CD (non infectée) à faire le cross priming (présentation d’Ag exogènes via le CMH I)
C/ Réponse T CD8+ aux infections virales aigües
+
1. Phase effectrice : Stimulation, Expansion, différenciation fonctionnelle des CD8
+ +
2. Phase de contraction : CD8 guidées sur le site de l’infection par chimiokines, Elimination du virus par les LT CD8 donc
+
apoptose des LT CD8 (90% des cellules secondaires)
3. Phase mémoire : Les cellules se maintiennent. Intérêt : Réponse secondaire
D/ Propriété des T CD8+ mémoires
ème
- Si le LT rencontre une 2 fois le virus → Réactivation très rapide du pool mémoire → Elimination plus rapide et efficace
- Cellule mémoire : Capacité accrue de surveillance, fréquence accrue, état pré-activé permettant une prolifération plus
rapide, expression de protéines cytotoxiques immédiate, survie prolongée
E/ Action des LT cytotoxiques sur le site de l’infection
- Cytotoxicité via le système perforine/granzyme, protéine Fas L
- Sécrétion d’IFNγ et de TNF (mécanisme non cytotoxique) : Utile si infection d’organes vitaux → Un mécanisme cytotoxique
trop important conduirait à la destruction de l’organe.
F/ Evasion à l’apprêtement des molécules de CMH I : Le cross priming
- Les virus ont trouvé des failles à chaque endroit de la chaine d’apprêtement : Inhibition du protéasome, TAP, Rétention du
CMH dans le RE, Endocytose/Dégradation du CMH,…)
- Intérêt du cross priming par les CD :
o Maintien de la tolérance au soi
o Induction par les CPA de la réponse contre les virus qui infectent ou qui ont des mécanismes d’échappement puissants à
la présentation antigénique

VIII. La réponse anticorps : Prévention de la réinfection


- Agissent sur les virus extracellulaires : Bloquent l’entrée du virus dans la cellule et permettent l’élimination des virus
circulants
- Anticorps neutralisants : Principaux anticorps protecteurs, dirigés contre les Ag de surface du virus
 Mécanisme le plus tardif de la réponse antivirale

Conclusion
1. Production de cytokines inflammatoires (Pic J2) : IFN type 1, TNFα, Il-12
2. Prolifération des NK et lyse
3. Apparition des LT cytotoxiques et lyse
4. Apparition d’Ac neutralisants (apparaissent beaucoup plus tardivement)

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COURS 09 : CELLULES MYELOÏDES SUPPRESSIVES ET ECHAPPEMENT A L’IMMUNO-
SURVEILLANCE ANTI-TUMORALE
Introduction
• Réponse immunitaire anti-tumorale « IDEALE »
- Nécrose de la tumeur → libération d’antigènes et de signaux de danger (IFNα, HSP) captés par des cellules dendritiques
immatures (situées en périphérie) → Acquisition d’un phénotype mature → Migration jusqu’à l’organe lymphoïde
secondaire → Expression de molécules de co-stimulation → Réponses T spécifiques (CD8 et CD4)
• Théorie de « l’immuno-editing »
- Il y a 3 phases :
o Phase d’élimination : le système immunitaire est efficace et élimine des cellules tumorales. (Immunosurveillance)
o Phase d’équilibre : la balance commence à être en faveur de la cellule tumorale (sous-clones laissant échapper des c)
o Phase d’échappement : Acquisition par les cellules tumorales de nouveaux mécanismes d’évasion à la RI

I. Echappement tumoral
- Indétectabilité : cellule tumorale se rend très discrète par rapport à la réponse du système immunitaire (diminution de
l’expression de certains Ag, diminution d’expression des molécules du CMH, modifications de la machinerie d’apprêtement
du peptide, sélection des variants antigéniques)
- Sabotage : Induit l’anergie ou voir l’apoptose des LT ou l’altération fonctionnelle des LT.
 Détournement des mécanismes physiologiques au profit de la tumeur
 La tumeur est capable d’engendrer des anomalies de fonctionnement des cellules myéloïdes

II. Cellules dendritiques et stimuli activateurs/tolérogènes


- Cellules dendritiques activées reçoivent des signaux de danger → Activation → Réponse Th1
- Cellules dendritiques mal activées : état immature ou tolérogène
o L T anergie
o L T non fonctionnels
o Induction de LTreg
- La tumeur diminue la fonctionnalité et le nombre de cellules dendritiques.
- Ce sont les cellules dendritiques myéloïdes qui sont essentiellement touchées :
→Dans le sang:
- Diminution du nombre de DC myéloïdes (↑après chirurgie)
- Stabilité du nombre de DC plasmocytoïdes
- Diminution des capacités fonctionnelles des DC
- Augmentation du nombre de DC immatures (↓après chirurgie)
→Dans les tumeurs :
- Plus les tumeurs sont agressives et moins elles contiennent de cellules dendritiques matures
- CD : phénotype globalement immature
- Perte de la capacité d’expression des molécules de co-stimulation

III. Concept des cellules myéloïdes suppressives


- La tumeur libère des facteurs qui maintiennent l’activation de STAT-3 (délétère pour la différenciation fonctionnelle des
cellules myéloïdes) ce qui va contribuer à la production dans la moelle de CMS qui ont un phénotype immature, une
incapacité à stimuler les lymphocytes T et qui acquièrent des propriétés suppressives dîtes tolérogènes
- Produites en excès lors des cancers
- Population très hétérogène (des macrophages, des dendritiques, des polynucléaires,…)
- Ø marqueurs spécifiques de ces cellules
Caractéristiques/Rôle des CMS :
- Inhibition de la sécrétion d’IFNγ par les cellules TCD8+ in vitro et in vivo et une relative absence de la réponse CD4+
+
- Effet spécifique d’antigène donc nécessitant un contact direct avec la cellule TCD8
- Le contexte de la tumeur rend les cellules myéloïdes immunosuppressives.
- Réversibilité : possibilité chez des patients atteints de cancer de rétablir les capacités immunostimulantes de ces cellules

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IV. Relation entre rejet tumoral et quantité de cellules myéloïdes suppressives
- Modèle de cancer injecté chez l’animal (1/3 de progresseurs pour 2/3 de régresseurs)
- Progresseurs : Accumulation des cellules myéloïdes suppressives parallèle à la croissance tumorale.

V. Mécanisme d’isolement des cellules mononucléées (monocytes et lymphocytes) du sang


- Personne atteinte du cancer : population supplémentaire (cellules de petites tailles très granuleuse = PNN)
- Pas d’un excès de PNN, mais un problème de propriété des cellules (densité)
- Liée à des signes de stress oxydatifs
 La pré-activation des PNN qui va avoir une conséquence sur leur sédimentation.

VI. ζ et production d’IFNγγ par les LT de patients atteints de cancer


Expression de TCRζ
- Les PNN de densité modifiée (activés) libèrent des molécules de stress oxydatifs → Diminution de l’expression de la chaîne ζ
γ)
du TCR (transmission du signal) → Diminution de la sécrétion des cytokines importantes (IFNγ)

 Le stress oxydatif inhibe la sécrétion de cytokines par les LT (Diminution de la cytotoxicité)

VII. Enzymes immunosuppressives


- Produites par différentes catégories de cellules myéloïdes
- Rôle physiologique : arrêt de l’inflammation et de modulation de la réponse T
- Produites en excès par les CMS, macrophages et cellules tumorales dans le cadre du cancer
o Inhibition de la réponse T anti-tumorale
o Produisent de métabolites toxiques
- Expression modulée par l’expression des cytokines Th1 ou Th2

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