REB 23 (1): 3-11, 2004

EL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA

(TGF-b): FUNCIONES Y VAS DE TRANSDUCCIN*
MARCELA SOSA-GARROCHO Y MARINA MACAS-SILVA
RESUMEN
El TGF-beta, miembro prototipo de la superfamilia del
TGF-b es una citocina multifuncional que afecta el
desarrollo, diferenciacin, crecimiento y apoptosis en la
mayora de los tipos celulares. Sus seales se transducen
a travs de receptores transmembranales con actividad de
cinasa de serina/treonina que activan a las protenas
efectoras Smad2 y Smad3. Las Smad2/3 entran al ncleo,
previa oligomerizacin con Smad4, y regulan la
transcripcin positiva o negativamente de genes blanco.
La va es regulada a diferentes niveles tanto por
mecanismos de retroalimentacin negativa propios de la
va del TGF-b, como por otras vas de transduccin. Por
lo tanto, la gran variedad de respuestas inducidas por el
TGF-b dependen del tejido o tipo celular, ya que son el
resultado de la integracin de vas dependientes e
independientes de las Smad.
PALABRAS CLAVE: TGF-beta, Smad, transduccin de
seales, citocinas.
INTRODUCCIN
La superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) es
un grupo muy grande de protenas
multifuncionales. Estas protenas
afectan diversos procesos celulares
que van desde la regulacin de la
diferenciacin y proliferacin celular
hasta procesos fisiolgicos complejos
como la inflamacin y la cicatrizacin
de tejidos, incluyendo tambin a la
formacin del hueso, entre otros.
Adems, cabe destacar que alteraciones en sus seales pueden contribuir a
la patognesis de enfermedades tan
diversas como las enfermedades
autoinmunes, la fibrosis y el cncer
(1).
* Recibido: 24 de marzo 2003

ABSTRACT
TGF-b, the prototype member of the TGF-b superfamily,
is a multifunctional cytokine that regulates
differentiation, growth and apoptosis of most cellular
types. Its signals are transduced through two types of
serine/threonine kinase transmembrane receptors, which
activate Smad proteins by phosphorylation. After Smad2
and Smad3 activation and their association with Smad4,
they translocate into the nucleus and regulate positive or
negatively gene transcription of their target genes. The
TGF-b pathway is modulated at different levels by
negative feedback or by crosstalk with other signaling
pathways. Hence, the great variety of TGF-b responses
depend on the tissue or specific target cell type, since
they result of signal integration from Smad dependent
and independent pathways.
KEY WORDS: TGF-beta, Smad, signal transduction,
cytokines.

La superfamilia comprende ms
de 60 diferentes protenas identificadas en diversos organismos que van
desde la mosca de la fruta Drosophila
melanogaster y el nemtodo Caenorhabditis elegans hasta los mamferos,
dichas protenas aparentemente
derivan de un gen ancestral comn y
estn relacionadas estructuralmente
entre s. La superfamila se subdivide
en varios grupos, entre los que se
encuentran: los factores de crecimiento transformantes beta (TGF-bs), las
activinas e inhibinas, las protenas
formadoras de hueso (BMPs), los
factores de crecimiento y diferenciacin (GDFs), la sustancia inhibidora
Muleriana (MIS) y los factores

neurotrficos derivados de la glia

(GDNFs). Muchas de estas protenas
tienen actividades biolgicas nicas
tanto en el desarrollo del embrion
como en el adulto (Tabla I) (1).
FUNCIONES DEL TGF-b
El TGF-b1 es la molcula prototipo de
esta superfamilia y por lo tanto ha sido
la ms estudiada. Las funciones
fisiolgicas y fisiopatolgicas del
TGF-b son extensas, ya que casi todos
los tipos celulares pueden secretarlo y
adems expresar sus receptores. An
no se ha demostrado que los blancos
celulares del TGF-b se limiten a una
lnea o tipo celular especfico y son

Aceptado: 10 diciembre 2003

Departamento de Biologa Celular. Instituto de Fisiologa Celular, Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Apartado Postal 70-243.
04510 Mxico, D.F. Mxico. Tel: (55) 56-22-5729. Fax: (55) 56-22-5611. Correo E: msosa@ifc.unam.mx o mmacias@ifc.unam.mx

Mecanismos de accin del TGF-beta.

explica el papel fisiopatolgico del

TGF-b en enfermedades como
SUPERFAMILIA DEL TGF-
fibrosis, cicatrizacin anormal,
Y SUS FUNCIONES MS REPRESENTATIVAS
enfermedades autoinmunes, enfermedades parasitarias y cncer.
SUBFAMILIA
FUNCIONES (ejemplos)
Las 3 isoformas del TGF-b
Inhibidores del crecimiento,
TGF-b :
descritas en mamferos son los TGF-b
inmunodepresores y moduladores
TGF- 1-3
1, 2 y 3, codificados por 3 genes
de: la homeostasis celular,
TGF- 4 (pollo)
independientes. El TGF-b1 es el ms
reparacin de heridas, produccin
TGF- 5 (Xenopus)
finamente
regulado, en casos como
de matriz extracelular,
respuesta
al
estrs, dao tisular o en
diferenciacin y apoptosis.
enfermedades inducidas por oncogenes y transactivadores virales. Casi
Modulan el desarrollo embrionario,
ACTIVINA:
la
induccin
de
mesodermo
y
la
cualquier tipo celular en cultivo puede
Activina A-E
funcin de la pituitaria, entre otros
ser estimulado para que secrete TGFprocesos.
b, y en la mayora de las clulas y
tejidos el TGF-b1 es la isoforma
BMP:
predominante.
Las lneas celulares
Modulan el desarrollo embrionario,
BMP 2,4,5,6,7,8
tumorales
generalmente
expresan
la neurognesis y la formacin de
Dpp (Drosophila)
hueso, entre otros procesos.
altos niveles de TGF-b1 y la mayora
Vg1 (Xenopus)
tambin ha perdido la habilidad para
GDFs
responder a l, ya sea por la prdida o
alteracin de alguno de sus receptores
Diferenciacin sexual (MIS)
o de los intermediarios en su va de
MIEMBROS DIVERGENTES:
Tumorignesis y regulacin de la
sealizacin (3).
AMH/MIS
pituitaria (Inhibina)
INHIBINA
La expresin temporal y espacial

Supervivencia de neuronas
GDNF
de las isoformas del TGF-b durante la
dopaminrgicas (GDNF)
embriognesis del ratn ha sido
estudiada extensamente por hibridaTodos los miembros fueron identificados en humano y/o ratn, a menos de que se indique en otro
cin in situ e inmunohistoqumica.
organismo.
Estos estudios indican que los TGF-b
mltiples los procesos fisiolgicos y clulas como fibroblastos, linfocitos, 1, 2 y 3 estn presentes en embriones
enfermedades en los que participa. El macrfagos y neutrfilos. La produc- desde la etapa de 4 clulas hasta la
TGF-b es multifuncional, pero la cin de MEC representa su accin ms etapa de blastocisto y continan
actividad que lo distingue de la importante en las clulas mesenqui- presentes en virtualmente todos los
mayora de las citocinas es su habili- matosas, donde sus efectos sobre la tejidos a travs del desarrollo; sin
regulacin de la proliferacin celular embargo, hay distintos patrones de
dad para inhibir la proliferacin
son generalmente menos evidentes. expresin durante la morfognesis, lo
celular. Esta accin es muy amplia ya
Sus efectos sobre la MEC se manifies- que hace pensar que, cada isoforma
que puede regular desde clulas tan en diferentes formas incluyendo puede tener diferentes papeles en el
epiteliales y endoteliales hasta un incremento en la expresin de desarrollo. Una expresin extensa del
hematopoyticas (2).
protenas de la MEC, la supresin de TGF-b persiste en el adulto, donde la
El TGF-b tambin regula la la expresin de proteasas degradado- mayora de los tejidos presentan una o
diferenciacin celular, especialmente ras de la matriz, la induccin de la las 3 isoformas pero con algunas
la de las clulas del sistema inmune, expresin de inhibidores de proteasas diferencias en su nivel de expresin.
por ejemplo se sabe que es un fuerte (TIMPs) y la regulacin de la expre- Los principales reguladores de la
inhibidor de la activacin de las sin de integrinas que actan como expresin in vivo del TGF-b son
clulas T y de la secrecin de anticuer- receptores de diversos componentes cambios en los niveles de hormonas
pos por las clulas B. Otras de sus de la MEC. Todos estos efectos juntos esteroides (ya sea por adicin de
acciones incluyen la habilidad para resultan en un aumento en la acumula- esteroides exgenos o por manipulacontrolar la diferenciacin celular, la cin de la MEC y en la interaccin de ciones para alterar los niveles endgeapoptosis y la produccin de matriz las clulas con la matriz. Estas nos), dao celular, estrs, o infeccioextracelular (MEC); as como la funciones son muy importantes en el nes virales o de parsitos (3).
estimulacin de la quimiotaxis de proceso de cicatrizacin, y as se
TABLA I

REB 23 (1): 3-11, 2004 Mecanismos de accin del TGF-beta.

TGF-b y probablemente tienen un

papel ms bien estructural en la matriz
extracelular (Fig. 1) (3).
La regulacin de la actividad del
TGF-b puede ocurrir a mltiples
niveles. Cambios traduccionales y
postraduccionales en la expresin del
TGF-b han sido reportados, incluyendo alteraciones en el grado de activacin del TGF-b latente. La activacin
del TGF-b latente ha sido estudiada
intensamente in vitro, donde valores
extremos de pH, el calor, algunas
proteasas o incluso algunos agentes
caotrpicos pueden causar la liberacin del TGF-b activo del complejo
Figura 1. TGF-b latente. El LLC (complejo latente grande), est formado por el TGF-b (negro),
latente.
En estudios in vivo se han
LAP (protena asociada a la latencia) y LTBP (protena de unin al TGF-b latente). Se indican los
identificado
diversos mecanismos de
enlaces disulfuro (*), los sitios de glucosilacin ( ) y el sitio de corte (flecha) por furina.
activacin de las reservas del TGF-b
que estn en la matriz extracelular, y
TGF-b LATENTE.
TGF-b latente) est covalentemente representan mecanismos claves para
El TGF-b es siempre secretado en unida a LAP. Las LTBPs son impor- la regulacin de la concentracin local
forma de un pequeo complejo tantes en la secrecin del TGF-b y en del TGF-b activo. Estos incluyen por
dimrico latente (SLC) de 392 dirigirlo a la matriz extracelular, ejemplo: (i) la activacin proteoltica
aminocidos aa (100 kDa), el cual aunque cabe notar que ms del 90% de va la tranglutaminasa y el sistema
consiste de LAP (protena asociada a las LTBPs no se encuentran unidas al plasmina/activador del plasmingela latencia) de 279 aa (75 kDa) y del
Dominio
TGF-b maduro de 112 aa (25 kDa). La
habilidad de LAP para conferir
extracelular rico
latencia consiste en que evita la unin
en cistenas
Membrana
del TGF-b secretado a sus receptores
y adems asegura un reservorio
plasmtica
extracelular de TGF-b que puede ser
activado si hay alguna demanda del
G
mismo. La modificacin postransS
TbR-I
TbR-II
cripcional crtica en la activacin del
(ALK5)
TGF-b es su procesamiento proteoltico en el sitio RXXR en el extremo
Dominio de
carboxilo, que es cortado por la
cinasa de
endoproteasa furina, sin embargo, el
residuos de
dominio biolgicamente activo de 112
serina y
aminocidos (es decir, el TGF-b
maduro) permanece asociado de
treonina
manera no covalente a su precursor
LAP. Los complejos proteicos TGFb-LAP contienen sitios de glucosila70-85 kDa
53 kDa
cin en el extremo amino, cuya
CONSTITUTIVAMENTE
ACTIVADO POR T bR-II
mutacin evita la secrecin del TGF-b
ACTIVO
por la clula (3).
El TGF-b latente tambin puede Figura 2. Receptores tipo I y II del TGF-b. En ambos receptores se indican cistenas
consistir de un complejo terciario extracelulares (___), dominios de cinasa y extremos carboxilo terminal (ricos en residuos de
grande, LLC (220 kDa), en el cual la serina y treonina). TbR-II, es una cinasa constitutivamantre activa, que forma un complejo
protena LTBP (la protena que une al mediando por el ligando con TbR-I o ALK5, y fosfila residuos de serina en su dominio GS (en gris)

II

activandolo.

no; (ii) un mecanismo independiente

de proteasas que implica la unin a
trombospondina, un componente de
los grnulos de las plaquetas y de la
matriz extracelular; (iii) la unin de la
secuencia RGD, de la LAP del
complejo latente, al receptor de
integrina avb6, el cul se ha detectado
exclusivamente en las clulas epiteliales de pulmn; y (iv) la secrecin de
TGF-b activo en clulas tratadas con
hormonas esteroides incluyendo
retinoides y tamoxifen. Sin embargo,
aunque son diversos los mecanismos
involucrados en la activacin del
TGF-b latente, an no se sabe si estos
mecanismos de activacin son
selectivos in vivo para alguna isoforma particular del TGF-b (4).
E S T R U C T U R A C R I S TA L O GRFICA DEL TGF-b MADURO
Hasta ahora solo se ha logrado la
cristalizacin de las protenas TGF-b2
y BMP7, y con base en estos estudios
se ha podido inferir una estructura
similar para los dems miembros de la
superfamilia. El TGF-b maduro
consiste de dos unidades monomricas unidas por un solo puente disulfuro, cada unidad consta de un motivo
conservado de 7 residuos de cistena
que forma un anillo cerrado llamado
nudo de cistenas que est conectado
por 3 puentes disulfuro intracatenarios. El TGF-b y la activina contienen
adems un par extra de residuos de
cistena, que no se encuentran en
ningn otro miembro de la familia y
que participa en la formacin de un
cuarto enlace intracadena que
contribuye a la estructura en su regin
amino. El nudo de cistenas sirve para
unir dos pares de cadenas plegadas
tipo beta antiparalelas. Debido a que
la estructura tridimensional del
monmero genera un centro hidrofbico, se favorece la formacin del
dmero que es estabilizado tanto por
interacciones hidrofbicas como por
un solo puente disulfuro intercatenario (2).

Mecanismos de accin del TGF-beta.

b-hairpin

Figura 3. Dominios estructurales de los diferentes tipos de Smads. Se sealan los motivos que son
importantes para la unin con el DNA como b-hairpin (horquilla, que interacta con el surco
mayor del DNA), SAD (dominio de activacin de Smads, se requiere para la activacin
transcripcional) y otros como: NLS (seal de localizacin nuclear), H2 ( a hlice 2, esencial para
el importe nuclear), NES (seal de exporte nuclear), Ex3 (sitio de insercin en el exn 3 de Smad2),
L3 (loop3, sitio de interaccin con el receptor tipo I), motivo PY (rico en residuos de prolina,
reconocido por las Smurfs) y el SSXS, que es el motivo de fosforilacin por los receptores (con * se
indican los sitios fosforilados por TbR-I).

LOS RECEPTORES DEL TGF-b

Los receptores para los ligandos de la
familia del TGF-b son transmembranales y se distinguen de los receptores
para otros factores de crecimiento y
citocinas por su especificidad y por la
fosforilacin de residuos de serinas o
treoninas ms que de tirosinas. Los
complejos heteromricos de los
receptores constan de dos tipos de
receptores, los cuales se pueden
distinguir estructural y funcionalmente. Las seales de las tres isoformas
del TGF-b son mediadas por un solo
receptor tipo II, llamado TbR-II, y un
receptor tipo I denominado como
TbR-I o ALK-5. De ambos receptores
existen variantes, las cuales son
productos resultantes por empalme
splicing alternativo y son capaces
tambin de enviar seales en respuesta a TGF-b. Ambos receptores
presentan un dominio extracelular
capaz de unir al ligando, una regin
transmembranal y un dominio

citoplsmico con actividad de cinasa

de residuos de serina y treonina. Una
de las diferencias principales entre los
dos tipos de receptores, es que el tipo
II es una cinasa constitutivamente
activada, mientras que el receptor tipo
I es activado por el receptor II por
medio de una fosforilacin y en
respuesta a la unin del ligando a
ambos receptores (Fig. 2) (2).
Otras dos protenas que se
encuentran en la superficie celular son
el betaglicano y la endoglina, las
cuales son consideradas como
correceptores y aunque no tienen un
dominio intracelular de cinasa
tambin unen al TGF-b y podran
regular el acceso del ligando a sus
receptores en ciertos tipos celulares.
El betaglicano, tambin llamado el
receptor tipo III, une a todas las
isoformas del TGF-b, pero puede
jugar un papel selectivo al facilitar la
interaccin del TGF-b2 con el
receptor TbR-II (que tiene baja

REB 23 (1): 3-11, 2004 Mecanismos de accin del TGF-beta.

afinidad intrnseca por el mismo). La

endoglina, que es una glicoprotena
que es expresada abundantemente en
clulas endoteliales vasculares,
comparte algunas caractersticas con
el betaglicano, sin embargo une al
TGF-b1 y TGF-b3 selectivamente
pero no al TGF-b2. Los papeles
especficos de estas dos protenas no
estn bien entendidos, pero se ha
sugerido que pueden modular la
conformacin de los TGF-bs de tal
manera que aumentan su unin al
receptor TbR-II (5).

sus propiedades estructurales y

funcionales:
R-Smads o Smads activadas por
el receptor, que incluyen a las
Smad2 y Smad3 (activadas por
TGF-b) y a las Smad1, Smad5 y
Smad8 (activadas por BMP).
Co-Smad o Smad comn, subfamilia compuesta exclusivamente
por la Smad4 (comn a todas las
vas).
I-Smads o Smads Inhibitorias,
subfamilia de la que forman parte
la Smad6 y la Smad7.

VAS DE TRANSDUCCIN DEL

TGF-b
El mecanismo de activacin de los
receptores para el TGF-b comienza en
la membrana plasmtica, cuando el
TGF-b se une al receptor tipo II (TbRII) permitiendo que entonces el
ligando puede interaccionar con el
receptor tipo I (TbR-I o ALK5),
formndose as un complejo heterotetramrico y consiste de dos molculas
de TbR-I y dos molculas de TbR-II.
Cuando esto ocurre, el receptor TbRII transfosforila al receptor tipo I en el
dominio GS (llamado as por ser rico
en glicinas y serinas), que se encuentra cerca de la regin transmembranal.
Esta fosforilacin permite que ALK5
se active y pueda transmitir las seales
del TGF-b al interior celular por
medio de la activacin de las protenas
Smad (6).
La activacin del complejo
ligando-receptores, permite la
interaccin directa de las protenas
Smads con el dominio de cinasa del
receptor tipo I. Las protenas Smad
son hasta ahora los nicos sustratos
identificados de los receptores tipo I y
son consideradas como protenas
transductoras citoplsmicas, protenas efectoras intracelulares o como
mediadores intracelulares de la va del
TGF-b. Las Smad han sido identificadas en nemtodos como Caenorhabditis elegans y en insectos como
Drosophila melanogaster hasta
mamferos, y se han clasificado en tres
principales subfamilias, basndose en

Las R-Smads y las Co-Smads

tienen dos dominios muy conservados
que forman estructuras globulares, el
MH1 (N-terminal) y el MH2 (Cterminal), conectados por una regin
de enlace (conocida como linker),
rica en residuos de prolina y serina de

longitud variable. Las I-Smads

carecen del dominio MH1, sin
embargo, poseen adems del linker,
el dominio conservado MH2 que les
permite interactuar con el receptor
tipo I (7).
El dominio MH1 se caracteriza
por ser la regin que se une al DNA,
que se sabe est dada por una estructura de horquilla beta (loop b-hairpin)
que se une con el surco mayor del
DNA (excepto en la Smad2, debido a
la insercin de una pequea secuencia
en este dominio). El MH1 interacciona con otras protenas nucleares como
por ejemplo factores de transcripcin,
tales como ATF-2, c-jun o TFE;
tambin regula el importe nuclear ya
que contiene una seal de localizacin
nuclear (NLS) y modula la transcripcin de diversos genes.
La regin linker, es la menos

Figura 4. Va del TGF-b. Se sealan algunos puntos de regulacin negativa, como LAP (protena
asociada a la latencia), FKBP12 (protena que se asocia al receptor tipo I), Smad inhibitorias (6 y
7), asociacin con coactivadores (CBP o p300) o correpresores (Ski, SnoN, TGIF) y con las

conservada entre las diferentes clases

de Smads, contiene varios motivos
importantes, contiene mltiples sitios
de fosforilacin que son reconocidos
por cinasas activadas por mitgenos
(MAPK), y que una vez fosforilados
mantienen a las R-Smads en el
citoplasma impidiendo su translocacin nuclear. En las R-Smads y las ISmads hay regiones reconocidas por
las protenas Smurf, las cuales
participan en su degradacin (7, 8).
El dominio MH2 regula la
oligomerizacin de las R-Smads y las
Co-Smads y aunque la estequiometra
es an materia de controversia se ha
sugerido que en el estado basal
algunas R-Smads existen como
monmeros, pero al ser activadas se
ensamblan para formar un homotrmero o heterotrmero con las mismas
R-Smads o con las Co-Smads. El
dominio MH2 posee adems en el
caso de las R-Smads, el sitio que
permite la asociacin especfica con el
receptor tipo I, que se da entre la asa
L3 del MH2 y la asa L45 del receptor;
adems por medio del MH2, la RSmad es capaz de interaccionar con
diferentes factores transcripcionales y
con una gran variedad de protenas
(tipo cofactores) que le dan especificidad y selectividad a la funcin de la
Smad; adems en este dominio se
encuentra el motivo de fosforilacin
SSXS exclusivo del carboxilo
terminal de las R-Smads (Fig. 3).
Se han reportado numerosas
protenas que interactan con los
receptores y con las propias Smads, y
que regulan sus seales por diferentes
mecanismos, entre ellas encontramos
a SARA, FKBP12, Dab2 y TRAP-1,
entre otras.
FKBP12, mantiene el control de
la actividad basal de los receptores,
formando un complejo con el dominio
GS del TbR-I, manteniendo una
conformacin que lo hace incapaz de
ser transfosforilado, evitando el inicio
de la seal en ausencia de ligando.
SARA, que es una protena que se
considera de andamiaje, anclada a
lpidos de la membrana a travs de su
dominio FYVE, que adems contiene

Mecanismos de accin del TGF-beta.

sitios de unin para las R-Smads y

para el receptor tipo I, lo que favorece
la asociacin entre ellos. La protena
SARA favorece que las protenas
citoplsmicas R-Smad (principalmente la Smad2) interaccionen con el
dominio de cinasa del receptor TbR-I
activo, resultando en la fosforilacin
de los dos ltimos residuos de serina
del motivo SSXS localizado en su
extremo C-terminal. Una vez activadas las R-Smads, disminuyen su
afinidad por SARA, se disocian del
receptor y forman un heterooligmero
con Smad4, formando as un complejo
que es translocado haca el ncleo.
Tanto R-Smads y Co-Smads se
unen al DNA por medio de sus
dominios MH1 que reconocen una
secuencia especfica de 5 pares de
bases (5' AGAC- 3' ), tambin llamada
SBE (elemento de unin a Smad), que
se ha identificado en gran cantidad de
promotores que responden a TGF-b,
pero dicha unin es muy dbil, poco
selectiva y de muy baja afinidad (del
rango de 10-7 M). La asociacin de
factores de transcripcin al complejo
DNA-Smads aportan especificidad y
alta afinidad a la unin. Un ejemplo
clsico de genes que responden a
TGF-b, es, PAI-1 (inhibidor del
activador del plasmingeno 1), cuya
transcripcin depende de la unin del
factor de transcripcin TFE3 y de
Smad3 en regiones adyacentes en el
promotor de PAI-1. Una vez formados
los complejos transcripcionales, se
reclutan coactivadores o correpresores con el fin de regular la expresin
de diferentes genes, positiva o
negativamente (Fig. 4) (9).
Por otro lado, la regulacin de la
va de sealamiento se debe en parte a
un mecanismo de retroalimentacin
negativo en el que se induce la
expresin de las I-Smads: Smad6 y
Smad7; las cuales debido a que
carecen del motivo de fosforilacin
SSXS no sirven como sustrato del
receptor tipo I pero si interactan con
ste y por tanto compiten con las RSmads en su asociacin con el
receptor o con la Smad4. Adems la
interaccin de Smad7 con los recepto-

res da como resultado la ubiquitinacin y degradacin de stas molculas, por lo cual Smad7 bloquea muy
eficientemente la va de TGF-b y es de
hecho uno de los genes de respuesta
temprana de la misma (9).
MECANISMOS DE REGULACIN
DE LA VA A NIVEL TRANSCRIPCIONAL
Los productos de los proto-oncogenes
c-Ski y SnoN son protenas represoras
de la transcripcin, que inhiben la
funcin transcripcional de las Smads.
Por un lado, Ski tiene sitios de unin
para las Smad y compite con R-Smad
en su interaccin con Smad4, evitando
la formacin de un complejo funcional (R-Smad-Co-Smad). Por otro
lado, SnoN inhibe la seal de TGF-b
al interactuar directamente con
Smad4 y R-Smad, as como con
Smurf2. Esta ltima, junto con
Smurf1 son otras dos protenas muy
importantes, con actividad de ligasas
de ubiquitina, que modulan la seal
del TGF-b, ya que interactan a travs
de sus dominios WW con el motivo
PY de la regin linker de las Smads;
y median su posterior reaccin con
ubiquitina y degradacin por el
proteosoma, controlando de esta
forma los niveles de las Smads. Hay
evidencia de que adems de ste
mecanismo directo de degradacin,
Smad7 recluta Smurf1/Smurf2 a los
receptores de TGF-b y a otros blancos
para su degradacin (10).
TGF-b ACTIVA OTRAS VAS DE
TRANSDUCCIN INDEPENDIENTEMENTE DE LAS SMAD
Hay evidencia de que el TGF-b es
capaz de activar otras vas de transduccin, en paralelo a las Smad, como
son por ejemplo la va clsica de las
MAPKs y la va de PI3K, entre otras.
La activacin de estas vas parece ser
ms importante en los efectos del
TGF-b relacionados con la regulacin
de la matriz extracelular. El TGF-b
activa a TAK-1, una cinasa de
residuos de serina y treonina, que
pertenece a la familia de las MAP

REB 23 (1): 3-11, 2004 Mecanismos de accin del TGF-beta.

cinasas. Adems, Rac y Ras, miembros de la familia de protenas G

pequeas, han sido tambin implicadas en la sealizacin del TGF-b. En
ciertos tipos celulares, ciertas
MAPKs, incluyendo las cinasas
reguladas por seales extracelulares
como ERK1 y 2, las cinasas activadas
por estrs como SAPK/JNK y la PI3K, son tambin activadas por el TGFb (11).
Las Smads tienen adems una
importante funcin como integradoras de seales de mltiples vas de
sealamiento; se ha reportado que
cinasas como las Erks (MAPKs), la
protena cinasa II dependiente de
2+
Ca /calmodulina (CamKII) y la
protena cinasa C (PKC) pueden
fosforilar a las Smads en diferentes
regiones del dominio linker,
evitando en algunos casos su acumulacin nuclear y en otros su unin con
el DNA, por lo tanto modulando as su
actividad (8).

INTERACCIONES DEL TGF-b

CON LA RED DE CITOCINAS
El TGF-b puede ser sinrgico o
antagnico a la accin de otras
citocinas y factores de crecimiento
dependiendo del contexto celular, un
ejemplo clsico es su habilidad para
sinergizar con el EGF (Factor de
Crecimiento Epidrmico) en la
induccin del crecimiento de los
fibroblastos NRK de rin de rata,
aunque por otro lado inhibe la formacin de colonias de las clulas Myc-1
inducidas por el EGF. Hay numerosos
otros ejemplos en la literatura de la
habilidad del TGF-b para sinergizar o
antagonizar las acciones de diversos
factores tales como el HGF (Factor de
Crecimiento de Hepatocitos), PDGF
(Factor de Crecimiento Derivado de
las Plaquetas) y FGF (Factor de
Crecimiento de Fibroblastos), entre
otros, dependiendo siempre del tipo
celular. En relacin a sus efectos sobre
la regulacin de las clulas inmunes y

TABLA II
LIGANDOS Y COMPLEJO DE RECEPTORES
RECEPTOR
TIPO II

RECEPTOR
TIPO I

RECEPTOR
ACCESORIO

SMADS
ACTIVADAS

TGF-b1,
b3 (no b2)

TbRII

TbRI
(ALK5)

Smad2/3

TGF-b1,
b2, b3

TbRII

TbRI
(ALK5)

TbRIII
(betaglicano)

Smad2/3

TGF-b1

TbRII

TbRI-S
(ALK5-S)

Smad2/3

TGF-b1,
b2, b3

TbRII-B

TbRI
(ALK5)

Smad2/3

TGF-b1,
b2, b3

TbRII-B

TbRI
(ALK5)

TbRIII
(betaglicano)

Smad2/3

TGF-b1,
b3 (no b2 )

TbRII

ALK1

Endoglina

Smad1/5

TGF-b1

TbRII

ActRI*
(ALK2*)

TbRIII
(betaglicano)

Smad1/5

TBRII (?)

ALK7*

Smad2/3

LIGANDO

Ligandos, complejo de receptores y protenas Smads que se activan. Adems de los receptores
clsicos que interaccionan con el TGF-b, se indican algunos adicionales, as como variantes
generadas por empalme o splicing alternativo. Del complejo de receptores formado depender la
seal corriente abajo que se transmitir ya sea va Smad2/3 o Smad1/5. Adems, algunos de stos
complejos requieren la presencia de receptores accesorios.*Observado solamente en estudios de
sobreexpresin en clulas.

hematopoiticas es particularmente importante su habilidad

para modular los efectos de
varias citocinas inmunomodulatorias incluyendo las interleucinas, interferones, quimocinas y
TNF-a. As es como el TGF-b
muy a menudo suprime la
actividad de las clulas inmunes
regulando la actividad de dichas
seales qumicas (9).
CONCLUSIONES
Para explicar la diversidad de
respuestas dependientes de la va
del TGF-b que en un principio
parece simple y general, hay que
tomar en cuenta adems de los
diferentes ligandos, las mltiples
combinaciones que se pueden dar
entre sus receptores, el receptor
tipo II (5 subtipos) y el receptor
tipo I (8 subtipos), entre los que
se incluyen algunas variantes que
resultan de un empalme o
splicing alternativo, siendo el
receptor tipo I, el que determinar que tipo de R-Smad se activar
corriente abajo (Tabla II) (9).
Si consideramos tambin
todos los elementos regulatorios
a los que est sujeta esta va, se
observa cada vez ms compleja.
La latencia, por ejemplo, parece
ser una etapa crtica en el control
de la actividad de TGF-b; una
expresin alta de este factor no
siempre est relacionada con el
incremento en los niveles de
TGF-b activo. Por otro lado, la
presencia de receptores accesorios, como el betaglicano,
tambin puede ser determinante
para modular el acceso del TGFb hacia sus receptores en algunos
tipos celulares, aunque no es una
limitante en el inicio de la seal.
Por otro lado, se han reportado protenas asociadas al
receptor, que pueden modular la
seal del TGF-b ya sea positivamente controlando la localizacin subcelular de algunos
componentes de la va (como

10

Mecanismos de accin del TGF-beta.

SARA), o bien negativamente

evitando la activacin del receptor por
FKBP12 o por las Smads inhibitorias
inducidas por la va de TGF-b como
una forma de retroalimentacin
negativa, o por otras vas como las de
IFN- g. y TNF-a.
Aunque no est muy claro como
muchas otras vas de sealamiento
estn conectadas con la va del TGFb, si se sabe que contribuyen en sus
respuestas. El hecho de que distintos
tipos celulares respondan a un mismo
estmulo de modo variado o contradictorio, aunque sus vas de sealamiento bsico sean similares en los
dos tipos es resultado de la comunicacin cruzada o crosstalk entre las
diferentes vas de transduccin que

estn presentes y activas. De modo

que depender de la relacin que tenga
el TGF-b con otras vas y por lo tanto
del contexto celular, lo que determine
la composicin de los complejos
transcripcionales que se unan con las
Smads, y de ello finalmente dependern los genes que se prendan o se
apaguen y la respuesta especfica dada
por cada tipo celular.
Dada la importancia que tiene la
va del TGF-b en la regulacin de
diversos procesos como son el
crecimiento, desarrollo, la homeostasis y muerte celular entre otros, se ha
observado que alteraciones en esta va
de transduccin llevan al desarrollo de
diferentes patologas como son el
cancer, fibrosis, enfermedades del

sistema inmune, inflamaciones

crnicas y otras. El uso de nuevas
tecnologas (microarreglos, genes
knockout, etc.) han contribuido de
manera muy importante en el conocimiento de todo este balance tan fino
dirigido por el TGF-b as como de sus
puntos de regulacin y muchos de
estos estudios se han enfocado
principalmente en el desarrollo de
nuevos tratamientos y terapias.
AGRADECIMIENTOS.
Agradecemos a Marco Antonio
Briones Orta por sus comentarios.
Nuestro trabajo esta principalmente
apoyado por donativos de DGAPA
(IN218501) y CONACyT (36676-N).

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