LA NEUROINFLAMACIN EN LA PATOGNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER - DRA. ROMMY VON BERNHARDI M.

LA NEUROINFLAMACIN EN LA PATOGNESIS DE
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dra. Rommy von Bernhardi M. (1)

RESUMEN
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la
causa principal de demencia. Se postulan
mltiples mecanimos siopatolgicos para
explicar el deterioro cognitivo: la toxicidad
del A, disfuncin colinrgica, alteraciones
de Tau, dao oxidativo, disfuncin
sinptica e inamacin secundaria a las
placas. En el laboratorio de Neurociencia
planteamos que la inamacin y el estrs
celular asociados al envejecimiento
participan en el desarrollo de la EA, cuyo
evento patognico central involucrara una
disfuncin glial.
La asociacin de la neuroinamacin
con la EA est avalada por estudios
neuropatolgcos y epidemiolgicos. Sin
embargo, sigue siendo una incgnita si
la inamacin es causa o consecuencia
del proceso neurodegenerativo. La
inamacin favorece el procesamiento
defectuoso del beta-amiloide (A) y de la
protena precursora del amiloide, (APP),
favoreciendo la agregacin del A, pero
tambin modicando la reactividad al
A. Hemos observado que la reactividad
microglial al APP y A es baja, pero se
potencia en condiciones pro-inamatorias,
indicando que la citotoxicidad dependera
de la capacitacin inamatoria de la gla.
Proponemos que la acumulacin del A,
el estrs oxidativo, la disfuncin sinptica y
la neurodegeneracin dependen del estatus
inamatorio del sistema nervioso, que
gatilla la desregulacin de la activacin
glial. Los resultados del laboratorio de
Neurociencia apoyan nuestra hiptesis que
la inamacin es tanto un gatillante de la
acumulacin del A como una de las causas
principales de neurodegeneracin en la EA.
4

La respuesta disfuncional de la gla, adems

de ser causa de la EA, probablemente
participa tambin en la patogenia de otros
desrdenes neurodegenerativos.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
UNA VISIN GENERAL
La EA es la causa de demencia ms
frecuente. Su neuropatologa muestra
cambios neurodegenerativos asociados con
agregados de -amiloide (A) en ciertas
reas corticales (1). Evidencias clnicas
y experimentales indican que no es una
entidad nosolgica nica, presentando
heterogeneidad en sus factores de

riesgo, patognesis
neuropatolgicas.

caractersticas

Hace 100 aos, Alois Alzheimer describi

dos lesiones neuropatolgicas caractersticas,
el depsito extracelular de A brilar
(conteniendo diferentes protenas, metales
y compuestos reactivos), denominado placa
amiloidea o senil, y los ovillos neurobrilares
intracelulares constituidos por protena Tau
hiperfosforilada (2). Ambas lesiones estn
ntimamente asociadas con microglas y
astrocitos activados. Sin embargo, persiste
la pregunta son las placas y ovillos causa
de la enfermedad, o son resultado de otros
eventos primigenios del Alzheimer?

Figura 1. Cambios celulares en el envejecimiento

El envejecimiento induce mltiples cambios funcionales y estructurales. Varios de estos cambios se
relacionan a inamacin y estrs oxidativo. En general, hay cambios adaptativos que mantienen
una funcin adecuada. Sin embargo, si estos mecanismos fallan o son insucientes para compensar
los cambios deletreos, pueden generar alteraciones en la funcin glial y neuronal.

(1) Profesor Adjunto. Laboratorio de Neurociencias. Departamento de Neurologa.

Financiamiento: proyectos FONDECYT 1040831 y DIPUC.
Correspondencia: rvonb@med.puc.cl

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El A se origina por el procesamiento

proteoltico de la protena precursora del
amiloide, (APP). La mayora es procesada
por la proteasa -secretasa, generando
un APP soluble que tendra actividad
neurotrca. En contraste, el A es
producido por la accin secuencial de la
-secretasa y -secretasa (3), generando
mayoritariamente pptidos amiloidognicos
de 40 y 42 aminocidos. Los mecanismos
de dao por A son mltiples y an objeto
de debate. El A muestra toxicidad in vitro
e in vivo (4,5), y puede ser directa (6,7) o
indirecta a travs de la activacin glial (8-

mejor, pero stos seran eventos patolgicos

tardos (13).
Los estudios genticos revelan mutaciones
en 3 genes, el del APP y de dos presenilinas
(PS1 y PS2, correspondientes a la secretasa). Estas mutaciones aumentan la
produccin de A (14) y constituyen las
EA familiares que agrupan al 3-5% de
los pacientes. Adems, el alelo E4 de la
Apo-lipoprotena (apoE4), implicada en
la remocin del A, y polimorsmos de
citoquinas (fortaleciendo la participacin
de la inamacin), seran factores de riesgo

10).

importantes para la EA.

La acumulacin de A no constituye
necesariamente una placa senil (11).
Existen depsitos corticales extensos de
A (difusos y sin respuesta inamatoria)
en ancianos cognitivamente preservados
(12), sugiriendo que se requieren factores
adicionales para hacerse patolgicos. La
severidad de la demencia se correlaciona
pobremente con la cantidad de placas. Su
correlacin con los ovillos neurobrilares es

Este manuscrito presenta el trabajo del

laboratorio de Neurociencia, en el contexto
del estudio de los mecanismos patognicos
de la EA. Nuestro inters es el estudio de la
neuroinamacin y la participacin de la
gla en este proceso. Dada la complejidad
de los mecanismos involucrados, y la
variedad de proposiciones mecanicistas
existentes, el trabajo est dividido en 7
secciones temticas.

I. ENVEJECIMIENTO Y
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El envejecimiento es el factor de riesgo
principal para la EA. Su prevalencia
aumenta del 1-3% a los 60-70 aos, al
25-35% en mayores de 85 (15). Estudios
anatomopatolgicos
muestran
una
incidencia an mayor de lesiones y revelan
que la EA frecuentemente se asocia
con otras patologas, como la demencia
vascular (16). Esta sobreposicin sugiere la
existencia de mecanismos siopatolgicos
comunes, destacndose la activacin
glial y el incremento de mediadores
inamatorios.
Mltiples
cambios
asociados al envejecimiento favorecen las
enfermedades neurodegenerativas (Fig. 1)
(17), como son la disminucin de factores
de crecimiento (18) y las alteraciones
vasculares. Hay cambios en la homeostasis
del parnquima cerebral (19), induciendo
la expresin del APP (20), el aumento de su
procesamiento amiloidognico (21) y una
respuesta inamatoria (22), con aumento
del xido ntrico (NO), citoquinas (23),
estrs oxidativo y reactividad microglial
(Fig. 2).

Figura 2. Modulacin de la reactividad mediada por la interaccin Neurona-gla efecto del envejecimiento.
A. En condiciones basales, la homeostasis del SNC es mantenida por la modulacin recproca de glas y neuronas. Astrocitos y microglas secretan
factores de crecimiento y citoquinas. Las citoquinas pro-inamatorias inducen la produccin de NO y ROS, los que pueden producir dao celular.
Neuronas y astrocitos modulan la actividad microglial, reduciendo su actividad inamatoria (-). Factores como el TGF-, inducido tambin por las
condiciones inamatorias, modulan la activacin de la gla.
B. En el envejecimiento, disminuye el soporte trco y la actividad moduladora de neuronas y astrocitos. Se produce una mayor activacin microglial,
con mayor secrecin de citoquinas pro-inamatorias, xido ntrico y radicales de oxgeno. El TGF- tambin est incrementado, pero aparentemente
sus vas de transduccin estn deprimidas. Sobre esta situacin pro-inamatoria, se agregan estmulos adicionales como la hipoxia y diversas formas
de injuria que aumentan la activacin glial (+).

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El envejecimiento disminuye la capacidad

de degradacin y aumenta el potencial
oxidativo del A, reduciendo el potencial
redox. Tambin modica la reactividad al
A. El A inyectado en el cerebro de monos
jvenes no induce dao. En cambio, causa
muerte neuronal y activacin microglial en
monos aosos (6). Esto sugiere la existencia
de cambios con la edad que incrementaran
la reactividad al A.

II. INFLAMACIN Y ENFERMEDAD

DE ALZHEIMER
La inamacin est involucrada en
mltiples mecanismos patolgicos de la EA
(10, 24-28). Estudios clnico-patolgicos y de
neuroimagen muestran que la inamacin
y activacin microglial preceden al dao
neuronal (29), y que el estrs oxidativo
ocurre previo a la citopatologa de la EA
(30). La Interleuquina-1 (IL-1), el Factor
de Crecimiento Transformante- (TGF) y la ciclo-oxigenasa inducible (COX-2)
cerebrales estn elevadas en la EA (31).
Evidencia epidemiolgica (32) y modelos
experimentales (33-34) muestran que las
condiciones pro-inamatorias promueven
el desarrollo de EA, mientras que el
tratamiento anti-inamatorio crnico
modica la incidencia de la EA (35-36).
No sera la acumulacin de A, sino la
respuesta inamatoria al A, la responsable
del dao neuronal en la EA. Si bien la
inamacin puede ser neuroprotectora en
sus estadios tempranos (37), la incapacidad
de resolver el estmulo activante puede
resultar en una respuesta inamatoria
crnica. La sobre-activacin microglial
subsiguiente se hace deletrea induciendo
la liberacin de citoquinas (38). La gla
que rodea las placas amiloideas, o la que
es expuesta a A in vitro, secreta molculas
pro-inamatorias incluyendo Factor de
Necrosis Tumoral-, (TNF-), IL-1,
MCP-1, RANTES (39) y eicosanoides
(40). Estas molculas pueden potenciar
la neurodegeneracin al aumentar la
6

VOL. 32 N1 2007

sensibilidad neuronal a los radicales libres

(41). La xido ntrico sintasa inducible
(iNOS) aumenta en la neuroinamacin
(42) y est elevada en la EA (43). Adems
de su citotoxicidad, TNF-, TGF-1 e IL1 tambin estimulan la sntesis (44-45) y
procesamiento amiloidognico del APP
(46).
El A tambin tendra un papel en la
funcin y patologa sinptica (47), pudiendo
inducir su degeneracin (48), promoviendo
la liberacin de neurotransmisores
excitatorios, aumentando el calcio
intracelular y la produccin de especies
reactivas de oxgeno (ROS). Por otro
lado, las citoquinas tambin afectan la
regulacin sinptica. Los efectos son
variables dependiendo de la concentracin
de citoquinas y de factores ambientales.
Mientras IL-1 participa en mecanismos
de memoria en condiciones siolgicas, a
concentraciones elevadas altera la memoria
y la plasticidad neuronal (49), induciendo
depresin sinptica (50).

III. CITOQUINAS PRO- Y ANTIINFLAMATORIAS

Glas
y
neuronas
expresan
constitutivamente citoquinas, las que
participan en comportamientos complejos
y modulan variadas funciones, incluyendo
la homeostasis y metabolismo celular,
la funcin y plasticidad sinptica, y
la transmisin neural. En respuesta a
injuria, infeccin, o diversas condiciones
de estmulo, glas y neuronas producen
ms quimioquinas, citoquinas -TNF, IL-1, IL-6, IFN- IL-10 y TGF- y
prostaglandinas.
Adems de amplicar la respuesta
inamatoria, las citoquinas tambin inducen
la liberacin de factores neuroprotectores
(51). As, el resultado nal depender del
perl de secrecin de citoquinas y otros
factores del microambiente. Por ejemplo,
IL-1 es un pro-inamatorio que induce la
expresin de iNOS y la produccin de NO

mediado por la activacin de la quinasa

regulada por seales extracelulares (ERK)
y NFkB (52), puede tanto contribuir a como
limitar la neurotoxicidad (53). Liberada
en cantidades pequeas (54), promueve
la remielinizacin (55) y la sobrevida
neuronal (56). La IL-1 aumenta en el
envejecimiento, asociada al aumento de la
reactividad glial. En la EA, su expresin es
inducida temprano (25, 53).
TNF- tiene efectos pleiotrpicos en las
neuronas, incluyendo efectos txicos (57)
y protectores (58) y la modulacin de la
neurotransmisin. Su expresin en el SNC
normal es controvertida (59). Cuando es
inducida por dao, el TNF- tiene un
papel clave como mediador de muerte
celular, estando implicada en la patognesis
de muchas enfermedades neurolgicas.
Sin embargo, tambin cumplira un papel
protector en modelos de enfermedades
desmielizantes y dao traumtico (60).
El IFN- es el mediador central en las
enfermedades
autoinmunes,
aunque
tambin previene la muerte celular
de neuronas deprivadas de Factor de
Crecimiento Neural (NGF) (61). Adems,
en combinacin con LPS, IFN- previene
la apoptosis inducida por A en cultivos
hipocampales (Fig. 3); efecto que se asocia
al aumento de TGF-1 y depende de la
activacin de astrocitos (4).
TGF-1 presenta funciones mltiples
(62), incluyendo papeles prominentes en
el desarrollo, homeostasis y reparacin
(25). Existen concentraciones bajas de
TGF-1 en el SNC normal, mientras su
expresin aumenta en el envejecimiento,
aparentemente secundario a la activacin
glial (63), y en mltiples patologas (6466). TGF-1 sera citoprotectora, siendo
sintetizada en respuesta a insultos como la
isquemia (67) y la neurotoxicidad inducida
por A. Su efecto neuroprotector puede
ser directo e indirecto, previniendo la
sobreactivacin microglial (66, 68-69).
TGF-1 modula la produccin de NO
y radicales superxido (70), e inhibe la

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Determinamos que la va de transduccin

de seales ERK (MAPK) participa en esta
modulacin. IL-1 y TGF-1 inhiben la
activacin de ERK mediada por IFN-
con diferente cintica. La inhibicin por
IL-1 es rpida y transitoria (30 min) y
es prolongada (24 h) con TGF-1, el cual
inhibe la fosforilacin de ERK de manera
persistente despus de horas de activacin
(73). La modulacin de ERK por TGF1 e IL-1 podran regular la amplitud y
duracin de la activacin glial. La inhibicin
diferencial de la activacin microglial por
citoquinas inamatorias sugiere que la
temporalidad jugara un papel clave en
la determinacin de la respuesta celular.
La IL-1, inducida tempranamente y con
efecto autocrino, podra mediar la autoregulacin de la activacin microglial.

IV. PARTICIPACIN DE LA
GLA EN LAS ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Las
microglas
inmunocompetentes
monocito-macrfagos

son
clulas
derivadas
de
residentes
del

sistema nervioso central (SNC), cuyas

caractersticas
morfofuncionales
les
conferiran mltiples papeles en la EA
(Fig. 4). Sintetizan numerosas citoquinas
responsables de la regulacin autocrina y
la comunicacin con neuronas, astrocitos e
inltrados leucocitarios (38). Su activacin
incluye proliferacin, transformacin
fagoctica, aumento de molculas activas,
liberacin de citoquinas y factores de
crecimiento, y produccin de mediadores
como el NO (y eventualmente ROS).
La activacin microglial probablemente
es tanto beneciosa como daina (74).
Inicialmente, la microgla activada es
neuroprotectora (75). Sin embargo, cuando
la activacin es persistente, la microgla se
hace citotxica (69).
La Tomografa por Emisin de Positrones
(PET) muestra activacin microglial en
regiones corticales, incluso en estadios
tempranos de EA (76), lo que ha sido
corroborado en autopsias (77). La evolucin
de los depsitos de amiloide hacia placas
seniles se acompaa de activacin microglial
(78-79). El papel de estas microglas es
controversial, dada la evidencia de su

Figura 3. Neurotoxicidad del A in vitro

efecto de factores pro-inamatorios. Cambios
morfolgicos de neuronas hipocampales en
cultivo. Las neuronas fueron marcadas con tubulina III y anticuerpo secundario conjugado
con HRP. Los cultivos fueron expuestos a
condicin control, 2 M A142 (A), 2 M A
+ 1 g/ml LPS + 10 ng/ml IFN-(A+ LI) por 24
h. Las imgenes son campos representativos
de 4 preparaciones. Las neuronas expuestas
a A mostraban un nmero y longitud de
neuritas reducidos comparados al control. El
tratamiento con molculas inamatorias tena
un efecto protector.

produccin de IL-1, TNF- e IFN- , y la

liberacin de NO (71-72).
Tanto citoquinas anti-inamatorias (TGF), como pro-inamatorias (IL-1 y TNF), modulan la activacin glial. Nosotros
observamos que TGF-1 e IL-1, pero
no TNF-, disminuyen la produccin
de NO en cultivos gliales murinos (73).

Figura 4. Posibles mecanismos patognicos mediados por la gla. Doble inmunouorescencia de

un cultivo hipocampal marcado con protena brilar glial acdica (GFAP, marcador de identidad de
astrocitos) y lectina (marcador de microgla). Se enuncian diversas funciones gliales que podran
estar involucradas en la gnesis o evolucin de la EA. En especial las dependientes de su funcin
fagoctica/metablica y las dependientes de la secrecin de mediadores inamatorios.

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mantencin neuronal, y la formacin y

modulacin de sinapsis, tambin juegan un
papel importante en la inamacin (88). Su
activacin induce quimioquinas, citoquinas
y factores neurotrcos como el factor de
crecimiento neural (NGF), S100, factor de
crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y
neurotronas (89).

Figura 5. Reactividad glial al A y APP - efecto de factores pro-inamatorios. La concentracin de

nitritos (NO2- , un producto estable del NO) en el medio de cultivos microgliales (MG) o gliales
mixtos (MX) despus de 1-4 das en cultivo fue determinada por el ensayo de Griess. Clulas
no-estimuladas (Control). Expuestas a 2 M A1-42 (A), 1 g/ml LPS + 10 ng/ml IFN (LI), APP
(APP) o ambos (A-LI), (APP-LI) por 1 y 4 das. Las barras corresponden al promedio+SEM de 4-13
experimentos independientes en triplicado. *, ** Indican valores estadsticamente diferentes al
control. (*= p<0.05; **= p<0.01). # indican valores estadsticamente diferentes comparado entre las
condiciones sealadas (Mann-Whitney U-Test).

participacin tanto en la fagocitosis (80),

como en el depsito de A (29, 79). Las
microglas asociadas a las placas generan
estrs oxidativo. El A (38, 75) induce
produccin de O2- mediado por explosin
respiratoria (25), y secrecin de factores
solubles inductores de muerte celular
(82). Dicha citoxicidad persiste por varios
das (10). Entre los factores identicados,
hay citoquinas (IL-1, IL-6 y TNF-),
quimioquinas (IL-8, MCP-1 y MIP-1) y
factor de crecimiento M-CSF (83). As, la
neurotoxicidad mediada por microglas
depende tanto de ROS como de citoquinas
(84-85). En contraste, nosotros observamos
que microglas expuestas a A in vitro
generan poco ROS y un aumento discreto
de nitritos, lo cual es inhibido en presencia
de astrocitos. En cambio, las molculas proinamatorias inducen una gran produccin
de NO en astrocitos y microglas (86). Esta
8

activacin inamatoria tambin induce

neurotoxicidad en cultivo (Fig. 5), en un
proceso lento que requiere varios das de
estimulacin (73). A y LPS+IFN- tienen
un efecto sinrgico, tanto en microglas
como en cultivos gliales mixtos (10). De
manera anloga, la reactividad glial al
APP es potenciada en condiciones proinamatorias (Fig. 6). Este sinergismo entre
el A/APP y pro-inamatorios nos llev
a postular que las microglas expresaran
reactividad al A/APP slo bajo ciertas
condiciones, las cuales determinaran que
la microgla deje de responder al efecto
modulador de los astrocitos. Esto podra
ser crtico, considerando que microglas y
astrocitos se activan en el envejecimiento
y en la mayora de las enfermedades del
SNC.
Los astrocitos son el soporte estructural y
trco del SNC (87). Necesarios para la

En la EA, la activacin astrocitaria es

prominente alrededor de las placas.
Microglas y astrocitos trabajan en forma
cooperativa ejerciendo regulacin mutua
(4, 73), contribuyendo a la respuesta
inamatoria local (90). En modelos
experimentales, los astrocitos modulan
la citotoxicidad microglial (4, 10, 91),
aunque hay discusin respecto a si inducen
neurotoxicidad o neuroproteccin (92). Si
bien los astrocitos no producen ROS (93,
94) y cumplen funciones neuroprotectoras
(4, 10, 88, 95), tambin secretan mediadores
pro-inamatorios como IL-1, MCP-1,
RANTES y TNF- (95), producen NO
al ser estimulados por A, y potencian
dao en la EA (96-97). Nuestros resultados
sugieren que los astrocitos tendran un
papel neuroprotector en su activacin
temprana. En cambio, en estadios tardos,
la alteracin de su capacidad moduladora
o su inhabilidad de modular la activacin
persistente, potenciara la citotoxicidad.

V. MODULACIN DE LA
ACTIVACIN GLIAL: GLAS Y
NEURONAS
Glas y neuronas modulan mutuamente
su funcin (Fig. 2). Las neuronas
proveen retroalimentacin, regulando la
produccin de factores solubles y protenas
asociadas a la gliosis reactiva. De manera
recproca, microglas y astrocitos producen
factores trcos y molculas de la matriz
extracelular necesarias para la neurona,
de tal manera que su inhibicin o bloqueo
induce apoptosis. Adems, citoquinas
secretadas por la microgla activan la
secrecin de factores de crecimiento por

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la inamacin en el SNC. Las alteraciones

de las funciones reguladoras de los
astrocitos activados podran representar un
mecanismo patognico importante en las
enfermedades neurodegenerativas.

VI. RECEPTORES QUE MEDIAN LA

INTERACCIN CELULAR CON A

Figura 6. Cambios en la interaccin glial con el APP inducidos por factores pro-inamatorios.
Efecto de A, biotin-APP y molculas pro-inamatorias en el metabolismo de reduccin en
glas. Condiciones control (Control), expuestas por 24 h a 0.2, 2 o 10 M A (A), 2 o 10 M A
y LPS+IFN (A+LI), 0.2 M biotin-APP (APPb), 0.2 M biotin-APP y LPS+IFN (APPb+LI). Cambios
en reduccin de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-yl]-2,5-difeniltetrazolium bromuro (MTT) inducidos por las
diversas condiciones experimentales fueron expresados como porcentaje de la actividad medida
en condiciones control. El A disminuye la reduccin glial del MTT. La disminucin es mayor en la
microgla. En contraste, la actividad reductora no cambia en clulas expuestas a APP o LPS+IFN.
Sin embargo, exposicin a APP y LPS+IFN produjo una disminucin dramtica del metabolismo
reductor. Los valores corresponden al promedioSEM de 46 experimentos independientes en
triplicado expresados como porcentaje del control. *P<0.05; **P<0.01 comparado al control;
##P<0.01 comparado entre las condiciones experimentales indicadas).

los astrocitos. Estas interacciones tambin

son importantes en la EA (98). Condiciones
que afectan la funcin neuronal pueden
alterar la modulacin glial. Mientras
neuronas activas saludables disminuyen la
activacin glial (99), las neuronas daadas
inducen su activacin (100), mediada por la
produccin de mediadores inamatorios.
La actividad citotxica microglial es
modulada de mltiples maneras, incluyendo
la induccin de enzimas antioxidantes,
como catalasa y superxido dismutasa,
y citoquinas anti-inamatorias como IL1Ra, IL-4, IL-10 y TGF-1. Su actividad

tambin es modulada por los astrocitos.

Los astrocitos atenan la produccin
de radicales y TNF- (95), reducen la
activacin microglial por A (91) y alteran
su actividad fagoctica (101). Tambin
disminuyen la citotoxicidad del A, tanto
en forma directa (4) como indirecta a travs
de la modulacin microglial (10). El TGF1 sera uno de los factores moduladores,
disminuyendo la produccin glial de
O2- y NO. La inmunoneutralizacin con
anticuerpos especcos para TGF-1
elimina el efecto protector (70). En conjunto,
estos resultados sugieren que los astrocitos
son elementos clave en la modulacin de

Hay evidencia que oligmeros de A

pueden alterar la funcin sinptica in
vivo, aunque los receptores que median
estos efectos no estn identicados.
Diversas protenas de membrana podran
participar activando vas de sealizacin
(102-103). Sin embargo, se desconoce
si el A se une a unos pocos receptores
neuronales especcos o afecta mltiples
receptores u otras protenas necesarias
para la sealizacin. La unin del A a
los Receptores Scavenger (RS) podra ser
especialmente relevante para entender la
asociacin de la inamacin con la EA (104).
La expresin de RSs cambia con distintas
condiciones siopatolgicas. Por ejemplo,
RS-A es expresado por microglas activadas
en la vecindad de las placas seniles (105).
La unin del A se relaciona al incremento
en la expresin de algunos RS, la secrecin
de quimioquinas y citoquinas cmo IL-1,
la induccin de explosin respiratoria con
liberacin de ROS y la activacin de varias
vas de transduccin de seales.
La unin de A al receptor para
productos avanzados de glicacin terminal
(RAGE), induce su expresin, estrs
oxidativo y produccin de citoquinas
(83), mediado por la activacin de NFkB.
Esta retroalimentacin positiva puede
contribuir a la inamacin crnica y
al dao tisular. La unin al receptor de
macrfagos con estructura colagenosa
(SR-MARCO), (106), RS-A (107-108),
RS-B, (104) y CD36 tambin se asocia a
activacin inamatoria. La sealizacin
dependiente de CD36 involucra la Src
quinasa, los mediadores inamatorios
Lyn y Fyn, y protena quinasas activadas
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por mitgenos p44/42 (109). La unin a

los receptores relacionados a receptores
de unin a lipoprotenas de baja densidad
(LRP) participara en la depuracin del
A. De hecho, los niveles de LRP cortical
estn aumentados en ms del 80% en la
EA (110).
A diferencia de la microgla que expresa
una gran variedad de RS, los astrocitos slo
expresan RS-BI (93), receptor de manosa
(111) y RS-MARCO (106). Se sabe muy
poco sobre la sealizacin de RS-MARCO,
aunque la unin de ligandos a RS-A
estimula la activacin de PI3-quinasa,
protena-tirosina quinasa y MAPKs (107108). El estudio de las vas de transduccin
de seales activadas por la unin del A a
los RSs debera ayudar a claricar cmo se
asocia la inamacin a la activacin de los
RSs.

VII. RECAPITULACIN
El envejecimiento del SNC se asocia a
un estado pro-inamatorio que induce
cambios funcionales gliales, modicando
la reactividad del SNC, lo que podra
favorecer la progresin de procesos
neurodegenerativos. Esto nos llev a
proponer un modelo patognico alternativo
para la EA (Fig. 7). Hay evidencia slida
que la EA es de naturaleza compleja y se
extiende ms all de las placas amiloideas
y los ovillos neurobrilares. Nosotros
proponemos que la acumulacin del A es
consecuencia y no causa en la patognesis
de la EA. La microgla es necesaria como
clulas scavenger en el SNC. Sin embargo,
si deja de responder a los mecanismos
regulatorios o se altera su capacidad de
remover el A, la microgla puede hacerse
citotxica, perdiendo la capacidad de
proveer acciones beneciosas como la
remocin del A (112), la secrecin de
factores trcos y la reduccin de factores
txicos.
La activacin glial por A es amplicada
notoriamente
por
la
capacitacin
10

Figura 7. Desregulacin Glial: un mecanismo neurobiolgico alternativo en la patognesis de la

enfermedad de Alzheimer.
Secuencia hipottica de eventos en la cascada patognica de la EA. La agregacin del A puede
depender del aumento de la produccin o de la reduccin de la remocin del A. Ambos
mecanismos pueden ser asociados al envejecimiento, al estrs oxidativo y al estatus inamatorio
del sistema nervioso, el cual tambin puede inuir en la funcin sinptica y eventualmente en la
viabilidad neuronal.

inamatoria de la gla. Adems, la

modulacin de la reactividad microglial
al A por los astrocitos parece perderse
en condiciones pro-inamatorias (10),
fortaleciendo la nocin que la inamacin
puede ser un factor determinante en la
sobre-activacin microglial. La prdida
de regulacin cambia cualitativa y
cuantitativamente la activacin microglial,
lo a su vez aumentara la agregacin y
citotoxicidad del A, estableciendo un
crculo vicioso.
Las evidencias discutidas en este manuscrito
apoyan nuestra hiptesis que la desregulacin
glial da origen a la citotoxicidad y al
proceso neurodegenerativo en la EA.
La determinacin de los receptores que
median y regulan la activacin microglial
y la comprensin de los mecanismos
moleculares activados por estos receptores
son necesarias para generar mejores
maneras para tratar y prevenir estas
enfermedades. Dado que la interaccin del

A con los RS podra mediar la activacin

glial, uno de nuestros intereses es dilucidar
las vas de sealizacin activadas por los
RS, las cuales podran mediar diversas
respuestas celulares dependiendo del
estado de activacin.

RECONOCIMIENTO:
Mis agradecimientos por su trabajo a los
tesistas de pregrado y doctorado, Rodrigo
Herrera-Molina, Katherine Saud, Carolina
Fuenzalida, Brbara Godoy, Loreto
Olavarra y Juan Tichauer; a los alumnos
de pregrado de medicina, bioqumica
y biologa y a los miembros estables del
laboratorio, actuales y pasados, Gigliola
Ramrez, y Rodrigo Alarcn.

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