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Ciclo de Atualizao em

Farmacologia

PRINCIPAIS
ANTIFUNGICOS
DE USO CLINICO
Profa. Ms. REGINA M. B. QUESADA

PAC - CCS - UEL

Populaes de Risco p/infeco fngica




Imunossupresso crnica
 Aids
 Transplantados
 Neoplasias
Hematolgicas
 Tumores slidos
 Outros Tratamentos
Imunossupressivos

Imunossuprimidos
UTI
Queimados
Pacientes
Cirrgicos
Neonatologia

Fungos e mamferos c/ grande semelhana na


morfologia - problemas farmacolgicos e Efeitos Adversos.

Introduo
Ultimas 2 dcadas - aumento de infeces
fngicas
Candidemia - causa significativa sepse
Incidncia IF aumentada - associada > No.
indivduos sob supresso imune:
Principais fatores predisponentes IF: transplantes
de rgo; quimioterapia - tumores slidos e
mielognicos; infectados c/ HIV
Fungos so eucariotos, c/ parede celular rgida quitina (polmero de N-acetil-glicosamina)
Membranas celulares fngicas contendo ergosterol
til p/ao frmacos
Colesterol existente membranas de mamferos











Antifngicos - Breve Histrico


Primeiras substncias c/ potencial antifngico:
Metais pesados (1903) - Iodeto de potssio
Metaloides Boro, Silcio, Arsnio
Derivados sulfurados
Sulfonamidas
1950 Nistatina, Anfotericina B e Griseofulvina
1970 Flucitosina, Cetoconazol
1980 Itraconazol, Alilaminas
1990 Fluconazol e Formulaes Lipdicas
Anfotericina B
2000 Caspofungina, Voriconazol,.....

Introduo - Antifngicos

Classificao Antifngicos por


Grupos Qumicos

No.

drogas antifngicas reduzido quando comparado


com os frmacos p/ bactrias
Problemas: surgimento de novas drogas e c/ menor
toxicidade
Dificuldades: clulas de eucariotos c/ semelhanas entre
fungos e clulas humanas
MB celular fngica contm Ergosterol, enquanto que a Mb
celular humana contm Colesterol
Frmacos se ligam ou inibem a sntese do Ergosterol.
Enquanto que outras drogas atuam na sntese do DNA do
fungo
Novos frmacos agem na parede celular fngica,
oferecendo maior especificidade.

Alilaminas Naftifina, Butenafina, Terbinafina


Anlogos Acidos Nucleicos 5 Flucitosina
Azis Imidazis e Triazis
Derivados Peptdicos
Lipopeptidico Equinocandinas
Derivados Morfolina Amorolfina
Derivados Benzofurano - Griseofulvina
Inibidores Proteicos* Sordarina, Aspiroclorina
Polinicos Anfotericina B, Formul. Lipdicas,
Nistatina e Nistatina Lipossomal

Classificao Antifngicos
Grupos Qumicos

FRMACOS CONTRA MICOSES


CUTNEAS

Antisspticos
Tintura de iodo
Pomada de Whittfield
Tintura de Castellani
Violeta de Genciana
Permanganato de potssio

Amorolfina
Butenafina
Clotrimazol
Ciclopirox
Econazol
Griseofulvina
Miconazol
Naftifina

Nistatina
Oxiconazol
Sertaconazol
Sulconazol
Terbinafina
Terconazol
Tioconazol
Toinaftato
CLARK et al., 2013

FRMACOS CONTRA MICOSES


SUBCUTNEAS E SISTMICAS

Albaconazol*
Anfotericina B
Anidulafungina
Aminofungina*
Caspofungina
Cetoconazol
Flucitosina

Fluconazol
Itraconazol
Lipossomais
Micafungina
Posaconasol
Ravuconazol*
Voriconazol

Sistema Enzimtico Citocromo P-450


CIP 450 - famlia de enzimas (Ez) responsveis
pelas reaes de biotransformao de xenobiticos
Classificadas pelas reaes de Fase I, que
compreendem os processos de oxidao, reduo e
hidrlise.
Distribudas em diversos rgos e tecidos do corpo,
como nas Membranas do Trato Gastrintestinal,
pulmo, rins e pele.
As principais reaes de metabolizao ocorrem no
FIGADO, por possuir maior quantidade enzimtica
Isoformas responsveis por 90% da metabolizao
dos frmacos em humanos -3A4,2D6, 2C9, 2C19,
1A2, 2E1.

CLARK et al., 2013

Alilaminas Mecanismo de Ao

PRINCIPAIS ANTIFUNGICOS DE USO CLINICO


ALILAMINAS
AZOIS 1, 2Gerao
EQUINOCANDINAS
MORFOLINICOS
NUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOS
NO-POLINICOS
POLINICOS
ALILAMINAS
Grupo de compostos antifngicos sintticos tratamento

oral e tpico das dermatofitoses e por no-dermatfitos.


Terbinafina e Naftifina licenciadas p/ uso clnico
Naftifina avaliada como preparao de uso tpico










Inibem enzima esqualeno epoxidase


 enzima crtica na produo do ergosterol
Ergosterolprincipal esterol suscetvel da clula
fngica
Ocorre a diminuio da sntese do ergosterol e o
aumento do esqualeno na membrana celular, que
leva a lise da clula fngica.
TERBINAFINA
Droga lipoflica - administrao oral/ tpica
Espectro de Atividade: dermatofitos like
Trichophyton; Epidermophyton; Microsporum
Fungos demceos e alguma atividade:Aspergillus
spp. e Candida spp.,B. dermatitidis H.capsulatum,
P. brasiliensis; P. marneffei e S. schenckii

Alilaminas Terbinafina
Via oral - bem absorvida. Rpida e bem distribuda
diferentes tecidos do corpo.

Boa difuso atravs da derme, epiderme, secrees
serosas alcana bons nveis no estrato crneo.

Difuso pelo leito ungueal - principal fator na
rpida penetrao nas unhas. Encontrada nas unhas
mesmo aps trmino tratamento.

Metabolizada pelas enzimas do sistema CIP-450
heptico humano e os metablitos inativos so
excretados na urina
INTERAES C/ OUTRAS DROGAS - No inibida pelas
enzimas CIP-450. As concentraes so reduzidas
no sangue, quando administrada c/ Rifampicina,
que induz a produo das enzimas hepticas do
sistema CIP-450.


Alilaminas Terbinafina
TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS: Desconforto
abdominal, Nusea, Diarreia e Erupes cutneas.
Raros, mas graves: Sndrome de Stevens-Johnson
Eritema multiforme/ polimorfo e reaes
hepatotxicas c/ colestases e hepatites

USO CLINICO tratamento das infeces da pele e


unhas, principalmente nos casos onde o uso tpico
inapropriado ou falho.
Eficaz na Aspergilose, Cromoblastomicose e
Esporotricose, mas NO licenciada
Associao c/ Voriconazol nas infeces por
Scedosporium prolificans

Naftifina Espectro Antifngico

Alilaminas Terbinafina
 Nome comercial: Lamisil Novartis Pharmaceuticals

 Apresentao: oral
 Custo: (28cp 250mg) +/-R$157,00

 Apresentao: tpica Lamisilate 20g creme


 Custo: R$15,00
 Dermatfitos, Candida, Malassezia, Criptococos,

Aspergillus, P. marneffei
RESISTENCIA ADQUIRIDA
 Mutao no gene ErgA que codifica a Enzima
esqualeno epoxidase e confere alta
resistncia: A.nidulans, A.fumigatus, T.rubrum
 PERES et al., An. Bras. Dermatol.vol.85,No.5, 2010

BUTENAFINA- ESPECTRO ANTIFUNGICO




Compostos Azlicos
Grupo de agentes sintticos c/ muitos compostos
 Efetivos no tto tpico ou sistmico de infeces
dermatofticas e formas superficiais de candidase
 Membros deste grupo tem em comum um anel
imidazol ou triazol pela substituio de um Ncarbono
IMIDAZIS: 2N2 - anel azol: Cetoconazol, Clotrimazol,
Econazol, Isoconazol, Miconazol, Oxiconazol
Sertaconazol, Tioconazol
TRIAZIS: 3N2- anel azol: Fluconazol, Itraconazol,
Voriconazol, Posaconazol, Ravuconazol, Albaconazol

Ativa contra:T. rubrum, T. tonsurans


T.mentagrophytes e E.floccosum
Creme ou gel de Naftifina a 1% usado
topicamente contra:tinea corporis, tinea cruris e
tinea pedis

Ativa contra:T. rubrum, T.mentagrophytes,


 T. tonsurans, E.floccosum e Malassezia
 Creme de butenafina a 1% usado
topicamente contra: tineas corporis, cruris,
pedis interdigital e tinea versicolor

Compostos Azlicos Mecanismo de ao







Inibem enzima dependente do sistema citocromo


P-450 - Lanosterol 14 alfa-desmetilase responsvel pela converso do Lanosterol em
Ergosterol. Ocorre o acmulo de vrios esteris
metilados e depleo do ergosterol da clula
fngica. C/ isso, ocorre o rompimento da estrutura
e funo Mb, inibindo o crescimento da clula
fngica. Possui atividade fungisttica.
Antifngicos azlicos inibem sntese do Ergosterol
Atuam na clula fngica em crescimento e
preparao p/ diviso. No provocam morte da
primeira gerao de fungos - no deixam que ela
aumente. Mecanismo de ao consiste em impedir
a desmetilao do Lanosterol.

Compostos Azlicos - Resistncia Adquirida

Diversos mecanismos de resistncia: produo de


Genes de auto-regulao; Transporte de efluxo de
multidrogas;
Regulao do gene ERG que codifica enzima
Lanosterol 14 alfa-desmetilase e diminui afinidade
da enzima pelo composto azlico, substituindo um
aminocido especfico.
Alterao de outras enzimas envolvidas na via da
biossntese do ergosterol, como a baixa
concentrao da esterol desaturase.

Cetoconazol- Mecanismo de Ao

Compostos Azlicos - Farmacocintica

Alimentos influem na absoro dos compostos


azlicos.
Melhora a absoro do cetoconazol, itraconazol
(capsula) e posaconazol (fluconazol)
Absoro do Voriconazol e soluo oral do
Itraconazol - reduzida c/ refeio gordurosa
Picos de concentrao dos azis no sangue
ocorrem 2 a 3horas aps administrao oral
Fluconazol e posaconazol so dose dependentes e
isso significa que os nveis sanguneos desses
frmacos aumentam na proporo da dosagem
utilizada.

Cetoconazol - Resistencia
Problema clnico significativo nos ttos prolongados
de pacientes c/ infeco avanada pelo HIV.
Mecanismos:Mutaes no gene da C1,4-alfadesmetilase, o que diminui a ligao dos azis.
Algumas cepas de fungos possuem capacidade p/
bombear o azol p/ fora da clula atravs da bomba
de efluxo.
FARMACOCINTICA
VO necessita do cido gstrico p/ dissoluo e
absoro pela mucosa intestinal. Frmacos que
aumentam pH gstrico como anticidos e os que
interferem na secreo cida, impedem a absoro
do Cetoconazol.




1. Azol ativo por VO disponvel p/ tto de micoses


sistmicas. Fungisttico.
Inibe 14 alfa- desmetilase - enzima CIP-450 que
bloqueia a desmetilao do lanosterol em
ergosterol.
Cetoconazol no apresenta seletividade, pois
inibem a sntese de esteris suprarrenais e
gonadais humanos, com isso diminui a produo de
cortisol e testosterona.
Inibe tambm enzimas hepticas transformadoras
dos frmacos dependentes do CIP-450.

Cetoconazol - Farmacocintica

Pacientes c/ acloridria, p/ aumentar a absoro,


deve-se administrar agentes acidificantes como os
refrigerantes de Cola, antes da administrao do
cetoconazol.
Muito ligado s protenas plasmticas, possui
penetrao limitada nos tecidos, embora seja eficaz
no tto da histoplasmose pulmonar, dos ossos, pele
e tecidos moles.
No penetra no LCR e sofre biotransformao
heptica e excreo biliar. Os nveis urinrios so
muito baixos p/ serem eficazes contra ITU.

Cetoconazol Efeitos Adversos

Alergia;Distrbios gastrintestinais dosedependentes: nuseas, anorexia e emese


Efeitos endcrinos: Ginecomastia, diminuio da
libido, impotncia e irregularidades menstruais,
c/o resultado bloqueio da sntese de andrognios e
esterides suprarenais.
Aumento transitrio das Transaminases sricas
em 2 a 10% casos - (hepatite) rara
Acmulo em pacientes c/ disfuno heptica

Cetoconazol - interaes com


frmacos e contraindicaes
Por ser inibidor das Enzimas CIP 450, pode
potencializar a toxicidade de frmacos:
ciclosporina, fenitoina, triazolam e varfarina
Rifampicina - indutor do sistema CIP 450 pode
reduzir ao do Cetoconazol e de outros Azois.
Frmacos que diminuem a ao gstrica,
tambm podem diminuir a absoro do Ceto.
No adm c/ Anfo B - diminuio do ergosterol na
MB fngica por reduzir ao fungicida da
Anfotericina B
Teratognico NO administrar em gestantes

Cetoconazol
Inibe sntese do ergosterol
Nome comercial: Nizoral
Custo: cp 200mg: R$4,00 (ref)
Candida spp., C. neoformans, Malassezia
spp., dimrficos
No atua Aspergillus, Fusarium e
Zigomicetos

Fluconazol

Fluconazol Espectro Antifngico


Importncia clinica por no apresentar os
efeitos adversos endcrinos do cetoconazol
Excelente penetrao no LCR e meninges
normais e inflamadas
Uso profiltico em Transplante Medula Ossea
C. neoformans aps tto c/ Anfo B
Coccidioidomicose
Candidiase e formas muco-cutneas
Administrado por VO ou IV
tto candidiase vaginal - dose oral -150mg

FARMACOCINTICA
Absoro excelente e independe da acidez gstrica.
Ligao c/ protenas plasmticas mnima, pouco
biotransformado e Excretado por via renal
Ajustar doses em pacientes c/ funo renal
comprometida
EFEITOS ADVERSOS:
No causa efeitos endcrinos No interfere c/
sntese de andrognios
Pode inibir o sistema CIP na biotransformao de
outros frmacos: ciclosporina, fenitoina, varfarina
Nuseas, vmito e urticria
Teratognico - no usar em gestantes

Itraconazol

Triazol

Fluconazol


Inibe sntese do ergosterol

 oral/ EV
 Nome comercial: Zoltec (Pfeizer)



Custo: 200mg ev: R$180,00 (ref)


Custo 150mg vo: R$21,00 (ref)

 Candida spp (krusei e glabrata*)



C. neoformans, Trichosporon spp.
 No atua: Aspergillus, Fusarium e
Zigomicetos

Triazol sinttico- amplo espectro s/ efeitos


endcrinos adversos
Blastomicose, Esporotricose, PCM e Histoplasmose,
inclusive associadas a Aids
Bem absorvido por via oral, requer cido p/
dissoluo - Alimentos aumentam
biodisponibilidade de algumas preparaes (caps)
Muito ligado s protenas plasmticas
Distribui-se bem na maioria dos tecidos, inclusive
em ossos e tecido adiposo.
Concentraes teraputicas - no obtidas no LCR

Itraconazol - Biotransformao

Triazol lipoflico
Itraconazol

Muito biotransformado no fgado NO inibe a


sntese de andrognios
Principal metablito hidroxiitraconazol -
biologicamente ativo, c/ espectro antimictico
similar. Pouco do frmaco original aparece na urina.
Sem necessidade de diminuir dosagem na
insuficincia renal
EFEITOS ADVERSOS: Nusea, vomito e urticria
Hipopotassemia, Hipertenso, Edema e Cefaleia
Inibe biotransformao de anticoagulantes orais,
c/o estatinas e quinidina e os indutores do sistema
CIP-450 aceleram a biotransformao
Pacientes c/ disfuno ventricular - c/o ICC NO
devem usar capsulas VO.

Aspergillus, Candida spp.,


Feohifomicetos
No atua: Fusarium, Zigomicetos

Voriconazol Espectro Antifngico

Voriconazol
Triazol, c/ a vantagem de ser antifngico de amplo espectro.
Disponivel p/ uso em formulaes IV e oral e tem cerca de
96% de biodisponibilidade.
Aprovado p/ tratamento de Aspergilose invasiva, em
substituio a Anfo B. tambm aprovado p/ tratamento de
infeces graves causadas por Scedosporium apiospermum e
espcies de Fusarium.
Penetra bem nos tecidos, incluindo SNC e a eliminao
primariamente por biotransformao pelas enzimas CIP 450 2
C19, 2C9 e 34.
O nmero significativo de interaes farmacolgicas devido a
sua biotransformao pelas vrias enzimas hepticas pode
limitar seu uso.
Efeitos adversos so similares aos outros azis.
Altas concentraes prolongadas esto associadas c/
alucinaes visuais e auditivas.

Triazol de amplo espectro. Formulaes IV e VO.


Age sobre a Aspergilose invasiva em substituio
Anfo B. Tabm atua sobre
Scedosporium apiospermum e nas infeces graves
por Fusarium spp.
FARMACOCINTICA
Penetra bem nos tecidos - incluindo SNC
eliminado por biotransformao pelas enzimas
CIP-450 - 2C19, 2C9 e 3A4 e a limitao do seu
uso devida as interaes farmacolgicas, pois
biotransformado pelas vrias enzimas hepticas.
Efeitos adversos so similares aos dos outros azis
Alucinaes visuais e auditivas quando usado em
altas concentraes

Pozaconazol

Azlico
Voriconazol

Inibe sntese do ergosterol


semi-sinttico do fluconazol, > espectro
VO/ EV
Nome comercial: VFEND
Custo: 200mg (14cp) R$1.300,00
Candida spp., Aspergillus, Criptococos,
Fusarium, Feohifomicetos, Trichosporon

No atua: Zigomicetos

Inibe sntese do ergosterol


VO / EV
Nome comercial: Sporanox
Custo: cp 100mg: R$10,00 (ref)

Antifngico triazol - amplo espectro VO


Estrutura qumica similar Itraconazol
(2006) p/ prevenir infeces por Candida e
Aspergillus e p/ tto da candidiase orofaringea em
pacientes gravemente Imunossuprimidos
Usado tto infeces - por espcies de Mucor e
outros Zigomicetos
FARMACOCINTICA
Bem tolerado, deve ser administrado c/ refeio
rica em gorduras, at 4 X/ dia - dose diria mx.
800mg inicio c/ 200mg
Gravidez s/ estudos
Aleitamento excretado
Peditrico s/ estudos

Azlico

Pozaconazol Efeitos Adversos

Elevar testes de funo heptica aumento das


taxas de transaminases
Pacientes em uso simultneo de Ciclosporina ou
Tacrolimo - sndrome urmica hemoltica, purpura
trombocitopenica trombtica e embolia pulmonar
(raros)
Devido a inibio das enzimas CIP-450, pode
aumentar efeito e toxicidade de drogas:
ciclosporina, tacrolimo e sirolimo

Ravuconazol

Posaconazol

Estrutura relacionada c/ Fluconazol e Posa


Uso oral
Age contra Candida spp, Cryptococcus spp.
A. fumigatus, Dermatfitos e Fungos Demceos
Inibe a ao da enzima CIP-450 14a-desmetilase
Impede a converso do Lanosterol em Ergosterol
Potencial inibitrio similar Itraconazol
Encontra-se na Fase II - triagem clnica
Bristol-Myers-Squibb

Equinocandinas

Caspofungina
Deve ser utilizado nos casos de falhas ou
intolerncia a Anfotericina B ou aos Azois
Atividade contra: Aspergillus spp. e maioria
espcies Candida, principalmente Azis resistentes.
EFEITOS ADVERSOS : febre, urticria, nuseas, flebite
e rubor - liberao de histamina mastcitos
Necessrio ajustar dose na disfuno heptica,
mesmo moderada -Sem ajuste dose na Insuf.Renal
Administrao concomitante c/ indutores das
enzimas P-450, necessrio aumentar dose diria.
No usar junto c/ Ciclosporina, ocorre aumento das
transaminases hepticas.

Inibe sntese do ergosterol


semi-sinttico do Itraconazol, >espectro
Nome comercial: NOXAFIL
Dose: VO - 40 mg/ml suspenso oral
Custo: (!!!)
Candida spp., Cryptococcus spp.,
Aspergillus spp., Zigomicetos*

Lipopeptideo semissinttico
Inibem sntese beta - 1,3- Glucanas
Glucanas so constituintes da parede celular
e agem na diviso e crescimento celular
fngico.
Interferem na atividade osmtica e na
seletividade da parede celular, levando a lise e
morte da clula fngica.
Drogas disponveis p/ administrao IV uma
vez ao dia
No agem: Fusarium spp., Zigomicetos e
Cryptoccocus spp.
Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina*

Equinocandinas
Caspofungina









Inibem sntese de glucanas


Nome comercial: Cancidas (PFIZER)
dose: 70mg (1), 50mg 1x/d
Preo:70mg: R$2500,0
Dose: 100MG CX 1AMP+DIL
Preo: R$655,21
Candida spp. (Fluco R), Aspergillus spp.
No atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos

Equinocandinas
Micafungina

Micafungina









RN, Crianas, Adolescentes, Adultos e Idosos p/ tto


de Candidase Invasiva
Profilaxia de infeo por Candida spp.em pacientes
de Transplante alognico e de Neutropnicos com
500 clulas/l por 10dias ou mais.
Insuficincia na funo heptica com AST/ ALT e
bilirrubina total aumentadas.
Reaes cutneas esfoliativas, tais como a
sndrome de Stevens-Johnson e falhas na funo
renal
Leucopenia,neutropenia, anemia, hipocalemia,
magnesemia e calcemia
Sirolmus, nifedipina ou itraconazol concomitante
monitorar a toxicidade desses frmacos.








Anidulafungina
Anidulafungina p liofilizado de 100mg, embalagem
c/ 1 frasco-ampola EV uso em adultos
 Produzido pelo Aspergillus nidulans
 P/ tratamento de Candidase invasiva, candidemia e
Infeces por A. fumigatus.
 Rash, urticria, rubor, prurido, broncoespasmo,
dispneia e hipotenso, trombocitopenia,
coagulopatia, convulso, cefaleia, rubor, diarreia
 HIPER- glicemia, uricemia, creatinina, gGT, FA,
AST/ALT, bilirrubinas, lipase
 HIPO- calemia, magnesemia  No usar em diabticos e sem interaes:
Ciclosporina, Tacrolimos e Rifampicina

Equinocandinas
Anidulafungina

 Inibem sntese de Glucanas


 Nome comercial: Ecalta (Pfizer)
 dose: 100mg (1x/d)
 Preo: R$660,00
 Candida spp.(R), Aspergillus spp.
 No atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos

Flucitosina - Mecanismo Ao

NUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOS

Flucitosina
Antimetablito pirimidina sinttico e deve ser usado em
associao c/ Anfo B, p/ tto micoses sistmicas e
meningites ocasionadas por:Cryptococcus spp. e
Candida albicans. fungisttico.
Quando associada ao Itraconazol eficaz no
tratamento da Cromomicose
RESISTENCIA
Diminuio dos nveis de qualquer das enzimas que
convertem 5FC em 5 Fluorouacil (5FU)
pelo aumento da sntese de citosina, razo pela qual
5FC no usada c/o antimictico nico.
A velocidade de emergncia das clulas fngicas
diminui - combinao c/ outro antifngico

Inibem sntese de Glucanas


Nome comercial: Mycamine (Pfizer)
dose: 50mg (1x/d)
Preo: (???)
Candida spp.(R), Aspergillus spp.
No atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos

5FC entra na clula fngica por uma permease


citosina-especfica, inexistente nas clulas de
mamferos
Convertida por vrias etapas em 5fluorodesoxiuridina 5 monofosfato (5-FdUMP)
Falso nucleosdeo inibe a timidilato sintetase privando o fungo do aporte de cido timidinico
componente essencial do DNA
O mononucleotdeo no natural biotransformado
a trinucleotideo, sendo incorporado ao RNA do
fungo, onde desorganiza a sntese de cidos
nucleicos e protenas.
Anfo B aumenta permeabilidade e permite que mais
5-FC penetre na clula - sinergismo entre as drogas

Flucitosina - Farmacocintica
Bem absorvida VO. Distribui-se por toda gua
corporal e penetra bem no LCR
Resulta da biotransformao da 5-FC pelas
bactrias intestinais. Excreo do frmaco e seus
metablitos por filtrao glomerular. A dosagem
deve ser ajustada em pacientes c/ disfuno renal.
EFEITOS ADVERSOS: Neutropenia e trombocitopenia
reversveis. Depleo da Medula ssea dose-dpte
Cuidado c/ pacientes sob radiao /quimioterapia
c/ frmacos que deprimem medula ssea
Disfuno heptica reversvel - elevao das
transaminases e fosfatase alcalina
Distrbios gastrintestinais: nuseas, emese,
diarreia e enterocolite grave

NUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOS
Flucitosina

Inibe timidilato sintetase e desorganiza

sntese de cidos nucleicos


Nome comercial: Ancotil
Dose: VO - 500mg/ml (fr. 100cp)
Custo: ($ 135,00)
 Candida spp., Cryptococcus spp.,
Aspergillus spp., Torulopsis spp.

GRISEOFULVINA

1939 - Penicillium griseofulvum


1958 - Aplicao clnica - infeces dermatofticas
Potencial anti-inflamatrio
Bem absorvida por VO - intensificada pela
ingesto concomitante de alimentos ricos em
gordura
Distribuio ampla nos tecidos queratinizados:
pele, plos e unhas
Acumula-se nas clulas precursoras de queratina.
A medida que a queratina infectada vai mudando,
repe-se o tecido saudvel
Espectro de atividade: fungisttica/fungicida
Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton

Griseofulvina
MECANISMO DE AAO
Penetra na clula fngica por processo energiadependente
Impede interao entre alfa e beta-tubulinas, afeta a
montagem e funcionamento dos microtbulos
citoplasmticos e nucleares das clulas fngicas e
desfaz o fuso mittico da clula fngica.
Inibe o processo de multiplicao do fungo.

Efeitos Adversos: Distrbios gastrintestinais:


nusea, vmito, dor epigstrica e diarreia
Hepatotoxicidade, leucopenia, proteinria e
Granulocitopenia. Atividade teratognica, no usar
em Gestantes .

Griseofulvina tempo tto

Griseofulvina Farmacocintica

Sofre intensa biotransformao heptica, por conjugao


e oxidao e origina 6 metil-griseofulvina - metablito
inativo - excretada por via renal
1% eliminado na sua forma integra
Ativa expresso de enzimas do sistema heptico CIP450 e pode aumentar a biotransformao de algumas
drogas: anticoagulantes cumarnicos e anticoncepcionais
estrognicos
Biotransformada pelo Fenobarbital e diminui sua meiavida biolgica.

Tempo de tto varia c/ localizao:


Tinea capitis 4 a 6 semanas
Tinea corporis - 2 a 4 semanas
Tinea pedis 4 a 8 semanas
Onicomicose (unhas mo) > 4 meses
unhas do p > 6 meses
Essencial o diagnstico correto do agente invasor
Durao do tto depende da velocidade de
substituio da queratina da pele e unhas

Compostos Polinicos
Anfotericina B (Anfo B)

Griseofulvina

 Interfere funcionamento microtubulos


 Nome comercial: Fulcin (Astrazeneca)






Dose: VO - 500mg/ml (20cp)


Custo: (R$ 25,00)
Epidermophyton sp
Microsporum spp.
Trichosporum spp.

Anfotericina B
Mecanismo de Ao
Vrias molculas de Anfo B se ligam ao ergosterol
nas MB plasmticas das clulas fngicas formando
poros ou canais. Necessrios p/ as interaes
hidrofbicas entre o segmento lipoflico do
antibitico e o esterol
O poro formado desorganiza as funes da MB
fngica, ocorrendo extravasamento de eletrlitos
(K+, Na+) e outras molculas, resultando na morte
do fungo.
Antibiticos polinicos se ligam ao ergosterol - em
vez de colesterol e possuem certa especificidade.

Anfotericina B - Farmacocintica








Ligada s protenas plasmticas e distribuda por


todo organismo e as inflamaes favorecem a
penetrao em vrios lquidos corporais.
Pouco encontrada no LCR, humor vtreo ou lquido
amnitico, mas atravessa placenta.
Eliminada por via urinria e biliar em baixos nveis
No necessita ajustar dose em pacientes c/
disfuno heptica
Na disfuno renal a dose diria deve ser reduzida
em 50%
P/ minimizar nefrotoxicidade, usar Anfo B em base
lipdica

Antibitico macrolideo polieno de ocorrncia


natural 1956. Produzido pelo Streptomyces
nodosus.
Serve p/ o tto das infeces fngicas sistmicas
graves.
Fungicida / fungisttico, dp fungo e da
concentrao. Atua bem sobre C. albicans, H.
capsulatum,Cryptococcus spp., C. immitis e B.
dermatitidis, cepas de Aspergillus, Protozorios e
Leishmanias.
RESISTNCIA associada a diminuio do
contedo de ergosterol na MB fngica

Anfotericina B
Farmacocintica







Deve ser administrada por infuso intravenosa


lenta
Insolvel em gua - preparao injetvel necessita
da adio de desoxicolato de sdio - produz uma
disperso coloidal solvel
Tambm formulada c/ variedade de lipdeos
artificiais que formam lipossomas
Formulaes lipdicas de Anfo B comercializadas:
Amphotec, Abelcet e AmBisome
Incorporao da Anfo B em bicamada lipossomal composta de colesterol e fosfolipideos

Anfotericina B - Preparaes Lipossomais








Via intratecal escolha p/ tto de meningites fngicas


Resistncia: C lusitaniae, C guillermondii
Vantagem - preparaes lipossomais
Reduzir a toxicidade da infuso e a toxicidade renal
Reservadas aos pacientes que no toleram a
formulao convencional- Desvantagem o alto
custo e o baixo ndice teraputico - dosagem diria
total no adulto, no deve exceder 1,5mg/Kg.
Administrar pequenas doses-teste p/ avaliar o grau
de resposta negativa do paciente quanto a
anafilaxia ou convulses.
Outras manifestaes txicas incluem: febre e
calafrios,insuficincia renal,hipotenso e anemia

Anfotericina B
Efeitos AdversosLeso renal

Anfotericina B - Efeitos Adversos




Febre e calafrios: Ocorre c/ >frequncia de 1 a 3


horas aps incio da administrao IV, os quais
diminuem c/ repetio das administraes. Prmedicao c/ corticosteride ou antipirtico
tambm reduzem os efeitos adversos.
ANEMIA normocrmica e normoctica, causada
pela supresso reversvel da produo de
eritrcitos, ocorrendo aplasia medular. Efeito
exacerbado em pacientes c/ HIV em tto c/
Zidovudina.
HIPOTENSO queda da presso arterial tipo
choque - acompanhada de hipopotassemia,
exigindo suplementao de K+. Cuidado c/
pacientes em uso de digoxina





Polinicos
Anfotericina B desoxicolato
 Ligam-se aos esteris Mb celular

Baixos nveis excretados urina - presentar


diminuio da velocidade de filtrao
glomerular e funo tubular renal
Depurao de creatinina pode cair c/ perda de
K+ e Mg+
Regride c/ suspenso Anfo - funo renal N
leses residuais c/ doses >s
Azotemia - elevao da ureia sangunea agravada por outros frmacos nefrotxicos:
Aminoglicosideos, Ciclosporina e Pentamidina
Hidratao adequada - reduz gravidade

Nistatina
Antimictico polinico semelhante Anfo B estrutura qumica, mecanismo de ao e perfil de
resistncia
Uso restrito - tpico em infeces causadas por
Candida spp., devido toxicidade sistmica
Absoro do TGI desprezvel
No deve ser usada por via parenteral
Administrada VO - bochechar e engolir, ou cuspir
Excreo quase completa pelas fezes
Efeitos adversos - raros, pois no absorvida
Nuseas e vomito podem ocorrer

 EV
 Nome Comercial: Fungison

 Dose: 0,3 a 1,5 mg/kg/d








 Custo: 50mg: R$25,00


 70 mg: R$28,50/d
 Espectro: Todos os fungos
 Menor ao: Fusarium e Zigomicetos

Derivados Morfolinicos
Amorolfinas









Uso tpico - esmalte


Candida, Malassezia spp.
Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton
Scopulariopsis sp, Scytallidium spp.
Alternaria, Fonsecaea, Cladosporium, Wangiella
spp.
Sporothrix, Coccidioides, Histoplasma spp.
Age na 14-alfa-redutase e 7-8Isomerase e
impede transformao do Fecosterol em Ergosterol
Reduo teor de ergosterol e Acmulo esteris
incomuns - Alterao estrutural Mb clula fngica

Morfolinas - Amorolfina
 Alterao estrutural Mb clula fngica

Loceryl (Galderma)

Nome Comercial:








Creme 20 g. - R$39,40
Esmalte terap. 2,5 mL - R$ 84,44
Espectro onicomicoses:
Candida spp.
Dermatfitos
No - dermatfitos

Ciclopirox
Inibe transporte de elementos essenciais na
clula fngica, desregulando a sntese de DNA,
RNA e protenas
Ativo contra: T. rubrum, E.floccosum e M.
canis, T.mentagrophytes, C. albicans e M.
furfur.
Xampu a 1% usado em dermatite seborreica.
Gel a 0,77% - usado na tinea pedis interdigital,
tinea corporis e dermatite seborreica.
Soluo a 8% uso em onicomicoses c/
envolvimento da lnula.
Creme e suspenso a 0,77% usado nas
dermatofitoses, candidiase e tinea versicolor






Tolnaftato
 Age distorcendo as hifas e interrompendo o
crescimento micelial
 Ativo contra Epidermophyton, Microsporum
e Malassezia spp.
 No age contra Candida
 Usado p/ tratar tinea pedis, cruris e
corporis
 Disponivel como p, creme e soluo1%

ANTIFUNGICOS - MECANISMO AO


Ncleo



Sntese RNA defeito 5 Flucitosina


Rompimento fuso cromtico - Griseofulvina

Membrana Plasmtica



Integridade Mb Polinicos
Sntese Ergosterol





Esqualeno Epoxidase Alilaminas


14 a- demetilase Lanosterol Azis
14 redutase e 7-8 Isomerase - Morolfinas

Parede Celular


Sntese Glucanas (beta 1-3) Lipopeptideos Equinocandinas

ANTIFNGICOS














ESPECTRO
ANFOTERICINA B (ev)
Todos fungos
CASPOFUNGINA (ev)
Candida, Aspergillus
FLUCONAZOL (oral/ ev)
Candida spp.
ITRACONAZOL (oral/ ev)
Candida, Aspergillus
Dermatofitos
VORICONAZOL (oral/ ev)
Candida, Aspergillus,
Fusarium
POSACONAZOL (oral/ ev)
Mucor














INATIVO (pouco ativo)


ANFOTERICINA B
Fusarium, Mucor
CASPOFUNGINA
Fusarium, Mucor
FLUCONAZOL (oral/ ev)
C. krusei, C.glabrata*
Fusarium, Aspergillus
ITRACONAZOL
Fusarium, Mucor
VORICONAZOL
Mucor

DROGA
Anfo B
Fluconazol
Itraconazol
F. lipdicas
Voriconazol
Caspofungina

PROBLEMA
Toxicidade
Filamentosos
Farmacocintica
Alto custo
Alto custo
Alto custo