validaciones, certificaciones

Jaume Vallet Xicoy

Consultor de proyectos
Profesor asociado Universitat Politcnica
de Catalunya (UPC)
www.compliance-services.es

El presente artculo tiene como objetivo definir y justificar de forma

clara y simple las pruebas de cualificacin necesarias a realizar a un
liofilizador para fabricacin farmacutica en un entorno asptico a
nivel de diseo, instalacin, operacin y proceso.
Debido a la extensin del artculo lo he dividido en dos partes la
primera parte se public en la edicin de Mayo /Junio en l se desarrollaron las pruebas de verificacin de diseo e instalacin. En esta
segunda parte del artculo me centrar en las pruebas de operacin
y en proceso.

Proyecto de validacin de un
liofilizador (parte 2)

Introduccin
Difcilmente encontraremos dos equipos de
fabricacin industrial exactamente iguales,
todos tienen sus especificidades que los
hacen en parte diferentes. Los equipos de
liofilizacin no son una excepcin, en este
artculo se analizaran las partes comunes de
todos o la mayora de los equipos pasando
por alto las caractersticas funcionales especiales de cada uno de ellos.

Figura 1: Ciclo de vida, validacin prospectiva

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Dos de los errores ms importantes que

se llevan a cabo cuando se afronta un proyecto de cualificacin de un liofilizador son
dejar de realizar pruebas importantes o bien
sobrevalidar. Con la finalidad de poder evitar este tipo de errores, el presente artculo
trata de explicar de forma clara y simple el
objetivo de cada una de las pruebas relacionndolo con el proceso de liofilizacin.
Plan de validacin

El objetivo de la validacin del proceso

de liofilizacin y de cualquier otro proceso
farmacutico es asegurar mediante pruebas de verificacin (DQ, IQ, OQ y PQ) que:
Se mantienen de forma consistente los atributos de calidad del producto esperados.
El proceso no supone ningn peligro
para la seguridad del consumidor del
producto farmacutico.
Todos los parmetros crticos del proceso son guardados de forma ntegra e inviolable, manteniendo la trazabilidad de
cada lote de fabricacin.
El artculo se basa en un proyecto de validacin prospectiva donde se analizan cada
una de las etapas de verificacin desde la
cualificacin del diseo hasta la cualificacin en proceso. En el anterior artculo publicado en la edicin de Mayo / Junio se
detallaron las pruebas de diseo e instalacin, en el presente artculo se detallaran
las pruebas de operacin y proceso.
La secuencia de etapas descrita corresponde al ciclo de validacin prospectiva
definido por la ISPE en su gua de validacin GAMP (ver Figura 1).
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Pruebas de verificacin de la operacin
(OQ)
El objetivo principal es confirmar que la
operacin cumple las especificaciones funcionales y los requisitos operativos definidos por el futuro usuario del equipo incluyendo las normativas aplicables.
Pruebas comunes en equipos de proceso:
Control de acceso al sistema HMI o
SCADA.
Verificacin de registros electrnicos.
Verificacin de los niveles de acceso al
sistema.
Verificacin de alarmas.
Verificacin del registro de auditora.
Gestin de recetas.
Generacin de informes.
Fallo de potencia.
Fallo de comunicaciones.
Modo de operacin manual.
Modo de operacin semiautomtico.
Ciclo automtico de limpieza CIP.
Ciclo automtico de esterilizacin SIP.
Pruebas especficas para equipos de liofilizacin:
Ciclo automtico de descarche.
Capacidad de condensacin del condensador.
Temperatura final del condensador.
Rango de control de temperatura en
placas.
Velocidad de calentamiento en placas.
Tiempo en descender la temperatura
en placas.
Uniformidad de temperatura en las
placas.
Tiempo de evacuacin.
Vaco lmite de la instalacin.
Ciclo automtico de liofilizacin.
Ciclo automtico de descarche:

El ciclo de descarche tiene como objetivo la eliminacin del hielo acumulado en el

serpentn del condensador durante el ciclo
de liofilizacin.
Las pruebas de validacin se centraran
exclusivamente en asegurar que el ciclo
no compromete la calidad y seguridad del
producto. Las condiciones finales del condensador despus del descarche (cantidad
de agua remanente, cantidad de hielo..) no
son significativas a nivel de validacin ya
que despus se realizar un ciclo de limpieza CIP y uno de esterilizacin SIP que alteraran estas condiciones antes de cargar de
nuevo el producto en la cmara.
Capacidad de condensacin del condensador.
La capacidad de condensacin del condensador se deber definir durante las
etapas preliminares de especificacin del
equipo y se debern diferenciar claramente
las siguientes caractersticas:
Capacidad de condensacin de agua en
Kg/h.
Capacidad de almacenamiento de hielo
del condensador en kg.
Capacidad de condensacin de agua en
kg/h
La capacidad de condensacin no es constante, depende de la temperatura en la que
est trabajando el condensador o lo que
es lo mismo, la temperatura a la que est
evaporando el lquido frigorfico. A menor
temperatura menor capacidad de condensacin (ver Figura 2).
Teniendo en cuenta que durante las etapas de secado primario y secundario la
temperatura del condensador estar siempre por debajo de -40C para evitar la contaminacin de las bombas
de vaco, es importante que
el fabricante especifique la

Figura 2: Capacidad de condensacin respecto la temperatura

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capacidad de condensacin a una temperatura tpica de secado primario (p.e. -50C)

y a una temperatura tpica de secado secundario (p. e. -80C).
Para poder verificar que el equipo cumple con la especificacin realizada se deber simular un ciclo de liofilizacin cargando las placas del liofilizador con una masa
de agua conocida. Despus de realizar su
congelacin se pasar a secado primario y
mediante la regulacin de temperatura de
placas se provocar un flujo de vapor sublimado que mantenga el condensador a
la temperatura en la que el fabricante del
equipo ha especificado su capacidad de
condensacin para secado primario. Una
vez sublimada toda el agua cargada inicialmente en la cmara se determinar el tiempo de secado primario transcurrido. Para
calcular el caudal, se dividir la cantidad
de agua cargada inicialmente (kg) entre el
tiempo de secado primario transcurrido (h).
La misma operacin se realizar tambin
manteniendo el condensador a la temperatura de secado secundario en la que el
fabricante del equipo ha especificado la
capacidad de condensacin.
Capacidad de almacenamiento de hielo
del condensador en kg.
La capacidad de almacenamiento de hielo del serpentn depende bsicamente
de su superficie exterior. El fabricante del
equipo debe especificar la capacidad de
almacenamiento con un espesor de hielo
determinado (ver Figura 3). Conociendo la
superficie exterior del serpentn y el espesor de hielo especificado se puede calcular
el volumen de hielo, aplicando una simple
operacin matemtica.
Esta afirmacin parece cierta e impecable pero supone que el hielo se reparte de
forma uniforme por todo el serpentn o lo

Figura 3: Espesor de hielo del serpentn

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que es lo mismo que el flujo de
vapor no crea caminos preferentes
a travs del serpentn que hagan
que el hielo se deposite en el serpentn de forma no uniforme.
Durante la validacin se deber
verificar mediante una inspeccin
visual que al final de un ciclo de liofilizacin el hielo se reparte de forma uniforme a travs del serpentn. Figura 4: Entrada y salida de fluido en el castillo de placas
Temperatura final del condensador.
Como se ha comentado en el punto,
La temperatura final del serpentn del
Capacidad de condensacin del condencondensador o lo que es lo mismo la temsador la capacidad de refrigeracin desperatura mnima que puede alcanzar el
ciende a medida que baja la temperatura
serpentn del condensador es un dato imdel fluido a enfriar (en el caso de refrigeraportante y se deber determinar en las pricin a travs de compresores). Es por este
meras etapas de especificacin del equipo.
motivo que la velocidad de enfriamiento en
Nos determina el lmite de temperatura al
placas no es constante y se define como el
que puede evaporar el grupo frigorfico en
tiempo necesario en disminuir la temperacondiciones ptimas y las fugas calorficas
tura en un intervalo determinado (normalque tiene el condensador sin estar condenmente entre +20C a -40C).
sando vapor de agua.
El tiempo de disminucin de la temperaDurante la validacin se deber verificar
tura se deber verificar durante la validacin.
la temperatura final del serpentn al final de
Uniformidad de temperatura en las
un ciclo de liofilizacin.
placas.
Rango de control de temperatura en
La circulacin de fluido trmico a travs
placas.
de las placas de la cmara se debe realiEl rango de control de temperatura en
zar de forma que el fluido alcance toda la
las placas es un parmetro importante que
superficie efectiva de cada una de ellas. El
se deber definir en las etapas iniciales de
fluido entra en el castillo de placas en paradiseo. La temperatura mnima se podr
lelo de forma que la temperatura de entrautilizar en las etapas de congelacin y la
da y salida de cada una de las placas debe
temperatura mxima en las etapas de seser la misma.
cado especialmente en secado secundario
El objetivo principal de verificar la uniforsiempre y cuando el producto lo permita.
midad de temperatura entre las placas es
Durante la validacin se deber introduasegurar la correcta circulacin del fluido
cir como valor de consigna la temperatura
trmico por toda la superficie de cada una
mxima y mnima especificada por el fabriellas sin crear caminos preferentes.
cante y verificar que el equipo es capaz de
La forma de realizar la prueba tiene conalcanzarlas y sobretodo de mantenerlas.
secuencias importantes en los resultados
Velocidad de calentamiento en placas.
obtenidos.
El calentamiento del fluido trmico que
Para verificar la uniformidad de tempecircula a travs de los canales interiores de
ratura se instalan una serie de sensores de
las placas normalmente se realiza mediante
temperatura repartidos en la superficie de
una resistencia elctrica. La potencia calorcada una de las placas. Como norma no
fica que proporciona la resistencia es consescrita se instalan cinco sensores por placa
tante e independiente de la temperatura
cubriendo las cuatro esquinas y el centro.
del fluido. Es por este motivo que la velociEn la verificacin se debe incluir la placa de
dad de calentamiento de placas se especifiradiacin superior.
ca como un valor en unidades de C/min. Se
La prueba se debe realizar a como mnitrata de un valor importante y deber ser esmo en tres temperaturas, temperatura de
pecificado en las etapas iniciales de diseo.
congelacin, temperatura de secado primaDurante la validacin se deber realizar
rio y temperatura de secado secundario cuuna rampa de subida de temperatura con
briendo el rango de control de temperatura.
el equipo vaco y verificar la velocidad de
Cul es la presin adecuada para realisubida de la temperatura del fluido.
zar la prueba?
Tiempo en descender la temperatura
Si se quiere simular las condiciones de
en placas.
proceso se debera probar la temperatura
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de congelacin a presin atmosfrica y las temperaturas de secado

primario y secundario en un entorno
de vaci por debajo de los 0,1 mbar.
Pero realmente para ver el comportamiento de la temperatura de las
placas lo ms efectivo es realizar la
prueba en condiciones de vaco,
ya que de esta forma aislamos las
placas de su entorno. Si se realiza la
prueba de uniformidad de temperatura a presin atmosfrica el aire del interior
de la cmara se calienta o enfra de forma
solidaria a las placas creando una inercia mucho ms lenta a los cambios de temperatura
y mejorando la uniformidad de temperatura.
A parte de la metodologa tambin es
muy importante definir correctamente el
criterio de aceptacin. Para ello deberemos
conocer la incertidumbre de medida de las
sondas utilizadas as como el tiempo mximo permitido para alcanzar la uniformidad
especificada.
Tiempo de evacuacin.
El tiempo necesario para bajar la presin
en el grupo cmara condensador desde
presin atmosfrica hasta valores de secado primario (0,1 mbar) es un parmetro que
se debe definir por parte del proveedor en
las primeras etapas de especificacin del
equipo. Su verificacin se realizar siempre
con el condensador por debajo de -40C
simulando condiciones de proceso.
Vaco lmite de la instalacin.
El vaco lmite de la instalacin viene determinado por las bombas de vaco instaladas, la temperatura del condensador y las
posibles fugas existentes en la instalacin.
La presin total del grupo cmara condensador la podemos separar en dos presiones parciales aquella que ejercen los
gases condensables (bsicamente vapor de
agua) y los gases incondensables (bsicamente oxgeno y nitrgeno).

Ptotal=Pcondensables+ Pincondensables
La presin de gases condensables disminuye por la condensacin del vapor de
agua en las paredes del serpentn. Su presin final corresponde a la presin de saturacin del agua a la temperatura del serpentn (ver tabla 1).
La presin de gases incondensables disminuye por el efecto de evacuacin ejercicio por las bombas de vaco. Su caudal de
evacuacin disminuye al disminuir la presin del entorno. Cuando el caudal de fuga
(entrada de aire al grupo cmara condensaFarmespaa INDUSTRIAL

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Las pruebas de verificacin
deben apoyarse siempre en un
conocimiento profundo del
proceso a realizar y tambin
del equipo que llevar a cabo
el proceso

Tabla 1: Presin de saturacin del agua a diferentes temperaturas

dor) se iguala al caudal de evacuacin de la

bomba de vaco, se alcanza el vaco lmite
de la instalacin.
La verificacin del vaco lmite de la instalacin tiene como objetivo principal verificar que el rendimiento de las bombas de
vaco es el correcto y que el sistema no tiene
fugas significativas. Es por este motivo que
durante la prueba deberemos tener la temperatura de condensador suficientemente
baja como para despreciar la influencia de
gases condensables en la presin total.
Ciclo automtico de liofilizacin.
El sistema de control de la gran mayora
de liofilizadores permite la creacin del ciclo
de liofilizacin para cada uno de los productos y/o configuraciones mediante una receta donde se deben detallar todos los parmetros de temperatura, presin y tiempo
para cada una de las etapas de congelacin,
secado primario y secundario as como las
opciones de carga, descarga y seguridades.
El correcto funcionamiento del sistema
de control del equipo durante el ciclo automtico de liofilizacin es un aspecto muy
crtico y se debe verificar su correcto funcionamiento mediante la ejecucin de un ciclo
automtico que incluya todas las opciones
disponibles.
Pruebas de verificacin en proceso PQ
El objetivo principal es confirmar que el
equipo es capaz de de realizar el proceso de
liofilizacin y los procesos auxiliares de forma segura y reproducible segn se establece en el documento de requerimientos de
usuario URS. Los procesos que se realizan
en un liofilizador se muestran en la Figura 5.
En el presente artculo nos centraremos
en el proceso de liofilizacin. Su verificacin
se basa en dos premisas esenciales:
El producto se puede producir de forma
segura y reproducible.
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El producto se puede producir manteniendo su esterilidad.

Para ello se realizaran dos pruebas de
verificacin:
Ciclos de validacin en proceso.
Estudios de simulacin de mantenimiento de esterilidad.
Validacin en proceso de liofilizacin:
Al finalizar cada uno de los ciclos de liofilizacin se debe analizar el producto. Se
analizar el producto ubicado en diferentes
partes del equipo para poder asegurar que
no existen variaciones entre ellos.
La conformidad del producto respecto
las especificaciones debe incluir:
Altura de la pastilla.
Color y uniformidad.
Caractersticas de disolucin.

Figura 5: Procesos asociados al equipo de liofilizacin

Humedad residual.
Estabilidad.
Propiedades qumicas.
Las pruebas se realizarn en diferentes
lotes con el objetivo de evaluar la repetitividad de los resultados obtenidos.
Estudios de simulacin de mantenimiento de esterilidad.
El objetivo de la prueba es demostrar
que el proceso es capaz de producir productos estriles en un entorno asptico.
Se realizar una simulacin del proceso
de liofilizacin con un producto de prueba,
segn las siguientes etapas:
Cargar el liofilizador de forma normal con
el producto estril en viales pre-taponados.
Realizar un vaco de 500 mbar (vaco mayores podran hacer hervir el producto).
Ventear la cmara hasta presin atmosfrica
Repetir los pulsos de vaco 2 o ms veces.
Cerrar los viales mediante el sistema de
stoppering.
Descargar los viales de forma normal.
Este proceso simula las turbulencias de
aire durante el ciclo de liofilizacin, que son
el peor caso (worst case) para el mantenimiento de la esterilidad.
Una vez incubados los viales se podr
determinar su esterilidad despus del ciclo.
Conclusiones
En la segunda parte del artculo me he centrado en definir brevemente algunas de las
pruebas de verificacin ms comunes que se
deben llevar a cabo durante las etapas de
verificacin de la operacin y en proceso. No
pretende ser una pauta de cmo afrontar un
proceso de validacin de un liofilizador sino
que intenta profundizar en el conocimiento
del porqu se realizan algunas pruebas.
Las pruebas de verificacin deben apoyarse siempre en un conocimiento profundo del proceso a realizar y tambin del
equipo que llevar a cabo el proceso.
Espero que este artculo aporte conocimiento al lector ayudndolo a profundizar
en la comprensin de la liofilizacin y su
validacin.
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