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Fisiologa de la hormona prolactina

Ao de la Diversificacin Productiva y del Fortalecimiento de la Educacin

UNIVERSIDAD NACIONAL AGRARIA


LA MOLINA

CURSO:
Fisiologa de los Animales de Granja
PROFESOR:
Gamarra Carrillo , Segundo
INTEGRANTES:
- Espinoza Villanueva, Lucia
- Francia Dvila, Gabriela
- Huamn Alayo, Anthony

2015 - I

Fisiologa de la hormona prolactina

Resumen

La prolactina es una hormona proteica de la glndula pituitaria anterior que fue


originalmente llamada as por su capacidad para promover la lactancia. Ahora
sabemos que la prolactina no es tan simple como se describe en un principio.
De hecho, qumicamente, prolactina aparece en una multiplicidad de formas
que van desde postraduccionales variantes de tamao a modificaciones
qumicas, tales como fosforilacin o glicosilacin. No slo se sintetiza en la
glndula pituitaria, como se describe originalmente, sino tambin dentro del
sistema nervioso central, el sistema inmunolgico, el tero y los tejidos
asociados de la concepcin, e incluso en la glndula mamaria. Por otra parte,
sus acciones biolgicas no se limitan nicamente a la reproduccin, sino
tambin para controlar una variedad de comportamientos e incluso jugar un
papel en la homeostasis. Los estmulos de liberacin de prolactina no slo
incluye la succin, tambin la luz, la audicin, el olfato y el estrs puede servir
un papel estimulante. Finalmente, aunque es bien conocido que la dopamina
de origen hipotalmico proporciona control inhibitorio sobre la secrecin de
prolactina, Se ha demostrado que otros factores dentro del cerebro, la glndula
pituitaria, y los rganos perifricos tambin pueden inhibir o estimular la
secrecin de prolactina. El propsito de esta monografa es proporcionar un
estudio exhaustivo de nuestra actual comprensin de la funcin de la
prolactina, sntesis y sitios de secrecin, receptores de prolactina, regulacin y
principales acciones biolgicas.

Fisiologa de la hormona prolactina


NDICE

PG.

INTRODUCCION
4
I.
FORMACIN Y CLASIFICACIN
5
1.1 ESTRUCTURA DEL GEN DE LA PROLACTINA
5
1.2 FAMILIA DEL GEN DE LA PROLACTINA
6
1.3 ISOFORMAS DE LA HPRL
6
II.
SITIOS DE SNTESIS Y SECRECIN DE LA PROLACTINA 6
2.1 GLNDULA PITUITARIA ANTERIOR
6
2.1.1 MORFOLOGA DE LOS LACTOTROPOS
6
2.1.2 HETEROGENEIDAD FUNCIONAL DE LACTOTROPOS
7
2.2 CEREBRO
8
2.2.1 HIPOTLAMO
8
2.3 PLACENTA, AMNIOS, ENDOMETRIO Y TERO
8
2.4 GLNDULA MAMARIA Y LECHE
9
2.5 EL SISTEMA INMUNE
9
III.
RECEPTORES DE PROLACTINA 9
IV.
MECANISMO DE ACCIN
10
V.
VAS INTRACELULARES ACTIVADAS POR EL COMPLEJO
PROLACTINA-RECEPTOR
12
VI.
REGULACIN DE LA PROLACTINA E INHIBIDORES
14
6.1 INHIBIDORES
14
6.1.1 DOPAMINA
14
6.1.2 GABA
17
6.1.3 TRH
17
6.1.4 PPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO (VIP)
18
6.2 SECRETORES
18
6.2.1 OXITOCINA
18
6.2.2 ANGIOTENSINA II
19
VII.
MEDIACIN DE LA LIBERACIN DE PROLACTINA POR
NEUROTRANSMISORES
19
7.1 SEROTONINA
19
VIII. PATRONES DE SECRECIN HIPOFISARIA DE PROLACTINA
8.1 RITMO CIRCADIANO DE SECRECIN DE PROLACTINA
20
8.2 PATRN DE SECRECIN DE PROLACTINA ASOCIADO A LOS
CICLOS DE REPRODUCCIN
21
IX FUNCIONES DE LA PROLACTINA.
21

9.1 EQUILIBRIO HDRICO Y ELECTROLTICO


9.2 HOMEOSTASIS

9.3
CONDUCTA MATERNA
9.4
REPRODUCCION
9.4.1 GLNDULA MAMARIA Y LACTANCIA
CONCLUSIONES
BIBLIOGRFIA

22
22
23
23
24
25

Fisiologa de la hormona prolactina


INTRODUCCION
La prolactina (PRL) es una hormona producida en los lacttrofos de la hipfisis
anterior como fuente predominante, siendo tambin elaborada en el aparato
genital, especialmente en el endometrio, miometrio y leiomiomas uterinos. Esta
hormona lactognica ha sido y es indispensable para la preservacin de la
especie, permitiendo a la madre continuar brindando nutrientes al nio despus
del nacimiento. Su identificacin en 1970 y posterior medicin por
radioinmunoensayo (RIA) en 1971, han permitido incrementar el conocimiento
sobre la fisiologa y fisiopatologa de la secrecin de PRL en los humanos. La
PRL es un polipptido que contiene 198 aminocidos con tres puentes de
disulfuro, su peso molecular (PM) es de 22 kD, y su gen se encuentra en el
cromosoma 6, existiendo gran similitud entre las molculas de PRL, hormona
de crecimiento y lactgeno placentario. Los niveles de PRL medidos por RIA no
siempre correlacionan con los hallazgos clnicos, probablemente existen
diferencias en al bioactividad e inmunoactividad.
Se han descrito 4 isoformas de PRL, los cuales son: PRL pequea (PM: 23
kD), PRL glicosilada (PM: 25 kD), PRL grande o big PRL (PM: 50 kD), PRL
grande-grande o big-big PRL (PM: 200 kD). La primera es la forma con mayor
bioactividad y la segunda la predominante en el plasma. Las formas grandes de
PRL son las de menor bioactividad y explicaran algunos casos de
hiperprolactinemia severa en mujeres sin galactorrea y con ciclo menstruales
normales.
La sntesis y liberacin de PRL estn reguladas por un complejo sistema
hipotalmico inhibitorio y estimulatorio. La PRL se libera en pulsos de amplitud
variable, superimpuestos sobre una secrecin basal continua. La secrecin de
PRL est dominada por un mecanismo hipotalmico inhibitorio tnico, dado
fundamentalmente por dopamina que acta sobre las clulas lactotrfas a nivel
de receptores de alta afinidad tipo D2. Sin embargo, parece ser necesario un
rol funcional de factores liberadores de PRL para actividades secretoras
agudas. La PRL autorregula su secrecin a nivel hipotalmico mediante un
sistema de retroalimentacin positiva sobre la secrecin de dopamina.
El propsito de esta monografa es proporcionar un estudio exhaustivo de
nuestra actual comprensin de la funcin de la prolactina, sntesis y sitios de
secrecin, receptores de prolactina, regulacin y principales acciones
biolgicas

Fisiologa de la hormona prolactina


I.

FORMACION Y CLASIFICACION
1.1 ESTRUCTURA DEL GEN DE LA PROLACTINA

Los genes que codifican la prolactina, la hormona de crecimiento y la hormona


lactgeno placentaria estn ntimamente relacionados (fig. 1) ya que provienen
de un gen ancestral comn que por duplicacin y a lo largo de la evolucin
animal di lugar a los hoy presentes en nuestro organismo. El gen humano de
la prolactina se localiza en el cromosoma 6, tiene un tamao de unas 10 kb y
est compuesto por 5 exones y 4 intrones. (Martn, J., 2010) En el caso de
bovinos, este gen esta localizado en el cromosoma 23, conformado por 5
exones y 4 intrones y compuesta por 199 aminocidos con un peso molecular
de 23 KDa. (Rincn, Lopez, Echeverri, 2011)
Su transcripcin est regulada por dos regiones promotoras, la proximal que
controla especficamente su expresin hipofisaria y la ms externa que regula
su expresin extra-hipofisaria. Su ARN mensajero (ARNm) da origen a un
polipptido de 227 aminocidos que contiene una pptido seal de 28
aminocidos, por lo que la protena madura tiene un tamao de 199
aminocidos.
Su estructura secundaria contiene mayoritariamente regiones hlices . Su
estructura terciaria no est resuelta, pero por homologa con la de la hormona
de crecimiento se le asigna la de cuatro largas hlices organizadas de
manera anti-paralela. (Martn, J., 2010)

Fig. 1 Diagrama del alto grado de similitud entre las estructuras de la hormona del
crecimiento hipofisario (PGH) y la prolactina.

Fisiologa de la hormona prolactina

1.2 FAMILIA DEL GEN DE LA PROLACTINA


El gen de la prolactina parece haber sido derivado de un precursor
somatomamotropico comn (Hgh-Hprl-hpl), hace alrededor de 400 millones de
aos, cuando los peces y los cuadrpedos comenzaron a divergir. Mediante
Los genes que codifican la prolactina, la hormona de crecimiento y la hormona
lactgeno
placentaria provienen de un gen ancestral comn que por
duplicacin y a lo largo de la evolucin animal di lugar a los hoy presentes en
nuestro organismo. (Martn, J., 2010)
Mediante ratones transgenicos se estableci que existe una clula madre
precursora comn tanto de las clulas productoras de hGH como de hPRL; el
progenitor es un somattropo madre que expresa hormona de crecimiento, con
la capacidad para diferenciarse en lactopropos mediante acontecimientos
posmiototicos. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001)

1.3 ISOMORFAS DE LA HPRL


Se ha descrito la heterogeneidad de las molculas de hPRL tanto en el plasma
humanos como en la hipfisis. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001) Se han
descrito las siguientes formas de PRL circulante:
- PRL "pequea" (PM ~ 23.000) que corresponde a la hormona
monomrica no glucosilada con alta fijacin de receptores, bioactividad e
inmunoactividad completa.
- PRL grande (PM - 50.000). que consiste en una mezcla de formas
dimricas y trimricas de PRL glicosilada (G-PRL)
- PRL grande-grande (PM 100.000) que posiblemente sea la GPRL
acoplada en forma covalente con inmunoglobulina.
II.

SITIOS DE SNTESIS Y SECRECIN DE PROLACTINA

2.1 GLNDULA PITUITARIA ANTERIOR


2.1.1

MORFOLOGA DE LACTOTROPOS

Las clulas de la glndula pituitaria anterior que sintetizan y secretan prolactina


son las clulas lactotropas, estas fueron descritas inicialmente por microscopa
ptica utilizando tcnicas de tincin convencionales. Estas clulas, comprenden
20-50% de la poblacin celular de la glndula pituitaria anterior, su porcentaje
vara en funcin del sexo y el estado fisiolgico del animal (Mendoza, 2008).
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Las hormonas perifricas entre las que se incluyen estrgenos, hormonas
tiroideas, vitamina D y glucocorticoides, son moduladores potentes de la
sntesis y liberacin de PRL, as como la expresin del gen PRL (fig. 2) Por lo
tanto los lacttropos poseen muchos receptores de membrana y nucleares,
cada uno de los cuales traduce una seal funcional particular. La regulacin de
secrecin de PRL minuto a minuto por el lacttropo parece estar controlada en
gran parte por el equilibrio de las aferencias inhibidoras (PIF) y estimulantes
(PRF) transmitida hasta la hipfisis desde el hipotlamo y modulada por
hormonas perifricas. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001)

Fig. 2 Diagrama de la regulacin neuroendocrina de la funcin del lactotropo y la


secrecin de prolactina.

2.1.2 HETEROGENEIDAD FUNCIONAL DE LACTOTROPOS


Aparte de heterogeneidad morfolgica, los lactotropos muestran
heterogeneidad funcional. Aunque la prolactina se encuentra en gran parte y
secretada a partir de este tipo de clula. Tanto la prolactina y la hormona del
crecimiento tambin pueden ser secretadas a partir de la poblacin de clulas
intermedio llamadas mamosomatotropas. Estas clulas bifuncionales, que
predominan en la pituitaria de ratas neonatales se diferencian de los
lactotropos por la presencia de estrgeno.
Tambin parece haber una heterogeneidad funcional entre lactotropos con
respecto a su distribucin dentro del lbulo anterior, as como a la naturaleza
de su capacidad de respuesta a secretarse; es decir, los lactotropos de la zona
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Fisiologa de la hormona prolactina


exterior del lbulo anterior tienen una respuesta mayor a la hormona liberadora
de tirotropina (TRH) que los de la zona interior, adyacente a la inter-mediar
lbulo de la glndula pituitaria (Williams, 2009).
2.2 CEREBRO
La primera observacin de que la prolactina se produce en el cerebro era por
Fuxe que encontr prolactina immunoreactiva en terminales de los axones del
hipotlamo. La prolactina immunoreactiva se encontr posteriormente en el
telencfalo, en la corteza cerebral, hipocampo, amgdala, tabique, el tronco
enceflico, cerebelo, mdula espinal, plexos coroideos, y los rganos
circunventriculares (Freeman 2000).
2.2.1 HIPOTLAMO
La prolactina inmunorreactiva se encuentra dentro de numerosas reas
hipotalmicas. Varios enfoques han llevado a demostrar que la prolactina se
encuentra en el hipotlamo es sintetizada localmente, independiente de la
sntesis de prolactina en la glndula pituitaria; se ha establecido que la
estructura primaria de la prolactina del hipotlamo y pituitaria es idntico. No
sabemos si prolactina de origen neural ejerce su efecto central como
neurotransmisor, neuromodulador, o una citoquina en el
centro de la
regulacin del crecimiento vascular (Freeman 2000).

2.3 PLACENTA, AMNIOS, ENDOMETRIO Y TERO


La placenta, adems de sus mltiples funciones de transporte metablicos
internos, tiene una amplia gama de funciones endocrinas tambin. Por ejemplo
La placenta de rata produce una desconcertante variedad de molculas de
prolactina como que llevan similitud estructural con la prolactina pituitaria. Estos
lactgenos placentarios (PL) o protenas de prolactina como (PLP) se han
identificado diversamente. Adems, cada uno de estos prolactina como
molculas pueden unirse a la prolactina-R y su secrecin est regulada por el
endometrio local. La progesterona tambin ha sido identificada como un
potente estimulador de la prolactina producida por el endometrio. Amplia
evidencia indica que la prolactina endometrial se difunde en el lquido
amnitico. Aunque la funcin de la prolactina amnitico es incierto, se ha
sugerido que puede servir como un osmoregulador,a la vez jugando un papel
de maduracin en el embrin / feto. Finalmente, el tero no gestante ha
demostrado ser una fuente de prolactina tambin. Curiosamente, aunque la
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progesterona estimulacin tazas de produccin de prolactina endometrial, que
parece ser un potente inhibidor de la produccin de prolactina miometrial . El
papel fisiolgico para la prolactina miometrial an no se ha identificado
(Freeman 2000).

2.4 GLNDULA MAMARIA Y LECHE


La prolactina puede ser detectada en las clulas epiteliales de la glndula
mamaria lactante, as como en la leche. No hay duda de que una parte de la
prolactina encontrado en la leche se origina en la glndula pituitaria y llega a la
glndula mamaria a travs de la circulacin. En efecto, una cantidad
significativa de prolactina introducido en la circulacin aparece en la leche.
Aparentemente, la prolactina alcanza la leche por primera vez al cruzar el
epitelio mamario, se une a una protena de unin especfica dentro de la clula
epitelial mamaria, y es en ltima instancia, transportado por exocitosis a travs
de la membrana apical en el lumen alveolar (Freeman 2000).

2.5 EL SISTEMA INMUNE


Una gran cantidad de evidencia sugiere que los linfocitos puede ser una fuente
de prolactina tambin, de hecho a partir de timo y el bazo as como los
linfocitos perifricos contienen prolactina mRNA y liberar una prolactina
bioactiva que es similar a la prolactina pituitaria. Existe abundante evidencia de
que los linfocitos contienen receptores de dopamina que pueden estar
involucrados en la regulacin de prolactina linfoctica; muchos datos sugieren
que la prolactina pituitaria puede modular la elaboracin de prolactina
(Freeman 2000).

III.

RECEPTORES DE PROLACTINA

La prolactina humana no se une al receptor de la hormona del crecimiento


(hGH), pero hGH se une tanto al receptor de hGH como al receptor de hPRL.
(Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001).
El gen que codifica el receptor de prolactina se localiza en el cromosoma 5 y
contiene 10 exones, con una longitud aproximada de 100 Kb. Existen tres
isoformas mayoritarias del receptor de prolactina, que contienen tres regiones
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definidas: extracelular, transmembrana e intracelular.
El receptor funcional de la prolactina se encuentra en la membrana celular,
aunque existe una gran porcin de receptores en el aparato de Golgi; En
mamferos, el receptor de prolactina adems de en la glndula mamaria y en
ovario, se distribuye por otros muchos rganos: cerebro, hipfisis, corazn,
pulmn, timo, bazo, hgado, pncreas, rin, glndula adrenal, tero, msculo
esqueltico y piel; el hgado es el rgano donde ms se expresa el receptor de
prolactina. (fig. 3) (Martn, J., 2010)

Fig. 3 Receptor de prolactina y su activacin.

IV.

MECANISMO DE ACCIN

El mecanismo por el cual la PRL realiza sus efectos es mediante la unin a un


receptor de membrana especco, el receptor a prolactina (RPRL), el cual
pertenece a la familia de receptores a citoquinas clase I, y comparte homologa
con el receptor a hormona del crecimiento (GHR) y al receptor a Hormona
Liberadora de Tirotropinas (TRHR). Existen diferentes isoformas del RPRL en
las diferentes especies, las cuales son resultado del empalme alternativo y
estn formadas por un dominio extracelular, uno transmembranal y uno
citoplasmtico. En el humano se han reportado tres isoformas del RPRL, una
larga y dos cortas (S1a y S1b); en la rata se han reportado tres isoformas, una
larga, una intermedia y una corta, mientras que en el ratn se han reportado 4
isoformas, una larga y tres cortas (S1, S2 y S3) (Fig. 4), las cuales son iguales
en sus dominios extracelular y transmembranal, diriendo entre si nicamente
en la longitud de su dominio intracelular (Mathey, 2009)
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Fisiologa de la hormona prolactina

Fig4. Isoformas del RPRL en diferentes especies (modicado de BenJonathan, 2008)

Se ha demostrado que PRL es capaz de unirse con similar anidad a sus


RPRL, y que en los diferentes tejidos existen cantidades variables de stos, ya
que por ejemplo, en tejido como la glndula mamaria y el ovario la forma
predominante es la larga, mientras que en el hgado, la forma corta es la que
ms se expresa. As mismo, se ha reportado que en el rin hay cantidades
similares de ambas isoformas; estos datos sugieren que la expresin de
diferentes isoformas del RPRL vara con respecto al tejido en el que se
exprese, y que esta variacin est relacionada con funciones especficas en los
diferentes tejidos (Mathey, 2009).
As mismo, se ha demostrado que la expresin de los RPRL puede variar
dependiendo del estado hormonal del animal (embarazo, lactancia, ciclo del
estro, etc.); por ejemplo, en el ratn se ha demostrado que ambas isoformas
larga y corta (S3) incrementan signicativamente a la mitad del embarazo en el
ovario; sin embargo, la forma corta disminuye incrementndose nuevamente
hasta el inicio de la lactancia, mientras que la isoforma larga permanece
constante hasta el nal del embarazo y durante la lactancia. Por otro lado, en el
cuerpo lteo ambas isoformas estn expresadas durante todo el embarazo y en
los folculos su expresin incrementa al nal del embarazo y durante la
lactancia. Estos datos dan una idea clara de que las variaciones en la
expresin de los RPRL se deben a la participacin de esta hormona en eventos
clave durante cada una de estas etapas y que la regulacin de la expresin de
los RPRL depende tanto del tejido como del estado siolgico y hormonal del
sujeto (Mathey, 2009).
La existencia de mltiples isoformas del RPRL en las diferentes especies y las
variaciones en la expresin de los mismos en los tejidos han sugerido que cada
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isoforma est involucrada en funciones especcas. Al respecto, se ha
reportado que la isoforma larga est relacionada con procesos de proliferacin,
supervivencia y expresin de genes asociados con fenotipos diferenciados
como la -caseina. As mismo, la isoforma mediana ha sido relacionada con
procesos proliferativos, pero slo en concentraciones farmacolgicas de PRL,
ya que a condiciones siolgicas no induce proliferacin. Por otro lado, aunque
la isoforma corta ha reportado tener poca anidad por el ligando, se ha
relacionado con procesos de proliferacin celular en varios modelos celulares.
Con respecto a las funciones especcas de cada isoforma, se ha demostrado
que en glndula mamaria PRL realiza sus efectos mediante la unin a la forma
larga de su receptor, a travs de la cual interviene en los procesos de sntesis
de leche, diferenciacin y crecimiento alveolar. Por otro lado, en los
hepatocitos, donde la forma predominante es la corta, PRL participa en la
regulacin de la funcin del hgado y en la proliferacin de los ductos biliares. A
pesar de que se conocen algunas funciones del complejo PRL-receptor, a la
fecha las funciones especcas de cada isoforma en los diferentes tejidos
donde se expresa el RPRL an no ha sido bien establecidas. Sin embargo, a
la fecha numerosos estudios se estn llevando a cabo con el n de analizar las
diferentes vas de sealizacin intracelular que stos son capaces de activar
para tratar de entender el mecanismo por el cual actan en los diferentes
tejidos. (Mathey, 2009)

V.

VAS INTRACELULARES ACTIVADAS POR EL COMPLEJO


PROLACTINA-RECEPTOR

Una vez que PRL se une a su receptor y, mediante un proceso de


fosforilacin, se produce la activacin del receptor y, posteriormente, se activa
una gran variedad de protenas intracelulares, que son las que nalmente
traslocan al ncleo y realizan los efectos de PRL. Entre las vas de sealizacin
intracelular que se sabe son activadas por PRL, hay tres que son
preferentemente usadas por esta hormona, y que estn relacionadas con
procesos de diferenciacin, proliferacin y supervivencia en los diferentes
tejidos (Fig. 2). Una de estas vas es la STAT (Seales Transductoras y
Activadoras de Transcripcin), la cual es la principal va de sealizacin
utilizada por PRL para mediar la mayora de sus efectos en los diferentes
tejidos. Se han reportado 6 miembros para esta va que se conocen como
STAT 1, 3, 5 con dos isoformas (a y b) y la 6. De todas ellas, la STAT 1, 3 y 5
(isoformas a y b) son las ms usadas por PRL para realizar las funciones de
esta hormona en diferentes tejidos. Exclusivamente en glndula mamaria, se
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Fisiologa de la hormona prolactina


ha demostrado que las STAT5 controlan la proliferacin y la diferenciacin del
epitelio alveolar mamario (Mathey, 2009).
Otra va de sealizacin que es activada por PRL es la va de las MAP kinasas
(Protenas Kinasas Activadas por Mitgenos); existen tres grupos principales
de MAP Kinasas en mamferos, las ERK 1/2, SAPK y p38, de las cuales, las
ERK1/2 responden a los mecanismos de proliferacin celular en diversos
tejidos. En el hgado, por ejemplo, se sabe que PRL mediante la activacin de
las ERK1/2, lleva a cabo el proceso de proliferacin de los ductos biliares. Por
otro lado, la activacin de la va de las AKT (Protenas serina/treonina kinasas)
por PRL se ha demostrado en clulas Nb2, donde PRL tiene un efecto
antiapopttico, promoviendo la supervivencia celular (Mathey, 2009).

Fig. 5. Vas de sealizacin intracelular activadas por el complejo PRL-RPRL

Diversos estudios han sugerido que cada isoforma del RPRL es capaz de
activar una va de sealizacin diferente. As, mientras que el RPRL largo y
mediano activan las vas de las JAK/STAT y AKT, interviniendo en procesos de
diferenciacin, supervivencia y metabolismo celular, el RPRL corto solo es
capaz de activar la va de las MAP kinasas y participar en procesos de
proliferacin celular. Otros estudios han propuesto que la isoforma corta
funciona como dominante negativo del RPRL largo, ya que cuando ambas
isoformas se co-expresan, se produce una inhibicin de la sntesis de leche
debido a la formacin de heterodmeros que estereoqumicamente son
inactivos. Sin embargo, actualmente se ha demostrado que ambas isoformas
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Fisiologa de la hormona prolactina


(larga y corta), pueden producir la activacin de las ERK1/2 interviniendo en
procesos de proliferacin celular, y que el RPRL corto no slo est involucrado
en procesos de proliferacin celular, sino que tambin es capaz de actuar en
procesos de diferenciacin celular (Mathey, 2009).En conclusin, dependiendo
del tejido y del estado siolgico y/o patolgico del sujeto, los RPRL tienen la
capacidad de activar vas de sealizacin especcas para llevar a cabo su
funcin (Yen 2001).

VI.

REGULACIN DE LA PROLACTINA E INHIBIDORES

La regulacin de la sntesis y secrecin de prolactina depende tanto de seales


de origen central (eurotransmisores como dopamina y serotonina),
neuropptidos (TRH, VIP); de un control paracrino ejercido por diversas
hormonas producidas en la propia hipfisis, y de hormonas producidas en otras
glndulas endocrinas (estrgenos, etc).
6.1 INHIBIDORES
Entre los principales inhibidores estn:
6.1.1 DOPAMINA
La secrecin de prolactina es inhibida por una hormona inhibidora de la prolactina
(PIH) que en la actualidad se sabe que es la dopamina. Esta hormona tiene lugar en
las clulas neuroendocrinas del hipotlamo, y la hormona llega a la hipfisis anterior
mediante el sistema porta-hipotalamo-hipofisiario. Durante la fase avanzada del
embarazo y la lactancia, la secrecin de dopamina disminuye, lo que permite un
aumento de la secrecin de prolactina. La prolactina secretada pasa a la circulacin y
llega hasta el tejido mamario, donde estimula las clulas alveolares para que
produzcan leche y la secreten en la luz alveolar. La succin por parte del neonato es
un estmulo potente para la secrecin de prolactina y oxitocina. Los pezones poseen
inervaciones abundantes y son muy sensibles a la estimulacin mecnica. La succin
aporta informacin mecano-sensitiva que se transmite al sistema nervioso central,
donde se integra la tasa de secrecin de prolactina y oxitocina. Estas seales
nerviosas afectan la liberacin de dopamina (y a la vez de PRH) desde el hipotlamo
con la finalidad de aumentar la secrecin de prolactina y estimulan las clulas
neuroendocrinas hipotalmicas para que secreten oxitocina. (Fig. 6). (Richard, W.,
Gordon A., 2006)

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Fisiologa de la hormona prolactina

Fig. 6 Control hormona


la de la lactancia

Control Dopaminergico de la secrecin de prolactina

El efecto inhibidor de la dopamina (DA) sobre la liberacin de PRL puede


demostrarse mediante la administracin de L-dopa, metabolito precursor de la
DA; la L-dopa atraviesa con facilidad la barrera hematoenceflica y aumenta la
formacin de DA. En consecuencia, las concentraciones de PRL caen durante
un tiempo aproximado de 2.5 horas despus de administracin de L-dopa (0.5
g) y la recuperacin incluye un rebote por encima del nivel basal. (fig. 7)

Fig. 7 Efecto de la L-dopa que muestra una inhibicin aguda de la secrecin de prolactina (PRL) por la
hipfisis.

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Fisiologa de la hormona prolactina


La infusin de DA produce una supresin relacionada con la dosis de las
concentraciones de PRL en hombres y mujeres normales y en pacientes con
hiperprolactinemia. Es posible lograr una supresin importante de las
concentraciones de PRL con tan solo 0.02 g/Kg/min. Esta inhibicin es
seguida por un rebote pronunciado en la secrecin de prolactina al cesar la
infusin de DA, lo que sugiere que la sntesis de PRL no es interrumpida por la
inhibicin de la liberacin de PRL por la DA.
Los receptores de DA localizados en la membrana plasmtica sobre el
lacttropo son clasificados como subtipos D2. Los receptores D2 del lacttropo
estn acoplados a mecanismos de transduccin de seales. Despus de la
fijacin de DA, el complejo DA-receptor activa una protena G inhibidora de la
membrana, la cual esta acoplada negativamente a los sistemas de adenilato
ciclasa y fosfolipasa C, lo que reduce as la liberacin de PRL y la transcripcin
del mRNA. (Fig. 8)
La seal transmembrana evocada por la supresin de la DA conduce a la
liberacin rpida de prolactina. Este acontecimiento comprende vas efectoras
de la adenilato ciclasa con la formacin del segundo mensajero AMPc y la
enzima fosfolipasa C, lo que conduce a la hidrolisis del bifosfato de
fostafidilinositol intramembrana para general trifosfato de inositol y diacilglicerol.
El trifosfato de inositol funciona como segundo mensajero para movilizar Ca2+
desde el depsito intracelular de este catin en el retculo endoplasmtico, el
cual inicia la liberacin de PRL. (Yen, R., Jaffe, R., Barbieri L., 2001)

Fig. 8 Esquema de los mecanismos de accin inhibidora de la dopamina (DA) y de accin estimulante de la
hormona liberadora de tirotropina (TRH) sobre la liberacin de prolactina (PRL) por el lacttropo.

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Fisiologa de la hormona prolactina


6.1.2 GABA

EL cido gammaaminobutirico es secretado en la sangre portal sobre el


lactotropo hipofisario se presentan receptores GABAergicos especficos. Las
concentraciones de GABA en sangre portal estn inversamente relacionadas
con la secrecin de PRL
Su papel fisiolgico como inhibidor de la prolactina es de escasa importancia.
Esto se sugiri gracias a estudios llevados a cabo en humanos con
administracin de activadores del sistema gabargico, como el valproato
sdico, o con metabolitos bioactivos (Pombo, 1997).

6.1.3 TRH

La hormona liberadora de tirotrofina hipotalmica es un estimulador potente de


la liberacin de la PRL hipofisaria, tanto in vivo como in vitro. La concentracin
de TRH necesaria para producir una liberacin de PRL in vitro se encuentra
dentro del intervalo hallado en plasma total (200 a 500 pg/ml). Hay receptores
especficos para TRH sobre el lactotropo y esta estimula la transcripcin del
gen de la PRL en minutos. El resultado es un aumento en la acumulacion del
ARNm en el citoplasma as como la liberacin aguda de PRL. Se considera que
el efecto de la TRH comprende la hidrlisis de fosfolpidos de inositol mediada
por fosfolipasa C, lo que conduce a la liberacin de Ca+2 desde una piscina
intracelular y a la activacin de la liberacin de PRL mediada por la
proteincinasa C calciolipido dependiente (Yen, Robert B., 2001).

6.1.4 PPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO (VIP)

Adems de ser producido en la propia hipfisis anterior, neuronas productoras


de VIP han sido localizadas en el ncleo paraventricular del hipotlamo, de
donde envan proyecciones a la eminencia media, liberando el VIP a los vasos
porta. En la clula lacttropa, el VIP se une a receptores especficos y produce
un marcado incremento en la transcripcin del gen, sntesis y secrecin de
prolactina. Asimismo la administracin de VIP provoca un claro incremento en
los niveles plasmticos de esta hormona, y aditivos con el inducido por TRH, en
sujetos normales. Adems la inmunizacin pasiva de ratas con anticuerpos
anti-VIP ha mostrado que inhibe parcialmente la secrecin de prolactina
inducida por estmulos fisiolgicos (succin del pezn, proestro) y
farmacolgicos (administracin de estrgenos), (Pombo, 1997).

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Fisiologa de la hormona prolactina

6.2 SECRETORES
Entre los principales secretores estn:
6.2.1 OXITOCINA
Estimula la secrecin de prolactina tanto in vivo como in vitro. Su accin
posiblemente se ejerza directamente a nivel hipofisario en donde existen
receptores especfico. Existe una buena correlacin entre los picos de oxitocina
y de prolactina en diversas situaciones como la lactancia. Adems se ha
postulado que la accin estimuladora del VIP y la serotonina sobre la prolactina
podra estar mediada por esta hormona (Pombo, 1997).

6.2.2 ANGIOTENSINA II
Es un secretagogo potente para la liberacin de PRL. Acta sobre un receptor
especfico sobre el lactotropo y su accin liberadora de PRL puede ser
bloqueada por un antagonista de la angiotensina II. Como liberadora de PRL, la
angiotensina II es ms potente que la TRH y su accin es rpida (pico a los 10
minutos) pero breve (Yen, Robert B., 2001).

VII.

MEDIACIN DE LA LIBERACIN DE PROLACTINA POR


NEUROTRANSMISORES

Varios neurotransmisores y neuromoduladores parecen participar en el control


de la liberacin de PRL por el hipotlamo. Las interacciones entre estos
neurotransmisores, PIF y PRF, pueden proporcionar un control integrado de la
secrecin de PRL bajo distintas condiciones fisiolgicas y de estrs (Yen,
Robert B., 2001).

7.1 SEROTONINA
La administracin de serotonina y sus precursores incrementa los niveles
plasmticos de prolactina tanto en roedores como en primates, lo que indica un
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Fisiologa de la hormona prolactina


papel estimulador de las vas serotoninrgicas en el control de la secrecin de
esta hormona. ESte control es probable que sea mediado tanto a nivel
hipotalmico, como directamente a nivel hipofisario donde han sido localizadas
terminales nerviosas conteniendo este neurotransmisor y donde asimismo hay
receptores especficos. A nivel hipotalmico es posible que acte a travs de
una inhibicin en la liberacin de dopamina y aumentando la liberacin de VIP
y/o oxitocina (Pombo, 1997).

fig 9 regulacin de la secrecin de prolactina

VIII.

PATRONES DE SECRECIN HIPOFISARIA DE PROLACTINA

Los niveles de prolactina circulante varan a lo largo del ciclo vital. En la


infancia son elevados, disminuyendo paulatinamente hasta que alcanzan los
valores del individuo adulto. Durante la vejez, se produce un nuevo incremento,
que est relacionado con un debilitamiento del control inhibidor hipotalmico,
que se produce durante esta etapa de la vida.

8.1 RITMO CIRCADIANO DE SECRECIN DE PROLACTINA


Las concentraciones plasmticas de prolactina varan a lo largo del da siendo
mayores durante el periodo de sueo que durante el de vigilia, indicando que el
ritmo de secrecin de prolactina en humanos es circadiano. La alta tasa de
secrecin durante el sueo est asociada a los periodos de movimiento rpido
de ojos (Radip-Eye-MovementSleep, REMS). Estas variaciones estn
moduladas por la funcin hipotalmica y en este sentido existen evidencias de
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Fisiologa de la hormona prolactina


que el VIP puede estar implicado en su liberacin durante los periodos REMS.
La oxitocina hipotalmica, que tambin es un estimulador de la liberacin
hipofisaria de prolactina, juega un papel importante en la regulacin de su ritmo
de secrecin. Por otra parte, el tono dopaminrgico del hipotlamo ejerce un
efecto inhibidor sobre secrecin de prolactina. De hecho, se ha observado que
la actividad dopaminrgica de las neuronas TIDA disminuye con anterioridad a
la elevacin de los niveles plasmticos de prolactina, mostrando que la
liberacin de dopamina hipotalmica en el vaso portal que llega a la hipfisis
presenta ritmos circadianos asociados a los periodos de disminucin de las
tasas secretoras de prolactina. (Martn Prez, 2010)
8.2 PATRN DE SECRECIN DE PROLACTINA ASOCIADO A LOS
CICLOS DE REPRODUCCIN
Los niveles de prolactina se mantienen sin variaciones significativas durante el
ciclo menstrual, tanto en la fase luteal como en la folicular. Durante la gestacin
su concentracin se incrementan paulatinamente hasta el parto, donde se
produce una drstica disminucin. La succin del pezn durante la lactancia es
el estmulo secretor de prolactina mejor conocido y se superpone sobre el
control de su secrecin endgena circadiana. La estimulacin del pezn
provoca una respuesta somtica que se transmite a travs de la mdula espinal
y llega al hipotlamo donde se produce un incremento de serotonina y Bendorfina, lo que provoca una disminucin de dopamina y un aumento de la
secrecin de prolactina. El estmulo mamario tambin produce un incremento
de liberacin de oxitocina, que por el torrente sanguneo llega a la mama donde
induce la contraccin de las clulas mioepiteliales reducindose as el lumen de
los conductos galactforos y la eyeccin de la leche. El aumento de la
secrecin de prolactina hipofisaria durante la lactancia provoca la inhibicin de
la hormona liberadora de gonadotropinas (LH y FSH) interrumpindose el ciclo
reproductor (ciclo menstrual). Esta fase de infertilidad o amenorrea transitoria
termina con la bajada de la leche. La secrecin lctea independiente del
proceso de amamantamiento se denomina galactorrea, y est asociada a
procesos de hiperprolactinemia, frecuentemente como consecuencia de
tumores hipofisarios productores de prolactina (hiperprolactinomas). Estas altas
tasas de prolactina circulante son causa de infertilidad tanto en mujeres como
en hombres, aunque en los varones la galactorrea es muy infrecuente (Martn
Prez, 2010)

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Fisiologa de la hormona prolactina


IX.

FUNCIONES DE LA PROLACTINA.

La PRL es la hormona hipofisaria que ms funciones tiene por s sola.


Originalmente la PRL fue caracterizada por su habilidad a estimular el
crecimiento y desarrollo de la glndula mamaria, as como la produccin de
leche. En esta monografa mencionaremos algunas de sus funciones
principales.

9.1 EQUILIBRIO HDRICO Y ELECTROLTICO.


El balance hidrico y la regulacin de la concentracin de sales es un aspecto
esencial en la homeostasis de todos los seres vivos y en especial de aquellos
que viven en ambientes muy secos como tambin para los que viven dentro del
agua. Est claramente demostrado que la PRL est involucrada en el proceso
del balance electroltico, aun en el caso de los mamferos terrestres, en los que
el receptor de PRL (PRLR), se encuentra en el rin y otros tejidos
involucrados en el balance hidrico, donde acta reduciendo la excrecin de
Na+ y K+ .(Gonzales lvarez , 2001)

9.2 HOMEOSTASIS
Adems de regular funciones reproductoras, la prolactina controla un conjunto
de funciones de autorregulacin, que conducen al mantenimiento en la
composicin y propiedades del medio interno del organismo. Entre ellas hay
que destacar, las acciones inmunorreguladoras de la prolactina, que directa o
indirectamente est implicada en el desarrollo y maduracin de las clulas del
timo y de los rganos linfoides perifricos. En mamferos la prolactina aumenta
la produccin de anticuerpos; su deficiencia se asocia a la inmunodeficiencia
humoral. De hecho, la prolactina acta como un mitgeno tanto en linfocitos B
como T, e incrementa la capacidad fagoctica de los macrfagos. La prolactina
regula tambin la homeostasis controlando el transporte de iones sodio, calcio
y cloruro a travs de las membranas epiteliales del intestino, la captacin de
aminocidos por las clulas epiteliales de la glndula mamaria, as como de
otros iones y agua en el rin. En las glndulas sudorparas y en las lagrimales
la prolactina tambin modula su composicin inica. Por ltimo indicar que la
prolactina junto con la hormona lactgeno-placentaria y la hormona de
crecimiento tienen actividad angiognica.( Martn Prez, 2010)
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Fisiologa de la hormona prolactina

9.3 CONDUCTA MATERNA


La influencia de la prolactina en la conducta maternal ha sido bien estudiada en
animales, si bien debe destacarse que la prolactina
no genera este
comportamiento, si lo favorece. La comparacin entre ratones normales y
aquellos que son heterocigticos para el receptor de prolactina (PRLR +/-)
permite deducir que la creacin de la zona de nidacin, el reagrupamiento de
las cras, su amamantamiento y proteccin estn asociados a la accin de la
prolactina. (Jorge Martn Prez Cientfico Titular del CSIC, 2010 )

9.4 REPRODUCCION
Las funciones de la PRL relacionadas con la reproduccin, encabezan la lista
de las ms ampliamente estudiadas y mejor comprendidas. Estas se han
agrupado en diferentes subcategoras.
9.4.1 GLNDULA MAMARIA Y LACTANCIA
La glndula mamaria se desarrolla en tres grandes etapas, la mamognesis o
crecimiento y desarrollo de la glndula mamaria, la lactognesis o sntesis de la
leche, y la galactognesis o proceso funcional de la secrecin lctea. La
mamognesis comienza con el desarrollo de los rudimentos de las estructuras
ductales en el feto durante su maduracin en el tero materno; la elongacin y
arborizacin de estos ductos primarios ocurrir en la pubertad y en los
sucesivos ciclos estrales comienza el desarrollo alveolar, que finaliza durante la
gestacin con la generacin de estructuras lbuloalveolares, y por ltimo tras el
parto, se produce la lactognesis, y la galactognesis adquiriendo el epitelio
mamario sus propiedades funcionales de la secrecin lctea. Estos procesos
organognicos estn modulados hormonalmente. Los estrgenos, los
adrenocorticoides y la hormona de crecimiento (GH) son necesarios para el
desarrollo puberal de la glndula mamaria, y los estrgenos, progesterona y las
hormonas lactgeno placentarias (prolactina y lactgeno-placentaria) durante la
gestacin. Este crecimiento mamario nunca se retrae totalmente despus de
cada ciclo o del final de la lactancia y como consecuencia se produce un
aumento del desarrollo ductal y alveolar en cada ciclo. La prolactina es
necesaria en la ramificacin de los ductos y en el crecimiento y desarrollo
lbulo alveolar de la glndula mamaria durante la gestacin. En la lactognesis
la prolactina estimula la captacin de aminocidos, la sntesis de casena y
lactoalbmina, la captacin de glucosa y la sntesis de lactosa, as como de los
cidos grasos de la leche. La sealizacin intracelular de la prolactina en estos
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Fisiologa de la hormona prolactina


procesos conlleva la fosforilacin de su receptor y activacin de la va de
sealizacin Jak2/Stat5, que parecen ser esenciales para la accin
mamognica y lactognica de la prolactina.
En los rumiantes la PRL juega un importante papel en la preparacin de la
hembra para la lactacin, pero no en la mantencin despus que sta ha
comenzado. Sin embargo en los monogstricos, incluidas perras, gatas, monas
y mujeres, la PRL es fundamental para las dos etapas, preparacin y
mantencin de la lactancia. (Martn Prez, 2010)

9.4.2 SISTEMA REPRODUCTOR


En los mamferos el cuerpo lteo tiene una funcin como glndula endocrina
temporal del ovario, encargada de producir la progesterona esencial para la
anidacin del vulo. La formacin del cuerpo lteo se induce en cada ciclo
menstrual tras el pico de secrecin ovulatoria de la hormona luteinizante (LH).
En carnvoros domsticos la prolactina es esencial para el mantenimiento del
cuerpo lteo durante la gestacin. Inicialmente es la prolactina hipofisaria la
responsable de mantener esta funcin, posteriormente, tras la implantacin del
vulo, la decidua produce luteotropina, hormona con caractersticas biolgicas
de prolactina que estimula al cuerpo lteo. En humanos y primates el
endometrio tambin produce prolactina durante la fase luteal y la gestacin.
Una de las funciones ms relevantes de la prolactina en el cuerpo lteo es
estimular la expresin de receptores de estrgenos y de LH. Esta ltima es
necesaria para mantener la produccin de andrgenos y estradiol a travs de la
estimulacin de la expresin del citocromo P450C17 durante la primera mitad
de la gestacin. La prolactina promueve la expresin de la 17-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (17-HSD), enzima encargada de catalizar la conversin de
estrona en estradiol. Adems, la prolactina inhibe a la enzima 20hidroxiesteroide deshidrogenasa (20-HSD) y en consecuencia previene el
catabolismo de la progesterona durante la gestacin. Al final de la misma, los
niveles del receptor de prolactina disminuyen drsticamente, lo que incrementa
la expresin de 20- HSD, con la consiguiente cada de los niveles plasmticos
de progesterona lo que desencadena el parto. Sin embargo, altas
concentraciones de prolactina circulante, condiciones de hiperprolactinemia,
como sucede durante la lactacin, y en situaciones patolgicas como en
pacientes con tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas),
inhiben la luteinizacin de las clulas de la granulosa as como la
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Fisiologa de la hormona prolactina


esteroidognesis, generando una situacin de amenorrea o infertilidad,
acompaada de galactorrea. (Martn Prez, 2010).

XI. CONCLUSIONES
La prolactina es una hormona verstil por lo que tiene muchas funciones en el
organismo animal, por eso debe estudiarse ms a fondo.
Las diferentes isoformas de la prolactina hacen que tengan afinidades
diferentes con sus receptores, ms aun esta afinidad vara segn donde se
haya unido con el recetor.
Un estudio ms a fondo de los mecanismos de regulacin de la PRL de origen
linfocitario y de los efectos que ejerce en las clulas del sistema inmunolgico,
ayudarn a entender mejor la fisiologa de la respuesta inmunolgica y la
fisiopatologa de las enfermedades autoinmunes.
en actividades pecuarias, como la industria lechera , debe tenerse en cuenta el
conocimiento de cmo funciona la prolactina para tratar eficientemente
enfermedades ligadas a esta como la hiperprolactemia y la hopoprolactemia.

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Fisiologa de la hormona prolactina


X.

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