REVISTA BRASILEIRA

DE HEMATOLOGIA
E HEMOTERAPIA

Artigo / Article

Leucemia Mielide Crnica: histria natural e classificao

Chronic Myeloide Leukemia: natural history and classification

Teresa Cristina Bortolheiro1

Carlos S. Chiattone

A Leucemia Mielide Crnica (LMC), cuja incidncia de um a dois casos para cada
100 mil habitantes por ano, corresponde de 15% a 20% das leucemias. uma doena
mieloproliferativa crnica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio esquerda, esplenomegalia e pela presena do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da
translocao recproca e equilibrada entre os braos longos dos cromossomos 9q34 e
22q11, gerando a protena hbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosino
quinase. A protena BCR-ABL est presente em todos os pacientes com LMC, e sua
hiperatividade desencadeia liberao de efetores da proliferao celular e inibidores
da apoptose, sendo sua atividade responsvel pela oncognese inicial da LMC. A
doena evolui em trs fases: crnica, acelerada e aguda. Na fase crnica (FC) ocorre
proliferao clonal macia das clulas granulocticas, mantendo estas a capacidade de
diferenciao. Posteriormente, num perodo de tempo varivel, o clone leucmico perde a capacidade de diferenciao e a doena passa a ser de difcil controle (fase
acelerada - FA) e progride para uma leucemia aguda (crise blstica - CB). Nesse artigo
discutimos a histria natural e as definies das fases da doena, de acordo com os
critrios mais utilizados. Rev. bras. hematol. hemoter. 2008; 30(Supl.1):3-7.
Palavras-chave: LMC; classificao; fase crnica; fases avanadas; fatores prognsticos; evoluo da doena.

Introduo

te, de mtodos de monitorao de doena residual mnima

(DRM).1
A incidncia da LMC de um a dois casos para cada
100 mil habitantes/ano e representa aproximadamente 15%
de todas as leucemias. A mediana de idade ao diagnstico
de 55 a 60 anos, com menos de 10% dos casos em pacientes
com menos de 20 anos.1 Nos ltimos anos, houve diminuio do nmero de pacientes com idade superior a 60 anos,
provavelmente porque muitos dos relatos da literatura so
de estudos clnicos, que geralmente excluem pacientes mais
idosos. Casusticas nacionais mostram que a mediana de idade
, no mnimo, dez anos mais baixa que a encontrada na literatura internacional. No estudo da Santa Casa de So Paulo,2
em pacientes com LMC resistentes ou refratrios ao interferon
alfa (IF), a mediana de idade ao diagnstico foi de 40 anos.
Casusticas nacionais, dos anos de 2005 e 2006, mostram

A Leucemia Mielide Crnica uma doena mieloproliferativa crnica clonal, caracterizada por leucocitose com
desvio esquerda, esplenomegalia e pela presena do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocao recproca e equilibrada entre os braos longos dos cromossomos
9q34 e 22q11, gerando a protena hbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosino quinase. A protena BCR-ABL
est presente em todos os pacientes com LMC, e sua
hiperatividade desencadeia liberao de efetores da proliferao celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade
responsvel pela oncognese inicial da LMC. A descoberta
dessa alterao molecular no apenas aprimorou o diagnstico da LMC mas possibilitou o desenvolvimento de terapia dirigida contra esse defeito molecular e, posteriormen-

1
2

Professora Assistente da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo-SP.
Professor Titular da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo-SP.

Correspondncia: Carlos Sergio Chiattone

Rua Pombal, n 314 Sumar
01253-010 So Paulo-SP Brasil
Tel.: (11) 2176-7256
E-mail: carlos.chiattone@terra.com.br

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Bortolheiro TC et al

mediana de idade ao diagnstico dos pacientes com LMC

entre 40 e 46 anos.3-6 Apenas um estudo7 mostrou mediana
de idade de 50 anos.
Embora a doena seja relacionada presena de uma
nica alterao gnica, o quadro clnico heterogneo, tanto
na apresentao clnica quanto na evoluo.8,9
Classicamente, a doena evolui em trs fases: crnica
(FC), acelerada (FA) e crise blstica (CB).10
Na FC ocorre proliferao clonal macia das clulas
granulocticas, mantendo estas a capacidade de diferenciao, sendo a doena facilmente controlada. Posteriormente, num perodo de tempo varivel, o clone leucmico
perde a capacidade de diferenciao e a doena passa a
ser de difcil controle (FA) e progride para uma leucemia
aguda ou CB.10

cientes com protena BCR-ABL p210 tm o quadro clssico

de apresentao clnica, enquanto o pequeno nmero de
pacientes que apresentam protena BCR-ABL p190 tm maior nmero de moncitos, e pacientes com BCR-ABL p230
tm a rara variante neutroflica.14 A medula ssea intensamente hipercelular, com predomnio de granulcitos e relao grnulo-eritroblstica acima de 10:1. O nmero de megacaricitos pode ser normal ou aumentado, sendo geralmente
de tamanho menor que o normal e hipolobulados. Habitualmente no se observa displasia na fase inicial da doena.11
importante biopsiar a medula ssea ao diagnstico
para avaliar a presena de fibrose, que pouco freqente
nessa fase, mas pode surgir com a progresso da doena. A
reticulina est aumentada em 40% dos pacientes ao diagnstico e, geralmente, est relacionada hiperplasia megacarioctica, acentuada esplenomegalia e maior intensidade de
anemia.10,11
Aps um perodo de tempo, que pode variar de trs a
cinco anos,11,13,14 a LMC evolui da fase crnica para um
perodo de doena mais avanada e de difcil controle, chamado de FA, e desta para a CB. Algumas vezes pode ocorrer
a evoluo da FC diretamente para a CB.

Fase crnica
Ao diagnstico, cerca de 20% a 40% dos pacientes so
assintomticos. A apresentao clnica clssica de esplenomegalia volumosa, hepatomegalia e leucocitose com desvio esquerda.11
O sangue perifrico tem, caracteristicamente, desvio
esquerda com predomnio de granulcitos neutrfilos, havendo aparecimento de clulas granulocticas mais imaturas
como mieloblasto, promielcito, mielcito e metamielcito. A
maioria dos pacientes tm basofilia e eosinofilia.11 Pode haver discreto aumento de moncitos e podem ser vistos, ocasionalmente, eritroblastos e ncleos ou fragmentos de megacaricitos no sangue perifrico.10,11
Ao diagnstico, a hemoglobina pode ser normal ou
pode haver discreta anemia, e o nmero de plaquetas geralmente normal ou elevado, havendo plaquetopenia ao diagnstico em 5% dos casos.11 Caracteristicamente, a fosfatase alcalina intraleucocitria baixa em 90% dos pacientes
na fase crnica, elevando-se na FA e na CB.11
Alguns autores descrevem diferenas na apresentao clnica, relacionadas alterao molecular presente. Pa-

Fases avanadas
Os critrios que definem as fases avanadas da LMC
variam na literatura e ainda permanecem motivo de controvrsia, apesar da classificao da Organizao Mundial da
Sade (OMS) que define critrios para as trs fases da doena (Tabela 1).12 Quando a doena no controlada, ocorre a
evoluo para FA e, posteriormente, transformao em CB.
Fase acelerada
Diversas definies de FA foram descritas nos ltimos
vinte anos. As mais populares (Tabela1) so as do M.D.
Anderson Cancer Center (MDACC),12 usada em estudos com
interferon alfa e em estudos com imatinibe, a classificao da
International Blood and Marrow Transplantation (IBMTR) e

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a classificao da OMS. Em todas essas definies, existem critrios objetivos, como o nmero
de blastos, basfilos e presena de evoluo
clonal, e outros de caractersticas mais subjetivas, como leucocitose persistente e
esplenomegalia no responsiva ao tratamento.
Poucos estudos realizados com inibidores
da tirosino quinase utilizaram a classificao da
OMS para FA. Um estudo de Cortes et al, de
2006, 12 com pacientes tratados apenas com
imatinibe, classificados de acordo com os critrios do MDACC no momento da admisso no
estudo, reclassificou-os conforme critrios da
OMS e comparou a evoluo destes pacientes e
as taxas de resposta citogentica e sobrevivncia com as duas classificaes. Nesse estudo,12
dos 809 pacientes avaliados, 78 (10%) mudaram
de fase com a reclassificao de acordo com a
OMS. As taxas de resposta citogentica completa (RCC) aumentaram em pacientes em FC
reclassificados conforme a OMS e o mesmo ocorreu com a
sobrevivncia global. Na FA no houve alterao nas taxas
de RCC e sobrevivncia. Pacientes com porcentagem de
blastos entre 20% a 29%, considerados em CB pela classificao da OMS, tiveram resposta citogentica e sobrevivncia significativamente melhores, quando comparados com
pacientes com blastos 30%.12
Baseado nesses resultados, o grupo do MDACC prope novos critrios para classificao de FA e CB (Tabela 2),
com o argumento de que as classificaes anteriores foram
feitas antes do advento dos inibidores da tirosino quinase e
antes do imatinibe ser adotado como terapia de primeira linha
para pacientes com LMC.12 Vrios estudos fizeram a mesma
comparao entre classificaes diferentes, observando
mudanas no prognstico, embora o nmero de pacientes
que mudaram de fase seja pequeno para que se possam tirar
concluses adequadas.
Alguns autores prevem que a FA se tornar cada vez
mais infreqente na era dos inibidores da tirosino quinase.
De fato, o conceito de FA tem mudado desde que os estudos
dessas drogas se iniciaram. Alguns autores no mais consideram a evoluo clonal ao diagnstico como definio de
FA. O mesmo ocorre com a falha na resposta ao tratamento e
com a presena de fibrose na medula ssea.12,15
A maioria dos grupos classifica os pacientes em FA
quando h evoluo clonal, mas a classificao da OMS aceita
que a evoluo clonal significativa de FA apenas quando
surge no decorrer do tratamento e no ao diagnstico.16 Quanto falha na resposta ao tratamento inicial, nenhuma classificao especifica tipo, tempo e dose do tratamento utilizado,
o que torna esse parmetro muito subjetivo.16,17
Pacientes com LMC raramente so diagnosticados em
FA e, com o sucesso dos inibidores da tirosino quinase, o
nmero de pacientes que evoluem da FC para a FA tende a

reduzir drasticamente. Resultados publicados no estudo

IRIS20-23 mostram que pacientes tratados com imatinibe em
primeira linha evoluem para CB e FA em 1,5% dos casos no
primeiro ano, 2,8% no segundo, 1,6% no terceiro, 0,9% no
quarto e 0,6% no quinto ano. Mesmo com o surgimento do
imatinibe, a sobrevivncia de pacientes em FA de apenas
um a dois anos.21
Crise blstica
Na CB o quadro mais exuberante e mais fcil de identificar, embora alguns pontos permaneam controversos e
pouco compreendidos. Um deles quanto ao nmero de
blastos, sugerindo alguns autores que se considere CB quando o nmero de blastos 30% ou quando a soma de
promielcitos e blastos for 30% (Tabela1). A classificao
da OMS determina que se considere CB quando o nmero de
blastos for 20%. O estudo de Cortes et al 12 mostrou que
pacientes com blastos entre 20% e 29% tm resposta citogentica e sobrevivncia significativamente melhores que
pacientes com nmero de blastos 30%. Nesse ponto,
importante lembrar que o nmero de blastos uma varivel
contnua e que qualquer ponto de corte ser sempre arbitrrio.12,16,19
As classificaes geralmente no distinguem entre CB
linfide ou mielide, mas esta certamente uma varivel importante do ponto de vista da biologia da doena.12,16,18 Em
70% dos casos de CB, a transformao mielide, e em 20%
a 30%, linfide, raramente bifenotpica ou bilinhagem, embora esse tipo de leucemia seja mais freqente nas CB de LMC
do que nas LMA de novo.10,18
Na CB mielide (CBM), a transformao pode ocorrer
em mltiplas linhagens ou predominar em uma linhagem:
mieloblstica, eosinoflica, basoflica, monoctica, megacarioblstica, eritroblstica ou combinao destas.10,18
5

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Bortolheiro TC et al

of CML and phase definitions according to the most useful criteria.

Rev. bras. hematol. hemoter. 2008; 30(Supl.1):3-7.

A CB linfide (CBL) pode surgir subitamente, sem ser

precedida pela FA, e nela geralmente no ocorre displasia e
nem basofilia.10,11 A CBL mais freqentemente de clula B
precursora ou comum, raramente de clula T.10,11 Anormalidades citogenticas adicionais podem ocorrer meses antes
da CB, sendo as mais freqentes: +8 (34%), +Ph(31%),
i(17q)(21%), +19(13%), -y (9%), +21 (7%) , +17(6%), -7(5%).19
Aberraes moleculares tm sido descritas, como hipoexpresso MYC e EVII, mutao RAS e mutao e amplificao do BCR-ABL. Anormalidades do P53 so geralmente
associadas com CBM e anormalidades RB1 com CBL ou megacarioblstica.16,19
A patofisiologia da CB ainda no est totalmente
elucidada, mas alguns modelos tm sido propostos nos ltimos anos. Sabe-se que o BCR-ABL direta ou indiretamente
responsvel pela progressiva instabilidade genmica e por
mudanas epigenticas que ocorrem na clula primordial ou
numa clula mais madura na LMC.10,17,21 A intensidade da
instabilidade genmica proporcional intensidade da atividade da quinase BCR-ABL.17 A clula primordial da LMC a
que responde mais tardiamente s terapias dirigidas ao ABL
e, provavelmente, serve de reservatrio para a progresso da
LMC. A associao destas alteraes leva perda da capacidade de diferenciao e evoluo para uma doena mais
agressiva.17

Key words: CML; classification; staging; prognostic factors; disease

progression.

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Concluso

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hospital universitrio Prof. Alberto Antunes no perodo de 1996
a 2005. Rev. bras. hematol. hemoter. 2006;28(Supl.2): Abstr.442.

Frente s novas opes teraputicas disponveis atualmente para a LMC, importante que sejam adotados critrios uniformes e menos subjetivos para classificao da
doena, que possam ser usados em estudos clnicos com
qualquer opo teraputica. Uma opo vivel a sugerida
pelo grupo do MDACC (Tabela 2).12 A nova classificao
da OMS, anunciada para 2008, talvez possa resolver algumas controvrsias, mas a identificao de caractersticas
moleculares poder estabelecer melhor a classificao e o
prognstico da LMC na era dos inibidores de tirosino
quinase.

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Abstract

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Chronic myeloid leukemia (CML) is estimated at approximately 1 to

2 cases per 100,000 individuals and accounts for approximately
15% to 20% of all patients with leukemia. CML is a clonal disease
characterized by balanced translocation between chromosomes 9
and 22 (Philadelphia chromosome). The resulting BCR-ABL gene
has abnormal tyrosine kinase activity which stimulates cell growth
and is responsible for the transformed phenotype of CML cells. The
disease is characterized by a triphasic course that includes a chronic
phase (CP), an accelerated phase (AP) and an acute or blastic
phase (BP). Unless the disease is controlled or eliminated, patients
progress to AP and BF in variable periods of time. Several staging
classification systems are used for CML all of which were designed
in the pre-imatinib era. In this article we discuss the natural history

12. Cortes JE, Talpaz M, O'Brien S, Faderi S, Garcia-Manero G, Ferrajoli

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O tema apresentado e o convite ao autor constam da pauta

elaborada pelos co-editores, Professor Ricardo Pasquini e
Professor Crmino Antonio de Souza.
Avaliao: Co-editores e um revisor externo.
Publicado aps reviso e concordncia do editor.
Conflito de interesse: no declarado.
Recebido: 03/03/2008
Aceito: 10/03/2008