Interacción Entre Las Células Gliales y Neuronales y Su Papel en La Muerte y Sobrevivencia Neuronal

18/02/2016
INTERACCINENTRELASCLULASGLIALESYNEURONALESYSUPAPELENLAMUERTEYSOBREVIVENCIANEURONAL
Archivosdeneurociencias(Mxico,D.F.)
versinimpresaISSN01874705
Arch.Neurocien.(Mex.,D.F.)vol.9no.1Mxicomar.2004
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ArchNeurocien2004Vol.9(1):3946
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INTERACCINENTRELASCLULASGLIALESY
NEURONALESYSUPAPELENLAMUERTEY
SOBREVIVENCIANEURONAL
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OCTAVIOGARCA
LOURDESMASSIEU
DepartamentodeNeurociencias,InstitutodeFisiologaCelular,
UniversidadNacionalAutnomadeMxico.
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Correspondencia:
OctavioGarca.
InstitutodeFisiologaCelular,UNAM.
AP.70253,04510Mxico,D.F.
Email:ogarcia@ifc.unam.mx
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Recibido:3deoctubre2003
Aprobado:23deoctubre2003
RESUMEN
Elcerebroestconformadoporneuronasyclulasgliales,larelacinentreestosdostiposdeclulases
fundamentalparamantenerlahomeostasiscerebral.Laexcitabilidaddelasclulasnerviosasdependeengran
medidadelcidoglutmico,elprincipalneurotransmisorexcitadorenelcerebrodemamferos.Lasntesisyel
metabolismodelcidoglutmico,involucraunaestrecharelacinentrelasneuronasylasclulasgliales.Una
alteracinentrelossistemasneuroglialesglutamartrgicospuedeproducirlamuertedelasclulasnerviosasa
travsdeunmecanismodenominadoexcitotxico.Lamuerteexcitotxicasehaasociadoalaprdidaneuronal
queseobservadespusdeunepisodioisqumicoyenalgunasenfermedadesneurodegenerativas.Porotro
lado,lasinteraccionesneuroglialespuedenfuncionarcomosistemasdeneuroproteccinqueseactivanpara
contrarrestareldaoexcitotxicoatravsdeunaintensainteraccinmetablicaqueinvolucralaestimulacin
delagluclisisylaproduccindesustratosmetablicoscomoelpiruvatoyellactato,ascomolasntesisde
glutatin,entreotros.Enelpresentetrabajoserevisarelpapeldelossistemasneuroglialesglutamatrgicos
eneldaoysobrevivencianeuronaldurantelaisquemiacerebral.
PALABRASCLAVE:neuronas,glia,isquemia,glutamato.
ABSTRACT
Thebrainisconformedbyneuronsandglialcells,andtherelationshipbetweenthesetwotypesofcellsis
fundamentalinmaintainingcerebralhomeostasis.Theexcitabilityofnervecellsdependsmainlyonglutamic
acid,themayorexcitatoryneurotransmitterinmammalianbrain.Thesynthesisandmetabolismofglutamic
acid,involvesacloserelationshipbetweenneuronsandglialcells.Analterationoftheglutamatergicneuroglial
systemscanproducethedeathofneuronsthroughamechanismknownasexcitotoxicity.Excitotoxicdeathis
associatedwiththelossofneuronsobservedafteracerebralischemicepisodeandinsomeneurodegenerative
diseases.Ontheotherhand,neuroglialsystemsmighthaveaneuroprotectiveactiontopreventexcitotoxic
damagethroughanintensemetabolicinteractionwhichinvolvesthestimulationofglycolysisandtheproduction
metabolicsubstratessuchaspyruvateandlactate,aswellasglutathionesynthesis,amongothers.Thepresent
workreviewstheroleoftheglutamatergicneuroglialsystemonneuronaldamageandsurvivalduringcerebral
ischemia.
KEYWORDS:neurons,glia,ischemia,glutamate.
Elcerebrodelosmamferosestconstituidoprincipalmentepordosclasesdeclulas:lasneuronasylas
clulasgliales.Seestimaqueelcerebrohumanocontienemsde100milmillonesdeneuronasmientrasqueel
nmerodeclulasglialessuperaentre5y10vecesalapoblacinneuronal 1.Durantemuchotiemposepens
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S018747052004000100008
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queelpapeldelasclulasglialesestabalimitadoalmantenimientodelacitoarquitecturadelcerebro.Sin
embargo,enlasltimasdcadassehademostradoquelasclulasglialesestablecenunaestrecharelacincon
lasneuronasatravsdesistemasdenominadosneurogliales,queseencargandemantenerlahomeostasis
cerebral.
Lasneuronassonclulasaltamenteespecializadasymorfolgicamentepuedenserdivididasencuatroregiones:
elcuerpocelularosomaqueeselcentrometablicodelaclulalasdendritas,estructurasramificadasque
recibensealesdeotrasclulaselaxn,queseextiendeapartirdelsomadelaclulanerviosayqueconduce
lainformacinaotrasneuronas,porltimolasterminalespresinpticasqueconstituyenlaregindelaneurona
quepermitelacomunicacinconotrasneuronasatravsdeestructurasespecializadasllamadassinpsis.Las
clulasglialesasuvezseclasificanprincipalmenteentrescategoras:losoligodendrocitosylasclulasde
Schwannqueformanlamielina,unamembranaquesirvedebarreradeaislamientoyqueseencuentra
involucradaenlaconduccindelimpulsonerviosodelsistemanerviosocentralyperifrico,respectivamentela
microglia,formadaporclulasquerespondenaundaooenfermedadenelcerebro,activandounarespuesta
inflamatoriayfagocitandolasbridascelularesodetritus,porltimolosastrocitosquesecaracterizanportener
unaformaestrellada.Losastrocitosestnestrechamentevinculadosconlasneuronasenprocesoscomo:la
recapturadeneurotransmisoresliberadosdurantelatransmisinsinptica,elmantenimientodela
concentracindeK+ydelpH,latransferenciadesustratosmetablicosylaliberacindefactorestrficosque
promuevenelcrecimiento,maduracinyreparacindelasclulasnerviosas2.Recientemente,diversos
reportessugierenquelasclulasglialespuedentenerotrasfuncionesademsdelasyamencionadascomoson:
laregulacindelaexcitabilidadneuronal 3,4,5,elcontroldelamicrocirculacincerebral 6ylareconstitucinde
loscontactossinpticos5,loquehacequelacomunicacinentrelasclulasglialesylasneuronasseaesencial
paraelfuncionamientodelcerebro.Enestetrabajoserevisarculeselpapeldelossistemasneurogliales
glutamatrgicosysurelacinconlamuerteysobrevivenciacelularasociadasconlaisquemiacerebral.
Lasinapsisglutamatrgicacomounmodelodeinteraccindelossistemasneurogliales
Laexcitabilidaddelasclulasnerviosasdependeengranmedidadelaaccindelcidoglutmicooglutamato,
queeselprincipalneurotransmisorexcitadorenelcerebrodelosmamferos.Sinembargo,bajociertas
condicionesesteaminocidopuedeactuarcomounapotenteneurotoxina.Elmecanismofisiolgicoypatolgico
delaexcitabilidadneuronalinvolucraunaestrechacomunicacinentrelasclulasglialesylasneuronas7.La
estimulacindelasneuronasatravsdelasinapsisglutamatrgicaconsistebsicamenteenladespolarizacin
delasterminalessinpticasylaliberacinvesiculardelglutamatodelaterminalpresinpticaalespacio
sinptico(figura1).
Seestimaquelaconcentracindeglutamatoenlasvesculassinpticaspuedealcanzarunrangode60210mM
yenelmomentoqueseactivalasinapsisexcitadorasepuedenliberarentre2000a5000molculasde
glutamatoalcanzandounaconcentracindeentre15mMenelespaciosinptico8.Lasmolculasdeglutamato
tienenquerecorrerpordifusinunadistanciadeentre0.51mparapoderactivarareceptores
glutamatrgicosespecficosenlamembranapostsinptica(figura1).Porltimolosreceptoresaglutamato
puedenserdivididosendostipos:losreceptoresionotrpicosylosreceptoresmetabotrpicos.Losreceptores
ionotrpicoscontienenuncanalinicoespecficoparacationesyenbasealaespecificidaddelagonistason
clasificadosenreceptoresNMDA(NmetilDaspatato),AMPA(amino3hidroxi5metil4isoxasolpropionato)
yKainato.Laactivacindelosreceptoresglutamatrgicosenlamembranapostsinpticaproduceuncambioen
lapermeabilidadinicadelamembranayporlotantoexcitacinenlaneurona.LosreceptoresAMPAmedianla
transmisinsinpticaexcitadorarpidaysonpermeablesprincipalmenteaNa+.Sinembargo,elreceptora
AMPApuedeserpermeablealCa2+siestconformadopordeterminadassubunidades9.LosreceptoresaNMDA
sonbloqueadosfisiolgicamenteporMg2+ydemaneradependientedevoltaje.ParaquelosreceptoresNMDA
seactivenrequierendelaestimulacinpreviadelosreceptoresAMPA,ladespolarizacinproducidaporla
activacindestosliberaelMg2+queseencuentrabloqueandoelporodelreceptorNMDA,ydespusla
presenciadeglutamatojuntoconlaglicinahacenqueelreceptorentreensuestadoactivoloquepermitela
entradadeNa+yCa2+yporlotantolaexcitacindelaneurona(figura1).Porltimolosreceptores
metabotrpicosseencuentranacopladosaprotenasGymodulanlaproduccindemensajerosintracelulares
porlaactivacindelafosfolipasaC(PLC)odelaadenilatociclasa(AC)(figura1).porltimolaconcentracin
intracelulardelglutamatoenelcerebroesdeaproximadamente10mMmientrasquelaconcentracin
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extracelularesextremadamentebajacercade23M.CEnlopresedenteanteriormentecuandolasinapsis
excitadoraseactivalaconcentracindeglutamatoenelespaciosinpticopuedealcanzarunaconcentracinde
15m8,silaconcentracindeglutamatonodisminuyedespusdeserliberadoesteneurotransmisorpuede
resultartxicoalasneuronasinclusoaconcentracionesde10M,sipermaneceporuntiempoprolongadoenel
medioextracelular 10.Lasconcentracionesextracelularesdeglutamatoseregulanporlaaccindesistemasde
capturadealtaafinidaddependientesdeNa+localizadosenneuronasyclulasgliales(figura1).Despusde
actuarsobresusreceptores,elglutamatoeseliminadorpidamentedelespaciosinpticoenuntiempo
aproximadode50200s8finalizandoaslaactividaddelasinpsisexcitadora.Lacapturadeglutamatose
llevaacaboprincipalmenteporlosastrocitos,estacapturaesmayoraladelaspropiasneuronas
glutamatrgicasporloqueseconsideraquelaactivacindelostransportadoreslocalizadosenlosastrocitos,
eselmecanismopredominanteutilizadoenlossistemasneuroglialesparamantenerbajaslasconcentraciones
extracelularesdeglutamatoenelcerebro11.
Enlaactualidadsehanclonado5tiposdetransportadoresaglutamato,lospredominantementegliales
conocidoscomoGLASTyGLT1clonadosoriginalmentedelcerebroderata,ysushomlogoshumanosEAAT1y
EAAT2,respectivamente.EltransportadorEAAC1ysuhomlogoenhumanosEAAT3queselocaliza
principalmenteenlasclulasneuronales,eltransportadorEAAT4expresadoenclulascerebelaresdePurkinje,
yfinalmenteeltransportadorEAAT5expresadoenretina.Enlosltimosaossehademostradoquetantoen
neuronascomoenclulasglialesexisteunaexpresindiferencialdelostransportadoreseinclusouna
colocalizacindelosdiferentessubtiposdetransportadoresaglutamatoenlasclulas 12
Lacapturadeglutamatoestimulalagluclisis
Lacapturadeglutamatoporlostransportadoresrequieredeenerga.Elcostoenergticodeestacaptura
requierede1molculadeATPpormolculadeglutamatotransportadaasociadaa3ionesdeNa+12.ElATP
requeridoparaeltransportedeglutamatoesobtenidopormediodelaoxidacindelaglucosacapturadapor
transportadoresespecficosubicadosenlosastrocitos.DuranteelprocesoglucolticoseproducendosATP,un
ATPesusadoparalaexpulsindelosionesNa+porlaATPasaNa+/K+yelotroATPesutilizadoparala
sntesisdeglutamina,ademsdeproducirsedosmolculasdelactatoporcadamolculadeglucosa.Seha
propuestoquelaactivacinfisiolgicadelasinapsisglutamatrgicapodraestimularlagluclisisdelos
astrocitos13atravsdelsiguientemecanismo:unavezliberadoelglutamatodelasterminalespresinpticasel
neurotransmisorseracapturadoprincipalmenteporlostransportadoreslocalizadosenlosastrocitos.Comoel
glutamatoescotransportadoconionesNa+causaraunincrementoenlaconcentracinintracelulardeNa+en
losastrocitosloqueconduciraalaactivacindelaATPasaNa+/K+(figura2).LaactivacindelaATPasaNa+
/K+estimularalagluclisis13.Adicionalmenteelglutamatoqueescapturadoporlosastrocitospuedeser
metabolizadopordiversasvasyserutilizadoenlaformacindeglutaminaoentrarenelciclodelcido
tricarboxlicoyservircomounafuenteenergtica(figura2).Laformacindeglutaminaescatalizadaporla
glutaminasintetasaunaenzimalocalizadaenlosastrocitosyenmenorcantidadenlosoligodendrocitos,pero
ausenteenlasneuronas.Elmetabolismooxidativodelglutamatoesiniciadoporsuconversina
cetoglutarato,mismoqueesutilizadoenelciclodelcidotricarboxlicoestopuedesermediadoporla
glutamatodeshidrogenasaoportransaminacin11.
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Metabolismodelglutatinenlossistemasneurogliales
Comparadoconotrosrganosdelcuerpo,elcerebroeselrganomssusceptiblealdaooxidativodebidoa
diversosfactoresqueincluyenlaaltautilizacindeloxgeno,lapresenciadeunexcesodecidosgrasos
insaturadosquesonblancodelaperoxidacinlipdica,labajaomoderadaactividaddeenzimasantioxidantes
comolasuperxidodismutasa(SOD)ylacatalasa,ylapresenciadegrandesconcentracionesdehierroque
favorecenlaformacindeespeciesreactivasdeoxgeno(ERO).LasEROsonespeciesqumicasdeoxgenoque
presentanunoomselectronesdesapareadosensultimoorbital,estainestabilidadlosvuelvereactivos
pudiendoalterarlaestructuramoleculardelpidos,protenasycidosnuclicos.LageneracindeEROes
rpidayconstanteenelcerebro,yaqueesterganoutilizacercadel20%deloxgenoconsumidoporelcuerpo,
perosoloconstituyeun2%desupeso,loqueindicaqueenelcerebroexisteungranmetabolismooxidativo.
Porlotanto,ladetoxificacindelasEROesesencialenelcerebroparaevitareldaooxidativo.
Eltripptidoglutatin(GSH,Lglutamilcisteinilglicina),esunsistemamuyimportanteparaladefensa
celularcontralasERO.EnelcerebrolaconcentracindeGSHtieneunrangodeaproximadamente1a3mM.En
particular,laconcentracindeGSHenlosastrocitosesde1650nmol/mgprotenayesmayorqueenlas
clulasneuronales14.ElGSHreaccionadirectamentecontralosradicaleslibresatravsdereacciones
enzimticasynoenzimticas.EnlasreaccionesnoenzimticaselGSHreaccionaconradicalestalescomoel
aninsuperxido,elxidontricooelradicalhidroxil,mientrasqueenlasreaccionesenzimticaselGSHesel
donadordeelectronesparalareduccindeperxidosenunareaccincatalizadaporlaglutatinperoxidasa
(GPx).ElproductofinaldelaoxidacindelGSHeselglutatindisulfido(GSSG).ElGSHesregeneradodel
GSSGporlareaccincatalizadaporlaglutatinreductasa(GR)15
ElGSHessintetizadoporlaaccinconsecutivadedosenzimas,laglutamilcisteinasintetasaqueutilizaal
glutamatoyalacistenacomosustratosformandoeldipptidoglutamilcisteina(GluCys).Posteriormenteel
GluCysescombinadoconlaglicinaparagenerarGSHpormediodeunareaccincatalizadaporlaglutatin
sintetasa(figura2).Elcontenidodeglutatinenlasclulasnerviosasdependefuertementedeladisponibilidad
desusprecursores.Enelcerebrolosastrocitosaportanalasneuronasprecursoresnecesariosparalasntesis
deGSHporloqueseestableceunainteraccinmetablicaenlossistemasneurogliales.Seproponequeel
GSHespreviamentesintetizadoenlosastrocitosyliberadodeestosehidrolizadoporunaectoenzimaconocida
comoglutamiltranspeptidasa(GT),localizadaenlamembranaplasmticadelosastrocitos.Enestareaccin
seproduceeldipptidocisteinilglicina(CysGly)yGlu.ElCysGlyesdisociadoporunaectopeptidasalocalizada
enlasneuronasgenerandocistenayglicinaquesoncapturadosdemaneraindependienteporlasneuronasy
utilizadosparavolverasintetizarGSH(figura2).Laglutaminaliberadadelosastrocitosesusadaporlas
neuronascomounprecursordelglutamatonecesariocomoneurotransmisoryparalasntesisdeGSH14(figura
2).Sinembargo,enlasneuronasladisponibilidaddelacistenaeselpasolimitanteparalaformacindeGSH.
RecientementealgunostrabajoshanreportadoquelacapturadecistenanecesariaparalasntesisdeGSH,est
asociadaalacapturadeglutamatoatravsdelostransportadoresneuronales16,17.
Lamuerteexcitotxicaylossistemasneurogliales
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Comomencionamosanteriormenteunincrementoenlaconcentracinextracelulardeglutamatopuederesultar
txicoparalasclulasnerviosas.Elefectotxicodelglutamatoseconocedesdefinalesdeladcadadelos50's
delsiglopasadocuandoLucasyNewhouse18,demostraronquelaadministracindelglutamatoyanlogosde
esteaminocidoproducandegeneracinenlasclulasnerviosasdelaretina.PosteriormenteOlney19,propuso
quelamuerteneuronalinducidaporesteaminocidosedebaaunadespolarizacinprolongadadelas
neuronas,acuandoeltrminoexcitotoxicidadparareferirsealdaocelularproducidoporlaactividad
prolongadadelosreceptoresglutamatrgicos.Enparticular,laactivacindelreceptorNMDAhasidolava
mejorcaracterizadadelamuerteexcitotxica.SeproponequelaexcesivaestimulacindelreceptorNMDA,
conduceaunaentradamasivadeCa2+alaclulaactivandounavariedaddeenzimascelularesdependientesde
esteintalescomoproteasas,lascualescontribuiranaldaocelularaldegradarprotenasestructurales
fosfolipasascontribuyendoalarupturadelamembranacelularendonucleasas,generandoalteracionesenel
DNAylaactivacindelasintasadexidontrico(NOS),enzimainvolucradaenlageneracindexidontrico
(NO),yunasubsecuenteproduccindeERO20(figura3).Recientementesehapropuestoquelamitocondria
podratenerunpapelpreponderanteenlamuerteexcitotxica21.Diversasevidenciasexperimentalessugieren
quelamuerteexcitotxicaesuneventocomnquesepresentaenalgunosdesrdenesneurolgicoscomola
isquemiacerebral,lahipoglicemiaylaepilepsia,yenalgunasenfermedadesneurodegenerativascomolade
Huntington,AlzheimeryladeParkinson22.
Sinembargo,entodasestascondicionessedesconoceculeselorigendelglutamatoimplicadaenlamuerte
excitotxica.Algunosestudiossugierenqueunaalteracindelostransportadoresencargadosremoverel
glutamatodelespaciosinpticopodranfavorecerelincrementoenlaconcentracinextracelulardeeste
neurotransmisoryconellolamuerteexcitotxica.Estaalteracinocurrirasubsecuentementealadeficiencia
energticaporejemplo,durantelaisquemiacerebralladrsticadisminucinenlosnivelesdeATPpodra
generarunmalfuncionamientodelaATPasaNa+/K+.Estoprovocaraelcolapsodelosgradientesinicos
afectandodirectamentelaactividaddelostransportadoresdeglutamatoquesondependientesdeNa+,
produciendosufuncionamientoinverso,ounadeficienciaenlacapturadeesteaminocido,tantoenneuronas
comoenclulasgliales23.LapresenciadeNOtambinpodrainfluirenlafuncininversadelos
transportadoresyproducirunincrementodelaconcentracinextracelulardeglutamatodurantelaisquemia.
Estemecanismoestrelacionadoconlarespuestainflamatoriaqueseobservadespusdeldao
cerebrovascularlacualestimularalaproduccindeNOenlosastrocitos.ElNOpodradifundiralasneuronase
inhibirsurespiracinydisminuirlosnivelesdeATP,locualfavoreceralaliberacindeglutamatoalespacio
extracelularatravsdeunfuncionamientoinversodeltransportador.Estopodraocurrirtambinenlos
astrocitos.Elglutamatoliberadoporlagliaylasneuronasestimularaalosreceptoresglutamatrgicosdelas
neuronasvecinasyproduciraunamuerteexcitotxica24.Porotrolado,enexperimentosconratonesknockout
delostransportadoresglialesGLASTyGLT1,seobservunincrementoenlosnivelesextracelularesde
glutamatoylapresenciademuerteexcitotxica,mientrasqueenlosanimalesknockoutdeltransportador
neuronalEAAC1nosepresentabaneurodegeneracin25.Asuvez,lainhibicindelaexpresindelos
transportadoresglialesfavorecelaprdidaneuronalylageneracindecrisisepilpticas26,yexacerbaeldao
neuronalisqumico27
Lainteraccinneuroglialdurantelaisquemiacerebral
Duranteunprocesopatolgicocomolaisquemiacerebral,lossistemasneuroglialespuedenserafectados
provocandoundesajusteenlahomestasiscerebralquepuedeconduciralamuertecelular.Sinembargo,la
duracindelperiodoisqumicopuededeterminarsieldaocelularocurreenlasneuronasoenlosastrocitos.
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Porejemplo,enlaisquemiageneradaporlaoclusinde4vasoscerebralessehaobservadoqueunperiodode
23minutosdeisquemiaessuficienteparaproducirdaoneuronalmientrasquelosastrocitossufrendao
despusunperiodoisqumicode30a60minutos.Estosresultadossonsimilaresalosobservadosenla
isquemiageneradaporlaoclusindearteriacerebralmedia.Enestemodelosehareportadoqueunperiodo
isqumicode40minutosessuficienteparaproducirmuerteneuronalmientrasquelosastrocitosrequierenun
periodoisqumicode360minutos28.Encultivoscelularesexpuestosaprivacindeglucosayoxgeno(DGO),
condicionesutilizadascomomodelodeisquemiainvitro,duranteunperiodode4560minutospuedeserletal
paralasneuronasperonoparalosastrocitos.Laprdidaneuronalylasobrevivenciadelosastrocitosestaran
asociadasconlacapacidaddelasclulasparamantenerelpotencialdemembranamitocondrialylosnivelesde
ATP,ademsdequesehasugeridounaproduccindiferencialdeERO,yaqueenlasneuronasseproduce
preferentementesuperxido(O 2 .)yenlosastrocitosseproduceNO29.Elhechodequelosastrocitospuedan
tolerarconmayoreficienciaunperiodoisqumicopuedeestarrelacionadoconsuactividadmetablica2,conla
eficaciaparacapturarglutamato11yconunmenornmerodereceptoresglutamatrgicostipoNMDA30.Sin
embargo,algunostrabajoshandemostradoquelasclulasglialespuedensufrirdaoexcitotxicocuandoson
expuestasaaltasconcentracionesdeglutamato(110mM)porperiodosprolongados(de1624horas) 31
Porotrolado,elglucgenoesunagranreservadeenergayenelcerebroseencuentraselectivamente
localizadoenlosastrocitos.Bajocondicionesdeprivacinenergticaesutilizadoparamantenerlosnivelesde
ATP.LosastrocitosdecortezaderataexpuestosaunaDGOpuedenmetabolizarelglucgenoyutilizarla
gluclisisanaerobia,loqueincrementalaproduccindelactato 32.Sinembargo,lacapturadeglucosaen
astrocitostambinsepodraincrementarbajocondicionesisqumicascomounmecanismoquepermitira
generarATPyconservarlaactividaddelaATPasaNa+/K+.Assemantendraelfuncionamientonormaldel
transportadordeglutamatoevitandolamuerteexcitotxicaenlasneuronas,alsersteremovido 13,33.El
incrementoenlaactividadglucolticaenlosastrocitospodragenerarunincrementoenlaproduccindelactato
queserautilizadocomounsustratometablicoporlasneuronasencondicionesdedeficienciaenergticacomo
elcasodelaisquemiaylahipoglucemia33,34.Estahiptesisesapoyadapordiversasevidenciasobtenidasde
experimentosinvivoeinvitroquedemuestran:1.queexisteunincrementoenlaconcentracindelactato
durantelaisquemiacerebral 35,2.queellactatoesaltamenteoxidadoporlasneuronas36y3.queellactato
mantienelosnivelesdeATPypromuevelasobrevivenciayactividadneuronalcuandolosnivelesdeglucosa
sonbajos32,35.Enausenciadeunsustratometablicoadecuado,lasneuronaspuedentransformarellactatoen
piruvatoyposteriormenteincorporarloalciclodeloscidostricarboxlicosvalaformacindeacetilCoA
generando18ATPpormolculadelactato32.Tambinsehapropuestoquealgunosdeloscarbonesdela
molculadelactatopuedanincorporarseapozasdeaminocidostalescomolosneurotransmisoresglutamato,
aspartatoyGABA2.Adems,laexistenciadetransportadoresespecficosparalactatoenastrocitosyneuronas
apoyalaexistenciaunmecanismocoordinadoenambasclulas37.Sinembargo,esposiblequelosastrocitos
nosololiberenlactatosinotambinpiruvato38.Elpiruvatoliberadoporlosastrocitospodraprotegeralas
neuronasdeundaotxiconoactuandoslocomounsustratoenergticosinotambincomounatrapadorde
radicaleslibres38,39.Estaideaesapoyadaendiversostrabajosquedemuestranqueelpiruvatopuede
funcionarcomounexcelentecompuestoneuroprotector 3844.
Durantelaisquemiacerebrallossistemasneuroglialestambinpuedenserafectadospordaooxidativo
subsecuentealareperfusinposisquemia.Porotrolado,existenreportesdondesedemuestraqueanimales
quetienendisminuidoslosnivelesdeGSHsonmssusceptiblesaldaoisqumico45,yquedurantela
isquemiacerebralexisteunaelevadaconcentracinextracelulardeGSH.Esteltimofenmenopuedeserel
resultadodelacapacidaddelasclulasdelcerebro,enparticulardelosastrocitos,paraliberarestetripptido
46.ElGSHesunantioxidantemuyimportantecontralatoxicidaddelperxidodehidrgeno(H O ).ElH O
2 2
2 2
esunperxidoquesegeneraenaltasconcentracionesenelcerebroyquepodraestarinvolucradoenlos
procesosneurodegenerativosasociadosconlaenfermedaddeParkinson,ocontribuiraldesarrollodela
enfermedaddeAlzheimer 47,48.LadeplecindeGSHesunodelosprimerosindicadoresdeestrsoxidativo
durantelaprogresindelaenfermedaddeParkinsonyalparecerladeplecindeGSHesparalelaala
severidaddelaenfermedad49.Enalgunosreportesseproponequeunsoloastrocitopodraprotegera20
neuronascontralatoxicidaddelH2O2 50yqueladeplecinenlosnivelesdeGSHpodraestarinvolucradaala
alteracindelfuncionamientodelostransportadoresdeglutamato,afectandodirectamentelacapturay
concentracindelossustratosnecesariosparalasntesisdeGSH51,52.Porotrolado,laproduccindeNAD(P)H
necesariaparalaformacindeGSHseobtieneprincipalmenteatravsdelavadelaspentosasfosfato.Seha
demostradoqueenastrocitoselflujodelavadelaspentosasfosfatoesmayorconrespectoalasneuronasy
seincrementahastatresvecesduranteunaexposicindeH2O2 53,54.
ComomencionamosanteriormentelosastrocitosestninvolucradosenlasntesisdeGSHneuronalayudandoa
estasclulasaprotegersecontraundaooxidativo.Sinembargo,losastrocitostambinpodranserms
tolerantesaldaooxidativoporquepresentanunamayoractividaddeenzimasantioxidantescomolacatalasa,
yunaconcentracin2.5vecesmasaltadevitaminaEquelasneuronas,lacualesnecesariaparaevitarla
peroxidacinlipdica.Laprdidaoalteracindelasdefensasantioxidantesenlossistemasneuroglialestambin
podracontribuiraladisminucindelosnivelesdeATPqueseobservadurantelaisquemiacerebral,pues
algunasEROpuedeninhibirlaactividaddediversoscomplejosdelacadenadetransportedeelectrones(CTE)
mitocondrial.PorejemplodurantelaDGOladisminucindelosnivelesdeATPpodraestarasociadaala
inhibicindelcomplejoIenlasneuronasmientrasquelosastrocitosnomuestrandisminucindelaactividadde
laCTEmitocondrial,ytampocounadisminucinenlosnivelesdeATP54.Lainhibicindeloscomplejosdela
CTEmitocondrialesenlasneuronascorrelacionaconunamayordaocelularmientrasquelosastrocitosalno
presentarestainhibicinpuedentolerarlapresenciadeERO55.Adicionalmente,elNOproducidoenlaglia
duranteunarespuestainflamatoria,sepodradifundiraotrasneuronasyafectarsusmitocondriasproduciendo
unadisminucinenlosnivelesdeATP,yaseadirectamenteoatravsdelaformacindeperoxinitrito
(ONOO)24,55.
CONCLUSIN
Lasinteraccionesentreneuronasyastrocitossonnecesariasparamantenerlahomeostasisenelcerebroya
queexisteunaestrecharelacinentreambostiposdeclulas.Lasobrevivenciaymuertecelularquese
presentaenalgunasenfermedadesneurodegenerativasodurantelaisquemiacerebralpodraestarvinculadano
sloalascaractersticasparticularesdecadatipocelular,sinotambinalainteraccinfsica,metablicay
fisiolgicaqueexisteentreestasclulas.
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AGRADECIMIENTOS
EstetrabajofuerealizadograciasalapoyoIN222503(PAPIIT)aLourdesMassieuyunabecadeCONACYT
163330yDGEPUNAMaOctavioGarca.
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Interacción Entre Las Células Gliales y Neuronales y Su Papel en La Muerte y Sobrevivencia Neuronal

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