Chronologie de lvaluation et du droulement de lessai clinique promu par les

laboratoires BIAL
et ralis par la socit BIOTRIAL Rennes
Rappel de contexte :
Lessai clinique intitul Etude en double aveugle, randomise, versus placebo, combinant une tude de doses
uniques croissantes, une tude de doses multiples croissantes, une tude interaction repas, dans le but d'valuer la
scurit d'emploi, la tolrance, les profils pharmacocintique et pharmacodynamique du BIA 10-2474 chez des
volontaires sains est un essai clinique de phase I, comportant une tape de premire administration
lHomme du mdicament BIA 10-2474 (mdicament chimique sous forme de glule) (rf. ANSM : 150565A-31 EudraCT n 2015-001799-24).
Il a t men uniquement en France (au centre de recherche BIOTRIAL situ Rennes) et portait sur des volontaires
sains, hommes et femmes gs de 18 55 ans.
Les objectifs de lessai taient dvaluer :
- la scurit demploi et la tolrance du BIA 10-2474 aprs administration de doses orales uniques et multiples ;
- leffet repas sur la pharmacocintique (PK) du BIA 10-2474 ;
- la pharmacocintique (PK) et la pharmacodynamie (PD) du BIA 10-2474.
Pour tre mis en uvre en France, un essai clinique doit obtenir au pralable une autorisation de lANSM et un avis
favorable dun Comit de protection des personnes (CPP). Lautorisation et lavis sont juridiquement indpendants
et peuvent tre obtenus en parallle ou de manire squentielle.
1.

INSPECTIONS PREALABLES DU LIEU DE RECHERCHE BIOTRIAL

Les lieux de recherche de phase I (hors tablissements de sant) font lobjet dune autorisation administrative
dlivre par lagence rgionale de sant (ARS).
Indpendamment de la mise en uvre de cet essai, la socit BIOTRIAL a fait lobjet de plusieurs inspections de la
part de lANSM.
En dernier lieu, une inspection a t mene :
- en octobre 2014 pour apprcier le respect des dispositions lgislatives et rglementaires relatives la
conduite dessais cliniques et le respect des bonnes pratiques cliniques (BPC) ;
- en dcembre 2014 pour apprcier le respect des dispositions lgislatives et rglementaires relative la
conduite dessais pr-cliniques et le respect des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
Il convient de souligner que les essais prcliniques relatifs au mdicament BIA 10-2474 nont pas t mis en uvre
par BIOTRIAL.
DOSSIER DE DEMANDE DAUTORISATION DESSAI CLINIQUE (AEC)

2.
-

Soumission lANSM du dossier de demande dAutorisation dEssai Clinique (AEC) par BIOTRIAL pour le
compte du promoteur BIAL le 30 avril 2015.
Cette demande dAEC a fait lobjet dune valuation sur le plan pr-clinique, clinique et sur la qualit
pharmaceutique. Des changes ont eu lieu avec le promoteur et des modifications du protocole ont t
demandes par lANSM. Suite ces changes et ces modifications du protocole, lessai a t autoris par
dcision de lANSM le 26 juin 2015.
Avis favorable rendu par le CPP OUEST VI de Brest le 3 juillet 2015, transmis lANSM par BIOTRIAL par
mail le 9 juillet 2015.

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3.

DEROULEMENT DE LESSAI CLINIQUE, SURVENUE DES EFFETS INDESIRABLES GRAVES ET

GESTION DE LA SITUATION.

Le protocole prvoit trois tapes pour cet essai :

1re tape : administration de doses orales uniques croissantes (SAD = Single Ascending dose)
Les volontaires participant cette tude reoivent une seule dose de traitement : verum (mdicament tudi) ou
placebo.
Huit doses croissantes ont t testes, chaque dose tant teste dans une cohorte de 8 volontaires (soit 64 sujets
au total).
Pour la 1re cohorte de sujets testant la premire dose, 2 volontaires ont dabord reu le traitement (1 verum et 1
placebo), puis, 24 heures plus tard, les 6 autres volontaires (5 verum et 1 placebo).
Pour les 7 cohortes suivantes, les 8 volontaires ont reu une dose de traitement en mme temps (6 verum et 2
placebo).
9 juillet 2015 :
Dbut cohorte 1 : premire administration de la dose 0,25 mg 2 volontaires de la cohorte 1
10 juillet 2015 :
Suite de la cohorte 1 : Administration de la dose 0,25 mg aux 4 autres volontaires de la cohorte 1 (24h
aprs les 2 premiers volontaires de la cohorte 1)
11 aot 2015 :
Dbut cohorte 2 : administration de la dose 1,25 mg la cohorte 2 (31 jours aprs la cohorte 1)
19 aot 2015 :
Dbut de la cohorte 3 : administration de la dose 2,5 mg la cohorte 3 (8 jours aprs la cohorte 2)
26 aot 2015 :
Dbut de la cohorte 4 : administration de la dose 5 mg la cohorte 4 (7 jours aprs la cohorte 3)
3 septembre 2015 :
Dbut de la cohorte 5 : administration de la dose 10 mg la cohorte 5 (8 jours aprs la cohorte 4)
16 septembre 2015 :
Dbut de la cohorte 6 : administration de la dose 20 mg la cohorte 6 (13 jours aprs la cohorte 5)
30 septembre 2015 :
Dbut de la cohorte 7 : administration de la dose 40 mg la cohorte 7 (14 jours aprs la cohorte 6)
9 octobre 2015 :
Dbut de la cohorte 8 : administration de la dose 100 mg la cohorte 8 (9 jours aprs la cohorte 7)
Aucun effet indsirable grave na t port la connaissance de lANSM au cours de cette premire
partie de lessai.

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2me tape : Interaction avec la nourriture

Une cohorte de 12 volontaires reoit 2 reprises une dose de verum 40 mg, soit lors dune prise le matin jeun,
soit aprs un petit djeuner riche en matires grasses.
21 octobre 2015 : Administration jeun dune dose de verum 40 mg.
10 novembre 2015 : Administration aprs un petit-djeuner dune dose de verum 40 mg (20 jours aprs
ladministration jeun).
3me tape : administration de doses orales multiples et croissantes (MAD : Multiple Ascending dose)
Chaque volontaire reoit une dose de traitement 1 fois par jour pendant 10 jours.
Cinq doses croissantes (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg puis 50 mg) sont testes, chaque dose tant teste dans une
cohorte de 8 volontaires. Dans chaque cohorte il y a 6 verum et 2 placebo.
1ere cohorte (dose de 2,5 mg) : du 6 octobre au 15 octobre 2015
2me cohorte (dose 5 mg) : du 28 octobre au 6 novembre 2015
3me cohorte (dose 10 mg) : du 17 au 26 novembre 2015
4me cohorte (dose 20 mg) : du 9 au 18 dcembre 2015
Aucun effet indsirable grave na t port la connaissance de lANSM depuis la cohorte 1 et
jusqu la fin de la cohorte 4.
5me cohorte (dose 50 mg)
Mercredi 6 janvier 2016 :
Dbut du traitement la dose de 50 mg dans la cohorte 5 (19 jours aprs la fin de la cohorte 4)
Dimanche 10 janvier 2016 :
5me jour dadministration dune dose de 50 mg aux 8 volontaires de la cohorte 5 ;
date dapparition des symptmes chez un des volontaires de la cohorte hospitalisation le soir de ce
volontaire.

Lundi 11 janvier 2016 :

-

Les 7 autres volontaires de la cohorte 5 reoivent la 6 me dose de traitement le matin ;

IRM chez le volontaire hospitalis dont ltat clinique sest aggrav (coma) ;
Interruption de lessai clinique en accord entre le promoteur BIAL et la socit BIOTRIAL.

Entre le mercredi 13 et le vendredi 15 janvier 2016 :

Hospitalisation des 5 autres volontaires de la cohorte 5 traits par le verum.
Jeudi 14 janvier 2016 :
LANSM est informe par BIOTRIAL de la survenue deffets indsirables graves dans le cadre de lessai.

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