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Farmacologia
PRINCIPAIS
ANTIFUNGICOS
DE USO CLINICO
Profa. Ms. REGINA M. B. QUESADA
Imunossupresso crnica
Aids
Transplantados
Neoplasias
Hematolgicas
Tumores slidos
Outros Tratamentos
Imunossupressivos
Imunossuprimidos
UTI
Queimados
Pacientes
Cirrgicos
Neonatologia
Introduo
Ultimas 2 dcadas - aumento de infeces
fngicas
Candidemia - causa significativa sepse
Incidncia IF aumentada - associada > No.
indivduos sob supresso imune:
Principais fatores predisponentes IF: transplantes
de rgo; quimioterapia - tumores slidos e
mielognicos; infectados c/ HIV
Fungos so eucariotos, c/ parede celular rgida quitina (polmero de N-acetil-glicosamina)
Membranas celulares fngicas contendo ergosterol
til p/ao frmacos
Colesterol existente membranas de mamferos
Introduo - Antifngicos
No.
Classificao Antifngicos
Grupos Qumicos
Antisspticos
Tintura de iodo
Pomada de Whittfield
Tintura de Castellani
Violeta de Genciana
Permanganato de potssio
Amorolfina
Butenafina
Clotrimazol
Ciclopirox
Econazol
Griseofulvina
Miconazol
Naftifina
Nistatina
Oxiconazol
Sertaconazol
Sulconazol
Terbinafina
Terconazol
Tioconazol
Toinaftato
CLARK et al., 2013
Albaconazol*
Anfotericina B
Anidulafungina
Aminofungina*
Caspofungina
Cetoconazol
Flucitosina
Fluconazol
Itraconazol
Lipossomais
Micafungina
Posaconasol
Ravuconazol*
Voriconazol
Alilaminas Mecanismo de Ao
Alilaminas Terbinafina
Via oral - bem absorvida. Rpida e bem distribuda
diferentes tecidos do corpo.
Boa difuso atravs da derme, epiderme, secrees
serosas alcana bons nveis no estrato crneo.
Difuso pelo leito ungueal - principal fator na
rpida penetrao nas unhas. Encontrada nas unhas
mesmo aps trmino tratamento.
Metabolizada pelas enzimas do sistema CIP-450
heptico humano e os metablitos inativos so
excretados na urina
INTERAES C/ OUTRAS DROGAS - No inibida pelas
enzimas CIP-450. As concentraes so reduzidas
no sangue, quando administrada c/ Rifampicina,
que induz a produo das enzimas hepticas do
sistema CIP-450.
Alilaminas Terbinafina
TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS: Desconforto
abdominal, Nusea, Diarreia e Erupes cutneas.
Raros, mas graves: Sndrome de Stevens-Johnson
Eritema multiforme/ polimorfo e reaes
hepatotxicas c/ colestases e hepatites
Alilaminas Terbinafina
Nome comercial: Lamisil Novartis Pharmaceuticals
Apresentao: oral
Custo: (28cp 250mg) +/-R$157,00
Aspergillus, P. marneffei
RESISTENCIA ADQUIRIDA
Mutao no gene ErgA que codifica a Enzima
esqualeno epoxidase e confere alta
resistncia: A.nidulans, A.fumigatus, T.rubrum
PERES et al., An. Bras. Dermatol.vol.85,No.5, 2010
Compostos Azlicos
Grupo de agentes sintticos c/ muitos compostos
Efetivos no tto tpico ou sistmico de infeces
dermatofticas e formas superficiais de candidase
Membros deste grupo tem em comum um anel
imidazol ou triazol pela substituio de um Ncarbono
IMIDAZIS: 2N2 - anel azol: Cetoconazol, Clotrimazol,
Econazol, Isoconazol, Miconazol, Oxiconazol
Sertaconazol, Tioconazol
TRIAZIS: 3N2- anel azol: Fluconazol, Itraconazol,
Voriconazol, Posaconazol, Ravuconazol, Albaconazol
Cetoconazol- Mecanismo de Ao
Cetoconazol - Resistencia
Problema clnico significativo nos ttos prolongados
de pacientes c/ infeco avanada pelo HIV.
Mecanismos:Mutaes no gene da C1,4-alfadesmetilase, o que diminui a ligao dos azis.
Algumas cepas de fungos possuem capacidade p/
bombear o azol p/ fora da clula atravs da bomba
de efluxo.
FARMACOCINTICA
VO necessita do cido gstrico p/ dissoluo e
absoro pela mucosa intestinal. Frmacos que
aumentam pH gstrico como anticidos e os que
interferem na secreo cida, impedem a absoro
do Cetoconazol.
Cetoconazol - Farmacocintica
Cetoconazol
Inibe sntese do ergosterol
Nome comercial: Nizoral
Custo: cp 200mg: R$4,00 (ref)
Candida spp., C. neoformans, Malassezia
spp., dimrficos
No atua Aspergillus, Fusarium e
Zigomicetos
Fluconazol
FARMACOCINTICA
Absoro excelente e independe da acidez gstrica.
Ligao c/ protenas plasmticas mnima, pouco
biotransformado e Excretado por via renal
Ajustar doses em pacientes c/ funo renal
comprometida
EFEITOS ADVERSOS:
No causa efeitos endcrinos No interfere c/
sntese de andrognios
Pode inibir o sistema CIP na biotransformao de
outros frmacos: ciclosporina, fenitoina, varfarina
Nuseas, vmito e urticria
Teratognico - no usar em gestantes
Itraconazol
Triazol
Fluconazol
oral/ EV
Nome comercial: Zoltec (Pfeizer)
Itraconazol - Biotransformao
Triazol lipoflico
Itraconazol
Voriconazol
Triazol, c/ a vantagem de ser antifngico de amplo espectro.
Disponivel p/ uso em formulaes IV e oral e tem cerca de
96% de biodisponibilidade.
Aprovado p/ tratamento de Aspergilose invasiva, em
substituio a Anfo B. tambm aprovado p/ tratamento de
infeces graves causadas por Scedosporium apiospermum e
espcies de Fusarium.
Penetra bem nos tecidos, incluindo SNC e a eliminao
primariamente por biotransformao pelas enzimas CIP 450 2
C19, 2C9 e 34.
O nmero significativo de interaes farmacolgicas devido a
sua biotransformao pelas vrias enzimas hepticas pode
limitar seu uso.
Efeitos adversos so similares aos outros azis.
Altas concentraes prolongadas esto associadas c/
alucinaes visuais e auditivas.
Pozaconazol
Azlico
Voriconazol
No atua: Zigomicetos
Azlico
Ravuconazol
Posaconazol
Equinocandinas
Caspofungina
Deve ser utilizado nos casos de falhas ou
intolerncia a Anfotericina B ou aos Azois
Atividade contra: Aspergillus spp. e maioria
espcies Candida, principalmente Azis resistentes.
EFEITOS ADVERSOS : febre, urticria, nuseas, flebite
e rubor - liberao de histamina mastcitos
Necessrio ajustar dose na disfuno heptica,
mesmo moderada -Sem ajuste dose na Insuf.Renal
Administrao concomitante c/ indutores das
enzimas P-450, necessrio aumentar dose diria.
No usar junto c/ Ciclosporina, ocorre aumento das
transaminases hepticas.
Lipopeptideo semissinttico
Inibem sntese beta - 1,3- Glucanas
Glucanas so constituintes da parede celular
e agem na diviso e crescimento celular
fngico.
Interferem na atividade osmtica e na
seletividade da parede celular, levando a lise e
morte da clula fngica.
Drogas disponveis p/ administrao IV uma
vez ao dia
No agem: Fusarium spp., Zigomicetos e
Cryptoccocus spp.
Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina*
Equinocandinas
Caspofungina
Equinocandinas
Micafungina
Micafungina
Anidulafungina
Anidulafungina p liofilizado de 100mg, embalagem
c/ 1 frasco-ampola EV uso em adultos
Produzido pelo Aspergillus nidulans
P/ tratamento de Candidase invasiva, candidemia e
Infeces por A. fumigatus.
Rash, urticria, rubor, prurido, broncoespasmo,
dispneia e hipotenso, trombocitopenia,
coagulopatia, convulso, cefaleia, rubor, diarreia
HIPER- glicemia, uricemia, creatinina, gGT, FA,
AST/ALT, bilirrubinas, lipase
HIPO- calemia, magnesemia No usar em diabticos e sem interaes:
Ciclosporina, Tacrolimos e Rifampicina
Equinocandinas
Anidulafungina
Flucitosina - Mecanismo Ao
NUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOS
Flucitosina
Antimetablito pirimidina sinttico e deve ser usado em
associao c/ Anfo B, p/ tto micoses sistmicas e
meningites ocasionadas por:Cryptococcus spp. e
Candida albicans. fungisttico.
Quando associada ao Itraconazol eficaz no
tratamento da Cromomicose
RESISTENCIA
Diminuio dos nveis de qualquer das enzimas que
convertem 5FC em 5 Fluorouacil (5FU)
pelo aumento da sntese de citosina, razo pela qual
5FC no usada c/o antimictico nico.
A velocidade de emergncia das clulas fngicas
diminui - combinao c/ outro antifngico
Flucitosina - Farmacocintica
Bem absorvida VO. Distribui-se por toda gua
corporal e penetra bem no LCR
Resulta da biotransformao da 5-FC pelas
bactrias intestinais. Excreo do frmaco e seus
metablitos por filtrao glomerular. A dosagem
deve ser ajustada em pacientes c/ disfuno renal.
EFEITOS ADVERSOS: Neutropenia e trombocitopenia
reversveis. Depleo da Medula ssea dose-dpte
Cuidado c/ pacientes sob radiao /quimioterapia
c/ frmacos que deprimem medula ssea
Disfuno heptica reversvel - elevao das
transaminases e fosfatase alcalina
Distrbios gastrintestinais: nuseas, emese,
diarreia e enterocolite grave
NUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOS
Flucitosina
GRISEOFULVINA
Griseofulvina
MECANISMO DE AAO
Penetra na clula fngica por processo energiadependente
Impede interao entre alfa e beta-tubulinas, afeta a
montagem e funcionamento dos microtbulos
citoplasmticos e nucleares das clulas fngicas e
desfaz o fuso mittico da clula fngica.
Inibe o processo de multiplicao do fungo.
Griseofulvina Farmacocintica
Compostos Polinicos
Anfotericina B (Anfo B)
Griseofulvina
Anfotericina B
Mecanismo de Ao
Vrias molculas de Anfo B se ligam ao ergosterol
nas MB plasmticas das clulas fngicas formando
poros ou canais. Necessrios p/ as interaes
hidrofbicas entre o segmento lipoflico do
antibitico e o esterol
O poro formado desorganiza as funes da MB
fngica, ocorrendo extravasamento de eletrlitos
(K+, Na+) e outras molculas, resultando na morte
do fungo.
Antibiticos polinicos se ligam ao ergosterol - em
vez de colesterol e possuem certa especificidade.
Anfotericina B - Farmacocintica
Anfotericina B
Farmacocintica
Anfotericina B
Efeitos AdversosLeso renal
Polinicos
Anfotericina B desoxicolato
Ligam-se aos esteris Mb celular
Nistatina
Antimictico polinico semelhante Anfo B estrutura qumica, mecanismo de ao e perfil de
resistncia
Uso restrito - tpico em infeces causadas por
Candida spp., devido toxicidade sistmica
Absoro do TGI desprezvel
No deve ser usada por via parenteral
Administrada VO - bochechar e engolir, ou cuspir
Excreo quase completa pelas fezes
Efeitos adversos - raros, pois no absorvida
Nuseas e vomito podem ocorrer
EV
Nome Comercial: Fungison
Derivados Morfolinicos
Amorolfinas
Morfolinas - Amorolfina
Alterao estrutural Mb clula fngica
Loceryl (Galderma)
Nome Comercial:
Creme 20 g. - R$39,40
Esmalte terap. 2,5 mL - R$ 84,44
Espectro onicomicoses:
Candida spp.
Dermatfitos
No - dermatfitos
Ciclopirox
Inibe transporte de elementos essenciais na
clula fngica, desregulando a sntese de DNA,
RNA e protenas
Ativo contra: T. rubrum, E.floccosum e M.
canis, T.mentagrophytes, C. albicans e M.
furfur.
Xampu a 1% usado em dermatite seborreica.
Gel a 0,77% - usado na tinea pedis interdigital,
tinea corporis e dermatite seborreica.
Soluo a 8% uso em onicomicoses c/
envolvimento da lnula.
Creme e suspenso a 0,77% usado nas
dermatofitoses, candidiase e tinea versicolor
Tolnaftato
Age distorcendo as hifas e interrompendo o
crescimento micelial
Ativo contra Epidermophyton, Microsporum
e Malassezia spp.
No age contra Candida
Usado p/ tratar tinea pedis, cruris e
corporis
Disponivel como p, creme e soluo1%
ANTIFUNGICOS - MECANISMO AO
Ncleo
Membrana Plasmtica
Integridade Mb Polinicos
Sntese Ergosterol
Parede Celular
ANTIFNGICOS
ESPECTRO
ANFOTERICINA B (ev)
Todos fungos
CASPOFUNGINA (ev)
Candida, Aspergillus
FLUCONAZOL (oral/ ev)
Candida spp.
ITRACONAZOL (oral/ ev)
Candida, Aspergillus
Dermatofitos
VORICONAZOL (oral/ ev)
Candida, Aspergillus,
Fusarium
POSACONAZOL (oral/ ev)
Mucor
DROGA
Anfo B
Fluconazol
Itraconazol
F. lipdicas
Voriconazol
Caspofungina
PROBLEMA
Toxicidade
Filamentosos
Farmacocintica
Alto custo
Alto custo
Alto custo