Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas

Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences

vol. 38, n. 1, jan./mar., 2002

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de

frmacos:uma nova aplicao para as ciclodextrinas
Maria Rita Fernandes Morais Martins e Francisco Veiga*
Laboratrio de Tecnologia Farmacutica, Faculdade de Farmcia, Universidade de Coimbra, Portugal

*Correspondncia:
F. Veiga
Faculdade de Farmcia de Coimbra
Rua do Norte, 3000
Coimbra (Portugal)

No presente trabalho feita uma breve reviso sobre promotores

de permeao cutnea, descrevendo-se os seus mecanismos de ao
e alguns exemplos. Abordam-se as vias de permeao de frmacos
atravs da pele e liberao transdrmica. So tambm focadas as
ciclodextrinas e seus derivados, a sua estrutura e propriedades
fsico-qumicas, formao de complexos de incluso e o seu papel
como excipientes em sistemas transdrmicos. As ciclodextrinas
constituem um grupo de excipientes que tm um papel de grande
importncia em formulao farmacutica. Uma das mais
extraordinrias propriedades destas molculas a sua capacidade
de incrementar a liberao de frmacos atravs da pele sem, no
entanto, afetar a sua funo barreira.

Unitermos:
Ciclodextrinas
Promotores de permeao
Liberao transdrmica

E-mail: fveiga@ci.uc.pt

INTRODUO
O desenvolvimento de sistemas transdrmicos tem
suscitado interesse crescente nas ltimas dcadas, uma
vez que alguns frmacos foram desenvolvidos com sucesso, utilizando esta via, quer direcionados para uma ao
local, quer para uma ao sistmica (Flynn, 1990).
A eficcia clnica de um frmaco aplicado por via
tpica depende, no s das suas propriedades
farmacolgicas, mas tambm da sua disponibilidade no
local de ao (Loftsson, Olafsson,1998e).
A maioria dos frmacos que so utilizados no tratamento de problemas dermatolgicos tem como local de
ao os tecidos mais profundos da pele. Assim, o frmaco
necessita permear o estrato crneo para chegar ao seu local de ao. Desse modo, a utilizao clnica de frmacos
por esta via est limitada pela capacidade destes ultrapassarem a barreira da pele. Por exemplo, a baixa eficcia
tpica do aciclovir (anlogo do nucleosdico purnico sinttico, 9-[(2-hidroxi-etoxil)metil]guanina) pode ser atribuda inadequada permeao deste frmaco antiviral atravs do estrato crneo at camada basal da epiderme, isto

, o local das leses virais. Esta impermeabilidade da pele

devido ao estrato crneo afeta tambm os sistemas
transdrmicos desenvolvidos para uma ao sistmica,
podendo causar variaes individuais e imprevisveis da
liberao do frmaco a partir de sistemas transdrmicos
de, por exemplo, nitroglicerina e estrognios, entre outros.
A promoo de permeao de frmacos atravs da
pele pode ter os seguintes resultados (Matsuda, Arima,
1999):
1. melhoramento da liberao do frmaco a partir
de preparaes farmacuticas transdrmicas;
2. aumento do fluxo de frmaco atravs da pele ou
reteno de frmaco nesta;
3. aumento da liberao localizada, tpica ou dos
tecidos alvo atravs da pele;
4. combinao de 1, 2 e 3.
Com o objetivo de, por um lado, ultrapassar os problemas devidos impermeabilidade da pele e variabilidade biolgica e, por outro, de aumentar o nmero de
frmacos candidatos ao desenvolvimento de medicamentos transdrmicos, vrios mtodos para remover reversivelmente a resistncia desta barreira da pele tm sido in-

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vestigados, entre os quais, a utilizao de promotores de

permeao.
Outros mtodos para aumentar a liberao de
frmacos na pele baseiam-se na modificao fsico-qumica de frmacos com capacidade de permeao fraca em
pr-frmacos que permeiem a pele com facilidade (Bonina et al., 1991), o uso de tensoativos, lipossomas e pares
inicos, ou, mais recentemente, mtodos eltricos, tais
como a eletroporao e iontoforese, a aplicao de ultrasom (a sonoforese) e a terapia gnica (Wise, 2000).
Recentemente, novo grupo de excipientes foi introduzido nas formulaes transdrmicas: as ciclodextrinas. Uma
das mais extraordinrias propriedades das ciclodextrinas a
sua capacidade de incrementar a liberao de frmacos atravs da pele sem, no entanto, afetar a sua funo barreira.
Ao longo deste trabalho feita reviso dos promotores de permeao transdrmicos, das ciclodextrinas e
seus derivados. Em seguida, so apresentados alguns
exemplos de como as ciclodextrinas podem contribuir
para a promoo da absoro transdrmica de frmacos.

LIBERAO TRANSDRMICA
A liberao transdrmica de frmacos pode ter
como finalidade ao local ou sistmica. Os objetivos
desta ltima so: evitar administraes repetidas, ter liberao prolongada e manter as concentraes plasmticas
constantes.
As vantagens da via transdrmica de administrao
de frmacos so: diminuir as variaes plasmticas de
frmaco; diminuir a freqncia de administrao; anular a
variabilidade da absoro oral; anular o metabolismo prsistmico; possibilidade imediata de interromper a administrao e constituir-se em boa alternativa via intravenosa.
A funo barreira do estrato crneo, o intervalo de
tempo entre a administrao e o alcanar de concentrao
teraputica (lag-time), a possibilidade de irritao local e
a possibilidade de desencadear tolerncia e/ou resistncia
constituem, no entanto, em desvantagens desta via de
administrao.
Os frmacos que so bons candidatos ao desenvolvimento por esta via de administrao so muito potentes,
no-irritantes, com extensa metabolizao heptica, com
tempos de meia-vida curtos, que no sofrem metabolismo
na pele, que no induzem tolerncia e que tm bons coeficientes de partio.

VIAS DE PERMEAO DO FRMACO

Os apndices da pele apenas constituem 0,1% da
superfcie desta pelo que se estima ser a via trans-

M. R. Martins, F. Veiga

epidrmica a principal via de permeao de frmacos

(Suhonen et al., 1999). Assim, a absoro percutnea via
trans-epidrmica envolve a difuso atravs do estrato
crneo, das clulas viveis da epiderme e, finalmente, das
camadas superiores da derme at microcirculao. O
passo determinante da absoro cutnea a permeao
atravs do estrato crneo. As protenas desta camada constituem uma camada descontnua, enquanto que a fase
lipdica contnua. Teoricamente, existem, ento, duas
vias potenciais de passagem: a transcelular e a intercelular,
tal como se pode ver na Figura 1.
Contudo, em ambas as vias de permeao a estrutura
do estrato crneo obriga o frmaco a se difundir atravs
das bicamadas lipdicas intercelulares.
Estudos experimentais indicam que a permeao da
maioria dos compostos atravs da camada crnea est dependente, quer da sua lipofilicidade quer do seu tamanho
molecular (Guy e Hadgraft, 1992; Bodd et al., 1991).

PROMOO DE PERMEAO QUMICA DE

FRMACOS ATRAVS DA PELE
Os promotores de permeao so compostos qumicos, por si s, farmacologicamente inativos, mas que podem permear ou interagir com constituintes do estrato
crneo, quando incorporados numa formulao transdrmica e, deste modo, diminuir a resistncia da pele difuso do frmaco (Walters, 1989; Barry, 1987). Um promotor de permeao deve incrementar a atividade termodinmica do frmaco, resultando da aumento do seu fluxo.
Um modo de promover a permeao de frmacos
atravs da pele a alterao reversvel da sua funo barreira. A ao dos promotores convencionais (tais como,
lcool e cidos graxos) na bicamada lipdica deve envolver interaes nos dois locais indicados na Figura 2, isto
, nos grupos das cabeas polares dos lipdios e nas cadeias hidrofbicas da bicamada. Assim, resulta o incremento da fluidez da membrana.
O promotor de permeao ideal ser aquele que
apresenta as seguintes caratersticas: farmacologicamente
inerte, no-txico, de ao imediata, no-irritante, noalrgico, de ao reversvel, qumica e fisicamente compatvel com o frmaco e excipientes, aceitvel cosmeticamente, inodoro, inspido, incolor, acessvel e com boas
propriedades solventes (Hadgraft, 1999; Sinha, Kaur,
2000).
Considerando uma representao ideal da pele, podem ser adotadas diferentes estratgias para otimizar o desenvolvimento de transdrmicos, tal como est esquematizado na Figura 3, e ser abordado seguidamente.

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

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FIGURA 1 - Esquema que representa as vias de permeao do frmaco atravs do estrato crneo, isto , atravs dos
cornecitos e da matriz lipdica intercelular via transcelular, e via da matriz lipdica entre os cornecitos via
intercelular (adaptado de Suhonen et al., 1999).

FIGURA 2 - Esquema que representa os locais de ao dos promotores de permeao nos lipdios intercelulares do estrato
crneo, isto , nos grupos polares das cabeas lipdicas e/ou nas cadeias hidrofbicas da bicamada. Representa-se a
mudana de ordenamento (como estado normal dos lipdios intercelulares e que so responsveis pela funo barreira)
para desordem relativa provocada por um promotor de permeao (adaptado de Suhonen et al.,1999).

Efeitos de Formulao
A velocidade de liberao de um frmaco superfcie da pele pode ser importante particularmente no caso de
sistemas transdrmicos, nos quais necessrio o contro-

le da velocidade. A difuso atravs da matriz polimrica

do sistema de liberao deve ser significativamente mais
lenta do que a velocidade de passagem atravs do estrato
crneo (Hadgraft, 1999).
Com o objetivo de aumentar a absoro possvel

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M. R. Martins, F. Veiga

Efeitos no estrato crneo

liberao
a partir
formulao

fluidificao
lipdica

efeitos do
solvente

remoo
de lipdios
potencial
qumico do
frmaco

efeitos do
solvente

moduladores
bioqumicos

frmacos
vasoativos

formulao

estrato
crneo

tecidos-alvo

sangue

FIGURA 3 - Representao esquemtica da pele e das

vrias vias estratgicas de promoo de permeao que
podem ser consideradas.

usar solues supersaturadas, que tm potenciais qumicos

maiores do que as solues saturadas. Parece haver um
incremento quase linear do fluxo de frmaco com o grau
de supersaturao (Hadgraft, 1999). No entanto, estas
solues supersaturadas so necessariamente mais instveis, pois durante o seu armazenamento possvel a ocorrncia de fenmenos de cristalizao, que, inevitavelmente, alteram a eficcia do respectivo sistema transdrmico.
Este tipo de solues pode ser estabilizado por meio da
adio de polmeros solveis em gua, mas, habitualmente, apenas durante perodos limitados de tempo (Loftsson,
1998a).
comum pensar-se que um aumento da concentrao do frmaco aplicado na pele vai incrementar o seu
fluxo, o que um conceito errado. A fora condutora da
difuso atravs da pele o gradiente qumico potencial
(Hadgraft, 1999). Twist e Zatz (1988) demonstraram o
significado deste fato com um estudo de difuso de
parabenos atravs de uma membrana de silicone. Utilizaram-se solues saturadas de frmaco em 11 solventes
diferentes. Devido s diferentes solubilidades a concentrao do frmaco variava em duas ordens de magnitude.
Apesar disso, o fluxo do permeante foi o mesmo para os
diferentes solventes testados. Tal fato era esperado, uma
vez que nenhum dos solventes alterou as propriedades da
membrana.
Alguns solventes podem remover os lipdios do estrato crneo. A funo barreira reduzida quando os
lipdios so alterados desta forma, apesar deste efeito ser
reversvel. Alguns produtos tpicos e sistmicos contm
elevadas concentraes de solventes, tais como o lcool,
que pode alterar o contedo lipdico da pele (Bommannan
et al., 1991).

A verificao da primeira lei de Fick da difuso

mostra que efeito mximo pode ser obtido se o excipiente
da formulao permear o estrato crneo. Este intercalado
na sua estrutura lipdica, provoca destruio do seu
empacotamento, maior fluidez e, portanto, pode aumentar
o coeficiente de difuso do frmaco. Este efeito foi demonstrado por DSC (calorimetria diferencial de varredura) com medies dos efeitos de transies de temperatura
(Cornwell et al., 1996), estudos ESR (ressonncia magntica de spin) (Gay et al., 1989), investigaes FTIR
(espetroscopia de infravermelho com transformadas de
Fourrier) (Golden et al., 1986) e espetroscopia de
fluorescncia (Barry et al., 1992).
A caraterstica molecular tpica de um promotor de
permeao que destabiliza os lpidios da pele uma cabea
polar com uma longa cadeia alqulica (C10 a C14 o ideal)
(Bouwstra et al., 1989). Compostos como tensoativo noinicos tm algumas propriedades e o Brij 36T mostrou-se
como promotor efetivo (Walthers et al., 1988). O cido olico
atua, tambm, como desestabilizante dos lipdios da pele formando poros (Ongpipattanakul et al., 1991).
Um dos problemas desta propriedade de desestabilizao lipdica que este tipo de molculas tende a tem
propriedades irritantes. Quanto mais se conhece acerca da
atividade estrutural dos promotores e da irritao cutnea
mais perto se est de desenhar molculas com propriedades ideais (Hadgraft, 1999).
Uma segunda forma dos excipientes poderem modificar a permeabilidade da pele alterando os parmetros
de solubilidade desta relativamente ao permeante. A solubilidade do permeante na camada externa da pele aumentada e tem como resultado o aumento do fluxo. Os
compostos que atuam deste modo so o propilenoglicol,
etanol e N-metilpirrolidona. A 1 lei de Fick da difuso
demonstra que estratgias de promoo de permeao
incluindo efeitos na difuso (DB), ou efeitos na solubilidade, tm um efeito multiplicativo. Demonstrou-se que promotores de permeao como a azona, incrementam o coeficiente de difuso, DB, do cianofenol com um fator de 3.
tambm conseguido um efeito semelhante, quando a
supersaturao combinada com um fluidificador
lipdico (Hadgraft, 1999).
Efeitos nos tecidos alvo
Alguns permeantes pouco lipofilicos podem ter alguns problemas de solubilidade nos tecidos alvo. A presena local de solventes tais como o propilenoglicol pode
ser vantajosa.

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

As regies mais profundas da pele so bioquimicamente muito ativas e tem sistemas enzimticos responsveis pela sntese de lipdios, que mantm a funo barreira do
estrato crneo. A utilizao de cidos graxos e inibidores da
sntese de colesterol tem sido apresentada como promotora
de permeabilidade na pele de rato. Da combinao destes
dois inibidores resulta efeito sinrgico (Tsai et al., 1996).
Frmacos vasoativos
Os frmacos vasoativos podem ter papel importante na remoo local do permeante. Se forem utilizados
frmacos vasoconstritores, a taxa de remoo ser reduzida, o que pode levar a aumento das concentraes locais
do permeante nos tecidos viveis da epiderme e da derme.

TRANSPORTE DE SUBSTNCIAS ATRAVS

DO ESTRATO CRNEO
Influncia e concordncia com a 1 lei de FICK
Desde que o estrato crneo foi considerado barreira permevel, a permeao de frmacos atravs desta camada da pele pode ser descrita pela primeira lei de Fick (1)
(Bach et al., 1998).
(1)
(2)
(3)
(4)
Em que:
cV concentrao do frmaco no veculo
-dcV/dt velocidade a que a concentrao de frmaco
decresce no veculo
Kp constante de permeao
DB coeficiente de difuso do frmaco
PCB/V coeficiente de partio do frmaco entre o estrato crneo e o veculo
A rea de aplicao
VV volume de veculo
PB permeabilidade do estrato crneo
cSB solubilidade do frmaco no estrato crneo
cSV solubilidade do frmaco no veculo
J fluxo de frmaco
l espessura da camada crnea

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O fluxo de frmaco, J, representa a quantidade de

frmaco que permeia por unidade de tempo e por unidade
de rea. A velocidade de permeao e o fluxo so diretamente proporcionais permeabilidade do frmaco na barreira (PB).
Se o coeficiente de partio (PCB/V) na equao (2)
for substitudo pela equao (3), obtemos a equao (4).
Assim, o fluxo de frmaco atravs da pele, J, aumenta com:
o incremento do coeficiente de difuso do
frmaco na barreira (DB) e com a solubilidade do
frmaco na barreira (cSB );
o aumento de concentrao de frmaco no veculo (cV ) ou com o decrscimo da sua solubilidade no veculo (cSV ).
Nenhum promotor de permeao por si s possui
todas as propriedades requeridas. Contudo, muitos promotores exibem vrios destes atributos e vm sendo testados
em clnicas ou laboratrios de investigao. Muitos investigadores dedicam-se ao estudo da permeao transdrmica usando vrios promotores para diversos
frmacos. Alguns importantes promotores de permeao
utilizados na liberao de frmacos transdrmicos so
apresentados seguidamente.
Terpenos, Terpenides e leos Essenciais
Terpenos e terpenides so normalmente os constituintes dos leos volteis. A sua estrutura qumica consiste
em grupos isopreno (C5H8) repetidos e classificada de
acordo com o nmero de grupos isopreno.
Observou-se que o L-mentol (presente em elevada
quantidade no leo de hortel pimenta) aumenta a absoro
cutnea da testosterona pela formao de mistura euttica
com o frmaco, reduzindo o seu ponto de fuso drasticamente de 153,7 C para 39,9 C como foi observado por
DSC, o que aumenta a sua solubilidade e, conseqentemente, a sua absoro. Em estudos adicionais observou-se que
o mentol tambm aumenta a absoro de ceramidas e oleato
de colesteril. O mentol afeta a permeao cutnea por meio
de um mecanismo duplo: pela formao de mistura euttica
com o composto permeante, aumentando deste modo a sua
solubilidade, e pela alterao da propriedade barreira do
estrato crneo. O mentol distribui-se preferencialmente nos
espaos intercelulares do estrato crneo e causa, possivelmente, destabilizao reversvel das camadas lipdicas, aumentando, assim, a permeao dos frmacos (Kaplun,
Frischoff, 1997).
O efeito de trs leos essenciais (eucalipto, hortel
pimenta e terpentina) na permeao da fluoruracila (5-FU)

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foi estudado usando pele de rato removida cirurgicamente.

Apesar dos trs leos aumentarem a permeao do frmaco,
o seu efeito foi menor que o da azona. O leo, de eucalipto
foi o que se mostrou mais ativo, causando aumento da
permeao de frmaco em 60 vezes, enquanto que o de
hortel pimenta e o de terpentina mostraram aumentos de
48 e 28 vezes, respectivamente. O modo de ao destes trs
promotores pode ser devido a processo combinado de partio e difuso, sendo este ltimo dominante.
A permeao de quatro frmacos modelo (cloridrato
de nicardipino, hidrocortisona, carbamazepina e
tamoxifeno) foi testada com quatro terpenos (fenchona,
timol, D-limoneno e nerolidol) em pele de rato em plo.
Verificou-se que a lipofilicidade dos terpenos tem efeito
significativo na permeao dos frmacos testados. O
terpeno mais lipoflico, o nerolidol, foi o que demonstrou
efeito de promoo mais efetivo na promoo, seguido pelo
limoneno e pelo timol. Os terpenos foram mais efetivos na
promoo de permeao para o frmaco mais lipoflico, o
cloridrato de nicardipino (El-Kattan et al., 2001)
Pirrolidonas
As pirrolidonas e seus derivados tm grande potencial como promotores de permeao transdrmicos. A
mais comum, a N-metil-2-pirrolidona (NMP), tem sido
amplamente usada para aumentar a absoro pela pele de
muitos frmacos, como por exemplo insulina, ibuprofeno
e flurbiprofeno. O fluxo do frmaco antiinflamatrio
ibuprofeno foi incrementado em 16 vezes e o de
flurbiprofeno em trs vezes, com o uso de NMP, atravs da
pele de cadver (Sinha e Kaur, 2000).
Em geral, a 2-pirrolidona promove a permeao
transdrmica da cafena atravs da via polar da pele (poros), pelo aumento da sua difusibilidade, e reduz a passagem atravs da via no polar pelo decrscimo da sua
difusibilidade, e do seu coeficiente de partio nesta via.
Um dos seus derivados, a N-dodecil-2-pirrolidona mostrou que aumenta o coeficiente de permeao do
metilparabeno hidroflico em aproximadamente sete vezes, enquanto que o do butilparabeno reduzido. A perturbao da bicamada lipdica do estrato crneo parece estar
relacionada com o aumento da absoro do parabeno
hidroflico. steres de cidos graxos de N-(2-hidroxietil)2-pirrolidona (HEP) duplicaram a permeao da
hidrocortisona atravs da pele de rato. As ligaes ster
foram clivadas por enzimas hidrolticas do plasma e
homogeneizados de pele (Lambert et al., 1993).
A azona (1-dodecilazacicloeptano-2-ona) (Figura 4)
constitui uma das maiores classes de promotores de

M. R. Martins, F. Veiga

permeao percutneos. A escolha do solvente tem sido

considerada como muito importante quando se utiliza a
azona como promotor de permeao. Quando a azona foi
utilizada em combinao com o propilenoglicol (PG), o
fluxo de metotrexato (Chatterjee et al., 1997) e piroxicam
aumentou significativamente.

FIGURA 4 - Estrutura qumica da azona.

A estrutura qumica da azona considerada hbrida
de dois promotores de permeao pirrolidona e
decilmetilsulfxido. O anel polar e a longa cadeia alquilca
presentes na posio 1 so necessrios para a sua ao.
Dois compostos quimicamente similares azona, a
capsaicina (8-metil N-vanilil-6-nonenamida, C18H27NO3)
e nonivamida (N-nonanol vanililamida, C 17H 27NO 3)
demostraram promover a permeao da indometacina
atravs da pele de rato sem plo. Pensa-se que o seu mecanismo de ao semelhante ao da azona devido s suas
semelhanas estruturais e tamanho molecular. A azona
atua intercalando-se nas matrizes de ceramidas levando
destabilizao da camada crnea e, conseqentemente,
diminuio da resistncia difuso desta camada (Fang et
al., 2001).
Foi realizado um estudo em que se examinaram
duas sries de derivados da 3-(2-oxo-1-pirrolidona)
hexaidro-1H-azepina-2-ona, uma com cadeias alqulicas
e outra com cadeias alquil ster. O frmaco permeante
atravs de pele de rato sem plo foi a hidrocortisona. Verificou-se que os promotores da primeira srie so mais
ativos que a azona e apresentam capacidade de promoo
de permeao mais elevada que os da segunda srie (ElKattan, et al., 2001)
A azona menos efetiva que o cido olico no aumento da permeao transdrmica de aminocidos atravs
da pele de rato sem plos. No entanto, caso da insulina o
aumento quase duplo do produzido pelo dodecil-Lpiroglutamato. Comparada com os terpenos, a azona o
promotor de permeao mais efetivo para heparinas de
baixo peso molecular atravs da pele humana. O poder de
aumento de permeao dos promotores decaiu na seguinte
ordem de grandeza laurocapram > nerolidol > eucaliptol
(Xiong et al., 1996).

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

cidos Graxos e steres

Amplo nmero de cidos graxos e os seus steres
tem sido utilizado como promotores de permeao. Uma
tendncia geral que se tem observado que os cidos
graxos insaturados so mais efetivos na promoo da absoro percutnea de frmacos que os seus homlogos
saturados. Chi et al. (1995) referiram-se a incremento de
6,5 vezes a 17,5 vezes na velocidade de permeao do
flurbiprofeno atravs da pele de rato, pelos cidos graxos
insaturados, enquanto que nenhum aumento significativo
foi observado utilizando cidos graxos saturados.
A adio de cido olico a um sistema de cosolventes etanol:gua (50:50) promoveu marcadamente a
permeao de zalcitabina, didanosina e zidovudina atravs
da pele de rato com plo, enquanto que a sua adio a
etanol:tricaprilina (TCP) (50:50) no promoveu a
permeao atravs da pele de rato sem plo. Estes resultados sugeriram que o viscoso TCP reduziu a atividade
termodinmica do cido olico (Kim e Chien, 1996) e que
o cido olico foi o promotor de permeao mais eficiente
para o piroxicam seguido do cido linolico e que o oleato
de sdio foi promotor de permeao melhor que o oleato de
olela, quando testado com os frmacos indometacina e
uria (Ogiso et al., 1995).
O cido olico aumentou marcadamente o coeficiente de permeao da melatonina atravs da pele de rato
sem plo em mais de 950 vezes comparativamente ao
obtido com o propilenoglicol usado somente como veculo. Assim, demonstrou-se que o cido olico utilizado num
veculo adequado um promotor de permeao da
melatonina mais eficaz do que com os veculos etanol,
polietilenoglicol, propilenoglicol e respectivas misturas
binrias (Oh et al., 2001; Garrison et al., 1994).
O extrato de cido graxo do leo de fgado de bacalhau tem-se demonstrado to capaz de ser promotor de
permeao como o cido olico. O promotor de permeao transdrmico mais efetivo foi o cido palmitolico,
que propriciou aumento de 640 vezes no fluxo de
hidrocortisona atravs da pele de rato sem plo. A incorporao de leo de fgado de bacalhau puro num veculo
com PG no aumentou a permeao da hidrocortisona,
sugerindo que os cidos graxos insaturados tm que estar
na sua forma livre para serem capazes de atuar como promotores de permeao. Um pr-tratamento da pele abdominal de coelho durante 1 hora com 10% de cido olico
em PG aumentou em grande medida a absoro do
piroxicam a partir de um gel.
Estudo com cido laurico e cprico, usando como
frmaco o propranolol levou a concluir que estes formam
misturas binrias eutticas com o frmaco. O efeito no

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aumento do fluxo do propranolol atravs da pele humana

pode ser explicado pelas caratersticas de fuso dos compostos de adio formados (Stott et al., 2001).
No est identificado um mecanismo nico de promoo de permeao para os cidos graxos e parece que
os efeitos de promoo de permeao so seletivos para
cada frmaco e condies de administrao.
Sulfxidos e Compostos Similares
O dimetilsulfxido (DMSO), o composto mais importante que pertence categoria dos sulfxidos e compostos similares, aumenta a permeao transdrmica de
uma vasta quantidade de frmacos, como os -bloqueantes, cloridrato de efedrina e cloridrato de papaverina.
O DMSO tambm aumenta a liberao da azapropazona
a partir de cremes. Estudos FTIR revelaram que o DMSO
altera a queratina do estrato crneo, de conformao em hlice para conformao em camada-. Para concentraes maiores que 60% (v/v), para as quais DMSO promove o fluxo, existem evidncias da sua interao com os
lpidos do estrato crneo. Tambm produz alteraes na
estrutura das protenas, mas pode tambm estar relacionado com alteraes na organizao do estrato crneo, para
alm de um aumento do coeficiente de partio do
frmaco. Num estudo efetuado por Clancy et al. (1994)
utilizando ATR-FTIR (espetroscopia por transformadas de
Fourrier com reflexo total atenuada) e DSC foi confirmado que um tratamento com DMSO (da pele humana) provoca extrao extensiva dos lipdios e desnaturao das
protenas do extrato crneo. O DMSO mostrou efeito promotor negligencivel na difuso do piroxicam e foi menos
efetivo que o cloreto de laurila no aumento do fluxo do
maleato de timolol atravs da pele humana.
Vrios compostos da categoria das N,N-dimetilamidas possuem tambm capacidade de promoo de
permeao sendo estruturalmente relacionadas com os
sulfxidos. A N,N-dimetilformamida promove a absoro
atravs da via polar de permeao por incremento, quer do
coeficiente de partio, quer do coeficiente de difuso do
frmaco. Este promotor de permeao aumenta o coeficiente de permeao da cafena (pele humana) e do
cloridrato de efedrina (pele de rato e epiderme humana).
A dimetilacetamida (DMA) promove a permeao da
indometacina a partir de cremes e pomadas, em ratos. A
N,N-dimetiloctanamida e N,N-dietildecanamida monstraram-se promotores de permeao efetivos do antiinflamatrio no-esteride ibuprofeno e naproxeno a partir de um veculo aquoso a 50% de PG atravs da pele de
rato (Irwin et al., 1990).
O dimetilsulfxido (DMSO) e a dimetilformamida

40

(DMF) foram estudados na promoo de permeao do

cloridrato de prazocina atravs de pele de rato sem plo.
Verificou-se que a permeao deste frmaco experimentou aumento significativo com DMSO, mas no com
DMF (Reddy, Ghosb, 2001).
lcoois, Glicis e Glicerdios
O etanol o lcool mais utilizado como promotor de
permeao transdrmico. Este aumenta a permeao do
cetoprofeno a partir de uma formulao gel em spray e de
salicilato de trietanolamina a partir de emulso de base
hidroflica (Babar et al., 1991). Tambm atua como veculo para o mentol no aumento da penetrao do metilparabeno (Kitagawa et al., 1997; Kobayashi et al., 1994).
O etanol em combinao com o TCP e com gua foi
usado em dois sistemas de co-solventes para os frmacos:
zalcitabina, didanosina, zidovudina, tegafur, alclofenaco
e ibuprofeno. A velocidade de permeao da zalcitabina,
da didanosina e da zidovudina aumentou com o volume da
frao de etanol nos dois sistemas de co-solventes, tendo
atingido mximo a 50-60% (v/v) de etanol. O fluxo de
tegafur, de alclofenaco e de ibuprofeno foi maior a partir
de um sistema de co-solventes etanol-gua do que a partir de um sistema de TCP-etanol (Lee et al., 1993).
O etanol atua como promotor de permeao por extrao de grandes quantidades de lipdios do estrato crneo.
O etanol tambm aumenta o nmero de grupos sulfidrila
livres da queratina das protenas do estrato crneo. Usualmente, pr-tratamento da pele com etanol incrementa a
permeao de compostos hidroflicos, enquanto que decresce a dos hidrofbicos (Sugibayashi et al., 1992).
O propilenoglicol (PG) promove o fluxo de heparina
sdica (Bonina, Montenegro, 1992), cloridrato de verapamil
e cetoprofeno, mas, em concentraes muito elevadas inibe
o fluxo de cetoprofeno. A soluo saturada de terpenos num
sistema de co-solventes PG/gua aumenta o fluxo de 5-FU,
a atividade do terpeno est dependente do contedo de PG e
obtm-se fluxo mximo a partir de formulaes contendo
80% de PG. O PG tambm aumenta os coeficiente de
permeao e de partio (Yamane et al., 1995). O PG, em
combinao com a azona, aumenta o fluxo dos frmacos
metotrexato (Chatterjee et al., 1997), piroxicam, ciclosporina
A e fluoruracila (5-FU). O fluxo de estradiol aumentou dez
vezes quando o PG foi utilizado em conjugao com 5% de
cido olico. Anlogos da uria foram efetivos na promoo
de permeao do 5-FU somente quando o PG foi utilizado
como veculo (Williams, Barry, 1989).
O PG solubiliza a queratina do estrato crneo, ocupando os locais de ligao de hidrognio. Quando o PG foi
utilizado em combinao com a azona, grandes quantida-

M. R. Martins, F. Veiga

des de glicol entraram no tecido, o que promoveu a difuso intracelular de frmaco (Phillips, Michniak, 1995).
O 1-decanol e o lcool etlico foram estudados na
promoo de permeao do atenolol atravs de pele de
rato sem plo. Verificou-se que a permeao deste
frmaco teve aumento significativo em ambas as solues
alcolicas (Reddy, Ghosb, 2001).
O efeito de sistemas de solventes tais como gua,
etanol, PG e a suas combinaes binrias foram estudadas
em pele de rato em plo utilizando como frmaco a
naloxona. Verificou-se que houve incremento do fluxo de
frmaco, sendo o mximo obtido com a mistura de 33% de
PG em etanol (Panchagnula et al., 2001).
Fosfolipdios
Derivados de fosfatidilglicerol aumentam a acumulao de bifonazol na pele e a permeao percutnea do
tenoxicam e derivados da fosfatidilcolina promovem a
permeao percutnea da eritromicina. Seis derivados do
fosfatidilglicerol (PGE), cinco da fosfatidilcolina (PC) e
dois da fosfatidiletanolamina foram estudados usando a
indometacina. Os resultados sugerem que fosfolipdios
contendo cidos graxos insaturados no grupo hidrofbico
so fortes promotores de permeao na liberao cutnea
de alguns frmacos aplicados topicamente (Yokomizo,
Sagitani, 1996).
Inibidores da Sntese Lipdica
A camada barreira da pele (estrato crneo) consiste
em mistura de colesterol, de cidos graxos livres e de
ceramidas e estas trs classes de lipdios so requeridas
para funo barreira normal. A adio de inibidores da
sntese lipdica aumenta a liberao de alguns frmacos
como a lidocana e a cafena. Os inibidores da sntese dos
cidos graxos como o cido 5-(tetradeciloxi)-2furancarboxlico (TOFA) e os inibidores da sntese de
colesterol, tais como, fluvastatina (FLU) ou sulfato de
colesterol (CS) atrasam a recuperao dos danos na barreira, quando produzidos por aplicao prvia de promotores
de permeao, como DMSO ou acetona. Concluiu-se que
a modulao da biossntese lipdica aps a aplicao de
promotores de permeao qumicos convencionais provoca avano na permeao transdrmica (Tsai et al., 1996).
Derivados de Aminocidos
Vrios derivados de aminocidos tm sido estudados pelo seu potencial na melhoria da permeao
percutnea de frmacos. A aplicao de ster metlico N-

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

dodecil-L-aminocido e n-pentil-N-acetil prolinato em

pele de rato sem plo removida cirurgicamente, uma hora
antes do tratamento com o frmaco hidrocortisona, produziu aumento da permeao deste a partir de uma suspenso. O n-pentenil-N-acetil prolinato tambm promove o
fluxo de cido benzico atravs da pele de cadver humano; no txico em doses baixas, mas, em doses elevadas,
produz toxicidade dependente da dose no sistema nervoso central. Os steres dos aminocidos mega tais como
octil-6-aminoexanoato e decil-6-aminoexanoato aumentam a permeao transdrmica da teofilina em veculos
aquosos ou oleosos, respectivamente (Sinha, Kaur, 2000).
A eficincia do promotor de permeao biodegradvel isopropionato dodecil N,N-dimetiamino (DDAIP) foi
comparada com a do acetato dodecil-N,N-dimetilamino
(DDAA), azona e outros promotores de permeao conhecidos. O DDAIP mostrou aumento do fluxo de 5-FU dependente da dose. Alm disso, o DDAIP produziu melhor promoo que a DDAA e a azona. O DDAIP incrementa o fluxo de indometacina. A ligaes de hidrognio e as
interaes dipolo-dipolo foram referidas na ligao do
frmaco com a DDAIP (Turunen et al., 1993).
cido Clofbrico
Os steres e as amidas do cido clofbrico foram
estudados pelas suas propriedades de promotores de
permeao usando pele de rato sem plo. A melhor
permeao para o acetato de hidrocortisona-21 e o 17valerato de betametasona foi observada com a octil amida
do cido clofbrico, aplicada uma hora antes de cada
esteride. Amidas anlogas so, geralmente, mais efetivas
que os steres derivados, com o mesmo comprimento de
cadeia hidrocarbnica (Michiniak et al., 1993).
Acetato de Dodecil-N,N-Dimetilamino
O acetato de dodecil-N,N-dimetilamino (DDAA)
aumentou a permeao transdrmica de vrios frmacos
como o cloridrato de propanolol e o maleato de timolol.
Observou-se que este promotor foi to eficaz como a
azona, possuindo vantagem sobre esta; a irritao da pele
com o DDAA desaparece num perodo curto de tempo,
quando comparada com o da azona. O DDAA tambm
incrementa o fluxo transdrmico de 5-FU atravs de pele
de cobra. Alm disso, a substituio de um tomo de hidrognio do seu grupo acetato, por um grupo metila, aumenta grandemente o seu poder de permeao. O aumento
do fluxo, atravs da pele de rato sem plo, do tetrapeptdeo
hisetal pelo DDAA, foi de 1,5 vezes maior do que o conseguido com a azona. O efeito de promoo de permeao

41

foi devido a alteraes na estrutura lipdica do estrato

crneo, como no caso da azona e do cido olico. O aumento da permeao transdrmica do sotalol pelo DDAA
foi o mesmo que o produzido por iontoforese. O DDAA
provoca a destabilizao da bicamada lipdica do estrato
crneo. A sua durao de ao mais reduzida que a da
azona e do lcool dodeclico devido presena de grupos
hidroflicos. Ento, h recuperao mais rpida da estrutura da pele e, por isso, menor potencial de irritao. O
DDAA tambm exerce efeito de hidratao da pele
(Sinha, Kaur, 2000).
Enzimas
Devido importncia do metabolismo da fosfatidilcolina durante a maturao da bicamada lipdica, a aplicao tpica da fosfatidilcolina dependente da enzima
fosfolipase C produziu e aumentou o fluxo transdrmico
de cido benzico, manitol e testosterona. Trs enzimas
epidrmicas (hidrolase triacilglicerol (TGH), fosfatase
cida, fosfolipase A2) foram tambm estudadas pelos seus
efeitos epidrmicos. A fosfatase cida foi ineficaz, a TGH
aumentou a permeao do manitol enquanto que a
fosfolipase A2 aumentou tanto o fluxo do cido benzico
como o do manitol. O pr-tratamento da pele com papana
produziu alteraes reversveis na estrutura protica do
estrato crneo. Estas alteraes resultaram em aumento de
permeao de protenas de vrios pesos moleculares, tendo este efeito diminudo com o aumento do peso
molecular (Patil et al., 1996).
Complexos com Ciclodextrinas
Grande nmero de complexos ciclodextrina/
frmaco foram produzidos e tais combinaes, normalmente, aumentam a permeao dos frmacos atravs da
pele. Por exemplo, o complexo de incluso piroxicam com
a -ciclodextrina aumenta o fluxo do frmaco em trs
vezes atravs da pele de rato e complexo similar do
clonazepam com a metil--ciclodextrina melhorou o seu
perfil de liberao a partir do hidrogel de carbopol atravs
de uma membrana de nitrato de celulose (Mura et al.,
1992).
Em soluo, as ciclodextrinas formam complexo
com promotores de permeao, tais como sais de amnio
quaternrio, e alteram a sua concentrao micelar crtica
para valores mais elevados, diminuindo, desta forma, o
efeito txico de tais promotores. A absoro transdrmica
do alprostadil (AP) a partir do seu complexo com ciclodextrina e do complexo O-carboximetil-O-etil-ciclodextrina (CME--CD), foram comparados atravs da

42

M. R. Martins, F. Veiga

pele de rato sem plo. A HPE-101 (1-(2-(deciltio)etil)

azaciclopentano-2-ona) foi includa como promotor de
permeao em ambos os casos. O fluxo a partir do ltimo
complexo foi 10 vezes mais elevado do que o do complexo anterior. Concluiu-se que a combinao da CME-b-CD
e HPE-101 aumenta a biodisponibilidade tpica do
frmaco (Adachi et al., 1993).

CICLODEXTRINAS
As ciclodextrinas so oligossacardios cclicos formados por pelo menos 6 unidades de glicose, sendo as
mais conhecidas a -ciclodextrina (6 unidades), a ciclodextrina (7 unidades) e a -ciclodextrina (8 unidades).
Apesar das ciclodextrinas naturais (, e ciclodextrinas) serem bastante utilizadas na investigao
e desenvolvimento de formulaes farmacuticas, elas
apresentam algumas propriedades menos adequadas enquanto transportadores de frmacos. Esta limitao levou
a que as ciclodextrinas naturais fossem quimicamente
modificadas em funo de diferentes objetivos (Veiga,
1996).

-CO
1.53 nm
0.78

FIGURA 5 - Estrutura da -ciclodextrina e suas dimenses

moleculares.

Estrutura e propriedades fsico-qumicas

As unidades de glicose que constituem as ciclodextrinas encontram-se unidas por ligaes -(1-4). As
ciclodextrinas tm uma estrutura tronco-cnica, tal como se
pode ver na Figura 5. Como conseqncia da conformao
do C1 das unidades de glicose (em forma de cadeira), os
grupos hidroxila secundrios (ligados a C2 e C3 das unidades de glicose) esto localizados no topo do lado mais largo da estrutura, enquanto que os grupos hidroxila primrios (ligados a C6) esto posicionados do lado oposto.
Como os grupos hidroxila esto orientados para o
exterior da molcula, tornam-na relativamente hidroflica;
por outro lado, a cavidade da molcula apresenta-se
hidrofbica devido ao carter apolar determinado pelos
anis dos grupos C-H (H3 e H5) e pelo anel de tomos de
oxignio includos nas ligaes glicosdicas (O4-O4)
(Veiga, 1996). Assim, resultam molculas de superfcie
exterior polar e uma cavidade apolar. Devido ao carter
hidroflico da superfcie exterior, as ciclodextrinas so
solveis na gua, ao mesmo tempo que disponibilizam
uma cavidade apolar capaz de formar complexos de incluso com vrios tipos de molculas hspede; ou seja, em
soluo aquosa, a cavidade apolar das ciclodextrinas contm molculas de gua que se organizam num agregado.
Estas molculas podem ser facilmente substitudas por
outras, que sejam menos polares e possuam o tamanho
adequado para se adaptarem ao interior das ciclodextrinas.

As ciclodextrinas atuam, ento, como molculas hospedeiras (Veiga, 1996).

Derivados das ciclodextrinas
Recentemente, vrias espcies de derivados de
ciclodextrinas tm sido preparados com o objetivo de expandir as suas propriedades fsico-qumicas e capacidade
de formao de complexos de incluso.
Em geral, os derivados das ciclodextrinas podem ser
divididos em 3 grupos: hidroflicos, hidrofbicos e
ionizveis. Os derivados hidroflicos incluem as
ciclodextrinas metiladas tais como 2,6-dimetil-ciclodextrina (DM--CD) e 2,3,6-trimetil--ciclodextrina
(TM--CD), hidroxi-alquiladas, tais como 2-hidroxipropil-ciclodextrina (HP--CD) e ciclodextrinas ramificadas
tais como maltosil--ciclodextrina (G2--CD), que podem
aumentar a solubilidade aquosa e a velocidade de dissoluo de frmacos pouco solveis na gua. Os derivados
hidrofbicos incluem as ciclodextrinas etiladas tais como a
2,6-detil--ciclodextrina (DE--CD), que pode retardar a
velocidade de dissoluo de frmacos solveis em gua. Os
derivados ionizveis incluem O-carboximetil-ciclodextrina (CM--CD), O-carboximetil-O-etil-ciclodextrina (CME--CD), sulfato -ciclodextrina e
sulfobutileter de -ciclodextrina (SBE--CD), que podem

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

realizar aumento da capacidade de incluso, modificaes

na velocidade de dissoluo de frmaco e aliviar o efeito
irritante local de alguns frmacos, enquanto que os
hidrofbicos podem modular a liberao de frmaco dos
veculos (Matsuda, Arima, 1999).
Formao de complexos de incluso
Molculas ou grupos funcionais de molculas com
dimenses adaptveis cavidade das ciclodextrinas e que
sejam menos hidroflicas que a gua podem ser includas
nas ciclodextrinas.
Em soluo aquosa, a cavidade ligeiramente apolar das
ciclodextrinas ocupada por molculas de gua, que se encontram em ambiente energicamente desfavorvel, o que
favorece a substituio das molculas de gua por molculas
hspede (Figura 6) que sejam menos polares (Veiga, 1996).
Esta complexao das ciclodextrinas com o frmaco
vai alterar algumas das suas propriedades fsico-qumicas

43

(tais como solubilidade e estabilidade), no entanto, a capacidade intrnseca do frmaco de permear as membranas
biolgicas lipoflicas e de interagir com receptores no organismo no afetada (Loftsson, 1998a). De fato, durante
a formao do complexo, no se formam nem se rompem
ligaes covalentes (Loftsson et al., 1994b).
Por diversas razes incluindo custos, produo, capacidade e toxicologia, a quantidade de ciclodextrina que
pode ser incorporada numa formulao limitada. , ento, necessrio desenvolver mtodos que aumentem a eficincia de complexao frmaco-ciclodextrina, tais como,
adio de polmeros e outros agentes reolgicos, ajustes
de pH, entre outros. A eficincia de complexao igual
solubilidade intrnseca do frmaco (so) multiplicada pela
constante de estabilidade aparente (K c) do complexo
frmaco-ciclodextrina. Assim, a eficincia de complexao pode ser aumentada, por incremento de so ou Kc, ou
ento os dois em simultneo, tal como est representado
na Figura 7 (Loftsson et al., 1999).

FIGURA 6 - Representao esquemtica da formao de um complexo de incluso com ciclodextrinas. O p-xileno a

molcula hspede; os pequenos crculos representam as molculas de gua.

FIGURA 7 - F: molcula de frmaco; CD: ciclodextrina; F-CD: complexo 1:1 de frmaco/ciclodextrina [F]: concentrao
de frmaco; [CD]: concentrao de ciclodextrina; [F-CD]: concentrao do complexo frmaco/ciclodextrina; So:
solubilidade do frmaco; KC: constante de estabilidade do complexo. Em solues aquosas de ciclodextrinas saturadas
com frmaco a concentrao de frmaco livre aproximadamente igual solubilidade do frmaco.

44

M. R. Martins, F. Veiga

Ciclodextrinas no desenvolvimento de sistemas de

liberao transdrmica
As ciclodextrinas tm sido utilizadas para otimizar
a liberao transdrmica de frmacos, por via local ou
sistmica.
Exemplos representativos de ciclodextrinas e seus
derivados utilizados em transdrmicos esto apresentados
nas Tabelas I e II.
Assim, as ciclodextrinas e seus derivados
hidroflicos aumentam a solubilidade e estabilidade de
frmacos em preparaes drmicas tais como solues
aquosas e emulses. Alm disso, as ciclodextrinas e especialmente os seus derivados hidrofbicos, podem modificar a permeabilidade dos frmacos atravs da pele, a
bioconverso de frmacos nos tecidos alvo e a irritao
tpica causada por alguns frmacos.

Estabilizao de frmacos em transdrmicos

As ciclodextrinas so conhecidas por acelerarem e
desacelerarem vrios tipos de reaes tais como hidrlise,
oxidao, fotlise, desidratao e isomerizao, dependendo das caratersticas dos complexos de incluso que se
formam nas solues aquosas e tampes.
Existem muitos trabalhos tendo em vista os efeitos
desaceleradores das ciclodextrinas na degradao de
frmacos em preparaes tpicas. o caso da b-CD e o
complexo formado com o tixortol 17-butirato-21propionato, um dermocorticide, que mantm a sua estabilidade quando includo em preparao contendo vaselina e em emulso leo em gua aps 30 dias de armazenamento a 40 C (Mastuda, Arima, 1999).
So obtidos efeitos superiores com os derivados de
ciclodextrinas em comparao com as respectivas

TABELA I - Exemplos da Utilizao de Ciclodextrinas em Transdrmicos (Matsuda, Arima, 1999)

CDs

Abreviatura

Promoo

Frmaco

-Ciclodextrina

-CD

Liberao e/ou permeao

Miconazol

-Ciclodextrina

-CD

Estabilidade

Tixoxortol 17-butirato
21-propionato
Betametasona
cido 4-bifenilactico
Cloranfenicol
Ciprofloxacino
Acetato de etil 4-bifenilil
Flurbiprofeno
Hidrocortisona

Liberao e/ou permeao

Indometacina
Nitroglicerina
Norfloxacino
Piroxicam
Prednisolona
Prostaglandina E1
cido sulfanlico

-Ciclodextrina

-CD

Irritao local

Cloreto de cloropromazina
Tretinona

Liberao e/ou permeao

Dipropionato de beclometazona
Betametasona
Menadiona
Prednisolona

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

45

TABELA II - Exemplos de Utilizao de Derivados de Ciclodextrinas em Transdrmicos (Matsuda, Arima, 1999)

CDs

Abreviatura

Dimetil-ciclodextrina

DM--CD

Promoo

Frmaco
cido 4-bifenilactico
Acetato de etil 4-bifenilil

Liberao e/ou permeao

Indometacina
Prednisolona
cido sulfanlico

Randomil metil-ciclodextrina

RM--CD

Irritao local

Clorpromazina

Liberao e/ou permeao

Acitretina
Hidrocortisona
Piribedila S-9977

Hidrixipropil-ciclodextrina

HP--CD

cido 4-bifenilactico
Dexametasona
17 -estradiol
Liberao e/ou permeao

Acetato de etil 4-bifenilil

Hidrocortisona
Liarosol
Miconazol

Maltosil-ciclodextrina

G2--CD

Liberao e/ou permeao

Hidrocortisona

Polmero ciclodextrina

Polmero -CD

Liberao e/ou permeao

Tolnaftato
Indometacina

Dietil-ciclodextrina

DE--CD

Liberao e/ou permeao

Nitroglicerina

Carboximetil-ciclodextrina

CM--CD

Liberao e/ou permeao

Hidrocortisona

Carboximetil-etil-ciclodextrina

CME--CD

Liberao e/ou permeao

Prostaglandina E1

ciclodextrinas naturais. A CME--CD estabiliza

marcadamente a prostaglandina E1 (PGE1) num creme contendo lcool graxo e propilenoglicol e em soluo aquosa,
apesar da ciclodextrina natural que originou este derivado
acelerar a degradao em solues neutras e alcalinas. O
efeito de estabilizao desencadeado pela CME--CD parece advir de ajustes de pH para aproximadamente 4, no

qual a PGE1 mais estvel; baixa higroscopia da CME-CD, prevenindo o acesso de molculas de gua PGE1, e da
incluso de um local reativo da PGE1 na CME--CD quando da formao do complexo.
A maioria dos frmacos retm a estabilidade no s
durante o armazenamento, mas tambm no local de ao
de onde o frmaco vai ser absorvido.

46

Melhoramento do comportamento farmacocintico e

farmacodinmico no desenvolvimento de frmacos
transdrmicos
As ciclodextrinas na solubilizao de frmacos
Existem diversos trabalhos que referem que a liberao de frmacos pelo veculo melhorada com a
complexao destes com ciclodextrinas. Os exemplos
mais representativos so os corticides drmicos e
antiinflamatrios no-esterides. Como exemplo, tem-se
o caso da betametasona num creme base hidroflica, no
qual o complexo com a -CD aumenta a liberao do
frmaco a partir do veculo (Otagiri et al., 1984). Assim,
estes resultados sugerem que os efeitos de solubilizao
das ciclodextrinas esto associados com os das ciclodextrinas na liberao do frmaco pelo veculo. Por isso,
provvel que os efeitos promotores de absoro de
frmaco na pele pelas ciclodextrinas possam ser atribudos
ao incremento de liberao de frmaco pelo veculo.
Contudo, no simplesmente uma adio de
ciclodextrinas formulao farmacutica que ir automaticamente resultar em promoo de permeao do frmaco
atravs da pele. Freqentemente, surgem trabalhos em que
os complexos frmaco-ciclodextrinas resultam num decrscimo da biodisponibilidade do frmaco. importante usar apenas a quantidade de ciclodextrinas suficiente
para solubilizar o frmaco no veculo aquoso. Uma pequena quantidade de ciclodextrinas em excesso resulta em
decrscimo da biodisponibilidade tima do frmaco
(Loftsson, 1998b).
Existem ainda artigos que defendem que os diferentes resultados indicam que o tipo de veculo afeta significativamente os efeito promotores das ciclodextrinas na
liberao de frmacos. Assim, poder-se- afirmar que, por
exemplo, as ciclodextrinas hidroflicas podem aumentar
significativamente a liberao de corticides e anti-inflamatrios no-esterides, apenas quando um veculo
hidroflico usado, sendo importante referir o tipo de
veculo utilizado (Matsuda, Arima, 1999).
O efeito das ciclodextrinas na velocidade de
permeao de frmaco atravs da pele pode ser determinada pela atividade termodinmica do frmaco no veculo e pelo coeficiente de partio entre a pele e o veculo.
O conceito de atividade termodinmica representa a tendncia que o frmaco tem em liberar-se do veculo.
Supe-se que aumento nesta atividade leva a aumento da
velocidade de permeao do frmaco atravs da pele. A
atividade termodinmica diretamente proporcional
solubilidade do frmaco no veculo e mxima quando se
tem soluo saturada.

M. R. Martins, F. Veiga

Os resultados encontrados por Loftsson et al.

(1998a) suportam estas hipteses. Quando a concentrao
de hidrocortisona foi mantida constante e a concentrao
de randomil-b-ciclodextrina (RM-b-CD) foi gradualmente
aumentada, o fluxo atravs da pele de ratos sem plo foi
incrementado at um certo ponto, quando todas as molculas de hidrocortisona estavam em soluo, depois o fluxo comeou a decrescer com o incremento de concentrao de ciclodextrina. O fluxo mximo foi obtido quando
apenas a quantidade suficiente de RM-b-CD foi adicionada para dissolver todo o frmaco no veculo aquoso, tal
como est representado na Figura 8.

FIGURA 8 - Fluxo de hidrocortisona atravs da pele de

rato sem plo. O veculo consiste em 2,3% (p/v) de
hidrocortisona em suspenso ou soluo aquosa contendo
de 5 a 20% (p/v) de RM--CD e 0,25% (p/v) de PVP
(adaptado de Loftsson et al., 1998a).
Estes resultados esto de acordo com o conceito de
atividade termodinmica em suspenso (Matsuda, Arima,
1999). Apesar da atividade termodinmica do frmaco em
soluo ser constante acima da concentrao de saturao,
concentrao de RM--CD acima da concentrao ideal
faz decrescer a liberao de hidrocortisona. Este fato pode
ser explicado pela formao no veculo de maior quantidade de complexo no-absorvvel.
As ciclodextrinas promovem a permeao de
frmacos lipoflicos, tais como corticides e antiinflamatrios no-esterides atravs da pele, por incremento da
atividade termodinmica do frmaco nos veculos aquosos. No entanto, quantidade adicional de ciclodextrina faz
diminuir a velocidade de permeao de frmacos
lipoflicos, devido formao de quantidade adicional de
complexos que no so absorvidos. Alm disso, deve terse em considerao a possibilidade de outros compostos
adicionados em simultneo poderem afetar os efeitos de

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

promoo das ciclodextrinas no desenvolvimento de

frmacos transdrmicos.
Ciclodextrinas e polmeros solveis em gua
Vrios autores (Loftsson et al., 1994a; Loftsson et
al., 1994c; Loftsson e Olaftsson, 1998d; Loftsson,
Siguroardttir, 1994d; Siguroardttir, 1994) estudaram o
efeito de adio de polmeros suspenso aquosa contendo corticide e ciclodextrina, na permeao de frmacos
atravs da pele de comundongos sem plo. A adio de
pequenas quantidades de polivinilpirrolidona (PVP) e
hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) suspenso aquosa
contento hidrocortisona-HP--CD ou dexametasona-HP-CD levou a incremento das constantes de estabilidade
dos complexos e, conseqentemente, a aumento da liberao destes frmacos na pele, tal como se pode verificar
na Figura 9. Pelo contrrio, a adio destes dois polmeros
a soluo aquosa do frmaco levou diminuio da velocidade de permeao atravs da pele. Resultados semelhantes foram obtidos quando foram utilizadas DM--CD,
G2--CD e RM--CD (Siguroardttir et al., 1995).

47

lizao do frmaco maior do que quando ambos so usados

em separado. Este aumento de solubilizao mais do que
aditivo, sinrgico, tal como se pode verificar na tabela III.
Tem sido demonstrado que os polmeros solveis
em gua, a baixas concentraes, aumentam a capacidade de complexao da ciclodextrina, aumentando a constante estabilidade do complexo (Kc) frmaco/ciclodextrina e o coeficiente de permeabilidade (P) do frmaco
em soluo aquosa de ciclodextrina (Tabela IV) atravs da
pele de rato sem plo in vitro (Loftsson, 1998a).
Interao com estrato crneo
As ciclodextrinas podem, tambm, alterar a
permeabilidade dos frmacos atravs da pele por interao
com alguns componentes desta, nomeadamente lipdios.
Como exemplo tem-se o S-9977, que um promotor de
permeao que no interage com as ciclodextrinas e aumenta duas vezes a sua ao com a adio de RM--CD
soluo aquosa (Legendre et al., 1995).
O S-9977 um frmaco novo, com massa molecular
de 419,5, solubilidade em gua de 5 mg/mL e estrutura
qumica representada na Figura 10.

FIGURA 10 - Estrutura qumica do S-9977.

FIGURA 9 - Efeito de 0,25% (p/v) de polivinilpirrolidona

(PVP) na permeabilidade da hidrocortisona a partir de um
veculo aquoso contendo carboximetil--ciclodextrina
(CM--CD) em soluo atravs da pele de rato sem plo.
A concentrao de hidrocortisona foi mantida constante a
1,3% (p/v), mas, a concentrao de CM--CD foi variada
numa amplitude de 0 a 12% (p/v). Sem polmero: crculos
em preto, com polmero 0,25 % (p/v) PVP, crculos em
branco (Loftsson, 1998a).
Assim, quando polmeros solveis em gua e
ciclodextrinas so utilizados em simultneo (misturados a
120-140 C durante 20 a 40 minutos) obtm-se solubi-

Loftsson et al. (1989) obtiveram resultados semelhantes referindo que a adio de HP--CD/propilenoglicol a 50% (p/p) aumenta a liberao drmica de 17 bestradiol atravs da pele de comundongos sem plo, em
comparao com o propilenoglicol e HP--CD 25% (p/p)
em gua, pelo que a HP--CD pode aumentar a permeabilidade do estrato crneo como resultado da extrao de
lipdios, tal como foi descrito por Bentley et al.(1997).
Ciclodextrinas como co-promotores de permeao
As ciclodextrinas podem, ainda, desempenhar papel
de co-promotores em frmacos transdrmicos. Como
exemplo, Legendre et al. (1995) verificaram que a combinao entre cido olico, um promotor de permeao, e
RM--CD aumenta significativamente, para cerca de 30
vezes, o fluxo do cloreto de S-9977, talvez devido a um
incremento da difuso do cido olico no estrato crneo.

48

M. R. Martins, F. Veiga

TABELA III - Efeito da adio de 0,25% de carboximetilcelulose (CMC) ou 0,25% de polivinilpirrolidona (PVP) a uma
soluo aquosa a 10% (p/V) de 2-hidroxipropilb-ciclodextrina (HP-b-CD) na solubilizao de alguns frmacos. So:
solubilidade em gua pura; Sp: solubilidade numa soluo aquosa com 0,25% (p/V) de polmero. Sco: solubilidade numa
soluo aquosa com 10% (p/V) de HP-b-CD; Scp: solubilidade numa soluo aquosa com 0,25% (p/V) de polmero e
10% (p/V) de HP-b-CD; Scp /Sco:relao de solubilidades (adaptado de Loftsson, 1998a)
FRMACO
S0 (mg/ml)a
Sp (mg/ml)b
Sco (mg/ml)c
Scp (mg/ml)d
Scp/Sco e
CMC
Acetazolamida
0,70
0,84
2,52
3,11
1,23
Alprazolam
0,07
0,18
l,28
1,55
1,21
Carbamazepina
0,11
0,20
7,00
9,20
1,31
Clotrimazol
0,00
0,00
1,20
1,40
1,17
Diazepam
0,69
0,81
9,14
9,70
1,06
Econazol
0,57
0,60
5,03
7,41
1,47
17 -Estradiol
0,01
0,17
4,78
5,35
1,12
Etoxizolamida
0,04
0,07
1,36
1,66
1,22
Hidrocortisona
0,36
1,l0
12,2
17,0
1,39
Miconazol
0,04
0,06
1,98
2,50
1,26
Oxazepam
0,03
0,04
0,90
1,42
1,57
Prednisolona
0,38
0,53
13,6
15,3
1,13
Progesterona
0,00
0,00
4,39
6,l1
1,39
Su1fametoxazol
0,36
0,69
10,0
12,6
1,26
Temazepam
0,60
0,65
3,01
3,48
l,l6
Acetonida de triancinolona 0,03
0,07
1,84
2,58
1,40
PVP
Acetazolamida
0,70
1,05
2,52
3,92
1,56
Carbamazepina
0,11
0,31
7,00
8,50
1,21
Clotrimazol
0,00
0,00
1,20
1,80
1,50
Econazol
0,57
0,64
5,03
5,65
1,l2
Etoxizolamida
0,04
0,06
1,36
2,72
2,00
Oxazepam
0,03
0,04
0,90,
1,14
1,27
Progesterona
0,00
0,00
4,39
5,71
1,30
Sulfametoxazol
0,36
0,86
10,0
14,8
1,48
Trimetoprima
0,82
1,35
2,83
6,47
2,29
a
solubilidade em gua pura; bsolubilidade em soluo aquosa de polmero a 0,25% (p/v); csolubilidade numa soluo
aquosa de CD a 10% (p/V); dsolubilidade em soluo aquosa contendo polmero a 0,25% (p/V) e CD a 10% (p/V); erazo
de solubilidades.
TABELA IV - Efeito da adio de 0,25% (p/V) de polivinilpirrolidona (PVP) e aquecimento a 120 140 C durante 20
a 40 minutos na constante de estabilidade aparente (Kc) de um complexo 1:1 de hidrocortisona/ciclodextrina e no
coeficiente de permeabilidade (P) da hidrocortisona atravs da pele de rato sem plo (in vitro)
Ciclodextrina
HP--CD
CM--CD
RM--CD
Mal--CD

Kc (M-1)
sem PVP

PVP

Razo

900
3200
1700
2400

1100
9000
2000
2700

1,2
2,8
1,2
1,1

Px105 (cm/h)
sem PVP

PVP

Razo b

2,9
8,0
15
6,1

4,0
24
313
8,0

1,4
3,0
2,1
1,3

a constante de estabilidade numa soluo contendo PVP dividida pela constante de estabilidade numa soluo de
composio igual mas sem PVP; b a constante de permeabilidade dividida pela constante de permeabilidade quando o
polmero no est presente no veculo.
a

Promotores de permeao para a liberao transdrmica de frmacos

49

TABELA V - Efeito da HP--CD e do extrato de monoter glicerol no fluxo de testosterona a partir de uma emulso leo
em gua atravs da pele de rato sem plo
Concentrao HP--CD
(%p/v)

Sem HP--CD
5% HP--CD

Sem extrato

0,5% (p/V) Extrato na emulso

Fluxo erro
(g.cm-2.h-1)

Relao

Fluxo erro
(g.cm-2.h-1)

Relao

1,430,08
2,360,25

1,0
1,7

2,030,15
2,660,44

1,0
1,3

desvio padro da mdia (Fluxo erro ). Todas as fases dadoras continham 0.5% p/v de testosterona em suspenso ou
soluo.
Assim, a combinao de ciclodextrinas e promotores de
permeao pode ser muito til no desenvolvimento de
frmacos hidroflicos por via transdrmica (Matsuda,
Arima, 1999).
Loftsson et al. (1995, 1998b, 1998c) verificaram os
efeitos em simultneo da HP--CD e do extrato de
monoter glicerol, um promotor de permeao convencional, no fluxo de testosterona de uma emulso leo em
gua atravs da pele de rato sem plo, tal como est representado na Tabela V.
Cerca de 60% de aumento do fluxo foi observado
quando 5% de HP--CD foram adicionados a uma
emulso, 40% de aumento quando 0,5% de extrato foi
adicionado emulso, mas 80% de aumento do fluxo
quando ambos HP--CD e extrato foram adicionados
emulso. Assim, a mxima promoo de permeao foi
observada quando a HP--CD e extrato foram includos
no veculo aquoso, simultaneamente.
O promotor de permeao convencional (que aumenta a permeao de frmaco por reduo da funo
barreira da pele) e a CD operando por diferentes mecanismos promovem o aumento de permeabilidade mxima.

Mecanismo de liberao do frmaco pelo complexo

na pele
As ciclodextrinas so molculas relativamente grandes (com massa molecular de 1000 at 1500 Da) pelo que,
em condies normais, permeam as membranas biolgicas com considervel dificuldade (Loftsson et al., 1998b).
Sugere-se que as ciclodextrinas atuem como transportadores, captando as molculas de frmaco hidrofbico
em soluo e distribuindo-os superfcie das membranas
biolgicas, como a pele, mucosas ou crnea, onde o
frmaco partilhado com a membrana. A membrana relativamente lipoflica tem baixa afinidade pelas molculas de
ciclodextrinas hidroflicas. Por esta razo, elas permanecem
na fase hidroflica da membrana, isto , no veculo aquoso
(creme leo/gua ou hidrogel) (Loftsson, 1998a).
Assim, ciclodextrinas hidroflicas e os seus complexos dificilmente so absorvidos atravs da pele, isto ,
apenas a frao livre de frmaco vai sendo absorvida.
Existe equilbrio dinmico entre o frmaco ligado e o
frmaco em soluo, tal como est esquematizado na Figura 11.

FIGURA 11 - Permeao da hidrocortisona atravs da pele a partir de um veculo aquoso de ciclodextrina (adaptado
de Loftsson et al., 1998e).

50

M. R. Martins, F. Veiga

Reduo da irritao local no desenvolvimento de

transdrmicos
As ciclodextrinas podem diminuir a irritao drmica
causada pelo frmaco, uma vez que na sua presena, apenas
uma parte do frmaco se encontra livre, devido ao equilbrio
existente entre este e a sua forma ligada ciclodextrina
(Figura 11). Contudo, os investigadores que defendem que
as ciclodextrinas interagem com o estrato crneo
(fosfolipdios, colesterol e protenas) e, conseqentemente,
alteram a sua funo barreira, referem-se possibilidade de
estas causarem irritao cutnea, principalmente quando
usadas em concentraes elevadas.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Nas ultimas dcadas, tem havido grande crescimento na aplicao de tcnicas biofsicas sofisticadas para
monitorizar a permeao atravs da pele. A compreenso
dos mecanismos de absoro e de promoo de absoro
tem avanado e diferentes mecanismos a nvel molecular
tm sido esclarecidos. Estes conhecimentos podero ser
utilizados no design de novas teraputicas drmicas e
transdrmicas associadas a promotores de permeao.
Deste modo, ser possvel atingir biodisponibilidade comparvel que se obtm, em regra, por via oral. Com esta
possibilidade o desenvolvimento de sistemas de liberao
atravs da pele ser mais seguro e eficaz.
As ciclodextrinas constituem grupo de excipientes
que tm papel de grande importncia em formulao farmacutica. A compreenso do seu papel como excipientes
de frmacos transdrmicos ainda requer alguns estudos
que tenham como objetivos compreender melhor os mecanismos que regem a sua ao como promotores de
permeao da absoro drmica e otimizar o desempenho
a este nvel.
ABSTRACT
Permeation enhancers in transdermal drug delivery
systems: a new application of cyclodextrins
The present work is a short revision about transdermal
permeation enhancers, their mechanism of action
including some examples. Routes of permeation across the
skin and transdermal delivery are also described. We
focus cyclodextrins and their derivatives, structure,
chemical properties, formation of inclusion complexes
and their action as excipients in transdermal drug delivery
systems.

Cyclodextrins are a very important group of excipients

used in pharmaceutical technology. One of the most
extraordinary properties of cyclodextrins is their ability to
increase transdermal drug delivery without affecting the
barrier function of the skin.
UNITERMS: Cyclodextrins. Permeation enhancers.
Transdermal delivery.
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Recebido para publicao 18 de julho de 2001.