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Algunos aspectos fisiopatolgicos en el Asma

Dr. Rodolfo Maino


El asma segn la definicin aportada por un grupo de expertos del Instituto de la
Salud de EEUU en 1997 es "un desorden inflamatorio crnico de las vas areas en
el que intervienen y desempean un papel importante muchas clulas y elementos
celulares; en particular, mastocitos, eosinfilos, linfocitos T, macrfagos, neutrfilos,
y clulas epiteliales. En individuos susceptibles, esta inflamacin provoca episodios
recurrentes de disnea, ahogo, distensin torcica, y tos, particularmente por la
noche o por la maana temprano. Estos episodios normalmente estn asociados con
obstruccin del flujo areo de forma prolongada pero inconstante y que es a
menudo reversible espontneamente o con tratamiento. La inflamacin tambin
causa un aumento de la hiperrespuesta bronquial asociada a una variedad de
estmulos.1
Del examen postmortem de los pulmones de los pacientes surge en forma evidente
la existencia de un tpico infiltrado inflamatorio compuesto por neutrfilos,
eosinfilos, clulas mastocticas con degranulacin, espesamiento de la membrana
basal, prdida de la integridad del epitelio y finalmente oclusin de la luz bronquial
por mucus.
Este infiltrado inflamatorio est usualmente acompaado por descamacin de la
capa epitelial bronquial, hiperplasia e hipertrofia de los msculos lisos de los
bronquios e hiperplasia de las clulas "goblet" o en copa, cuya funcin es la de
secretar mucus, fluido viscoso compuesto principalmente por mucina, que
corresponde a un conjunto de protenas glicosiladas.
Este mucus, que en los perodos de reposo es acumulado en grnulos en las clulas
"copa"2, cuando se secreta a la luz bronquial lo hace tal como se produce al oprimir
la vlvula de un envase de espuma de afeitar, aumentando su vo-lumen hasta 500
veces en 20 milisegundos.
Una explicacin propuesta para este fenmeno es que la mucina est recubierta
dentro de los grnulos intracelulares por una abundante proporcin de cargas
negativas (poliannicas) que dentro de la clula estn "enmascaradas" o
"neutralizadas" por los iones clcicos. Durante la exocitosis, el poro membranoso se
abre a la luz extracelular permitiendo al calcio salir rpidamente. Esto resulta en
una fase extremadamente rpida basada en la repulsin de las cargas poliannicas
y a la hidratacin lo que lleva a la expansin del gel de mucina que forma luego el
tapn mucoso.
Aunque desde hace mucho tiempo se le otorg una importancia fundamental en el
asma a la respuesta mediada por anticuerpos IgE en los pulmones, recin en la
ltima dcada se lograron avances reales en el conocimiento del intrincado
mecanismo fisiopatolgico en la iniciacin y mantenimiento del desorden alrgico e
inmunolgico, as como la inflamacin y su papel en la cronificacin de la
enfermedad.
El comienzo de la sntesis de IgE parte del encuentro del alergeno con las clulas
dendrticas y precisamente en este sostenimiento de la respuesta se basa la
severidad del cuadro asmtico.
Ahora estos estudios llevados a cabo en muestras de mucosa bronquial de
pacientes con "asma leve" muestran que la existencia de la inflamacin puede
evidenciarse tambin en estos pacientes tanto en las vas areas perifricas como
en las superiores.3-4
El proceso inflamatorio de las estructuras bronquiales resulta, segn las
investigaciones en el campo inmunolgico5, de una inapropiada respuesta a
antgenos ambientales en individuos genticamente susceptibles, respuesta que
est orquestada por un subgrupo celular de los linfocitos T helper CD4+
denominadas clulas T helper 2 (Th2).
Tambin una evidencia de la respuesta inflamatoria en el asma es la presencia en el
lquido de lavado broncoalveolar de citoquinas y quimioquinas quimiotcticas
producidas por las clulas inflamatorias de las vas areas que tienen numerosos
efectos sobre las clulas residentes en el rbol respiratorio en los que colaboran una
variedad de redes autocrinas, paracrinas y endocrinas en la produccin y

mantenimiento de los fenmenos asmticos6. Las citoquinas involucradas alcanzan


a un nmero considerable de sustancias que tienen origen en muy diversos
elementos celulares y como blanco final otros tantos destinos, a efecto solo de
simplificar el cuadro podran clasificarse como :
1. Factores de crecimiento y estimuladores de colonias
2. Interferones a, b y g
3. Interleuquinas 1 a 18
Asimismo las funciones de estos efectores abarcan diversos destinos entre los que
se pueden destacar:
1. Produccin de clulas (fibroblastos).
2. Maduracin celular.
3. Proliferacin, diferenciacin y activacin celulares.
4. Produccin de citoquinas e interferones.
5. Produccin y crecimiento de clulas B.
6. Inhibicin de la replicacin viral.
7. Proliferacin de clulas progenitoras.
8. Migracin de neutrfilos.
9. Produccin o Inhibicin de molculas del MHC clase II.
10. Proliferacin, quimioatraccin, adhesin, activacin, aumento del tiempo de
sobrevida y degranulacin de los eosinfilos.
11. Remodelacin de las vas areas.
Las citoquinas juegan un papel fundamental en el desarrollo del asma por la
regulacin de la expansin de las clulas Th2 ya citadas, y adems por la mediacin
en muchas de las funciones efectoras de estas clulas Th2 que influyen en los
eventos de una respuesta asmtica.
Est definido hoy que de los dos grupos celulares que conforman a las clulas
CD4+, las Th1 y Th2 ambas segregan perfiles distintos y definidos de citoquinas y
por ello coordinan diferentes clases de respuestas inmunitarias.
As las Th1 segregan IL-2, IFNg e IFNb mientras que las clulas Th2 producen IL-4, IL5, IL-6, IL-10 e IL-13 7.
Al respecto es aceptado que las clulas Th1 estn involucradas en la generacin de
la respuesta de hipersensibilidad retardada, mientras que las Th2 estn dirigidas a
montar fuertes respuestas de tipo humoral mediante la facilitacin de la
proliferacin de clulas B8.
En particular este tipo de respuesta humoral con clulas B tan beneficioso cuando
se trata de la eliminacin de parsitos puede ser peligroso y daino cuando se dirige
hacia elementos antignicos del medio ambiente que seran inocuos como ocurre en
la patognesis de las enfermedades alrgicas como el asma.
En este campo las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13 promovidas por las clulas Th2
controlan a los componentes mayores que caracterizan a las respuestas
inflamatorias asmticas incluyendo a la activacin de la produccin de Ig-E , la
produccin de mucus, y el reclutamiento y la activacin de los eosinfilos. Es quizs
por este motivo que la poblacin de clulas Th2 se encuentra notablemente
aumentada en los sujetos asmticos y su presencia ntimamente correlacionada con
la hiperrespuesta de las vas areas a los antgenos.
Las citoquinas IL-12 e IL-4 desde las clulas T helper "naive" dirigen
respectivamente la diferenciacin de las clulas Th1 y Th2, a punto tal que animales
de laboratorio carentes de estas citoquinas son incapaces de montar las respectivas
respuestas, adems las dos citoquinas no solo promueven la diferenciacin de los
respectivos grupos celulares, sino que a su vez bloquean la generacin del tipo
opuesto.
Estas interleuquinas IL-12 e IL-4 para actuar activan la cascada de sealamiento JAKSTAT 9.
En esta va de sealamiento, la unin de la citoquina a su receptor promueve la
activacin de miembros de la familia de los receptores de las quinasas JAK.
Estas quinasas activan subsecuentemente va fosforilacin de la tirosina, factores
preexistentes citoplasmticos llamados STAT (transductores de seal y activadores
de la transcripcin) .

Luego la fosforilacin de la tirosina permite a las protenas STAT dimerizarse y


traslocarse hacia el ncleo donde median los cambios de la expresin gnica
unindose a elementos especficos del ADN.
El xito que puede llegar a tener la reciente inclusin de la terapia anti Ig-E con
anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados rhuMAb-E25 en el
tratamiento de los casos de asma atpico subraya la importancia que tiene este
mecanismo de activacin 10.
De la excelente revisin sobre el tema efectuada por Busse y Lemanske en N Engl J
Med 5 condensamos algunas conclusiones sobre este tema.
Los anticuerpos IgE liberados por las clulas B, circulan brevemente en la corriente
sangunea para unirse casi de inmediato con los receptores de alta afinidad FceRI
(receptores para la cadena pesada psilon de la IgE) que se encuentran en la
superficie de los mastocitos en los tejidos o en los basfilos de la sangre perifrica.
Los mastocitos que derivan desde la mdula sea, entran en la circulacin como
clulas mononucleares CD34+, que adems son positivas para el factor Stem Cell y
para el FceRI, viajan a la mucosa y la submucosa de las vas areas. La unin de los
mastocitos con la IgE inducido por el alergeno posibilita la liberacin de mediadores
tales como la histamina e inicia la sntesis de metabolitos del cido araquidnico,
adems de soportar estructuras proteicas con fines tan diversos como la
"remodelacin" de las vas areas o ejercer efectos como la proli-feracin de clulas,
la adhesin y la motilidad celular y la morfognesis tisular.
Los mastocitos producen varias citoquinas como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, factor
estimulador de colonias macrfagogranulocticas, interfern-g y factor de necrosis
tumoral-a; todos estos hechos apoyan la idea de que posiblemente los mastocitos
contribuyen tanto en la produccin de inflamacin alrgica aguda como crnica.
En los pacientes con asma la inhalacin de alergenos precipita la produccin de la
obstruccin de la va area que se inicia por la liberacin de histamina y
leucotrienes por los mastocitos, los que provocan la contraccin de los msculos
lisos de los bronquios. Esta es la fase temprana que se resuelve dentro de la hora,
pero cuatro a seis horas ms tarde aparece la fase tarda de reaccin al antgeno la
que es debida a la liberacin de citoquinas y quimioquinas por las clulas
inflamatorias residentes en el rbol areo (mastocitos, macrfagos y clulas
epiteliales) y por las clulas reclutadas desde la circulacin sangunea (linfocitos y
eosinfilos), fase en la que se desarrolla la obstruccin del flujo areo en la va
respiratoria.

La maduracin y evolucin de los eosinfilos originados en la mdula sea estn


regidas por la IL-3, IL-5, factor estimulador de colonias macrfagogranulocitarias,
siendo la IL-5 la que induce la diferenciacin terminal de los esosinfilos inmaduros.
Las clulas eosinfilas maduras contienen una serie de grnulos densos
intracelulares cargados de protenas proinflamatorias tales como:
Neurotoxina derivada de los eosinfilos
Peroxidasa
Protenas catinicas
Cistinil Leucotriene C4.
Estas sustancias y otras protenas pueden daar directamente a las vas areas,
aumentar la repuesta bronquial y provocar degranulacin en los basfilos y los
mastocitos, todo lo cual aumenta la severidad del asma, contrae a los msculos
lisos, aumenta la permeabilidad vascular y termina reclutando ms eosinfilos hacia
la vas areas, todo acompaado por la accin de la IL-5 que estimula la llegada de
ms eosinfilos a la circulacin, aunque la IL-5 sola no es capaz de desencadenar un
ataque de asma en los seres humanos.
Es interesante destacar que para participar en el proceso alrgico el eosinfilo debe
migrar desde la circulacin hasta va area, proceso que se desarrolla por la
mediacin de la P-selectina la que provoca el llamado "rolling" o rodamiento de la
clula sobre el endotelio de los capilares bronquiales, en este proceso participan
tambin las integrinas b 1 y a 4 b 1 , esta ltima denominada tambin como
antgeno VLA4 (very late antigen 4), estas integrinas se unen a las molculas de
adhesin de las clulas endoteliales (VCAM-1) y a las molculas de adhesin
intercelular (ICAM-1).
El eosinfilo finalmente penetra en la mucosa de la va area luego de este "rolling"
por accin de varias quimioquinas y citoquinas, para finalmente descargar los
mediadores inflamatorios de sus grnulos. Adems este eosinfilo activado puede a
su vez generar factor estimulador de colonia macrofgica-fagoctica (GM-CSF) que
prolonga su propia sobrevida .
Siguiendo con la complicada va de activacin de la inflamacin de la va area en el
asma, las quimioquinas RANTES, la protena 1, y las eotaxinas son fundamentales en
la llegada de eosinfilos hasta la va area, recordemos en este paso que el tipo de
infiltrado inflamatorio que caracteriza a una enfermedad especfica est controlado
por el subgrupo de quimioquinas que expresa el tejido enfermo11, al respecto
tambin se conoce que el principal estmulo para la produccin de estas
quimioquinas son la presencia de citoquinas proinflamatorias tempranas como la IL1 el TNF-a los productos bacterianos (lipopolisacridos) y la infeccin viral; adems
tambin pueden sinergizar la produccin de quimioquinas el IF-g y la IL-4 producidas
precisamente en el asma por los linfocitos Th1 y Th212 respectivamente.
En el asma, la rinitis y la dermatitis atpica existe una acumulacin selectiva de
eosinfilos y mastocitos en la que los mediadores derivados de ellos (quimioquinas)
participan en la patognesis de estas enfermedades alrgicas 13-14.
Asimismo en los exmenes histolgicos de tomas biopsias de pacientes asmticos
leves y graves han demostrado que despus del contacto con el alergeno, aparecen
linfocitos con marcadores de activacin en su superficie, y tanto los linfocitos helper
Th1 y Th2 como los linfo-linfo-citos CD8+, Tc1 y Tc2 normalmente se inhiben
recprocamente en su accin liberadora de citoquinas por lo que es dable pensar
que la inflamacin alrgica asmtica exista un mecanismo mediado por los linfocitos
Th2 15.
Sin embargo los estudios sobre el IF-g que es producido por los Th116 demuestran
que est aumentado en el asma por lo que esta idea de que la inflamacin podra
ser debida a una primaca de los Th2 parece no coincidir con los hallazgos
anteriores, esto ltimo reforzado por la presencia de IF-g 17 que contribuye a la
activacin de los eosinfilos y por lo tanto tambin aumentara la inflamacin.
Otras derivaciones de este estudio del balance entre las clulas Th1 y Th2 llega
hasta la hiptesis de que ste surge ya en la vida intrauterina en la cual el sistema
inmunitario del feto estara na-turalmente desviado, de manera tal que en el recin
nacido el equilibrio est sesgado hacia las clulas Th2 y necesitara estmulos

oportunos y apropiados del medio ambiente para crear una respuesta inmune
equilibrada en el resto de su vida, de no ocurrir estas acciones oportunamente, se
desarrollaran las enfermedades atpicas alrgicas y el asma18-19 .
Hasta aqu se ha pretendido revisar someramente los datos hasta ahora conocidos
sobre los meca-nismos inflamatorios e inmunolgicos en el asma, pero esta
inflamacin crnica que est presente no solo en el asma sino que aparece tambin
en la fibrosis qustica (FQ), la enfemedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y la
displasia broncopulmonar (DBP) provoca cambios estructurales en las vas areas y
en el parnquima pulmonar que afectan la funcionalidad de estos tejidos, estos
cambios se han denominado remodelamiento o ("remodelling").
Estas transformaciones inflamatorias y de remodelamiento no deben ser
consideradas como "fijas", sino ms bien como un estado de cambio dinmico de las
clulas y del turnover de la matriz proteica de los tejidos de las vas areas, cambios
que ocurren tanto en los tejidos de individuos enfermos como en los sanos.
En este sentido el contexto en el que ocurre el desarrollo de los pulmones desde la
vida embrionaria hasta la adultez estn influidos enormemente por una gran
cantidad de factores de crecimiento, factores que parecen tambin estn
involucrados en la inflamacin y el remodelamiento en los estados patolgicos y que
pueden ser los mismos que intervienen en aquel.
As en el epitelio del asmtico se aprecia en el lquido del lavado broncoalveolar una
descamacin acentuada20 , a punto tal que en biopsias de pacientes de adultos con
asma leve esta prdida de epitelio resulta prominente.
Un extenso engrosamiento de la membrana basal ha sido descripto en el asma 21 y
puede ser visto en estadios primarios de la afeccin.
La capa interna de la va area, (tejido comprendido entre la membrana basal y el
msculo liso que contiene una red densa microvascular y una infiltracin de tejido
fibroso), tambin est engrosada comnmente en el asma y en las afecciones
inflamatorias del pulmn, an en casos leves.
El grosor de la capa de msculo liso que normalmente ocupa el 5 al 10 % del
espesor de la pared bronquial de los bronquios pequeos y solamente el 1 al 2 % de
la pared de los bronquios gruesos, se muestran aumentados en los casos de asma
fatal y la proporcin del aumento es mayor en las vas areas perifricas 23 que en
las centrales.
El cartlago que es un componente principal de la pared externa de los bronquios,
muestra en pacientes con asma y EPOC una degeneracin y una fibrosis
pericondrial24 mucho mayor que en los sujetos control.
En cuanto al parnquima pulmonar existe una interdependencia funcional muy
fuerte con las vas areas. En los pacientes adultos asmticos se ha demostrado la
presencia de una inflamacin alveolar considerable25 que evidentemente influye en
las anormalidades funcionales de estos pacientes.
Todos estos hechos sugieren que una teraputica acertada en el futuro deber estar
dirigida a prevenir sobre todo en los primeros aos de vida los cambios
estructurales, sobre todo en individuos predispuestos, que luego en la adultez
parecen ser irreversibles, adems de tratar de suprimir como lo estn intentando
actualmente distintas terapias la supresin de la inflamacin y en particular aquellos
mecanismos Ig-E dependientes que estn ntimamente ligados al
desencadenamiento, la persistencia y la severidad de la enfermedad.

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