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Le Praticien en anesthsie ranimation (2011) 15, 329338

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Physiologie de la jonction neuromusculaire et


mcanisme daction des curares
Physiology of the neuromuscular junction and mechanism of action of
neuromuscular blocking agents
Nazinigouba Oudraogo a,1,, Flavien A. Kabor a,
Georges Mion b
a

Unit de formation et de recherche en sciences de la sant, universit de Ouagadougou, 01


BP 7022, Ouagadougou 03, Burkina Faso
b
Dpartement danesthsie-ranimation, hpital dinstruction des armes du Val-de-Grce,
74, boulevard de Port-Royal, 75230 Paris cedex 05, France
Disponible sur Internet le 17 novembre 2011

MOTS CLS
Jonction
neuromusculaire ;
Physiologie ;
Physiopathologie ;
Rcepteur
cholinergique ;
Curares

Rsum Le mdiateur physiologique de la jonction neuromusculaire est lactylcholine,


synthtise grce la choline actyltransfrase, et hydrolyse par la cholinestrase.
Lactylcholine libre par linux nerveux se xe sur le rcepteur nicotinique postsynaptique ; louverture du rcepteur-canal dpolarise le sarcolemme, gnrant le potentiel daction
musculaire qui ouvre les canaux calciques voltage-dpendants. Laugmentation de la concentration cytosolique de calcium dclenche la contraction musculaire. Les rcepteurs prsynaptiques
lactylcholine jouent un rle dterminant dans la rgulation de sa libration, ainsi que
diverses protines des vsicules. La dnervation entrane une sur-rgulation des rcepteurs,
Loccupation des rcepteurs par les curares inhibe la transmission neuromusculaire. La succinylcholine, curare dpolarisant, est un agoniste de lactylcholine. Elle induit un bloc dpolarisant,
mais peut produire un bloc non dpolarisant en cas dutilisation prolonge ou de dcit en
pseudocholinestrases. Les curares non dpolarisants sont des antagonistes de lactylcholine,
induisant un bloc par comptition. Les maladies induisant des situations de sur-rgulation
des rcepteurs exposent des risques majeurs dhyperkalimie et darrt cardiaque en cas
dutilisation de la succinylcholine. linverse la destruction des rcepteurs postsynaptiques
ou le dcit en actylcholinestrases exposent des curarisations prolonges avec les curares
non dpolarisants. Le monitorage instrumental de la curarisation et la leve dun bloc non
dpolarisant rsiduel par les anticholinestrases contribuent la scurit des patients en
anesthsie-ranimation.
2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : nazinigouba@yahoo.fr (N. Oudraogo).
Photo.

1279-7960/$ see front matter 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.pratan.2011.10.013

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KEYWORDS
Neuromuscular
junction;
Physiology;
Pathophysiology;
Cholinergic receptor;
Myorelaxants

N. Oudraogo et al.

Summary The physiological mediator of the neuromuscular junction is acetylcholine, synthesized by choline acetyltransferase, and hydrolyzed by cholinesterase. Acetylcholine released by
nerve impulses binds to postsynaptic nicotinic receptor, opening this receptor-channel and then
depolarizes the sarcolemma, generating the muscle action potential, which opens voltage-gated
calcium channels. The increase in cytosolic calcium triggers muscle contraction. Presynaptic
receptors to acetylcholine and various proteins of the vesicles play an important role in regulating its release. Denervation leads to upregulation of receptors. The receptor occupancy by
neuromuscular blocking agents inhibits neuromuscular transmission. Succinylcholine, a depolarizing myorelaxant, is an agonist of acetylcholine. It induces a depolarizing block, but can also
produce a non-depolarizing block in prolonged use or pseudocholinesterase deciency. Nondepolarizing muscle relaxants are antagonists of acetylcholine, inducing a block by competition.
Diseases-inducing situations of receptors upregulation expose to a great risk of hyperkalemia
and cardiac arrest in case of succinylcholine use. On the other hand, the destruction of postsynaptic receptors, or acetylcholinesterase deciency, exposes to prolonged neuromuscular
blockade with non-depolarizing muscle relaxants. Instrumental monitoring of neuromuscular
blockade and the reversal of a residual non-depolarizing block by anticholinesterases contribute
to patient safety in anesthesia and intensive care.
2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction
La jonction neuromusculaire est une des synapses les mieux
tudies : elle a t le support des recherches sur la
neurotransmission, en particulier le rle des mdiateurs
chimiques. Elle est historiquement associe aux curares :
cest par ltude de laction des curares naturels que
Claude Bernard, en 1856, a dcrit les divers aspects de la
transmission neuromusculaire [1].
La connaissance de son fonctionnement est importante
pour la comprhension du mcanisme daction des myorelaxants et la prise en charge anesthsique des patients
porteurs de maladies neuromusculaires.

ments tant spars par une fente de 50 100 nm de large


(Fig. 1) [1,2].

Terminaisons nerveuses prsynaptiques


Les terminaisons nerveuses prsynaptiques sont riches en
vsicules, concentrs au niveau de barres denses aux lectrons. Elles renferment de lactylcholine. Lensemble barre
densesvsicules synaptiques forme une zone active prsynaptique , en face des replis de la membrane plasmique
postsynaptique. Chaque zone active avec les replis du sarcolemme qui lui font face forme un complexe synaptique. La
terminaison axonale porte des rcepteurs (prsynaptiques)
lactylcholine.

Fente synaptique

Anatomie fonctionnelle de la jonction


neuromusculaire
Anatomie
La jonction neuromusculaire est lensemble des contacts
synaptiques entre larborisation terminale dun axone
moteur et une cellule musculaire strie. Lorganisation
musculaire se fait par units motrices : un motoneurone
innerve trois 1000 bres musculaires via son axone.
Les motoneurones ont leur corps cellulaire dans les
noyaux moteurs du tronc crbral ou dans la corne ventrale de la moelle pinire. Les axones de ces neurones,
myliniss, forment les nerfs moteurs crniens ou rachidiens
qui innervent les muscles stris squelettiques. La gaine de
myline sinterrompt lorsque laxone sarborise la surface de la cellule musculaire, les nes branches axonales
non mylinises prsentent alors de nombreuses varicosits
qui se logent dans une dpression la surface de la cellule
musculaire : la gouttire synaptique.
La jonction neuromusculaire est forme par la juxtaposition de la terminaison dun axone moteur et du domaine
sous-synaptique de la bre musculaire strie, ces deux l-

) et occupe par une


La fente synaptique est troite (200 A
membrane basale qui renferme lenzyme de dgradation de
lactylcholine, lactylcholinestrase.

Figure 1. Structure de la jonction neuromusculaire : 1 : axone


moteur ; 2 : gaine de Schwann ; 3 : vsicules dactylcholine ; 4 :
fente synaptique ; 5 : mitochondries ; 6 : myobrilles ; 7 : rcepteurs
nicotiniques de lactylcholine.

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Physiologie de la jonction neuromusculaire et mcanisme daction des curares

Membrane postsynaptique, plaque motrice

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Rcepteurs cholinergiques

Des mutations gntiques peuvent affecter les sousunits et , prolongeant louverture du canal ; celles
affectant la sous-unit augmentent lafnit du rcepteur nicotinique lactylcholine pour les agonistes. La
quinidine, stabilisant louverture du canal ionique, est efcace sur ces syndromes myasthniques congnitaux canaux
lents.

Rcepteurs postsynaptiques

Rcepteurs prsynaptiques

Les rcepteurs postsynaptiques de lactylcholine sont de


type nicotinique (nAChR) [3]. Le rcepteur est une glycoprotine pentamrique forme de deux sous-units associes
trois sous-units, , et . Les extrmits N- et Cterminales des chanes protiques baignent dans le liquide
extracellulaire de la fente synaptique et la protine forme
quatre hlices M1 M4 au travers de la membrane postsynaptique (Fig. 2).
Le rcepteur nicotinique est un canal cationique dont
louverture provoque un courant entrant rapide. La liaison
de lactylcholine la sous-unit provoque louverture du
canal. Les sous-units ou ont pour fonction la stabilit
du stade ferm du rcepteur.
La demi-vie des rcepteurs adultes est de quatre
six jours ; elle dpend du peptide li au gne de la calcitonine (CGRP) et dun facteur neurotrophique. En cas
de dnervation, on assiste une rduction des amas de
rcepteurs nicotiniques lactylcholine postsynaptiques
normaux, avec apparition de rcepteurs de type ftal (2,
, , ) demi-vie courte et de sensibilit plus grande aux
agonistes.

Les rcepteurs prsynaptiques de la terminaison axonale


sont moins bien connus. Ce sont aussi des rcepteurs-canaux
nicotiniques, lorigine dun rtrocontrle positif de la
libration de lactylcholine. Lactylcholine est libre en
permanence, mme en labsence de stimulation, entranant une faible dpolarisation sans contraction musculaire
(potentiel miniature postsynaptique, ou MEPP : miniature
endplate potential).
La xation de lactylcholine sur ces rcepteurs entrane
louverture de canaux ioniques et la mobilisation des vsicules dactylcholine. Les protines de la membrane des
vsicules jouent un rle important dans la libration de
lactylcholine et lactivation des rcepteurs prsynaptiques [1,3] :
protine G : rle dans lancrage des vsicules sur la
terminaison nerveuse, choix du site de libration de
lactylcholine et recrutement de nouvelles vsicules lors
de stimulations rptitives ;
synaptobrvine : arrimage des vsicules sur les sites de
libration ;
synaptophysine et synaptotagmine : rgulation de la libration du contenu des vsicules et ouverture de pores de
la terminaison nerveuse ;
synapsine I : arrimage des vsicules de rserve (actives en
cas de stimulation prolonge).

La membrane plasmique musculaire est diffrencie en


plaque motrice : elle prsente de nombreux replis,
portant au niveau des crtes les rcepteurs postsynaptiques
de lactylcholine.

Dautres substances comme ladnosine et le peptide


CGRP interviennent dans la rgulation de la libration de
lactylcholine en stimulant la pompe Na+ /K+ .
Le rle des rcepteurs prjonctionnels lactylcholine
est mal lucid. Ils sont impliqus dans le phnomne de
fading et sont activs uniquement par les stimulations
haute frquence (150 Hz). Ils sont aussi activs par certains
curares non dpolarisants, comme le rocuronium.

Potentiel daction et contraction


musculaire

Figure
2. Structure
des
rcepteurs
nicotiniques
de
lactylcholine. A. Sous-unit (NH2 : extrmit N-terminale ;
COOH : extrmit C-terminale). B. Complexe pentamrique.
Chaque sous-unit comprend quatre domaines hlicodaux M1 M4.
Les domaines M2 forment la paroi du canal ionique. Les molcules
dactylcholine se xent aux extrmits N-terminales des units
et . Le canal ionique ouvert est galement permable au
sodium (Na) et au potassium (K), mais peu au calcium (Ca).

La conduction du potentiel daction du nerf moteur se fait


de manire saltatoire dun nud de Ranvier lautre.
Lorsque le potentiel daction atteint la terminaison nerveuse, au niveau de la membrane prsynaptique, les canaux
calciques voltage-dpendants sont activs, lentre de Ca2+
entrane la libration dactylcholine dans la fente synaptique. Laction de lactylcholine au niveau de la membrane
postsynaptique va gnrer le potentiel daction musculaire
[13].

Synthse et stockage de lactylcholine


Lactylcholine est synthtise dans le cytoplasme de la terminaison nerveuse partir de lactyl coenzyme A et de la

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N. Oudraogo et al.
de la mobilisation des vsicules de rserve en causant leur
sparation de la synapsine I (Fig. 3 et 4) [2].
Lion magnsium a un rle inhibiteur sur la transmission neuromusculaire par un blocage des canaux calciques
prsynaptiques et une diminution de la sensibilit
lactylcholine des rcepteurs musculaires.

Dans lespace synaptique

Figure 3. Synthse et stockage de lactylcholine dans la jonction neuromusculaire : 1 : terminaison nerveuse ; 2 : vsicules
dactylcholine ; 3 : vsicules en rserve ; 4 : vsicules librables
immdiatement ; 5 : actylcholinestrases ; 6 : rcepteurs postsynaptiques ; 7 : replis ; 8 : membrane basale ; 9 : rcepteurs
prsynaptiques ; 10 : zones actives ; Ach : actylcholine ; AcCoA :
actyl coenzyme A.

choline, par une raction catalyse par la choline actyltransfrase. Lactylcholine est stocke dans des vsicules
prsynaptiques avec de ladnosine triphosphate (ATP), des
ions H+ , Mg2+ , Ca2+ et des protoglycanes.
Lactylcholine est concentre dans les vsicules par un
mcanisme utilisant lATPase. Un grand nombre de vsicules
ne sont mobilises quen cas de stimulation nerveuse haute
frquence (ttanos ou effort). Pour chaque vsicule mobilisable, on dnombre 100 200 vsicules de rserve, retenues
par la synapsine I (Fig. 3 et 4) [1,4].

Libration de lactylcholine et potentiel


daction
Au niveau de la terminaison axonale : libration
dactylcholine
La dpolarisation de la membrane de la terminaison axonale
par linux nerveux induit louverture de canaux calciques
voltages-dpendants. Lafux de calcium lintrieur de la
terminaison axonale entrane une libration du mdiateur
dans lespace synaptique.
La libration du contenu dune vsicule prsynaptique
(un quantum) provoque un potentiel miniature postsynaptique de 0,5 1 mV. Un inux nerveux provoque la libration
de 20 200 quanta. Lamplitude du potentiel postsynaptique
ainsi gnr, somme des potentiels miniatures postsynaptiques, est de 15 20 mV [1,3].
Lors dune stimulation nerveuse frquence rapide
(ttanos), lactylcholine active les rcepteurs nicotiniques prsynaptiques , facilitant linux de calcium
dans laxoplasme ; le calcium provoque la fusion des vsicules avec des rcepteurs des zones actives, entranant
lexocytose et la libration dactylcholine. La migration
des vsicules sur les zones actives ncessite lactivation de
glycoprotines de la surface des vsicules, la synaptophysine
et la synaptotagmine. Le calcium est galement responsable

Lactylcholine diffuse et se lie aux rcepteurs postsynaptiques. Au repos, le rcepteur nicotinique laisse passer les
ions potassium mais pas les ions sodium. Cette diffrence
de permabilit est responsable du potentiel de repos postsynaptique de 90 mV. Lactivation du rcepteur ouvre le
canal ionique et les mouvements du sodium et du potassium seffectuent librement : le potentiel de membrane
local chute, par entre massive de sodium. La dpolarisation
dpend du nombre de rcepteurs activs simultanment et
du potentiel de repos. Selon lquation de Nernst, le potentiel de repos dpend du rapport des concentrations intraet extracellulaires de potassium (Ki/Ke). Celui-ci nest perturb que dans les grandes dpltions potassiques acquises
ou congnitales (paralysie priodique familiale, alcalose
mtabolique svre. . .) [3].

Du ct de la bre musculaire : potentiel daction


Lafux dions sodium dans la bre musculaire au niveau de
la zone de jonction (plaque motrice) produit une dpolarisation locale, appele potentiel de plaque motrice. Lorsque
ce potentiel atteint une valeur seuil, il induit louverture
de canaux sodium voltage-dpendants, gnrant ainsi un
potentiel daction musculaire qui se propage le long du sarcolemme et ouvre les canaux calciques voltage-dpendants.
Le couplage de cette action avec la libration de calcium par
le rticulum sarcoplasmique (rcepteurs canaux la ryanodine) dclenche les phnomnes chimiques et mcaniques
de la contraction de la bre musculaire. Lentre lente et
tardive de potassium restaure le potentiel de membrane et
met n la contraction [1,2].

Fin de laction de lactylcholine


Lactylcholinestrase, prsente dans lespace synaptique,
hydrolyse lactylcholine et neutralise son action en moins
de 5 ms. La membrane redevient slective aux diffrents
lments, la pompe sodiumpotassium entre en jeu pour
rtablir ainsi lquilibre antrieur. La bre musculaire, aprs
avoir retrouv la diffrence de potentiel qui la caractrise
au repos, est alors susceptible de rpondre une nouvelle
mission de transmetteur.

Couplage excitationcontraction
Le couplage excitationcontraction est actylcholinedpendant. La dpolarisation du sarcolemme dclenche la
libration du calcium du rticulum sarcoplasmique dans le
sarcoplasme. Ce couplage fait intervenir diverses protines :
calsquestrine, canaux calciques, ryanodines, rcepteur
la dihydropyridine. La libration de calcium seffectue par
deux types de canaux :
le rcepteur la dihydropiridine, localis au niveau de
la membrane du tubule T, est un canal calcium voltagedpendant ;

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Physiologie de la jonction neuromusculaire et mcanisme daction des curares

333

Figure 4. Rle des protines membranaires dans la mobilisation des rserves et la libration dactylcholine dans la fente synaptique
(daprs Naguib et al. [4]) : 1 : stockage ; 2 : mobilisation ; 3 : arrimage des vsicules au site de fusion ; 4 : fusion ; 5 : endocytose (vsicules
recouverts de clathrine) ; 6 : recyclage.

le rcepteur la ryanodine, localis au niveau de la membrane du rticulum sarcoplasmique, est un canal activ
par les mdiateurs.
Les canaux de libration dions calcium non associs avec
les canaux voltage-dpendants sont ouverts par linux du
calcium dans le cytosol. Leur ouverture est stimule pour
une faible concentration dions calcium intracytosolique
(moins de 0,1 mM), elle est inhibe pour des concentrations plus leves (0,5 mM) [2,3].
Aprs le passage du potentiel daction, les canaux
voltage-dpendants se referment et le calcium est recycl et
rejoint le rticulum sarcoplasmique par lintermdiaire des
pompes calciumATPases localises au niveau de la membrane du rticulum sarcoplasmique.

Implications physiopathologiques et
pharmacologiques
Le mcanisme de libration de lactylcholine rend compte
de certains phnomnes physiologiques ou pharmacologiques. Ainsi, lpuisement ttanique li une curarisation
partielle par un curare non dpolarisant serait li
labsence de mobilisation des vsicules de rserve ; une stimulation nerveuse intense mobilise des vsicules de rserve,
mais larrt de la stimulation, le nombre de vsicules
mobilisables ne revient pas immdiatement ltat basal et
une nouvelle stimulation libre une quantit dactylcholine
suprieure ltat basal, do la potentialisation postttanique.

Effets des toxines


La toxine botulinique agit sur un rcepteur de la membrane
vsiculaire, la synaptobrvine pour stabiliser les vsicules
prsynaptiques et les empcher de librer lactylcholine
dans la fente synaptique, entranant ainsi la faiblesse et les
paralysies musculaires.
Le venin de laraigne veuve noire, l latrotoxine,
agit sur le rcepteur nicotinique prsynaptique, produisant la libration massive dactylcholine, ce qui entrane
des spasmes musculaires. Aprs dpltion des stocks
dactylcholine, la toxine empche le remplissage des vsicules et leur arrimage aux zones actives de la membrane
prsynaptique, entranant des paralysies.
La synaptotagmine, qui intervient dans lexocytose des
vsicules prsynaptiques, pourrait tre la cible danticorps
prsents dans le syndrome myasthnique de Lambert-Eaton.
La recharge des vsicules prsynaptiques est dpendante
de protines G de faible poids molculaire. Ce mcanisme
est inhib par les toxines botulinique et ttanique.

Rle de lactylcholinestrase
Lactylcholine a une demi-vie trs courte dans la fente
synaptique, de 1 2 ms. Cela est d laction de
lactylcholinestrase, dont la concentration est trs leve
et dont la rpartition est superposable celle des rcepteurs
nicotiniques postsynaptiques.
Le
dcit
congnital
en
actylcholinestrase
a pour consquence un syndrome myasthnique.
Lintoxication aigu par les organophosphors, qui inhibent
lactylcholinestrase, provoque une exposition prolonge de la plaque motrice lactylcholine, avec pour

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N. Oudraogo et al.

Figure 5. Sur-rgulation des rcepteurs lactylcholine lors dune dnervation. A. Situation normale. B et C. En cas de dnervation,
augmentation du nombre de rcepteurs modre (B) ou intense (C), avec apparition de rcepteurs immatures ().

consquence sa dsensibilisation et un bloc dpolarisant


prolong. Lexposition chronique peut provoquer une
intrusion importante de calcium par les canaux ioniques
des rcepteurs de lactylcholine, responsable dune
myopathie ncrosante, ou de syndromes comportant une
grande fatigabilit musculaire chronique (syndrome des
vtrans de la guerre du Golfe) [5].

Sur-rgulation des rcepteurs de lactylcholine


Daprs un principe pharmacologique gnral, la diminution de lexposition un agoniste provoque la sur-rgulation
des rcepteurs postsynaptiques, et laugmentation de
lexposition lagoniste, la drgulation. Dans le cas de
la synapse neuromusculaire, la sur-rgulation des rcepteurs nicotiniques lors de dnervations fonctionnelles ou
chirurgicales est caractrise par la multiplication extrajonctionnelle de rcepteurs de type ftal (2, , , )
(Fig. 5). De plus, ct des canaux sodiques matures apparaissent des isoformes immatures. Les rcepteurs ftaux
ont une sensibilit accrue aux myorelaxants dpolarisants qui produisent une prolongation de louverture du
canal ionique et une extrusion accrue de potassium. Toute
dgnrescence nerveuse expose donc des accidents
dhyperkalimie en cas dutilisation de succinylcholine (ou
suxamthonium), aprs 48 heures ; linterdiction du suxamthonium est dnitive chez ces patients. Le mme
phnomne est dcrit chez les patients grabataires ou
immobiliss en fauteuil et les brls, aprs un dlai de
quatre cinq jours ; lors de la remobilisation, la rcupration demande environ 20 50 jours avant que les agonistes
puissent tre administrs sans risque.

Au cours de la myasthnie, une trs faible dose de myorelaxant non dpolarisant peut provoquer une curarisation
de longue dure [5].

Polyneuropathies et myopathies de
ranimation
Les parsies et paralysies musculaires chez les patients hospitaliss en ranimation sont dues dans 40 % des cas une
myopathie et dans 30 % des cas une neuropathie priphrique. Des syndromes myasthniformes ont aussi t dcrits.
La polyneuropathie de ranimation est une neuropathie axonale diffuse qui sobserve chez 50 70 % des
patients atteints de dfaillances viscrales multiples.
Ladministration prolonge de curares et limmobilisation
des patients pourraient jouer un rle dans leur physiopathologie en provoquant un phnomne de sur-rgulation des
rcepteurs. La succinylcholine est contre-indique chez ces
patients [4,7].

Affections dmylinisantes
Parmi les affections dmylinisantes, on peut citer : la sclrose en plaque, les affections du neurone moteur (sclrose
latrale amyotrophique, atrophie bulbo spinale, paraplgie
spasmodique hrditaire), les syndromes de Guillain-Barr,
la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Elles sont caractrises
par une prolifration des rcepteurs de lactylcholine de
type ftaux postsynaptiques. Le suxamthonium peut provoquer une pousse dhyperkalimie chez ces patients et
doit tre vit. Il y a souvent une hypersensibilit paradoxale aux myorelaxants non dpolarisants [4,5].

Maladies musculaires

Atteintes de la transmission
neuromusculaire
Myasthnie
Laffection la plus frquente de la jonction neuromusculaire
est la myasthnie acquise [6]. Le mcanisme de la maladie
est une destruction, dorigine auto-immune, des rcepteurs
postsynaptiques de lactylcholine. Les formes congnitales
ainsi que le syndrome acquis dEaton-Lambert sont rares.

Dystrophies musculaires
Les myopathies hrditaires (dystrophie de Duchenne, maladie Limb-Girdle) ont en commun une faiblesse musculaire
et une amyotrophie. On retrouve un mlange de formes
matures et ftales des rcepteurs postsynaptiques, avec
une sensibilit augmente au suxamthonium, un risque
dhyperkalimie et darrt cardiaque surtout chez lenfant
(forme prclinique). Il existe une sensibilit paradoxale aux
curares non dpolarisants. Elles exposent les patients

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Physiologie de la jonction neuromusculaire et mcanisme daction des curares

335

lhyperthermie maligne en cas dadministration dagents


halogns.

Myotonie
La myotonie, ou maladie de Steinert, est une affection hrditaire qui se manifeste par une contraction
prolonge des muscles aprs stimulation nerveuse ou
stimulation directe du muscle par percussion. Elle se caractrise par des anomalies des canaux sods et chlors
voltage-dpendants postsynaptiques entranant une hyperexcitabilit musculaire. La sensibilit aux curares non
dpolarisants est normale, mais le suxamthonium et les
anticholinestrasiques peuvent provoquer des contractures
prolonges.

Mcanismes daction des myorelaxants


Le blocage plus ou moins complet de la transmission
neuromusculaire peut tre provoqu par des mcanismes
prsynaptiques, comme la diminution de la synthse
dactylcholine, de son stockage ou de sa libration.
Les myorelaxants sont des mdicaments qui bloquent
de manire rversible la transmission neuromusculaire,
en se combinant aux rcepteurs postsynaptiques de
lactylcholine. Il existe deux groupes de myorelaxants,
selon leur mcanisme daction [4] :
les curares dpolarisants : decamthonium et suxamthonium ;
les curares non dpolarisants : mivacurium, atracurium,
cis-atracurium, vecuronium, rocuronium, pancuronium.

Curares dpolarisants
La succinylcholine, ou suxamthonium, est un agoniste des
rcepteurs nicotiniques lactylcholine : elle se xe sur les
sous-units des rcepteurs, avec une afnit suprieure
celle de lactylcholine. Cette xation entrane une dpolarisation lorigine dun potentiel daction musculaire.
Le mtabolisme de la succinylcholine se droule en
deux tapes catalyses par les pseudocholinestrases
plasmatiques. Lexistence de formes atypiques de pseudocholinestrases, dtermines gntiquement, rend compte
de leffet prolong de la succinylcholine chez certains
patients.
Laction des pseudocholinestrases est lente, et la succinylcholine persiste environ dix minutes dans la fente
synaptique : elle ragit de fac
on rpte avec les rcepteurs
postsynaptiques, provoquant la dpolarisation de la plaque
motrice. Le passage rapide de la contraction musculaire
la paralysie, malgr cette dpolarisation rpte, est d
au fonctionnement particulier des canaux sodiques voltagedpendants du sarcolemme. Ces canaux comportent deux
portes (une dpendante du temps, dinactivation ; lautre
dpendante du voltage, dactivation) qui contrlent les
mouvements du sodium. Le passage transmembranaire du
sodium requiert louverture simultane de ces deux portes,
qui interviennent de manire squentielle. Le canal sodique
passe par trois tats : (1) au repos, la porte dpendante du
temps est en position ouverte, la porte voltage-dpendante,
est ferme : aucun transfert sodique ne peut se faire ;

Figure 6. Fonctionnement du canal sodique. A. Au repos, la porte


dpendante du temps (portillon infrieur) est en position ouverte,
la porte voltage dpendante (portillon suprieur) est ferme. Aucun
passage ionique nest possible. B. Lors dune dpolarisation, la porte
voltage-dpendante souvre, alors que la porte temps-dpendante
est ouverte. Un courant entrant sodique stablit. C. Trs rapidement, la porte temps-dpendante se ferme et reste ferme tant
que persiste la dpolarisation : le courant ionique sinterrompt.

(2) lors dune dpolarisation brutale, la porte voltagedpendante souvre alors que la porte temps-dpendante
est ouverte et un courant sodique stablit et entrane la
dpolarisation membranaire ; (3) trs rapidement, la porte
temps-dpendante se ferme et reste ferme tant que persiste la dpolarisation : le courant ionique sinterrompt.
Le canal sodique repasse en position de repos lorsque la
dpolarisation de la plaque motrice prend n, la partie
voltage-dpendante se referme et la partie dpendante du
temps souvre (Fig. 6).
Le cycle dactivation du canal sodique est rapide lorsque
la plaque motrice subit laction de lactylcholine, mais la
dcroissance lente de la concentration de la succinylcholine dans la fente synaptique prolonge la dpolarisation,
maintenant la partie temps-dpendante dans la position ferme (canal inactiv). La libration dactylcholine par une
stimulation de la bre nerveuse est incapable de modier
ltat dinactivation des canaux sodiques, la transmission
neuromusculaire est bloque. Le muscle reste cependant
excitable par stimulation directe [4].
Le bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine
volue en deux phases :
bloc de phase 1 ( depolarizing block ) : cinq caractristiques :
fasciculations lors de linstallation du bloc (contractions musculaires),
diminution de la rponse une stimulation (effet curarisant proprement dit),
absence de fatigue une stimulation rpte (train de
quatre ou ttanos),
pas de facilitation post-ttanique,

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336
potentialis par les anticholinestrasiques (bloc non
comptitif) ;
bloc de phase 2 non-depolarizing block :
en cas dadministration prolonge de succinylcholine,
ou de dcit en pseudocholinestrases,
bloc non dpolarisant, caractris par une fatigue
musculaire lors des stimulations rptes, la facilitation post-ttanique, lantagonisation par les anticholinestrases.
Laction de la succinylcholine est trs marque sur les
muscles riches en bres contraction rapide (larynx, diaphragme), riches en rcepteurs lactylcholine. Elle est
aussi trs intense en cas de dnervation, alors quon observe
une rsistance aux myorelaxants non dpolarisants.
Les proprits agonistes des rcepteurs nicotiniques de
la succinylcholine expliquent la plupart de ses effets secondaires :
en particulier cardiovasculaire : stimulation du systme
parasympathique : chute de la pression artrielle et bradycardie ;
fasciculations et douleurs musculaires ;
augmentation des pressions intragastrique et intraoculaire ;
hyperkalimie en cas de lsions neurologiques centrales,
brls, Crush syndromes. . .
Les principaux effets secondaires sont lhyperthermie
maligne, le risque de rhabdomyolyse, lhyperkalimie et
larrt cardiaque en cas de myopathies non diagnostiques,
les ractions allergiques avec risque de choc anaphylactique. Son utilisation doit tre prudente chez les enfants et
adolescents qui ont des rcepteurs immatures sensibilit
leve [4].

Curares non dpolarisants


Le blocage de la transmission neuromusculaire rsulte
de la comptition pour loccupation des sous-units
des rcepteurs postsynaptiques entre lagoniste naturel,
lactylcholine, et un antagoniste, le myorelaxant. Cette
comptition obit la loi daction de masse : la courbe
doserponse a la forme dune sigmode et sa portion
linaire se situe entre 25 et 75 % de rduction du twitch.
La puissance des myorelaxants comme antagonistes des
rcepteurs nicotiniques postsynaptiques est exprime par
la relation doserponse.
Le bloc induit par les curares non dpolarisants nest cliniquement dtectable et la force musculaire ne diminuera
que si au moins 75 % des rcepteurs postsynaptiques sont
occups par le curare (90 % pour le diaphragme). Le bloc
est complet, au niveau des muscles priphriques, quand
environ 92 % des rcepteurs sont occups [4].
Les cinq caractristiques du bloc non dpolarisant sont :
pas de fasciculations lors de linstallation du bloc ;
diminution de la rponse une stimulation (effet curarisant proprement dit) ;
fatigue une stimulation rpte (train de quatre ou ttanos) ;
facilitation post-ttanique (bloc comptitif) ;
dcurarisation du bloc acclre par les anticholinestrasiques (bloc comptitif).

N. Oudraogo et al.
Les caractristiques pharmacocintiques dnissant le
prol dun curare non dpolarisant sont :
le dlai dinstallation de la curarisation : temps qui
spare la n de linjection du bloc maximum. Il est de
40 60 secondes pour la succinylcholine, mais de trois
cinq minutes pour les curares non dpolarisants. Seul
le rocuronium, grce son double effet prsynaptique
et postsynaptique, provoque un bloc de 100 % en deux
minutes ;
la dure daction clinique : temps qui spare la n de
linjection de la rcupration de 25 % de la hauteur du
twitch ;
la dure daction totale : temps qui spare la n de
linjection de la rcupration de 90 % de la hauteur du
twitch ;
lindex de rcupration : temps qui spare la rcupration de 25 % et de 75 % de la hauteur du twitch. Il permet
de distinguer les curares daction courte, moyenne ou
longue.
En pratique, le choix dun myorelaxant est guid par
ses proprits pharmacocintiques, ses effets secondaires
et son cot. Le choix des doses administrer est important pour obtenir leffet attendu et viter une curarisation
rsiduelle [8].
La leve du bloc non dpolarisant peut tre ralise en clinique par lemploi danticholinestrasiques
(nostigmine). Le terme dantagonisation est inexact, il
sagit de dplacement des myorelaxants des rcepteurs
lactylcholine selon la loi daction de masse, en augmentant la concentration dactylcholine dans la fente
synaptique. Lutilisation des anticholinestrasiques est limite par un effet plafond, et il est ncessaire dattendre une
rcupration partielle sufsante du bloc avant leur administration [9].
La dcurarisation de blocs induits par le rocuronium
peut tre obtenue par lutilisation du sugammadex : cest
une cyclodextrine qui forme avec le rocuronium des
complexes inactifs. Il permet une dcurarisation trs rapide
et ne semble pas prsenter deffets secondaires signicatifs ; sa place en pratique clinique reste discute
[10].
Lvaluation de la leve du bloc rsiduel, utile pour
pratiquer la dcurarisation, est essentielle en clinique
pour la scurit du patient. Elle est faite par le monitorage instrumental, application de la physiologie de la
transmission neuromusculaire [8,9] : une stimulation selon
diffrentes modalits est dlivre sur le trajet du nerf
moteur et la rponse du muscle enregistre (en gnral
au muscle adducteur du pouce). Le train de quatre (Td4)
et le rapport T4/T1 sont le plus utiliss ; le compte postttanique (CPT) explore mieux la curarisation profonde ; le
double-burst stimulation (DBS), ou double stimulation ttanique brve, permet de mieux dtecter une curarisation
rsiduelle.

Conclusion
Des progrs importants ont t raliss ces dernires
annes sur la connaissance de la physiologie de la transmission neuromusculaire. Les progrs les plus rcents,

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Physiologie de la jonction neuromusculaire et mcanisme daction des curares
dus en particulier aux techniques de biologie molculaire et dimagerie, ont permis de mieux comprendre la
pathologie neuromusculaire et les mcanismes daction
des agents myorelaxants utiliss en anesthsie. Cette
comprhension fonde les principes du monitorage de la
curarisation et de la prise en charge des patients porteurs de maladies neuromusculaires. Ces progrs ouvrent
la voie au dveloppement de nouveaux curares et antagonistes, plus spciques et prsentant moins deffets
secondaires.

Dclaration dintrts
Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en
relation avec cet article.

POINTS ESSENTIELS
La jonction neuromusculaire est lensemble des
contacts synaptiques entre larborisation terminale
dun axone moteur et une cellule musculaire
strie. Elle comprend : lextrmit axonale, riche
en vsicules contenant de lactylcholine, et
portant des rcepteurs prsynaptiques ; la fente
synaptique, riche en actylcholinestrase ; le
sarcolemme, diffrencie en plaque motrice,
portant les rcepteurs postsynaptiques.
Lactylcholine, mdiateur physiologique de
la jonction neuromusculaire, est synthtise
sous laction de la choline actyltransfrase.
Elle est hydrolyse par lactylcholinestrase.
Les rcepteurs pr- et postsynaptiques de
lactylcholine sont de type nicotinique (nAChR) ;
ce sont des glycoprotines pentamriques formant
un canal cationique.
Linux nerveux dclenche dans la terminaison
axonale la libration de lactylcholine. La xation
de lactylcholine sur le rcepteur postsynaptique
ouvre le canal ionique et laisse entrer les
ions Na+ , ce qui entrane une dpolarisation
localise (potentiel de plaque). Les rcepteurs
prsynaptiques jouent un rle dterminant dans la
rgulation de la libration de lactylcholine, en
particulier lors de stimulations frquence rapide
(ttanos).
Le potentiel de plaque, partir dune valeur
seuil, entrane louverture de canaux sodium
voltage-dpendants, gnrant le potentiel daction
musculaire qui se propage le long du sarcolemme
et ouvre les canaux calciques voltage-dpendants.
Linux de Ca2+ par ces canaux et par la libration
de Ca2+ par le rticulum sarcoplasmique (canaux la
ryanodine), lve la concentration de calcium
cytosolique et dclenche les phnomnes
chimiques et mcaniques de la contraction
musculaire.

337

La dnervation anatomique ou fonctionnelle, les


polyneuropathies et myopathies de ranimation, les
affections dmylinisantes, les dystrophies musculaires sont caractrises par une sur-rgulation des
rcepteurs exposant des accidents dhyperkalimie
la succinylcholine. linverse, la destruction desrcepteurs postsynaptiques (myasthnie) ou le dcit congnital en actylcholinestrases (syndrome
myasthnique) exposent des curarisations prolonges avec les curares non dpolarisants.
Loccupation des rcepteurs par les curares dpolarisants ou non dpolarisants (pancuronium, vcuronium, atracurium, mivacurium, rocuronium et
cisatracurium) inhibe la transmission neuromusculaire et provoque une paralysie musculaire rversible.
La succinylcholine est un agoniste des rcepteurs
de lactylcholine. Elle induit un bloc dpolarisant
(phase 1), caractris par des fasciculations, une
diminution de la rponse la stimulation isole,
sans fatigue ni facilitation la stimulation ttanique,
une potentialisation par les anticholinestrasiques.
Un bloc non dpolarisant (phase 2) survient
en cas dutilisation prolonge ou de dcit
en pseudocholinestrases. La succinylcholine est
formellement contre-indique en cas de surrgulation des rcepteurs (risque dhyperkalimie et
arrt cardiaque).
Les curares non dpolarisants sont des antagonistes
de lactylcholine, induisant un bloc par
comptition. Ce bloc nest cliniquement dtectable
que si au moins 75 % des rcepteurs sont occups
par le curare. Il est caractris par labsence de
fasciculations linstallation, la diminution de la
rponse une stimulation isole, la fatigue la
stimulation rpte, la facilitation post-ttanique
et la dcurarisation par les anticholinestrasiques.
Le monitorage instrumental de la curarisation et
la leve dun bloc non dpolarisant rsiduel par
les anticholinestrasiques, applications cliniques
de la physiologie de la jonction neuromusculaire,
contribuent la scurit des patients en anesthsieranimation.

Annexe A. Matriels complmentaires


Les matriels complmentaires accompagnant la version en ligne de cet article sont disponibles sur
http://www.sciencedirect.com et doi:10.1016/j.pratan.
2011.10.013.

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