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1. Introduccin
1.1. Caractersticas de las enfermedades metablicas primarias (EMP)
Las enfermedades metablicas primarias se deben a una disfuncin o dficit de enzimas o sus cofactores, lo
que produce un aumento patolgico de metabolitos intermedios.
Suelen ser hereditarias, autosmicas recesivas y se manifiestan con mayor frecuencia en la edad peditrica,
y se clasifican segn la va metablica afectada (aminocidos, hidratos de carbono, cidos grasos,
mitocondrias, lisosomas, etc.).
Para el diagnstico se recomienda una evaluacin integral de los pacientes, realizando una detallada historia
clnica, examen fsico y solicitando exploraciones complementarias bsicas y especficas de cada patologa.
Se manifiesta por crisis agudas, habiendo una enfermedad de base (es decir, siempre est la patologa, que
se hace manifiesta con crisis agudas).
En el tratamiento hay dos aspectos a tener en cuenta: el tratamiento inmediato de los sntomas agudos por
un lado, y luego el tratamiento a largo plazo de estos pacientes que se realizar de manera especfica tras
confirmar el diagnstico etiolgico preciso.
En este tema vamos a estudiar el metabolismo de los componentes especficos de los cidos nucleicos
(purinas y pirimidinas) cuya alteracin de lugar a cambios en las nucleoprotenas. Por su importancia, nos
centraremos en el estudio del metabolismo de las purinas en las alteraciones de la concentracin de cido
rico (uricemia). Tambin daremos las alteraciones del grupo hemo, en concreto, las alteraciones de la
porfirina.
Las bases nitrogenadas son las purinas y las pirimidinas. Su papel fundamental es la formacin de
nucletidos esenciales en la sntesis de cidos nucleicos y otros productos de gran inters biolgico. Las
bases, al combinarse con azcares (ribosa o desoxirribosa), forman nuclesidos que, al unirse al fosfato,
forman nucletidos.
Dos de las bases de los cidos nucleicos, adenina y guanina, son derivados de una purina. La citosina, timina
y uracilo derivan de las pirimidinas.
* El proceso de la unin de la base a la pentosa es el punto de actuacin de muchos antivirales (VIH).
Vas de sntesis
Tanto purinas como pirimidinas tienen 2 vas de sntesis (una regula a la otra):
1.- De novo.
2.- Reciclaje (reutiliza nucletidos prexistentes de clulas muertas).
En el proceso de degradacin de purinas se libera guanina y adenina, que son posteriormente degradadas a
xantina y, a travs de la xantina oxidasa, a cido rico.
GMP guanosina guanina xantina
AMP adenosina adenina xantina
El cido rico es excretado por la orina. Es importante conocer que tanto la hipoxantina, la xantina, y el c
rico son sustancias con capacidad litognica, es decir, precipitan y forman clculos en la va urinaria.
El cido rico es un cido dbil, de tal forma que en el plasma la mayor parte se encuentra en su forma
ionizada (uratos) combinados con sodio. Sin embargo, a pH cido se encuentra en la forma no ionizada
(cido rico).
Eliminacin del cido rico (No lo dio!)
Un tercio del cido rico sintetizado es vertido al intersticio y
catabolizado por las bacterias intestinales. Los dos tercios
restantes son filtrados por el rin.
La reabsorcin presecretora tiene lugar en el tbulo
proximal, supone un 99% del cido rico filtrado y depende
de forma importante del estado del lquido extracelular. A
continuacin se produce la secrecin de cido rico en el
propio tbulo proximal en una cantidad equivalente al 4050% del filtrado. La secrecin de cido rico es inhibida por otros cidos (cido lctico, cetocidos), por el plomo y por
algunos frmacos como el cido acetilsaliclico. La reabsorcin postsecretora tiene lugar en el tbulo proximal y distal
excretndose finalmente solo el 8-12%.
En general, el rin es capaz de adaptarse a un aumento del cido rico aumentando su excrecin; sin embargo, es
incapaz de adaptarse a una disminucin de cido rico.
Segn uricemia:
1. Hiperuricemia. (A. rico >7 mg/dl)
2. Hipouricemia. (A. rico <3 mg/dl en adultos y <2 mg en nios)
3. Normouricemia con hiperexcrecin urinaria de uratos. (>10 mg/kg de excrecin de uratos en orina
de 24 horas)
2.2. Gota
Caractersticas generales
La gota es una enfermedad metablica que afecta mayoritariamente a varones de edad media o avanzada y
a posmenopusicas. Si la enfermedad aparece antes de los 30 aos, estamos ante un trastorno gentico. La
enfermedad es consecuencia del incremento de uratos en el organismo, que surge con la hiperuricemia: hay
un aumento de la eliminacin del c rico desde la sangre al intersticio. Se caracteriza por episodios de
artritis aguda o crnica por el depsito de cristales de urato monosdico en articulaciones y por tofos
(tumores producidos por cido rico) en tejido conjuntivo, as como el peligro de depsito en el plano
intersticial de riones o la aparicin de nefrolitiasis por cido rico.
Los cristales de urato son fagocitados por los leucocitos, rompen los lisosomas, y se queda un magma
inflamatorio que es lo que provoca las crisis agudas de gota.
Nota del profesor (no lo encuentro en los libros, pero lo dijo Saturnino, as que tiene que ser cierto): Lo que
produce la gota no es en s la acumulacin de uratos. Lo que sucede es que si estos uratos no se eliminan por
la va urinaria, hay un trasiego desde el tbulo renal al intersticio, precipitando de forma acicular (larga y
fina, como las hojas del pino) y formando crisis de gota. Es decir, lo que realmente produce la crisis no es el
nivel de uricemia alto sino el trasiego BRUSCO, que hace precipitar al cido rico rpidamente. As que lo
importante no es la cifra de cido rico, sino cmo se mueve.
Un mtodo para evitar la gota es la administracin de inhibidores de la xantino oxidasa (alopurinol). Esto
impide la formacin de cristales de gota, por lo que sirve para prevenir la enfermedad, no curarla.
* La quimioterapia hace que se aumenten los niveles de c rico (produce rotura de muchas clulas).
Epidemiologa
Edad de aparicin
Incidencia (edad 32-64)
Hombre
49
2,8%
Mujer
60
1,5%
Fisiopatologa de la gota
La gota est causada por trastornos del metabolismo de las purinas que producen concentracin
elevada de cido rico.
Durante un ataque de gota, los uratos son normales en el 20% de los casos. Por lo que el diagnstico
no puede hacerse slo por los niveles de c rico en sangre, sino que exige la presencia de cristales
en el lquido articular o en los tofos.
Urato srico:
2. Artritis.
Si se elimina el c rico por el rin en cantidades superiores a las que se diluye en la orina (junto con el
calcio, o solo, si es mucha cantidad), obstruye todos los tbulos renales. Si es una crisis aguda puede
bloquear los tbulos pequeos, los tbulos contorneados proximal y distal, los tbulos colectores... Si es
crnica (poco a poco) da origen a la:
3. Urolitiasis (en el resto del tbulo).
4. Nefrolitiasis (en la pelivs renal).
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La artritis gotosa crnica puede formar una nefropata crnica por depsito de cristales de cido rico en
el glomrulo, tbulo, va urinaria o incluso en el parnquima renal (formando as una nefropata intersticial).
Hiperuricemia y alcoholismo
Intoxicacin aguda: 50%
Al metabolizar el alcohol ingerido en el hgado, el cociente lctico/pirvico se eleva, generando una acidosis
que reduce la capacidad del rin para excretar cido rico. El lactato y el cido rico compiten en la luz del
tbulo renal, excretndose ms lactato y reabsorbiendo as ms cido rico, que se acumula provocando
hiperuricemia. Por ello, el consumo exagerado de alcohol puede exacerbar las crisis gotosas.
Tanto la acidificacin nocturna como la reabsorcin de lquidos de las extremidades inferiores aumentan la
concentracin local de cido rico
Pseudogota
En la fase aguda es importante descartar la pseudogota, que son cristales de fosfato clcico deforma
redondeada o romboide con propiedades refractivas opuestas. Suele manifestarse primero, y con
mayor frecuencia, en la rodilla. Pueden encontrarse unidas ambas formas, gota pseudogota.
Artritis sptica
Urgencia clnica que destruye la articulacin si no se trata inmediatmente. Necesita de una
intervencin quirrgica con drenaje y antibitico. La artritis sptica y la gota presentan sntomas y
signos similares: fiebre y monoartritis.
Para complicarlo: la artritis sptica y la gotosa pueden presentarse en la misma articulacin.
Diagnstico diferencial por anlisis de lquido articular:
El lquido articular no patolgico es turbio de por s, para diferenciarlo de uno patolgico se analiza:
Glbulos blancos
PMNs
Gram
Cultivo
Cristales
Gota
>5000
70%
+
Sepsis
15.000
>90%
+
+
-
La gota tiene un espectro entre 5000 y 50000 glbulos blancos, pero incluye el espectro de las infecciones. Con 50000 es
casi siempre infeccioso.
El cido rico de la orina forma cristales, y segn su densidad podemos verlos o no en una radiografa
(podemos ver los ms densos).
Cristales de
cido rico
Tratamiento. El tratamiento debe dirigirse a conseguir una reduccin de la uricemia que permita la
desaturacin de los depsitos de monourato de sodio y al control sintomtico en la artritis gotosa
aguda. El tratamiento hipouricemiante debe ser continuo, prolongado y sujeto a controles
peridicos de eficacia y seguridad. Se basa en frmacos como el Febuxostat y Adenuric.
En las crisis agudas se trata con antiinflamatorios, colchicina, y si es insuficiente, se pueden dar
esteroides.
La profilaxis de los ataques debe comenzar antes que el tratamiento hipouricemiante y prolongarse
al menos entre 3 y 6 meses tras el control adecuado de la uricemia.
Marcada Hiperuricemia
Espasticidad
Defectos Neurolgicos
Conducta agresiva
Automutilacin
Puede deberse a:
1. Desnutricin.
2. Hepatopatias (sintetiza poco).
3. Diabetes miellitus. Se relaciona con la diabetes mal compensada, ya que se intercambia c rico y glucosa
4. SSIADH: Sindrome de seleccin inadecuada de ADH. Baja el cido rico y el sodio.
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3.
A diferencia de los trastornos del metabolismo de las purinas, las alteraciones pirimidnicas son
excepcionales en la prctica clnica.
3.1.
Biosntesis de pirimidinas
Glutamina
CO2
Aspartato
Requiere ATP
El anillo Pirimidina se sintetiza de forma independiente de la ribosa y luego es transferido a PRPP (ribosa),
formando UMP (uridina 5-monofosfato). La sntesis puede ser de novo o a travs de una ruta de
salvamento. La regulacin de la sntesis de pirimidinas tiene lugar en el primer paso de la cadena de
formacin de la misma (paso llave):
2ATP + CO2 + Glutamina
Carbamil fosfato
carbamil fostato
La sntesis de carbamil fosfato es inhibida por la UTP. La UTP es un producto obtenido durante la sntesis de
pirimidinas, lo que significa que en la sntesis de pirimidinas tiene lugar un mecanismo de feedback o
retroalimentacin negativa.
3.2.
Para concluir esta parte, el Dr. Surez dej unas diapositivas sobre un estudio que hizo con unos compaeros
para el Hospital Dr. Negrn:
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4. Porfirias
4.1. Introduccin
Las porfirias son trastornos genticos (autosmica dominante) o adquiridos, derivados de la deficiencia en la
actividad de alguna de las enzimas (hay 8 tipos) de la sntesis del grupo Hemo. (Ej: intoxicacin con plomo).
Los productos metablicos intermedios son los causantes de los sntomas neuroviscerales y/o cutneos.
Porfiria y porfirina derivan del griego prpura: porphyrus
Porfirinas: Pigmentos
1.- Funcionan como transportadores de energa en varios sistemas
2.- Implicados en el transporte de oxgeno por el Hemo.
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La degradacin del grupo hemo por las clulas del sistema mononuclear fagoctico da lugar a la formacin de
bilirrubina no conjugada. Por otro lado, los productos intermediarios (porfirinas y su forma reducida, los
porfobilingenos) son excretados por la orina o por las heces dependiendo de su peso molecular y de su
hidrosolubilidad. As:
-
4.5. Porfirias
En la siguiente imagen se sealan los distintos tipos de porfiria segn qu enzima est afectada. Como ya
hemos dicho, estos sndromes provocan la acumulacin de productos intermediarios:
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Las porfirias se deben a procesos metablicos como insuficiencia renal, intoxicaciones (por plomo o
hexaclorobenceno) o a alteraciones genticas. Se clasifican en las de tipo heptico o eritropoytico,
dependiendo de si los productos intermediarios de la biosntesis del hemo que se acumulan provienen en un
inicio del hgado o de los eritrocitos en desarrollo, o tambin en agudas o cutneas en relacin a sus
manifestaciones clnicas. Las de tipo heptico suelen corresponderse con las agudas (o sea, para que sea ms
sencillo, hepticas =agudas). Algunos ejemplos:
(Es importante quedarse con las agudas, es decir, las 4 lltimas de esta tabla) (Las agudas son ms graves
porque ponen en peligro la vida del paciente en las crisis agudas de locura) (Cutnea Tarda relacionadad con
hepatopatas y virus C)
Nota del profesor: hirsutismo versus hipertricosis: La hipertricosis es un aumento en la cantidad y grosor del pelo de forma
localizada o generalizada en zonas donde no existe normalmente (hombrelobo); Hirsutismo: El aumento es en las zonas que existen
normalmente.
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Factores precipitantes
Frmacos (sulfas, barbitricos).
Ayuno, desnutricin y dieta hipocalrica.
Hidrocarburos derivados del tabaco.
Infecciones, ciruga y estrs.
Radicales libres fotosensibles.
Anemia hemoltica.
Porfirias y frmacos
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Un test curioso consiste en poner la orina al sol, ya que se vuelve de color rojo-prpura (aunque no funciona
con el c delta aminolevunlico ni con el porfobilingeno, ya que son molculas muy pequeas que no tienen
las propiedades de las porfirias). A pesar de esto, ante sospecha de porfiria es el primer test que hay que
hacer).
Puntos clave:
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