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Integracin del

Metabolismo
Profa. Milagro Len
Ctedra de Bioqumica, FCV-UCV

Ao lectivo 2014

Recomendaciones generales
1.

Puntual asistencia al horario de dictado de la asignatura.


Teora: 9:00 9:45 am (Martes, Mircoles y Viernes)
Prctica: 10:00 am 12:45 pm (Martes, Mircoles y Jueves)
02:00 04:45 pm

2. Prestar atencin y no perturbar el desarrollo del contenido


del tema.
3. Repasar todos los das los contenidos impartidos en las
sesiones de teora.

4. Preparar y estudiar el contenido de los seminarios a ser


discutidos durante las sesiones prcticas en las Semanas de
Docencia Nro. 7 y 8

UNIDAD 7 INTEGRACION DEL METABOLISMO


OBJETIVO TERMINAL: Explicar la interrelacin entre el
metabolismo de los glcidos, lpidos, aminocidos y
nucletidos y la interrelacin de sus mecanismos globales de
regulacin.
I.

Explicar la relacin entre el metabolismo de los glcidos, lpidos


aminocidos y nucletidos.
(1 H)
1. Generalidades de la Integracin Metablica
2. Esquema de las principales rutas metablicas y puntos de regulacin

3. Esquema general de la interrelacin entre las principales rutas metablicas,


y conexiones claves

II. Explicar la interrelacin de los mecanismos globales de regulacin del


metabolismo de glcidos, lpidos, aminocidos y nucletidos. (1 H)
1. Reguladores hormonales del metabolismo: Insulina, Glucagn,
Adrenalina, Noradrelina
2. Principales mecanismos de regulacin enzimtica: Alosterismo,
Modificacin covalente reversible, Induccin Represin,
Compartimentacin

III. Explicar la interrelacin entre rganos y la regulacin integrada en


las diferentes fases del ciclo ayuno- alimentacin y sus
alteraciones.
(6 H)
1. Funciones y contribuciones metablicas de los rganos
2. Ciclo ayuno alimentacin.
3. Interrelacin entre rganos y regulacin integrada de las principales
rutas metablicas en las fases de Alimentacin y Ayuno.
4. Alteraciones del ciclo ayuno alimentacin bajo condiciones
fisiolgicas:
Ejercicio, Embarazo, Lactancia. Caractersticas
metablicas especficas de los rumiantes y diferencias con los no
rumiantes
5. Alteraciones del ciclo ayuno alimentacin bajo condiciones
patolgicas: Obesidad, Diabetes, Enfermedad heptica

Visin general del


metabolismo energtico

Alimento
Polisacridos

Protenas

Lpidos
Digestin

glucosa

aminocidos

cidos
grasos

Absorcin
Transporte
glucosa
aminocidos
cidos grasos

Metabolismo

Metabolismo: Conjunto de reacciones qumicas (anablicas y


catablicas) que suceden en las clulas de los seres vivos. Puede
subdividirse en las siguientes categoras:
Catabolismo: Conjunto de reacciones bioqumicas en donde las
molculas complejas se degradan a molculas simples liberando
energa.
Anabolismo: Conjunto de reacciones bioqumicas de sntesis de
molculas complejas a partir de molculas simples, con consumo
de energa.
Ruta: Es una secuencia especfica de reacciones.

Rutas Anfiblicas: Conjunto de reacciones bioqumicas cuyos


intermediarios pueden ser punto de partida para la sntesis de
molculas mas complejas o productos de la degradacin de
molculas ms complejas.

Rutas metablicas
Hormonas
esteroideas

CATABOLISMO:
Rutas convergentes
Fosfolpidos

Almidn
Glucogeno
Sacarosa

Alanina
Glucosa
Serina

Isopentenil
pirofosfato

cidos grasos

Triacilgliceroles

cidos
biliares

Colesterol

Mevalonato

Fenilalanina
Piruvato

steres de
colesterol

Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Cuerpos cetnicos
Eicosanoides

Leucina
cidos grasos

Isoleucina

Triacilgliceroles

Citrato

Oxaloacetato

CDP-diacilglicerol

Fosfolpidos

CO2

ANFIBLICA:
Ciclo de Krebs (Ruta cclica)

CO2

ANABOLISMO:
Rutas divergentes
9

Visin general del metabolismo


Nutrientes:
Carbohidratos
Protenas
Lpidos

Catabolismo

ADP+Pi
NAD+
NADP+
FAD

Macromolculas:
Protenas
Polisacridos
Lpidos
cidos nucleicos

Energa calrica y
productos finales
CO2
H2O
NH3

Anabolismo

ATP
NADH
NADPH
FADH2

Energa
Qumica

Molculas
precursoras como
Aminocidos
Azcares
cidos grasos
bases
nitrogenadas
10

Protenas

Polisacridos

cidos Nucleicos
Bases

Aminocidos

Triacilgliceroles Isoprenoides

Glucosa

Lpidos

Pentosas

cidos grasos

Glicerol
ATP

NADPH

12
6

NADH
Otras
reacciones de
biosntesis

Piruvato

8
10
9

NADH

FADH2

Acetil-CoA
11

Cuerpos cetnicos

NADH

FADH2
NH3
7

Urea

ATP
ATP

O2

H2O

CO2

Productos de Desechos

Conexiones clave:
Glucosa 6 fosfato

Lactato

Piruvato
Alanina

Oxalacetato

Acetil CoA

Colesterol

Cuerpos
cetnicos

CO2

cidos
grasos

Conexiones clave:
Glucosa

Glucosa 6 fosfato

Glucosa 1 fosfato

Fructosa 6 fosfato

Glucgeno

Piruvato

6 fosfogluconato

Ribosa 5 fosfato

Gluclisis

ATP

NADH

ATP

ATP

NADH

ATP

ATP

ATP

Glucosa
Piruvato

Productos netos: 2 ATP ; 2 NADH y 2 piruvato

Complejo de la Piruvato deshidrogenasa


NAD+

FADH2
NADH+H+

S
Lip

OH

FAD

CH3 CH TPP

SH
Lip

CO2

SH

Piruvato
deshidrogenasa
CH3 C COO

CH3 C SCoA

O
TPP

CH3 C S Lip SH
CoASH

Devlin, 2004

Ciclo de Krebs

Cadena de Transporte de Electrones y


Fosforilacin Oxidativa

38 ATP

Esquema general del metabolismo de los lpidos


Triacilglicerol
Liplisis

Esterificacin

Alimentacin

Esteroides

cidos grasos
Colesterol
-Oxidacin

Lipognesis
Carbohidratos
Aminocidos

Acetil-CoA

Ciclo del
cido ctrico
Cuerpos
Cetnicos

2 CO2

- Oxidacin de los cidos grasos

Lipognesis

Visin general del metabolismo de los aminocidos


L-Glutamina

SNTESIS
ENDGENA

Urea

NH4+

L-Aspartato Oxalacetato
PROTENAS
DE LA DIETA

Cetoglutarato L-Glutamato
Aminocido

PROTENAS
ENDOGENAS

Bases
nitrogenadas
Colina
Creatina
Porfirinas
Neurotransmisores
Niacina
cidos biliares
Ciertas hormonas

Cetocido

Glutatin
Otros pequeos
pptidos

Gluconeognesis
Cetognesis
Sntesis de lpidos
Oxidacin

Neurotransmisores
Poliaminas

Catabolismo de los aminocidos


Aminocido

NH3

Esqueleto carbonado

CO2 + H2O

Urea

Glucosa

Acetil-CoA

Cuerpos
cetnicos

Interrelacin de los
mecanismos globales de
regulacin del metabolismo
de glcidos, lpidos,
aminocidos y nucletidos

Esquema de funcionamiento del sistema neuroendocrino


Sealizacin
Neuronal
Impulso nervioso
Clulas
dianas
Impulso
nervioso
Contraccin

Secrecin

Cambio
metablico

Sealizacin
Endocrina
(Nelson y Cox, 2005)

Funciones de las hormonas


1. Mantener la Homeostasis calrica
La insulina y el glucagn, mantienen la glicemia dentro
de lmites muy estrechos durante los estados
postprandial y ayuno.
2. Responder a una amplia variedad de estmulos externos.
La preparacin para luchar o huir por accin de la
Adrenalina y Noradrenalina.
3. Seguir diversos programas cclicos y de desarrollo
Ciclo ayuno alimentacin, ciclo estral, etc.

Tipos de hormonas
Tipo
Pptido

Catecolamina

Ejemplo

Ruta de sntesis

Insulina, glucagn

Modificacin proteoltica
de una prohormona

Adrenalina

A partir de la tirosina

PGE1

Del araquidonato

Testosterona

Del colesterol

Vitamina D

1,25-OHcolecalciferol

Del colesterol

Retinoide

Ac. retinoico

A partir de Vit.A

Tiroidea

Triyodotironina (T3)

Tyroglobulina

Eicosanoide
Esteroide

Oxido ntrico

Oxido ntrico

Arg + O2

Modo de accin

Receptores de membrana
Plasmtica.
Segundos mensajeros

Receptores nucleares.
Regulacin transcripcional

Receptor citoslico
(Guanilato ciclasa)
Segundo mensajero (GMPc)

(Nelson y Cox, 2005)

Hormonas hidrosolubles
Primer
mensajero

Glucagn
Adenilato
ciclasa

Receptor

ATP

AMPc Segundo

mensajero

Protena G

Protena G

activa

inactiva

GTP GDP

Activacin de las
Protenas cinasas A

Cascada enzimtica de Amplificacin


Mensajero primario
Segundo mensajero
Enz. 1
(I)

Enz. 2
(I)

Enz. 2
(A)

Mltiples dianas
de Enz 2

Enz. 1
(A)

Enz. 3
(A)

Enz. 3
(I)

Enz. 4
(I)

Amplificacin cataltica

Enz. 4
(A)

Mltiples dianas
de Enz 4

Hormonas esteroideas

Reguladores hormonales del metabolismo energtico

Insulina
Hormona de naturaleza proteica secretada por las Clulas
del pncreas.

Glucagn
Hormona de naturaleza proteica secretada por las Clulas
del pncreas.

Adrenalina y Noradrenalina
Cuando se liberan de las terminaciones
presinpticas actan como neurotransmisores.

nerviosas

Cuando son liberadas por la mdula suprarrenal actan como


hormonas.

Hormonas Pancreticas

Clulas

Glucagon

Vasos
sanguneos

Clulas

Insulina

Clulas

Somatostatina
(Nelson y Cox, 2005)

Insulina:
Es caracterstica del estado de alimentacin
Estimula el almacenamiento de combustibles en el tejido adiposo y msculo.
Regulador primario de la Glicemia
Promueve la captacin de glucosa en las clulas del msculo, corazn,
tejido adiposo, cerebro, bazo y leucocitos
Inhibe la produccin heptica de glucosa
Promueve la Gliclisis heptica

Estimula el crecimiento y la diferenciacin celular


Aumenta la sntesis de protenas, ADN, ARN
Sntesis de glucgeno y TAG
Captacin de aminocidos ramificados por el msculo
Disminuye la liplisis, la protelisis y la glicemia

Regulacin de la secrecin de insulina


Glucosa

Clula -pancretica

GLUT2

Espacio extracelular

Glucosa
Hexoquinasa IV

Vm
+
+
+
+
+
+

Glucosa 6-P
-

Ncleo

Gluclisis
CK
CR y FO

[ATP]

[Ca+2]

K+

K+
Canal de K+ de
compuerta
regulada por
voltaje

Despolarizacin

Grnulos
de insulina
Secrecin
de insulina
Canal de Ca+2
dependiente de voltaje

Ca+2

Nelson y Cox, 2005

Efectos del glucagn sobre los niveles de glucosa sangunea


Efecto metablico
Glucogenolisis hepatica

Efecto en el metabolismo de glucosa

Enzima diana
Glucogeno fosforilasa

Disminucin del depsito de


glucosa

Glucogeno sintasa

Glucolisis hepatica

Menor uso de glucosa como


combustible

PFK-1

Gluconeogenesis hepatica

Uso de Aminocidos, glicerol


y
oxaloacetato
para
la
sntesis de glucosa

F2,6BPasa
Piruvato quinasa
PEP carboxiquinasa

Movilizacin de los cidos


grasos del tejido adiposo

Ahorro de
combustible
msculo

Triacilglicerol lipasa
Fosforilacin de perilipina

Cetognesis

Fuente energtica alternativa


para el cerebro

Glucogenognesis hepatica

glucosa como
en hgado y

Acetil-CoA carboxilasa

Nelson y Cox, 2005 (adaptado)

Adrenalina y Noradrenalina
Son caractersticas del estado de ayuno
Aumentan la concentracin de AMPc en el msculo
Estimulan la glucogenlisis muscular
La degradacin y movilizacin de TAG en el tejido adiposo
Inhiben la captacin de glucosa en el msculo
Inhiben la sntesis de glucgeno y la secrecin de insulina

AUMENTAR La concentracin de glucosa en sangre

Efectos hormonales sobre el metabolismo energtico


Tejido

Insulina

Glucagn

Adrenalina

Msculo

Captacin de glucosa
Glucgeno gnesis

Sin efecto

Glucogenlisis

Tejido Adiposo

Captacin de glucosa
Lipognesis
Liplisis

Liplisis

Liplisis

Glucgeno gnesis
Glucogenlisis

Glucgeno gnesis
Glucogenlisis
Gluconeognesis

Hgado

Glucgeno gnesis
Lipognesis
Gluconeognesis

Voet et al., 2007

Control enzimtico
A. Regulando el nmero de molculas de enzimas
1. Induccin-Represin de la sntesis enzimtica.
2. Degradacin de las enzimas.

B. Regulando la eficiencia cataltica de las enzimas


1. Disponibilidad de sustratos y cofactores.
- Compartimentacin.
- Asociaciones multienzimticas.
2. Regulacin alostrica.
- Homoalosterismo.
- Heteroalosterismo.
3. Modificacin covalente.
- Zimgenos o proenzimas
- Fosforilacin y desfosforilacin

Control por regulacin del nmero de molculas de enzimas

1. Induccin - Represin de la sntesis enzimtica.


La sntesis de enzimas se produce en respuesta a las
variaciones de las necesidades metablicas, lo cual permite
que la clula responda a las variaciones del ambiente.
El producto final de una ruta metablica puede inhibir la
sntesis de enzimas claves de dicha ruta, en un proceso
denominado represin enzimtica.

Control por regulacin del nmero de molculas de enzimas

2. Hidrlisis o degradacin de las enzimas:


Implica la hidrlisis por enzimas proteolticas, este proceso
depende de la ausencia de sustrato y cofactores lo cual va
afectar la conformacin de la enzima hacindola susceptible
a la protelisis.

ENZIMA

Precursores
(aminocidos)

Control por regulacin de la eficiencia cataltica de las enzimas

1. Disponibilidad de sustrato y cofactores


Compartimentacin:
Consiste en la separacin espacial de enzimas, sustratos y
molculas reguladoras en diferentes regiones o
compartimentos celulares, permitindole a la clula usar de
forma eficaz recursos relativamente escasos.

Asociaciones multienzimticas:
Son organizaciones de varias enzimas que participan en una
misma va metablica en asociaciones que pueden ser de
naturaleza diversa, con el fin de lograr sistemas de mximo
rendimiento energtico.

Control por regulacin de la eficiencia cataltica de las enzimas

2. Regulacin Alostrica:
Las enzimas alostricas son invariablemente protenas, con
mltiples lugares activos, presentan cooperatividad de unin
de sustrato (homoalosterismo) y una regulacin de su
actividad por otras molculas efectoras (heteroalosterismo)
El homoalosterismo permite un control ms estricto a nivel del
sustrato, ya que la unin de una molcula de sustrato a uno de
los sitios catalticos modifica la estructura de la enzima,
aumentando la afinidad de los otros sitios por el sustrato
En el heteroalosterismo los efectores pueden ser inhibidores o
activadores, ya sea que produzcan una disminucin o aumento
en la afinidad de la enzima por su sustrato, respectivamente

Regulacin Alostrica

Control por retroaccin o retroalimentacin:


Un incremento de la concentracin del producto final de una
ruta conduce al descenso en la velocidad de reaccin al inhibir
el primer paso de la ruta o un paso temprano dentro de la va
en cuestin.

Adems de la regulacin dentro de la va puede ocurrir


que el producto de una ruta puede actuar como
inhibidor o activador de enzimas presentes en los pasos
iniciales de otra ruta, por ejemplo la regulacin de la
sntesis de ribonucletidos

Control por regulacin de la eficiencia cataltica de las enzimas

3. Modificacin covalente:
Zimgenos o proenzimas:
Algunas enzimas se sintetizan en una forma
catalticamente inactiva, llamada proenzima o zimgeno.
Para pasar a la forma activa la proenzima debe sufrir una
protelisis parcial, en la que pierde un fragmento de su
molcula y vara su conformacin, de tal manera que se
organiza su sitio cataltico.

Modificacin covalente reversible:


Algunas enzimas se regulan por
la interconversin reversible
entre sus formas activa e
inactiva. Estos cambios son
producidos
por
diversas
modificaciones covalentes. La
actividad de estas enzimas
puede ser controlada por la
unin reversible de grupos
fosforilo (en mamferos) o de
nucletidos (en bacterias) en
residuos especficos de serina y
treonina.