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Encefalopata Hipxico

isqumica
Publicado el 8 marzo, 2016 por MarcoRivera

Martha Douglas-Escobar, Michael D. Weiss, JAMA Pediatr. 2015;


169(4):397-403. doi:10.1001/jamapediatrics.2014.3269.
La encefalopata Hipxica isqumica (EHI) es una causa importante de
discapacidad neurolgica en neonatos a trmino a pesar del reciente uso
generalizado de la terapia con hipotermia. La incidencia de EHI vara de
1 a 8 por cada 1.000 nacidos vivos en los pases desarrollados y es tan
alta como 26 por 1.000 nacidos vivos en los pases subdesarrollados. A
pesar de que el advenimiento de la hipotermia teraputica ofrece neuro
proteccin, la mejora en los resultados ha sido modesta. Por lo tanto, se
necesitan nuevas terapias sinrgicas para mejorar estos resultados. Esta
revisin tiene como objetivo para el clnico examinar brevemente la
fisiopatologa de la EHI en el contexto de la atencin. Adems esta
revisin examina la informacin clnica y prctica, tales como
consideraciones de diagnstico, y hace hincapi en las prcticas
basadas en la evidencia para los recin nacidos con EHI.
Fisiopatologa
Los mdicos deben comprender la fisiopatologa de la lesin durante la
hipoxia isquemia (HI) para el manejo apropiado de esta enfermedad
crtica en neonatos, porque la lesin evoluciona en el transcurso de das
y posiblemente semanas (Figura 1).

Schematic Overview of the Pathophysiological Features of


Hypoxic-Ischemic Encephalopathy ATP indicates adenosine
triphosphate; O2, oxygen
Por otra parte, un mdico de cabecera que entiende la fisiopatologa de
la EHI entender el mecanismo de accin de los diversos agentes neuro
protectores emergentes. El adecuado flujo sanguneo cerebral suministra
oxgeno y glucosa al cerebro fetal. Este flujo de sangre ayuda a que el
cerebro del feto a mantenga la homeostasis y satisface las demandas de
energa celular. Una variedad de condiciones pueden producir la
hipoxia, como la disminucin de la perfusin placentaria o interrumpir el
suministro de oxgeno y la glucosa en el cordn umbilical, incluyendo
desprendimiento de la placenta, el prolapso del cordn umbilical, y la
ruptura uterina. La hipoxia finalmente conduce a una disminucin en el
gasto cardaco fetal, lo que reduce el flujo sanguneo cerebral. Si la
disminucin en el flujo sanguneo cerebral es moderado, las arterias
cerebrales desvan el flujo de sangre desde la circulacin anterior a la
circulacin posterior para mantener la perfusin adecuada del tronco
cerebral, el cerebelo y ganglios basales. Como resultado, el dao se
limita a la corteza cerebral y las reas de los hemisferios cerebrales de
las cuencas hidrogrficas. La hipoxia aguda provoca una disminucin
abrupta en el flujo sanguneo cerebral, que produce lesiones en los
ganglios basales y el tlamo.

La disminucin en su conjunto de la perfusin cerebral promueve una


secuencia temporal de la lesin, que los mdicos han dividido en fases
distintas. En la fase aguda, la disminucin del flujo sanguneo cerebral se
reduce al suministro de oxgeno y glucosa al cerebro, lo que conduce a
un metabolismo anaerbico. Como resultado, la produccin de
adenosina trifosfato disminuye y aumenta el cido lctico. El
agotamiento de trifosfato de adenosina reduce el transporte transcelular
y conduce a la acumulacin intracelular de sodio, agua, y calcio. Cuando
la membrana se despolariza, las emisiones celulares de glutamato
aminocido excitador, y los canales de flujo de calcio en la clula a
travs de N metilD aspartato se cierran. Esta cascada de
acontecimientos perpeta la lesin en un proceso denominado
excitotoxicidad. La peroxidacin de los cidos grasos libres por los
radicales libres de oxgeno conduce a ms dao celular. La culminacin
de la insuficiencia de energa, conduce a acidosis, la liberacin de
glutamato, la peroxidacin de lpidos, y los efectos txicos de xido
ntrico conducen a la muerte celular a travs de necrosis y activa
cascadas apoptticas.
Segn el momento de la lesin y el grado de la intervencin mdica, una
recuperacin parcial se produce durante los 30 a 60 minutos despus de
la lesin aguda o la fase primaria de la lesin. Este parcial
acomodamiento de recuperacin es una fase latente de la lesin. La fase
latente puede durar de 1 a 6 horas y se caracteriza por la recuperacin
del metabolismo oxidativo, la inflamacin, y la continuidad de las
cascadas apoptticas activadas. Un deterioro secundario sigue a la fase
latente en los recin nacidos con lesin moderada a severa. La fase
secundaria de la lesin se produce dentro de aproximadamente 6 a 15
horas despus de la lesin. El edema citotxico, la excitotoxicidad, y el
fallo de energa secundaria con insuficiencia casi completa de la
actividad mitocondrial caracterizan esta fase secundaria, lo que conduce
a la muerte celular y el deterioro clnico en los recin nacidos con
lesiones moderadas a lesiones graves. Las convulsiones ocurren
tpicamente en la fase secundaria. Una fase terciaria ocurre durante los
meses despus de la lesin aguda e implica la muerte celular tarda, la
remodelacin del cerebro lesionado, y la astrogliosis.
Diagnstico

Una prueba de cabecera no est disponible para un diagnstico preciso


de EHI en un recin nacido. Los mdicos diagnostican EHI basado en la
presencia de una disfuncin neurolgica en forma de encefalopata
neonatal. Los sellos de la encefalopata neonatal son la depresin del
nivel de conciencia, a menudo con la depresin respiratoria, alteracin
del tono muscular y la energa, trastornos de la funcin de los nervios
craneales, y convulsiones. La evidencia de bajas puntuaciones de Apgar
y de acidosis metablica (oxgeno arterial a nivel de cordn umbilical o
niveles bajos de oxgeno en sangre arterial en el recin nacido) deben
acompaar a la disfuncin neurolgica. La acidosis metablica sugiere
fuertemente la lesin HI. La lesin concomitante de otros rganos, como
el hgado (transaminasas elevadas), los riones (nivel de creatinina
elevado), y / o el corazn (elevada fraccin de creatina quinasa MB y la
troponina T), es una prueba ms de la lesin HI. Adems, el patrn de la
lesin en la resonancia magntica (MRI) del cerebro puede confirmar an
ms EHI.
Los recin nacidos con sospecha de EHI se clasifican segn el sistema de
clasificacin de Sarnat, que evala el nivel de conciencia, el tono
muscular, los reflejos tendinosos, reflejos complejos, y la funcin
autonmica. En la etapa neonatal Sarnat clasifica EHI en las siguientes 3
categoras: etapa I (leve), fase II (moderado), y la etapa III (grave). Los
criterios de ingreso para la hipotermia teraputica incluyen una versin
modificada del sistema de clasificacin de Sarnat.
Biomarcadores
En los recin nacidos con EHI, el seguimiento y la evaluacin, la
prediccin de los resultados, y la respuesta al tratamiento de la
hipotermia se miden con una combinacin de examen neurolgico,
resonancia magntica y electroencefalografa (EEG). Sin embargo, los
recin nacidos inestables no pueden tolerar el transporte para una
resonancia magntica del cerebro o la longitud del tiempo de
exploracin de MRI. Por otra parte, la terapia de hipotermia puede
deprimir el EEG de amplitud integrada (aEEG) y por lo tanto limitar la
capacidad de prediccin temprana del aEEG. La mejora en los trazados
del aEEG puede retrasarse hasta que el paciente se somete a un

recalentamiento y ya no est sedado. Los biomarcadores sricos pueden


permitir a los mdicos estratificar a los recin nacidos con EHI para
someterse a la hipotermia en los siguientes 3 grupos, sobre la base de
los niveles de biomarcadores: (1) Los que respondieron a la hipotermia
sola con buen pronstico del desarrollo neurolgico, (2) Los que no
respondieron a la hipotermia con alto riesgo de sobrevivir con lesiones
neurolgicas y / o dficits del desarrollo neurolgico que luego pueden
ser candidatos para otras intervenciones clnicas, y (3) los recin nacidos
que van a morir. Los biomarcadores, tales como la ubiquitina L1 del
terminal carboxilo esterasa (UCHL1) y la protena cida glial fibrilar
(GFAP), han demostrado capacidad de prediccin en varios estudios. La
combinacin de biomarcadores con los sistemas de puntuacin puede
mejorar la sensibilidad y especificidad de prediccin de los resultados.
Las anormalidades de la placenta
Slo una pequea fraccin de pacientes con EHI (15% 29%) tienen un
evento centinela documentado, como desprendimiento de la placenta,
ruptura uterina, prolapso de cordn, o distocia de hombros. En los recin
nacidos sin un evento centinela, el anlisis de la placenta puede
proporcionar informacin valiosa acerca de la causa con respecto a los
eventos adversos en el tero. Por ejemplo, las placentas con una
disminucin de la maduracin de las vellosidades terminales estn
asociados con lesiones en la materia de las reas blancas / hidrogrficas
y los ganglios basales. Inmadurez de las vellosidades placentarias
aumentan la distancia entre la sangre materna y fetal con un efecto neto
de la reduccin de la difusin de oxgeno al feto o hipoxia fetal.
Placentas con un peso reducido pueden representar un ambiente
intrauterino adverso debido a la disminucin de la perfusin tero
placentaria. La neuroimagen RM (resonancia magntica) cerebral es la
opcin preferida de imgenes en los recin nacidos con EHI y es una
herramienta til para predecir los resultados a largo plazo. En la primera
semana despus del nacimiento, la RM de difusin ponderada del
cerebro puede ayudar a los mdicos en la toma de decisiones sobre el
manejo de los pacientes sometidos a ventilacin asistida. Imgenes de
difusin ponderada se refiere a resonancia magntica que es sensible a
la difusin de la molcula de agua. Sin embargo, las imgenes de

difusin ponderada obtenida durante las primeras horas despus de la


lesin puede subestimar la medida definitiva de dao. La sensibilidad y
especificidad de esta tcnica se puede mejorar mediante la
cuantificacin del coeficiente de difusin aparente, que se realiza por
anlisis de la informacin contenida en la difusin de imgenes
ponderadas. Despus de una EHI moderada o grave, la intensidad de
seal anormal se detecta comnmente en los ganglios basales y tlamo,
el tracto cortico espinal, la sustancia blanca, y la corteza. Recin nacidos
con historia de un evento centinela son propensos a sufrir lesiones en
ganglios basales y en el tlamo. Estas lesiones suelen ir acompaados
por anormalidades en la apariencia de la extremidad posterior de la
cpsula interna.
Las anomalas en la resonancia magntica del cerebro se correlacionan
con los resultados. Los valores del coeficiente de difusin
aparentemente menor en los ganglios basales durante los primeros 7
das despus de la EHI predice los resultados neurolgicos adversos. Las
lesiones de la extremidad posterior de la cpsula interna y los ganglios
basales se asocian con dficits motores. Una lesin en el brazo posterior
de la cpsula interna combinado con lesin difusa de ganglios basales y
una anormalidad perifrica (es decir, hemisferio gris y la materia blanca)
se asocian con la muerte, anormalidades auditivas y visuales y parlisis
cerebral severa. Recientemente, el ensayo TOBY (hipotermia corporal
total del recin nacido con encefalopata) demostr que la hipotermia no
influye en la capacidad de la RM para predecir los resultados del
desarrollo neurolgico.
Espectroscopia de resonancia magntica permite el anlisis cuantitativo
in vivo de metabolitos cerebrales y por lo tanto puede servir como un
biomarcador precoz para la lesin cerebral. Los hallazgos en la RM sin
espectroscopa podran ser normales durante todo el tiempo tanto como
24 horas despus de un evento HI aguda (por ejemplo,
desprendimiento), pero la espectroscopia de resonancia magntica o de
imgenes de difusin ponderada detecta los primeros eventos agudos.
Cuando los mdicos se suman a la espectroscopia de resonancia
magntica (MRI) estndar, aumenta el tiempo de escaneo de slo 6 a 7
minutos y puede mejorar el valor predictivo de la exploracin. Una

proporcin elevada de lactato de N aspartato acetil en los ganglios


basales puede predecir deficiencias neurolgicas a largo plazo y puede
ser visto en las primeras 48 horas de vida.
El mdico debe tener cuidado con la prediccin de resultados en los
recin nacidos con EHI que tienen resultados normales o menores
grados de lesiones cerebrales en la RM. Tanto como el 26% de los recin
nacidos con EHI que se sometieron a la hipotermia y tenan RM normal
experimentaron resultados del desarrollo neurolgico anormal.
Soporte sistmico
Apoyo sistmico sigue siendo la base de la atencin a los recin nacidos
con EHI. El objetivo de apoyo sistmico es restaurar el adecuado flujo
sanguneo cerebral, que asegura la entrega de los sustratos metablicos
de oxgeno y glucosa para prevenir la lesin cerebral secundaria. Lesin
secundaria puede producirse debido a otros impedimentos de rganos.
Por ejemplo, la lesin cardiaca puede resultar en la disminucin del
gasto cardaco e hipotensin, lo que disminuye an ms el flujo
sanguneo cerebral. Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
puede empeorar la hipoxia. Aunque el apoyo sistmico es la base del
tratamiento, parmetros de prctica ptima basada en la evidencia son
escasos. Los investigadores no han validado la mayor parte de los
parmetros de largo plazo de seguimiento de los pacientes. En esta
revisin se presenta un resumen de un enfoque basado en el sistema de
atencin de apoyo a los recin nacidos con EHI.
Sistema respiratorio
Los bebs con un insulto HI tienen cambios metablicos que conducen a
menos produccin de dixido de carbono (CO 2). La Compensacin
respiratoria para la acidosis metablica severa inicial puede reducir los
niveles de CO2. Adems, la hipotermia puede reducir la produccin de
CO2. Los pacientes con EHI necesitan menos ayuda de un respirador para
obtener un nivel deseable de CO 2. La Hipocapnia es perjudicial en
pacientes con EHI, ya que disminuye la perfusin cerebral y la liberacin
de oxgeno de la hemoglobina. La hipocapnia se asocia con la muerte y
pobres resultados del desarrollo neurolgico.

La hiperoxia puede tener un efecto perjudicial en los recin nacidos con


EHI, ya que aumenta el estrs oxidativo y la produccin de radicales
libres, especialmente durante la fase de reperfusin. Por otra parte, la
hiperoxia se asocia con muerte y malos resultados a largo plazo en los
recin nacidos con EHI. Los lactantes con antecedentes de depresin
respiratoria al nacer y EHI resultante son sometidos a menudo una
vigorosa reanimacin al nacer. Como resultado de ello, la hiperoxia y la
hipocapnia pueden existir despus de la reanimacin, que conduce a
peores resultados por lo tanto, la oxigenacin normal y la normocapnia
despus de la reanimacin del recin nacido puede prevenir la lesin
secundaria (PaCO2, 40 55 mm Hg PaO2, 50 100 mm Hg).
Sistema cardiovascular
La presin arterial debe permanecer en un rango seguro para evitar la
hipotensin, que puede producir una lesin isqumica secundaria. La
presin arterial media ideal (MAP) para recin nacidos a trmino con EHI
no se ha establecido. Dado que los bebs operan dentro de un rango de
presin arterial estrecha y porque HI deteriora la autorregulacin
cerebral, los expertos recomiendan que el MAP se mantenga dentro del
intervalo crtico de 40 a 60 mm Hg a menos que la hemodinmica
sugiera un MAP ms ptima.
Los rganos especficos de oximetra regional pueden indicar la MAP
ptima para cada paciente, ayudando a individualizar la atencin. El uso
de la ecocardiografa en pacientes con EHI es til debido a que el
tratamiento de la presin baja es diferente en nios con mala funcin
cardiaca frente a los recin nacidos con funcin normal. Los pacientes
con EHI, con buena funcin cardaca y la presin arterial baja pueden
requerir ms volumen, especialmente si se encuentra evidencia clnica o
histrica de hipovolemia (es decir, anemia grave, desprendimiento de la
placenta, o compresin de la mdula). Sin embargo, el uso injustificado
de la terapia de fluidos puede exacerbar el edema cerebral.
En pacientes con disfuncin cardiaca, existe evidencia mnima con
respecto al mtodo ideal para aumentar MAP para los bebs con EHI.
Una revisin sistemtica Cochrane 2002 No encontr evidencia
concluyente en cuanto al uso de la dopamina para la prevencin de la

morbilidad y la mortalidad en pacientes con EHI. Por otra parte, la


dopamina no puede ser el agente de primera lnea ideal para los
lactantes con evidencia de hipertensin pulmonar y EHI porque la
dopamina aumenta la resistencia vascular sistmica y pulmonar. La
dobutamina puede reducir la post carga y por lo tanto disminuir la
resistencia vascular pulmonar sistmica. La epinefrina en dosis bajas a
moderadas incrementa el ndice cardaco sin efectos sobre la relacin de
las presiones arteriales pulmonares sistmicas. En los bebs con EHI y la
hipertensin pulmonar con disfuncin cardaca, la epinefrina puede ser
la opcin ptima para el aumento de la presin arterial. En pacientes
con EHI y con hipertensin pulmonar, el lactato de milrinona puede
resultar ventajoso porque la milrinona aumenta la contractilidad
miocrdica y acta como un vasodilatador sistmico y pulmonar.
Lquidos, electrolitos y Nutricin
No se ha realizado investigaciones sobre la tasa inicial ptima de
terapia con fluidos y sus resultados a largo plazo. Para limitar las
consecuencias de EHI, los expertos recomiendan el manejo cuidadoso de
la terapia con fluidos para evitar la sobrecarga de lquidos y por lo tanto
prevenir el edema cerebral. Las recomendaciones para la restriccin de
lquidos en neonatos se basan en la experiencia de la restriccin de
ingesta de lquidos en adultos y nios mayores con edema cerebral con
un objetivo de 40 a 70 ml / kg / d.
En condiciones normales, el cerebro humano depende casi
exclusivamente de la glucosa para proporcionar el sustrato para el
metabolismo. El consumo de glucosa cerebral neonatal puede
representar el 70% del consumo total de la glucosa. Aunque el cerebro
del recin nacido puede utilizar otros sustratos (es decir, lactato o
cetonas) como fuente de energa, estos sustratos alternativos tienen un
suministro impredecible y pueden no compensar completamente una
disminucin de la disponibilidad de la glucosa. Durante HI, la gluclisis
anaerbica agota las reservas de glucgeno heptico, y la produccin de
glucosa heptica se convierte rpidamente insuficiente para satisfacer
las demandas metablicas cerebrales. Observaciones clnicas
demuestran una correlacin entre las concentraciones sricas de

glucosa ms bajas y ms altas y los estadios neonatales de Sarnat.


Adems, la hipoglucemia inicial (40 mg / dl [para convertir a milimoles
por litro, multiplicar por 0,0555]) es un factor de riesgo importante para
la lesin cerebral perinatal en neonatos con HI. Por lo tanto, es necesario
realizar un control estricto de los niveles de glucosa para prevenir y
tratar la hipoglucemia. Las restricciones de lquidos pueden afectar la
administracin de glucosa adecuada y pueden contribuir a la
hipoglucemia.
Los medicamentos anticonvulsivos
El consenso no se ha alcanzado en relacin con el mejor medicamento
para el tratamiento de convulsiones en pacientes con EHI. Los mdicos
suelen utilizar fenobarbital, pero slo el 27% de las convulsiones estn
controladas. Recientemente, el topiramato ha surgido como un potencial
medicamento
anticonvulsivo
neonatal.
El
topiramato
modula
2(aminometil) fenilactico, kainato, y los canales de iones de cido
activado gammaaminobutrico y los canales de sodio y cloruro activados
por voltaje. Los modelos animales y un ensayo clnico en humano
mostraron que el topiramato trabaj de forma sinrgica con la
hipotermia, pero su eficacia en los recin nacidos es desconocida. El
levetiracetam es tambin un medicamento anticonvulsivo prometedor
que disminuye la excitotoxicidad y no induce la apoptosis neuronal, pero
los investigadores an no han evaluado su eficacia en ensayos clnicos
grandes.
Hipotermia
La hipotermia teraputica se considera el estndar de cuidado para los
recin nacidos con EHI el tratamiento utiliza la hipotermia leve en el
intervalo de 33,5 C a 35,0 C. Varios ensayos multicntricos grandes
demostraron que la terapia es segura y eficaz. Un reciente meta anlisis
ha revisado los resultados de 7 ensayos de hipotermia, incluyendo 1214
recin nacidos que fueron asignados al azar a la hipotermia o la atencin
de apoyo sistmico. La teraputica con hipotermia redujo el riesgo de
muerte o discapacidad importantes del desarrollo neurolgico a los 18
meses de edad en los recin nacidos con EHI moderada y grave. En la
actualidad, los 2 tipos de tratamiento utilizados incluyen la hipotermia

de todo el cuerpo y el enfriamiento selectivo de la cabeza. Aunque los


dos mtodos de enfriamiento son igualmente eficaces, los mdicos
utilizan predominantemente el enfriamiento corporal total debido a su
reducido coste y facilidad de uso. El meta anlisis no mostr ninguna
diferencia en la reduccin de las deficiencias neurolgicas a largo plazo
entre los 2 mtodos.
Recientemente, 2 de los grandes ensayos de hipotermia multicntricos
originales han publicado los datos de seguimiento sobre su cohorte
original de pacientes en la edad escolar. La prueba del grupo CoolCap
lleva a cabo evaluaciones del desarrollo neurolgico en el 46% de la
cohorte original y demostr una correlacin entre el desarrollo
neurolgico en evaluaciones a los 18 a 22 meses de edad con los
resultados funcionales a las 7 a 8 aos de edad. The Eunice Kennedy
Shriver National Institute of Child Health and Human Development
Neonatal Research Network en su estudio de hipotermia corporal
demostr una reduccin significativa de la muerte, la muerte o
discapacidad grave y la muerte o parlisis cerebral a los 6 a 7 aos de
edad. El ensayo tambin demostr una fuerte tendencia en el resultado
primario de muerte o IQ puntuacin de menos de 70.
Debido a la poca variabilidad evidente en los ensayos de hipotermia
teraputica, el momento ptimo para el inicio de la hipotermia, la
profundidad y la duracin de la hipotermia y la seguridad de la
hipotermia en neonatos prematuros tardos son inciertos. Estas
incertidumbres se estn abordando en los ensayos en curso que
examinan la eficacia de la iniciacin de la hipotermia a las 6 a 24 horas
de edad, duraciones ms largas de la hipotermia (120 horas) y una
temperatura ms baja de la hipotermia (32 C), y si los recin nacidos
con EHI y una edad gestacional de 33 y las 35 semanas se benefician de
la hipotermia. Los datos recientes muestran que el tiempo para iniciar la
hipotermia en correlacin con los resultados. Los Neonatos sometidos a
inicios de la terapia de enfriamiento (dentro de los 180 minutos
posteriores al nacimiento) tuvieron mejores resultados en comparacin
con los que recibieron la terapia ms tarde (180 360 minutos despus
del nacimiento). Los resultados han estimulado el inters en el
transporte de neonatos con hipotermia activa.

Terapias emergentes
A pesar de que las caractersticas fisiopatolgicas de la EHI son
complejas, los mltiples pasos que conducen al dao celular ofrecen
muchas oportunidades para la intervencin teraputica. Una bsqueda
est actualmente en curso para identificar otros agentes que pueden
actuar de forma sinrgica con la hipotermia teraputica.
Agentes potenciales incluyen xenn, la eritropoyetina, la melatonina, y
la terapia con clulas madre. Estos agentes, junto con otras terapias
potenciales, se resumen en la Figura 2.

Complex Cascade of Events Producing Cellular Damage and


Destruction After Hypoxia-Ischemia (HI) During hypoxicischemic encephalopathy, an excessive amount of the excitatory
amino acid glutamate is released from the presynaptic terminal.
This excess glutamate leads to overstimulation of the glutamate
receptors (2-(aminomethyl)phenylacetic acid [AMPA], kainite
[KA], and N-methyl-d-aspartate [NMDA]) located on the
postsynaptic neuron and leads to excitotoxicity. Overstimulation
of the KA and AMPA receptors causes sodium (Na+) and chloride
to
enter
the
cell,
which
increases
cell
osmolality.

Overstimulation of the NMDA receptor triggers the influx of


calcium (Ca2+). The 3 aberrant cellular processes lead to
apoptosis and necrosis. The various neuroprotective agents are
illustrated at the points where they interfere with the
pathophysiological cascade. Solid arrows represent the
pathophysiological cascade that is unleashed as a result of HI
injury; dashed arrows, interruption of the cascade by the
various neuroprotective agents (circled numbers). As in Figure
1, the orange boxes represent excitotoxicity; blue boxes,
oxidative stress; yellow box, repair; light green box, cell death;
and dark blue box, HI. NO indicates nitric oxide; 1, magnesium;
2, xenon; 3, erythropoietin; 4, stem cells; 5, N-acetylcysteine; 6,
melatonin; 7, anticonvulsants; 8, antioxidants; 8a, allopurinol
sodium; 9, BH4 (tetrahydrobiopterin); and 10, hydrogen sulfide.
Debido a que loa aminocidos excitatorios juegan un papel importante
en la cascada de eventos que conduce a la muerte celular, los
investigadores han identificado la farmacologa de los agentes que
inhiben la liberacin de aminocidos excitadores o que bloquean sus
acciones postsinpticas. Xenn, un gas noble, actualmente utilizado
como un anestsico inhalado, es un NmetilD antagonista del receptor de
aspartato. Xenon puede tener otras cualidades neuroprotectores, tales
como afectar a otros canales de iones y la reduccin de la liberacin de
neurotransmisores en general. El xenn es un agente atractivo para su
uso en nios con EHI porque cruza fcilmente la barrera hematoenceflica, tiene efecto rpido, puede ser retirado rpidamente, y tiene
propiedades de proteccin del miocardio con efectos cardiovasculares
potenciales muy limitadas. Un estudio de fase 1 utilizando xenn en
combinacin con hipotermia se complet recientemente y demostr que
la administracin de xenn parece ser viable sin efectos adversos
cardiovasculares o respiratorias.
La eritropoyetina es una glicoprotena de origen natural utilizada con
frecuencia para estimular la eritropoyesis y es un tratamiento seguro y
eficaz para la anemia de la prematuridad. La eritropoyetina se produce
localmente en el sistema nervioso central y se encuentra en niveles
elevados en la sangre del cordn umbilical de recin nacidos que tienen
asfixia perinatal. La eritropoyetina tiene muchos mecanismos posibles

para la neuroproteccin. Proporciona neuroproteccin contra la


apoptosis y tiene un efecto antiinflamatorio cuando se une a los
receptores de eritropoyetina en los astrocitos y clulas de la microgla.
La eritropoyetina evita la muerte de las neuronas inducida por el xido
nitrico y protege a las neuronas de los efectos txicos de glutamato. La
eritropoyetina es neurotrfico y afecta la neurognesis, la diferenciacin
y reparacin despus de la lesin En el estudio de Zhu et al, neonatos
con EHI moderada o grave fueron aleatorizados para recibir
eritropoyetina o cuidados de apoyo y sin tratamiento con hipotermia. La
eritropoyetina se administr dentro de las 48 horas del nacimiento en
una dosis de 300 U / kg o 500 U / kg cada dos das durante 2 semanas. A
los 18 meses de edad, el grupo de eritropoyetina se haba reducido las
tasas de mortalidad y discapacidad moderada o grave. El resultado fue
el mismo cuando se compararon los 300 y 500U dosis / kg. Los
investigadores vieron estas mejoras slo en pacientes con moderada,
pero no en EHI grave. Recientemente, un estudio farmacocintico de
fase 1 que combinan eritropoyetina e hipotermia, demostr que los
participantes toleraron dosis de hasta 1000 U / kg. Esta dosis produjo
concentraciones en plasma similares a las de los modelos animales de
lesin HI los cuales son neuroprotectores.
La glndula pineal produce melatonina, una sustancia natural que se
utiliza para la regulacin del ritmo circadiano. La melatonina tiene
muchos otros efectos que pueden beneficiar a los nios con lesin HI. La
melatonina acta como un eliminador de radicales libres del oxgeno y
perxido de hidrgeno radical hidroxilo. Adems, la melatonina
disminuye los niveles de citoquinas inflamatorias y estimula las enzimas
antioxidantes, tales como glutatin peroxidasa y reductasa, glucosa-6fosfato deshidrogenasa, y la superxido dismutasa. En un estudio de
cohorte de recin nacidos con asfixia, la melatonina (10 mg por va oral
dado en dosis cada 2 8 horas) redujeron los niveles de
malondialdehdo y nitrato / nitrito en comparacin con el placebo. Estos
niveles reducidos demostraron una disminucin de la peroxidacin
lipdica y la produccin de xido ntrico.

La terapia de clulas madre puede ser una buena terapia adyuvante


debido a su potencial beneficio a travs de varios mecanismos
diferentes. Trasplante de clulas madre puede aumentar los niveles de
factores trficos cerebrales y factores antiapoptticos, disminuir la
inflamacin, conservar el tejido endgeno, y apoyar a la sustitucin de
las clulas daadas. Un reciente estudio piloto mostr mejores
resultados con la combinacin de hipotermia, ms la sangre del cordn
umbilical autloga contra la hipotermia solo. La validacin de la eficacia
de la terapia de clulas madre requerir un tamao ms grande de
muestras y protocolos que estandaricen la fuente de las clulas, las
dosis y el mtodo de entrega.
Conclusiones
Se han hecho grandes avances en el cuidado de los recin nacidos con
EHI. El advenimiento de la hipotermia teraputica se ha armado el
mdico de cabecera con una terapia que ayuda a reducir los
impedimentos neurolgicos a largo plazo en 1 de 8 recin nacidos
tratados. Sin embargo, el campo de la neonatologa y neurologa
neonatal deben continuar la bsqueda de estrategias neuroprotectoras y
optimizacin a largo plazo de la neuroplasticidad infantil