PROJETO DE AO EM SADE INDIVIDUAL DESENVOLVIDO NO

PROGRAMA DE INTEGRAO COMUNITRIA (PIC)

FIQUE LIGADO: HEPATITE C

Amely Covalero

Projeto de ao em sade individual apresentado

Faculdade de Medicina - FACERES, como requisito parcial
para obteno de nota da disciplina Programa de Integrao
Comunitria (PIC), sob a superviso da Preceptora Andiara
Arruda.

SO JOS DO RIO PRETO

2015

SUMRIO
1

1 .INTRODUO..............................................................................................................

2 .JUSTIFICATIVA...........................................................................................................

3. OBJETIVOS................................................................................................................... 4
4.METODOLOGIA ..........................................................................................................

4.1.Local da Ao em Sade...............................................................................................
4.2. Casustica.....................................................................................................................
4.3. Material utilizado.........................................................................................................
FISIOPATOLOGIA 5
5. REFERNCIAL TERICO........................................................................................
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................................

1. INTRODUO
2

2.JUSTIFICATIVA
O projeto necessrio para enfatizar a importncia da conscientizao a respeito das seguintes
doenas: hepatite B, C, HIV.
3. OBJETIVOS
Preveno e orientao a respeito das principais doenas que afetam a sade da mulher, alm da
identificao de grupos de risco, pacientes que apresentam sintomas das doenas citadas e seu
encaminhamento para a unidade de sade adequada.
4. METODOLOGIA
4.1 .Local da Ao em Sade
A ao ser realizada na sala de espera da UBSF Maria Lcia.
4.2. Casustica
Os participantes da ao sero os acadmicos de medicina da faculdade CERES que
estagiam na UBSF Maria Lcia e os pacientes que aguardam atendimento na UBSF Maria
Lcia.
4.3. Material utilizado
Os materiais utilizados sero panfletos sobre os temas abordados.

A hepatite C vem sendo estudada h vrios anos, mesmo antes da descoberta do vrus causador da
doena o Vrus da Hepatite C (VHC) h 10 anos. Nesta ltima dcada, entretanto, houve
avanos significativos no entendimento de sua epidemiologia, modos de transmisso, patognese,
diagnstico e teraputica.

Sabemos hoje que, a hepatite C compete com a doena heptica alcolica como a maior causa de
doena crnica do fgado, podendo ser a vencedora em vrias reas geogrficas. Estima-se que 3
% da populao mundial esteja contaminada, sendo relevante o nmero de pessoas que
desconhece o fato de albergar o vrus. Um estudo populacional na cidade de So Paulo mostrou
prevalncia de 1 a 4% de anti-VHC, variando com a faixa etria6. As altas porcentagens de
cronicidade da doena, seu potencial evolutivo para cirrose e hepatocarcinoma, assim como o
fato de ser a mais freqente etiologia diagnosticada em casos de transplante heptico, fazem com
que constitua grave problema de sade pblica.

O AGENTE VIRAL E SUA TRANSMISSO

O VHC um vrus RNA da famlia flaviviridae, com genoma em fita simples de polaridade
positiva medindo 9,7 kilobases de comprimento. Na poliprotena, com uma longa fase de leitura
aberta (open reading frame) distinguem-se as protenas estruturais: core, E1 e E2 e as no
estruturais ou NS (1 a 5), essas ltimas responsveis pela replicao viral. A anlise filogentica
das seqncias genmicas permitiu a caracterizao de 6 gentipos (1 a 6) que so subdivididos
em grupos a, b, c, etc. Dentro de um mesmo gentipo e subtipo podemos ainda ter variaes do
VHC, que so denominadas quasispecies. Isso possvel devido replicao imperfeita do vrus,
com o surgimento de pequenas e constantes mutaes. A maior ou menor diversidade das
quasispecies parece estar relacionada com a presso imunolgica, j que costuma ser pequena nas
fases iniciais da doena, com aminotransferases normais, sendo de alta heterogeneidade nos casos
de doena heptica mais avanada e/ou baixa resposta teraputica.
A grande dificuldade de estudo da hepatite C reside no fato de ser o VHC um patgeno humano,
no havendo animal de experimentao ou meios de cultura que se adaptem pesquisa, exceto o
chimpanz, de custos proibitivos. Nas poucas investigaes experimentais recentes, estudos
demonstram que chimpanzs se reinfectam com vrus homlogos e heterlogos, mesmo na
presena de anticorpos neutralizantes. Ratos transgnicos que conseguem expressar a protena do
core desenvolveram esteatose heptica no incio da infeco pelo VHC, evoluindo posteriormente
para carcinoma hepatocelular. J as protenas E1/E2, nesse mesmo modelo animal, provocaram o
desenvolvimento de manifestaes extra-hepticas, em glndulas salivares e lacrimais,
semelhantes sndrome de Sjgren.
Demonstrou-se que o VHC o agente causal de mais de 90% das hepatites ps-transfusionais.
Assim, todas as pessoas que receberam transfuso de sangue ou hemocomponentes at o incio
dos anos 90, com ou sem histria de hepatite ps-transfusional, devem ser avaliadas para
provvel contaminao com o vrus da hepatite C. No Brasil, a partir de 1993, h a
obrigatoriedade dos testes sorolgicos (anti-VHC) em candidatos a doadores de sangue. Assim, a
hepatite ps-transfusional tornou-se rara, mas outros meios, parenterais ou no, continuam a
disseminar a doena. Alm dos produtos do sangue, agulhas/seringas contaminadas ou mesmo a
inalao de drogas com o uso de espelhos e canudos contaminados so vias importantes.
Outras formas parenterais de contaminao so os procedimentos mdicos, odontolgicos, de
acupunturista ou de tatuagem. Portanto, qualquer material cortante ou perfurante pode ser veculo
4

transmissor do vrus de uma para outra pessoa, como o alicate da manicura, a lmina do barbeiro
ou mesmo a escova de dentes, compartilhada por cnjuges ou filhos. Em nosso meio39,
demonstramos que dentre os casos eventualmente rotulados como espordicos por serem
afastados transfuso de sangue ou o uso de drogas ilcitas, houve uma porcentagem significativa
de pacientes com cirurgias prvias e/ou atendimentos mdicos de urgncia em prontos-socorros
ou ainda a hiptese j confirmada de contaminao mdica durante o ato cirrgico.
Dentre as formas no-parenterais de transmisso da hepatite C torna-se importante de
ressaltarmos a possibilidade da transmisso sexual. Embora pouco eficiente, deve-se examinar e
alertar o parceiro sexual, particularmente nos indivduos promscuos, para os quais mandatrio
o uso de preservativos. Aos casais monogmicos de longa data, sem doenas sexualmente
transmissveis, facultativo o uso continuado de preservativos, sendo possvel a gravidez. Em
nossa experincia, como na de vrios autores, os ndices contaminao do parceiro sexual variam
de 6 a 10%. A disseminao intrafamiliar tambm pode existir, possivelmente por
compartilharem materiais cortantes ou ento pela exposio de ferimentos abertos. A transmisso
materno-fetal, to importante na hepatite B, revela-se pouco significativa na hepatite C, podendo
ocorrer particularmente no momento do parto. Diferentemente da hepatite B, no existe profilaxia
para o recm-nascido, que ter o anti-VHC da me nos primeiros 6 a 12 meses de vida. Nos
diferentes estudos, os anticorpos costumam desaparecer nesse perodo, podendo haver verdadeira
contaminao com permanncia do RNA-VHC em raros casos, principalmente quando da coinfeco VHC e HIV44.
O tempo de incubao da hepatite C mostra-se bastante varivel, de 1 a 13 meses, com mdia de
8. Logo aps a contaminao, o melhor marcador e nico disponvel at o presente a
determinao do RNA-VHC, j que os anticorpos surgem apenas 4 a 20 semanas aps o contgio.
Como as formas anictricas da hepatite C correspondem a cerca de 70% dos casos, os indivduos
contaminados evoluem para a cronicidade totalmente assintomticos, sem terem conhecimento da
presena do anti-VHC ou mesmo do aumento de enzimas hepticas, como a ALT. Nessa fase de
janela imunolgica ou seja de presena do RNA-VHC ainda com anticorpos negativos pode
ocorrer contaminao parenteral, tanto por transfuso sangnea como pelo uso de drogas ilcitas
e outros. Outra situao freqente a do acidente com agulha, em pessoal de sade, ao lidar com
enfermos contaminados pelo VHC. Os vrios estudos demonstram que as possibilidades de
adquirir hepatite C nesses casos mostra-se inferior a 10%, sendo desejvel determinar o RNAVHC entre 15 e 30 dias aps o acidente profissional, pois no h vacina protetora at o momento.
A deteco precoce da presena do vrus, sem hepatite aguda clinicamente manifesta, no indica
necessariamente o incio do tratamento, mas seguimento contnuo, para melhor definio do
diagnstico.
PATOGNESE
Os mecanismos responsveis pela persistncia da infeco pelo VHC no foram ainda
elucidados. A existncia de quasiespecies e a grande capacidade mutagnica do vrus propiciam o
constante escape intensa resposta imunolgica desenvolvida pelo hospedeiro. Assim, cerca de
85% dos indivduos infectados evoluem para a cronicidade. A infeco crnica pelo VHC, alm
de evoluir lentamente, em anos ou dcadas, costuma apresentar um amplo espectro clnico, desde
5

formas assintomticas com enzimas normais at a hepatite crnica intensamente ativa, cirrose e
hepatocarcinoma.
A longa evoluo da doena, a concomitncia de elevada carga viral, a ausncia de alteraes
enzimticas e alteraes histolgicas mnimas ou ausentes, constituem dados clnicos contrrios
ao efeito citoptico direto do VHC. Nos ltimos anos, diferentes pesquisas tm evidenciado que
as leses hepticas se relacionam a mecanismos imunomediados. A qualidade da resposta
imunolgica clula-mediada parece ser crucial para a eliminao ou persistncia do VHC,
conforme a hiptese mais aceita ultimamente. Os linfcitos TCD4, como se sabe, apresentam
respostas distintas Th1 e Th2. Enquanto as clulas Th1 secretam interleucina 2 e interferon gama
estimulando a resposta anti-viral do hospedeiro, as clulas Th2 produzem interleucinas 4 e 10,
que estimulam a formao de anticorpos e inibem a resposta Th1. O desequilbrio entre as
respostas Th1 e Th2 seria responsvel tanto pela incapacidade de eliminao do VHC como pela
maior ou menor gravidade da leso heptica. Porm, no se conhecem os elementos que
condicionam o desenvolvimento de um ou outro tipo de resposta imunolgica.
Outra importante linha de pesquisa na busca de elucidao patognica da hepatite C o estudo
das interaes entre protenas virais e do hospedeiro. Algumas protenas do VHC teriam
capacidade de disparar um sinal iniciador de processos celulares como proliferao, diferenciao
ou apoptose. Recente investigao, confirmando a importncia da protena X do VHB nesse
processo, demonstrou ainda que a protena do core do VHC teria o sinal mais potente para iniciar
as alteraes celulares.
Alm da presena do VHC em linfcitos e moncitos do sangue perifrico, foram detectadas
faixas negativas de RNA-VHC em clulas hematopoiticas, sugeridas como local extra-heptico
de replicao do VHC, influindo em sua patognese. Recentemente descreveu-se uma protena
CD81 e, que se ligaria frao E2 (envelope do vrus), funcionando como um receptor ou coreceptor, encontrado tanto em hepatcitos como em linfcitos perifricos. Assim, a neutralizao
do VHC poderia se fazer por intermdio desse receptor.
A leso hepatocelular se faz pelo reconhecimento imunolgico da clula infectada e sua
destruio. A dinmica desse processo mostra-se extremamente varivel, fazendo com que a
reao necro-inflamatria do fgado tenha diferentes intensidades. Admite-se que o processo
inflamatrio contnuo e ineficiente, em termos de eliminao total dos vrus, constitui o principal
responsvel pela fibrognese. Entretanto, como no existe uma correlao direta entre processo
inflamatrio e fibrognese, outros fatores devem estar envolvidos no desenvolvimento da fibrose
heptica, principal fator de progresso da doena.
Argumenta-se que fatores relacionados ao vrus, como carga viral e gentipo, poderiam
influenciar a evoluo da hepatite crnica pelo VHC. No existe consenso, entretanto, j que os
resultados das pesquisas so divergentes. Enquanto alguns estudos mostram nveis sricos mais
elevados em doenas mais avanadas, outros autores demonstraram de forma definitiva que
podem ocorrer nveis muito altos em pacientes com enzimas normais, sem grandes alteraes
hepatocelulares. Como os nveis sricos de RNA-VHC no refletem corretamente os nveis de
RNA-VHC intra-heptico, tornam-se necessrias investigaes sobre essa varivel, de mais
difcil acesso, assim como estudos sobre a replicao viral. Em relao ao gentipo, o mais
freqente deles - 1b reconhecidamente aquele com pior resposta teraputica, mas discutvel
6

ser ele causador de leses hepticas mais graves. Os estudos iniciais associavam o gentipo 1b
com evoluo mais freqente para cirrose e hepatocarcinoma, no confirmados quando afastados
elementos de confuso como idade, durao da infeco ou forma de aquisio do VHC. Ou seja
o gentipo 1b associava-se com pacientes mais idosos, com muito tempo de infeco ou nos
pacientes com doena adquirida por via transfusional. Estudos mais recentes demonstram que a
distribuio dos diferentes gentipos pode ser semelhante em pacientes com enzimas sricas
normais comparados queles com enzimas aumentadas.
A progresso da leso heptica, da hepatite crnica para cirrose, pode ainda relacionar-se a
fatores do hospedeiro, ou seja, sexo, idade, uso de lcool ou concomitncia com outros vrus. O
mais importante dos fatores do hospedeiro, entretanto, parece ser o seu estado imunolgico.
Assim, uma resposta imunolgica vigorosa pode eliminar o VHC em 15% dos indivduos que
entram em contato com ele, enquanto em pacientes crnicos, ou imunossuprimidos a doena
evolui mais rapidamente para cirrose e hepatocarcinoma quando comparada aos
imunocompetentes. Portanto, aps transplantes hepticos por cirrose com VHC, recomenda-se
que a terapia imunossupressiva seja a menor possvel5. Na co-infeco VHC-HIV, a progresso
da doena revela-se mais rpida, se comparada aos pacientes HIV negativos, de forma
semelhante ao que ocorre na co-infeco com o vrus da hepatite B.
Fatores hormonais e genticos devem estar implicados na patognese da hepatite pelo VHC,
sendo aceito que a doena costuma progredir mais rapidamente no sexo masculino. A idade do
paciente ao adquirir a infeco tambm mostra-se relevante, havendo pior prognstico naqueles
com idade superior a 40 anos. Outro importante fator, varivel independente no prognstico
evolutivo da fibrose heptica, o consumo alcolico. Os mecanismos, no bem elucidados,
envolvem aumento de carga viral induzida pelo lcool, assim como leses imunomediadas e
hepatotxicas.

DIAGNSTICO
O teste sorolgico para diagnstico de hepatite C, rotineiramente utilizado desde o incio dos
anos 90, um teste imunoenzimtico (ELISA) para deteco de anticorpos contra o vrus da
hepatite C (anti-VHC), que adquiriu maior sensibilidade e especificidade ao passar de testes de
primeira para segunda e terceira geraes (ELISA II ou III). Embora extremamente til para o
diagnstico das hepatites crnicas, especialmente nos pacientes com alteraes de transaminases
e epidemiologia sugestiva de VHC, o ELISA costuma apresentar resultado negativo nos
primeiros meses aps a contaminao, dificultando o diagnstico etiolgico nas fases iniciais da
hepatite aguda pelo VHC ou mesmo falseando um resultado negativo em doadores de sangue
contaminados. Por outro lado, persiste a possibilidade de resultado falsamente positivo em
doadores de sangue ou qualquer grupo de indivduos com baixo valor preditivo de contaminao
pelo VHC.
Assim sendo, nos casos ou grupos com valor preditivo alto para a infeco pelo VHC, a
reatividade do teste pelo ELISA possui valor diagnstico definitivo. Na dvida, porm, possvel
requisitar testes confirmatrios do ELISA, como o Imunoblot (RIBA e INNOLIA). A realizao
7

REFERNCIAL TERICO

desses testes revela-se particularmente til no descarte de falsos-positivos em populaes de

baixo risco.
As tcnicas de biologia molecular, para deteco direta do RNA do VHC, embora menos
acessveis, mais complexas e onerosas, ganharam espao e se firmaram como necessrias para
confirmao diagnstica. Elas so particularmente teis para comprovar a presena de viremia
nas exposies recentes, fases iniciais da hepatite aguda, nos imunossuprimidos assim como em
pacientes de risco com reatividade para o anti-VHC e ALT normal.
A reao em cadeia da polimerase (PCR) uma das tcnicas de biologia molecular mais
utilizadas, que amplifica parte do genma do vrus, sendo extremamente sensvel. No entanto,
devido a problemas de especificidade e preciso, apresentaram porcentagens significativas de
erros em estudos duplo-cegos45. Outra variante tcnica aquela que, em vez de parte do genoma
viral amplifica-se o sinal de sua presena, conhecida como branched DNA (bDNA), muito mais
reprodutveis, porm menos sensveis do que a PCR. Assim, nas cargas virais altas as
quantificaes pelo bDNA mostram-se mais reprodutveis do que pela PCR, embora essas ltimas
sejam mais sensveis, podendo diagnosticar pequeno nmero de cpias (acima de 500 ou 2000
cpias), sendo por isso preferidas pela maioria dos investigadores.
Para confirmao diagnstica de hepatite C aconselha-se a determinao qualitativa do RNAVHC, de preferncia pelo mtodo da PCR. As determinaes quantitativas (carga viral), por outro
lado, mostram-se muito interessantes antes do incio do tratamento, juntamente com a
determinao do gentipo, para definir-se a durao do tratamento. Elas tambm so utilizadas
para monitorizar a resposta teraputica ou para acompanhamento de casos no tratados.
O desenvolvimento de testes imunoenzimticos para deteco do antgeno core do VHC
apresenta como principal vantagem sua realizao em laboratrios no-especializados, com
diminuio de custos e a possibilidade de substituir a complexa determinao do RNA-VHC. Os
testes de primeira gerao foram aperfeioados, aumentando a sensibilidade e simplificando as
etapas de pr-testes da amostra, podendo vir a ser utilizados em breve. Estudos recentes mostram
deteco precoce do antgeno core na hepatite C aguda, correlao significativa entre seus nveis
e aqueles do RNA-VHC nas hepatites crnicas e durante o seu tratamento.
O diagnstico histolgico revela-se importante quando da deciso teraputica e tambm fornece
subsdios quanto confirmao da etiologia pelo VHC. Assim, a bipsia heptica est sempre
indicada nos casos com marcadores virais positivos para o VHC e aumentos de ALT. J nos casos
de ALT persistentemente normal, mesmo com marcadores sorolgicos confirmando a presena do
VHC, aconselha-se apenas a monitorizao constante com determinaes de ALT a cada 3 meses,
mudando-se a conduta quando de sua elevao. As enzimas podem manter-se em nveis normais
durante vrios anos, havendo ainda a rara hiptese de soroconverso espontnea, ou seja
negativao do RNA-VHC ao longo do tempo.

No consenso da Sociedade Brasileira de Hepatologia, os patologistas brasileiros utilizam uma

mesma classificao para estadiamento e graduao das hepatites crnicas. A partir da bipsia
heptica, requerida por vrias Secretarias de Sade no Brasil, indica-se o uso dos antivirais nos
casos com estadiamento mostrando fibrose em evoluo e atividade inflamatria moderada ou
intensa. Oficialmente, no h indicao de tratamento antiviral para os indivduos com estrutura
heptica normal, fibrose mnima ou ausente e atividade inflamatria leve. Logicamente, esses
consensos so dinmicos e podero vir a ser modificados, assim que surjam medicamentos mais
eficazes e com efeitos colaterais menos intensos.
HISTRIA NATURAL
A determinao da histria natural da hepatite C de difcil avaliao devido a vrios fatores:
escassez de estudos prospectivos, freqente impreciso dos dados sobre a poca da
contaminao, curso longo e assintomtico da doena. Alm desses, existem os fatores de
confuso, tanto ambientais como etilismo crnico e co-infeces, como virais (diferentes
gentipos e cargas virais), ou fatores do hospedeiro, entre eles os fatores imunolgicos.
TRATAMENTO
O tratamento da hepatite C objetiva deter a progresso da doena heptica pela inibio da
replicao viral. A reduo da atividade inflamatria costuma impedir a evoluo para cirrose e
carcinoma hepatocelular, havendo tambm melhora na qualidade de vida dos pacientes. Os
medicamentos disponveis at o momento, entretanto, nos mais diversos esquemas em termos de
doses, durao ou associaes conseguem atingir os objetivos propostos em menos da metade dos
pacientes tratados. Embora ainda desanimadora, a situao atual representa a melhor possvel, se
comparada atitude expectante de apenas 10 ou 15 anos atrs. A precocidade do diagnstico nos
leva a tratar pacientes freqentemente assintomticos, impedindo que quase a metade deles
evoluam para fases sintomticas da doena heptica, de mais difcil controle.
Alm da baixa eficcia teraputica, os medicamentos disponveis a saber, Interferon e Ribavirina,
provocam efeitos colaterais importantes e devem ser administrados por perodo de tempo
prolongado, exigindo monitorizao mdica especializada constante. Considerando que a histria
natural da doena no bem conhecida, havendo a possibilidade concreta de indivduos
infectados evoluirem com leses hepticas mnimas por vrias dcadas e apenas 20% chegarem
fase cirrtica, o tratamento deve ter indicaes especficas. Outro aspecto a ser considerado o
alto custo do processo teraputico, onerando no apenas os indivduos acometidos mas toda a
sociedade, j que em nosso pas existe a distribuio dos medicamentos pelo Sistema nico de
Sade.
INDICAES TERAPUTICAS
A hepatite C aguda, particularmente aquela com sntomas e ictercia, apresenta grande
probabilidade de evoluir para as formas crnicas, e merece tratamento. Alguns estudos
demonstraram, com o uso isolado do Interferon, eficcia em cerca de 50% dos casos, percentuais
esses que devem aumentar com a combinao de interferon e ribavirina. Embora no exista
consenso quanto ao melhor esquema teraputico, em termos de doses ou durao, aceita-se
postergar o tratamento at trs ou seis meses aps o incio dos sintomas.
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A presena de marcadores do VHC, tanto o anti-VHC como o RNA-VHC, mesmo que por tempo
superior a seis meses, porm, sem concomitante aumento de transaminases ou histria sugestiva
de hepatite aguda, no caracteriza hepatite crnica. No se indica bipsia ou tratamento aos
pacientes com nveis persistentemente normais de ALT. Os poucos estudos teraputicos
realizados nesses casos no foram convincentes, mostrando pouca eficcia ou mesmo
exacerbao do processo com o uso do Interferon. Faz-se necessrio, entretanto, o seguimento
cuidadoso desses pacientes, que podem vir a apresentar alteraes enzimticas que justifiquem a
bipsia heptica e posterior incio do tratamento. Por outro lado, alguns estudos demonstraram a
possibilidade de haver leso heptica (atividade inflamatria e fibrose), mesmo na presena de
ALT persistentemente normal.
Como relatado anteriormente, a bipsia heptica constitui importante parmetro para a definio
teraputica. Nveis pouco aumentados de ALT, entre 2 a 3 vezes o valor mximo normal, podem
corresponder a alteraes leves, moderadas ou intensas em termos de atividade inflamatria, com
graus igualmente variveis de fibrose heptica. As decises do consenso americano de 1997,
ratificados no europeu em 19994, concordam em indicar tratamento apenas nos casos com
atividade inflamatria moderada ou intensa, associada a presena de septos de fibrose. Assim, aos
casos sem fibrose heptica (ou com fibrose restrita aos espaos porta) e com atividade
inflamatria leve no se indica tratamento antiviral. A monitorizao clnica inclui determinaes
seriadas 2 a 4 vezes ao ano das enzimas hepticas, determinaes de carga viral (1 a 2
vezes ao ano) e novas bipsias a cada 1 a 5 anos
Os casos clssicos de hepatite crnica, com atividade histolgica moderada/intensa, constituem a
populao-alvo a ser tratada. Embora ainda assintomticos, esses pacientes iniciaram uma reao
imunolgica intensa contra o VHC, testemunhada pela leso histopatolgica. Nessa fase, o
auxlio externo proporcionado pelos antivirais, com ao tambm imunomoduladora, tm
maiores probabilidades de serem eficazes do que nos indivduos que aparentemente convivem
com os vrus, sem sinais de reao tecidual, ou seja, doena heptica.
Como a evoluo da hepatite crnica para cirrose mostra-se insidiosa, o resultado da bipsia
poder surpreender tanto o paciente como o prprio mdico. Durante algum tempo houve certa
resistncia em indicar tratamento para pacientes com cirrose estabelecida, j que um de seus
objetivos seria impedir essa evoluo. A incluso de pacientes cirrticos em diversos estudos
randomizados demonstrou ainda que a eficcia teraputica, nesses casos, era extremamente baixa,
cerca de 5%. Por outro lado, o paciente com cirrose compensada pode estar totalmente
assintomtico e o objetivo do tratamento seria impedir a continuidade da leso heptica, que leva
tanto descompensao clnica como ao carcinoma hepatocelular. Nesse sentido, enquanto o
consenso americano contra-indicava o tratamento em cirrticos o consenso europeu, dois anos
depois, aceita que a cirrose compensada seja tratada, com cautela.

CONTRA-INDICAES E EFEITOS COLATERAIS DO INTERFERON (IFN) E DA

RIBAVIRINA

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O grupo de pacientes com indicao de tratamento para a hepatite C deve ser avaliado quanto a
eventuais contra-indicaes especficas ao uso tanto do IFN quanto da ribavirina.
As contra-indicaes ao uso do IFN podem ser absolutas ou relativas, no havendo consenso
entre os autores. Estados depressivos, por exemplo, so considerados por muitos como contraindicao absoluta, pela tendncia suicida embutida nesses quadros. Para outros, ela seria uma
contra-indicao relativa, desde que monitorizada adequadamente por psicoteraputas. J as
psicoses graves ou convulses incontrolveis constituem contra-indicaes absolutas.
Neutropenia e/ou plaquetopenia tambm representam contra-indicaes, j que a medicao ir
acentuar essas alteraes. Nos casos leves, entretanto, possvel iniciar o IFN com avaliaes
seriadas e reduo de doses, sempre que necessrio. Durante o tratamento, deve-se procurar
manter a contagem de neutrfilos acima de 1000/mm3 e de plaquetas acima de 40.000/mm3. A
cirrose descompensada tambm constitui contra-indicao ao uso de IFN, assim como o
transplante de orgos, particularmente de rins. Mesmo no transplante heptico, quando h
recidiva da hepatite C, o uso de IFN tem sido questionado, pelas possibilidades relatadas de
rejeio.
Outras contra-indicaes revelam-se relativas como etilismo atual ou continuidade do uso de
drogas ilcitas. Quando da concomitncia de doenas auto-imunes o uso de IFN costuma ser
deletrio, devendo portanto ser indicado com muito critrio. O diabetes mellitus, doena
freqente e muitas vezes associada hepatite C, pode piorar durante o uso de IFN ou ser
desencadeado pelo mesmo. Adotamos a conduta de no iniciar IFN antes de conseguir um bom
controle clnico do diabetes, que deve ser monitorado durante todo o tempo de tratamento da
hepatite C.
A idade do paciente, ou seja acima de 65-70 anos pode ser um fator de dvida e a conduta deve
ser tomada caso a caso. Para a populao infantil, abaixo de 15 anos, tambm no existe
consenso. Diferentes estudos controlados mostram eficcia do IFN semelhante quela dos
adultos, porm com efeitos colaterais peculiares faixa etria, no sendo conhecidos seus efeitos
sobre o crescimento. Pelo curso benigno e prolongado da doena, o acompanhamento clnico
constitui a conduta mais aceita. Nos casos mais avanados o tratamento deve ser realizado em
centros especializados, de preferncia como parte de ensaios clnicos controlados.
Alm dessas contra-indicaes cumpre reafirmar que o IFN produz efeitos colaterais importantes,
cujo conhecimento deve ser compartilhado por mdicos e pacientes. Nas primeiras doses pode
ocorrer hipertermia, dores musculares e articulares, astenia intensa, cefalia e distrbios
digestivos como nuseas ou vmitos. Esses sintomas, mais intensos na primeira dose, vo
amenizando aps a primeira semana, mas s desaparecem totalmente com a suspenso da
medicao. Nas primeiras semanas j possvel controlar os efeitos sobre o hemograma,
verificando eventuais quedas de leuccitos e/ou plaquetas; a seguir, esse controle deve ser
mensal, durante todo o tratamento.
Com o uso da medicao os sintomas neuro-psicolgicos podem se acentuar: irritabilidade,
desnimo, instabilidade emocional, depresso, etc. Deve-se ainda cuidar de eventuais alteraes
auto-imunes, tanto para o lado do diabetes, como da funo tireoidiana, podendo ocorrer tanto
hipo como hipertireoidismo. A queda de cabelos dose dependente, no sendo muito intensa nas
doses habituais de 3 milhes de unidades, 3 vezes por semana.
11

Outros sistemas orgnicos podem ser alterados com o uso contnuo de IFN produzindo, mais
raramente, alteraes dermatolgicas, cardio-vasculares, pulmonares, renais, auditivas ou
oftlmicas.
A ribavirina, atualmente usada em concomitncia com o IFN para maior eficcia teraputica,
tambm apresenta contra-indicaes especficas. Quando administrada por via oral, os estudos
farmacocinticos recentes demonstram que ela transportada para o interior de todos os tipos de
clulas do corpo, inclusive vulos e espermatozides. Seu metabolismo intracelular inclui etapas
de fosforilao para posterior eliminao, com meia-vida aproximada de 300 horas, aps
mltiplas doses. Dessa forma, os conhecidos efeitos teratognicos da droga s cessam 6 meses
aps sua descontinuidade. As pessoas em idade frtil devem usar mtodos anticoncepcionais
seguros, tanto no sexo masculino como feminino durante todo o tratamento e 6 meses aps o
mesmo. de responsabilidade do mdico averiguar se o paciente tem condies de seguir essa
importante orientao.
O uso de ribavirina leva, freqentemente, anemia de padro hemoltico. Sabemos hoje que isto
deve-se maior permanncia da droga nos eritrcitos que por serem desprovidos de ncleo
tornam-se muito lentos em realizar o processo de fosforilao necessrio para sua eliminao,
provocando assim hemlise extravascular. Desta forma, casos com anemia de base ou com
hemoglobinopatias constituem contra-indicao ao uso de Ribavirina. Tambm as doenas
cardacas impedem o uso da droga, assim como a hipertenso arterial grave. Como a eliminao
da ribarivina se faz por via renal os casos de insuficincia renal ou rebaixamento do clearance de
creatinina <50ml/minuto sofrem srias restries. O medicamento pode ser ingerido com
alimentos, inclusive ricos em lipdios, mas ocorre reduo de sua biodisponibilidade em casos de
uso associado a anti-cidos.
O principal efeito colateral da ribivirina a anemia de padro hemoltico, que se desenvolve nas
primeiras 4 semanas de sua administrao, sendo dose-dependente. Sempre que os nveis de
hemoglobina carem abaixo de 10g% faz-se necessria a diminuio de doses ou sua suspenso,
conforme o caso clnico. Outros efeitos colaterais, pouco especficos, costumam ser leves e raros:
cansao, cefalia, insnia, nuseas, congesto nasal, faringite, tosse e prurido.
ESQUEMAS TERAPUTICOS
Os primeiros estudos teraputicos com Interferon datam de 1986, antes da descoberta do VHC,
na poca da hepatite no-A, no-B. Inicialmente, diferentes doses chegaram a ser utilizadas,
porm a conduta mais freqente foi a administrao de IFN 3MU trs vezes por semana, durante
6 meses. Ficou evidente que doses menores eram ineficazes enquanto doses mais elevadas, com
efeitos colaterais mais acentuados, eram menos toleradas pelos pacientes.
O conceito de eficcia teraputica tambm evoluiu com o tempo, sendo definidos 3 padres
atualmente aceitos: a) resposta completa aquela avaliada logo ao final do tratamento, definida
como normalizao bioqumica e/ou negativao do RNA-VHC; b) no-resposta a permanncia
de ALT elevada e/ou a presena do RNA-VHC, mesmo que tenha havido queda de seus nveis e,
c) resposta sustentada representa a manuteno de resposta completa durante perodo de tempo
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maior que 6 meses aps a interrupo do tratamento. Como nem sempre existe concordncia
entre nveis de ALT e os resultados do RNA-VHC, aceita-se que o melhor parmetro a
negativao do RNA-VHC por mtodo sensvel de PCR (qualitativo). Considerados esses tipos
de resposta, a falha teraputica pode ser tanto por no-resposta como por recada, ou seja,
ressurgimento da infeco aps uma resposta completa.
Ao revisarmos trabalhos da primeira metade dos anos 90 deparamos com ndices de eficcia
teraputica em torno de 20% a 30%, que caram para 5% a 10% nos ltimos grandes estudos
controlados, em decorrncia de mudanas nos critrios de resposta e maior sensibilidade dos
mtodos de PCR, substituindo a simples normalizao da ALT. Face a esses baixos ndices de
eficcia teraputica testaram-se, ainda, como monoterapia, doses mais elevadas de IFN. A
definio para dose mais elevada de IFN toda aquela superior a 3MU trs vezes/semana ou
9MU/semana. Assim, doses de 4,5MU, 5MU, 6M e 10MU foram testadas tanto em aplicaes
3x/semana como em uso dirio de 1993 a 1998 em 19 estudos (apenas casusticas > 50). A soma
dos resultados mostrou que, embora a resposta completa fosse melhor, a resposta sustentada no
foi significativamente diferente dos clssicos 3MU. Outro objetivo das investigaes tem sido o
tempo de uso do IFN, havendo uma sensvel diferena na comparao entre 6 e 12 meses, com
vantagens para o ltimo, que passou a ser amplamente utilizado.
Dentre os diferentes tipos de interferons, os mais utilizados na hepatite C so o IFN a2b e a2a,
embora o IFNb, o linfoblastide e o IFN consensus tambm possam ser utilizados. Em termos de
eficcia teraputica h equivalncia entre os tipos a2b e a2a, nas doses equivalentes de 3 a 10MU,
enquanto o IFN consensus nas doses de 9 a 15mg so preferidos no tratamento de recadas ou em
no respondedores.
Devido limitada eficcia da monoterapia com IFN, vrias outras drogas com propriedades antivirais tm sido testadas no tratamento da hepatite C, quer como monoterapia quer associadas ao
IFN. O uso isolado de ribavirina, um nucleosdeo sinttico anlogo da guanosina, provoca queda
de transaminases porm com pouca ou nenhuma alterao dos nveis de RNA-VHC, quando
utilizada durante 12 meses. Amantadina, rimantadina, cido ursodeoxiclico e anti-inflamatrios
no hormonais foram testados isoladamente ou associados ao Interferon, com resultados pouco
animadores.
Alm da ao antiviral, tanto o IFN como a Ribavirina tambm so imunomoduladores,
regulando portando a resposta imunolgica no processo de eliminao viral. A timosina alfa 1
um imunomodulador especfico, estimulando clulas NK, produo de linfcitos CD8 assim
como aumento de resposta Th1 das clulas CD 4. Apesar disso, o uso clnico isolado de timosina
tem sido ineficaz contra o VHC, embora sua associao com IFN apresente melhores resultados.
Dentre todas as associaes testadas at o presente apenas aquela de IFN e ribavirina produziu
resultados consistentes em termos de sensvel aumento percentual de resposta sustentada. Nos
estudos iniciais, a combinao de IFN 3MU 3 x/semana e ribavirina 1 a 1,2g/dia foi utilizada em
casos de recada ou no resposta ao uso isolado de IFN. Os bons resultados obtidos,
particularmente nas recadas, levou a dois grandes estudos multicntricos, um americano e outro
internacional, comparando IFN isolado e associao como primeira opo de tratamento, durante
6 ou 12 meses. O carter multicntrico desses estudos permitiu avaliar essa teraputica em 1.744
pacientes com hepatite crnica pelo VHC. Os ndices de resposta sustentada foram de 13% e 19%
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com o uso isolado de IFN por 12 meses, de 31% e 35% com a associao IFN e ribavirina
durante 6 meses e de 38% e 43% com a combinao de drogas durante 12 meses.

O grande nmero de pacientes em cada grupo de tratamento e a similaridade de critrios nos dois
estudos permitiu uma avaliao conjunta da influncia tanto do gentipo do VHC como de sua
carga viral para a obteno de resposta sustentada. Na Tabela 3 esto listadas as respectivas
porcentagens de resposta para gentipos 1 ou no-1 assim como para cargas virais at 2 x 106 ou
> 2 x 106 . Essa anlise evidencia que nos gentipos diferentes de 1 os porcentuais de resposta
sustentada (60% a 64%) no melhoraram prolongando-se o tratamento por 12 meses,
independentemente da carga viral. Para os gentipos do tipo 1 (1b e 1a) a carga viral < 2 x 106
tambm no apresentou sensveis diferenas quando comparados 6 e 12 meses de tratamento
(32% e 33%), mas os resultados aos 12 meses foram expressivamente melhores para pacientes
com gentipo 1 e cargas virais altas, ou seja 27% contra 10% no grupo tratado por apenas 6
meses.
H evidncias de que a melhor resposta teraputica obtida com a associao de IFN e ribavirina
deve-se fundamentalmente aos menores ndices de recidiva aps a interrupo do tratamento, j
que ndices prximos aos 60% j haviam sido alcanados com doses elevadas de IFN, que no se
mantinham aps a sua interrupo.
Apenas nos ltimos anos, com o desenvolvimento tecnolgico e maior confiabilidade nos
mtodos de biologia molecular para avaliao da carga viral, realizaram-se estudos da cintica de
eliminao do VHC, durante seu tratamento com IFN. Aps a primeira dose de IFN h queda dos
nveis sricos de RNA-VHC em cerca de 40% nas doses usuais de 3MU e de 64% a 84% nas
doses de 5 e 10MU, respectivamente. O pico mximo de queda ocorre aps 12 a 24 horas da
primeira dose, com tendncia de retorno aos nveis anteriores. Assim, o espaamento de doses,
particularmente no incio do tratamento pode levar a quedas mais lentas e principalmente ao
desenvolvimento de resistncia do VHC ao IFN. Os modelos matemticos para avaliao da
cintica viral demonstraram ainda a existncia de dois compartimentos, um srico e outro celular,
com comportamentos diferentes em termos de eliminao viral. Embora a vida mdia do VHC
seja curta, em torno de 6 horas, o reservatrio intracelular costuma ser muito importante, com 3,7
x 1011 virions/dia.
O esquema denominado de induo teraputica utiliza IFN em doses elevadas dirias durante as
primeiras semanas do tratamento (2 a 4 semanas) seguidas do tratamento convencional de IFN
3MU 3x/semana. Os vrios estudos, com monoterapia de IFN, obtiveram ndices mais elevados
de resposta completa, porm sem a correspondente resposta sustentada. Aguardam-se estudos em
que essa interessante alternativa teraputica tenha sido realizada com a associao de IFN e
ribavina.
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Outro esquema teraputico possvel o escalonamento de doses do IFN, que poderia ocorrer no
incio, ao final ou durante o curso do tratamento. O escalonamento inicial, embora seja
interessante em termos de evitar a intensidade dos efeitos colaterais do IFN, mostra-se contraproducente em termos de cintica viral, conforme demonstramos anteriormente. A conduta de ir
reduzindo doses de IFN ao final do tratamento tambm no encontra argumentao plausvel na
rotina, embora possa ser adotada na segunda ou terceira vez em que se trata pacientes com
recadas ou no-respondedores. Nesses casos, manter a negatividade do RNA-VHC e/ou
normalidade de ALT pode depender de doses de IFN < 3MU ou aplicaes mais espaadas, por
longos perodos de tempo.
O escalonamento de doses para 4,5MU at 10MU no curso de tratamento com IFN, advogado
por um grupo de autores, em casos especiais. Determinaes seriadas de carga viral so
necessrias para que essa atitude possa ser tomada. Os indivduos que apresentam sensvel queda
dos nveis de RNA-VHC at o 3 ms de tratamento convencional, sem negativao, teriam
indicao de aumento das doses com monitorizao do RNA, o que levaria a maiores
porcentagens de respostas sustentadas. Essa atitude precisa ser clinicamente validada em estudos
posteriores.
FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA TERAPUTICA
As probabilidades de resposta sustentada ao uso de IFN foram amplamente estudadas ao longo
dos ltimos anos, podendo ser relacionadas ao hospedeiro, fase evolutiva da doena ou ao vrus
propriamente dito, de forma semelhante ao que ocorre com os fatores preditivos de evoluo da
hepatite C. Respostas melhores se associam a indivduos jovens (< 40 anos), do sexo feminino e
sem cirrose estabelecida. Vrios parmetros laboratoriais como transaminases prximas de
valores normais, aumentos de GGT, nveis sricos elevados do ferro e ferritina ou aumento de
ferro heptico so considerados de mau prognstico.
O alcoolismo crnico, ou a simples ingesta alcolica maior do que 10g de etanol puro ao dia, a
toxicomania, bem como associaes com hepatite B ou HIV tambm tm sido referidos como
indicadores de m resposta teraputica.
Os fatores ligados ao vrus, entretanto, constituem os indicadores mais fidedignos em termos de
avaliarmos, no pr-tratamento e durante o seu curso, as probabilidades de boa resposta
teraputica. Com relao ao gentipo, sabemos que o subtipo 1b, o mais freqente entre ns,
relacionado com contaminao ps-transfusional, aquele que apresenta a pior resposta
teraputica. J os tipos 2 e 3, nos subtipos a ou b costumam apresentar boa resposta teraputica ao
uso de IFN assim como na sua associao com ribavirina. Como os tipos 1a, 4 e 6 mostram-se
menos freqentes, sua avaliao torna-se mais difcil, podendo apresentar comportamento
diferente. Nas recentes avaliaes sugere-se que os vrus com gentipos 1 apresentam resposta
pior enquanto aqueles diferentes de 1 tendem a responder melhor ao tratamento.
A carga viral, ou seja, a determinao srica da quantidade de genomas virais/mm3 tambm
parece importante na avaliao da resposta teraputica. O nvel de corte aceito pelos autores de
2 x 106; quanto menor a carga viral maiores as perspectivas de bons resultados. Alm da carga
viral pr-tratamento, o acompanhamento da viremia no curso da terapia tambm se mostrou de
importncia prognstica. Quanto mais precoce for o desaparecimento do RNA-VHC da
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circulao, maiores as probabilidades de resposta sustentada. Assim, quando a negativao do

RNA-VHC, pela PCR, ocorre entre 15 e 30 dias aps o incio do tratamento as porcentagens de
resposta sustentada ultrapassam 80%. Se a negativao do RNA-VHC ocorrer at o 3 ms, as
perspectivas continuam boas, embora um pouco menores. Com o uso de IFN isolado
aconselhava-se a descontinuidade do tratamento em caso de presena do RNA-VHC aps 3
meses de seu incio25, porm no esquema combinado com ribavirina aguarda-se at o 6 mes de
tratamento, pois ainda h possibilidade de resposta sustentada.
PERSPECTIVAS TERAPUTICAS EM FUTURO PRXIMO
A conjugao de Interferon alfa com uma molcula de polietilenoglicol produziu um novo tipo de
Interferon, denominado peguilado (Peg), com meia-vida prolongada, cerca de 90 horas. A
manuteno do interferon em circulao melhorou sua farmacodinmica, permitindo ainda um
espaamento maior entre as injees, que passam a ser semanais. Estudos preliminares para
determinar as doses teraputicas necessrias mostraram que 180mg de IFN-Peg apresentavam
eficcia maior em relao ao IFN padro, assemelhando-se quela observada com o uso
simultneo de IFN e ribavirina. Os efeitos colaterais revelam-se semelhantes aos descritos pelos
pacientes no esquema clssico. Vrios ensaios teraputicos com a associao de IFN-Peg e
ribavirina encontram-se em andamento e o produto farmacutico poder ser liberado para uso
clnico em breve.
Alm das drogas disponveis, h pesquisas em curso sobre novos medicamentos mais eficazes e
com poucos efeitos colaterais. Entre eles destacam-se os inibidores das enzimas virais. J
amplamente utilizados para o vrus HIV eles atuariam impedindo a replicao viral. Proteases,
helicases e polimerases especficas para o VHC encontram-se em avaliao. Outra abordagem ao
tratamento, ainda visando inibir a replicao viral, seria a utilizao de oligonucleotdeos e
ribozimas, tambm sujeitas a investigaes experimentais.
As citocinas, como as interleucinas 12, 10 e 2, diferentemente das drogas anteriores, atuariam
modulando o sistema imunolgico, a fim de favorecer a resposta teraputica. Nessa mesma linha
da imunoterapia outras possibilidades esto sendo testadas, inclusive o uso de uma vacina-DNA
que, por estimular potente resposta de clulas T contra o vrus teriam finalidade teraputica. A
complexidade da experimentao com estas novas substncias passa pela quase certeza de que os
melhores resultados sero fruto de uma associao de medicamentos e no de uma droga isolada.

5. REFERNCIAL TERICO

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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Conference on Hepatitis C. Journal of Hepatology 30:956-961, 1999.
Gayotto LCC, Comit SBP/SBH. Viso histrica e consenso nacional sobre a classificao
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