Celula Cancer

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/03/2016.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2013; 24(4) 553-562]
Conociendo y comprendiendo la
clula cancerosa: fisiopaTOLOga
del cncer
Knowing and understanding the cancer cell: physiopathology of cancer
Dra. CaTherine Snchez N. (1) (2)
1.
Mdico Veterinario, Doctor en Ciencias Biomdicas.
2.
Investigadora Clnica. Direccin Acadmica. Clnica Las Condes.
Email: csanchezn@clc.cl
RESUMEN
El cncer es una de las principales patologas que afectan a la
poblacin a nivel mundial. La introduccin de estrategias de
deteccin precoz y mejoras en la terapia del cncer han
permitido en pases desarrollados disminuir su incidencia y
mejorar la sobrevida de los pacientes. Este progreso ha sido
generado por el vertiginoso avance en la investigacin bsicoclnica durante las ltimas dcadas. La medicina traslacional ha
llevado el conocimiento del laboratorio a la prctica clnica y
requiere de la frrea interaccin entre investigadores bsicos y
mdicos. La descripcin de los genes, protenas y el
microambiente que caracteriza a los tumores entrega
informacin especfica para facilitar el diagnstico y pronstico y
entregar el tratamiento ms eficaz, aplicando una medicina
personalizada. Conocer en mayor detalle los procesos
biolgicos que caracterizan esta enfermedad permitir acelerar
la introduccin de nuevas tcnicas moleculares a la prctica
clnica habitual, mejorando las estrategias de prevencin y
manejo de los pacientes.
it requires the strong interaction between basic researchers and

clinicians. The description of the genes, proteins and the
microenvironment that characterize the tumors gives specific
information that may improve the diagnosis and prognosis, and
help to prescribe the most effective treatment, practicing a
personalized medicine. To know the biological process that
characterizes this disease will accelerate the acquisition of new
molecular techniques to clinical practice, improving prevention
strategies and patient management.
Key words: Cancer, cancer cells, mutations, oncogenes, tumor
suppressor genes, therapeutic targets, tumor biomarkers.
Antecedentes clnicos del cncer

El cncer es una de las principales patologas que afectan a la poblacin a
nivel mundial. Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), el 2008 se
diagnosticaron 12,7 millones de nuevos casos y 7,6 millones de perso-nas
murieron de cncer, lo que representa un 13% de todas las defuncio-nes a
nivel mundial (1). En nuestro pas, el cncer representa la segunda causa de
muerte tras las enfermedades del sistema circulatorio (2), lo que se aproxima a
Palabras clave: Cncer, clula cancerosa, mutaciones,

oncoge-nes, genes supresores de tumores, blancos
teraputicos, bio-marcadores tumorales.
lo observado en pases desarrollados, como Estados Unidos. Segn datos del

Ministerio de Salud, el 2010 fallecieron 23.136 personas de cncer
(135,3/100.000 habitantes), lo que representa un 23,6% den-tro de todas las
causas de muerte (2).
SUMMARY
En pases desarrollados, la introduccin de estrategias de deteccin pre-coz y
Cancer is one of the major diseases that concern population
las mejoras en la terapia contra el cncer han permitido disminuir, en algunos
worldwide. In developed countries, early detection strategies and
casos, la incidencia de cncer y adems, mejorar la sobrevida de los pacientes
improvement in cancer therapy have decreased its incidence and
afectados. Mejorar en estas reas ha sido posible gracias al incremento en el
improved the survival of cancer patients. This progress has been
nmero de proyectos de investigacin llevados a cabo en las ltimas dos
reached by the vertiginous advance in basic and clinical research
dcadas. La investigacin cientfica ha permitido la des-cripcin de las causas y
during the past decades. Translational medicine has taken the
mecanismos fisiopatolgicos de esta enfermedad.
knowledge from laboratory to clinical practice and
553
Artculo recibido: 29-04-2013
Artculo aprobado para publicacin: 11-06-2013
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/03/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

clula la capacidad de dividirse a una tasa mayor que su cohorte y
generar una descendencia que conserva esta mutacin (clones).
Poste-riormente, las clulas hijas acumulan subsecuentes y diversas
mutaciones
Sin embargo, para que este conocimiento sea de utilidad,

debe ser llevado a la prctica clnica, lo que es una tarea
ardua y requiere de la interaccin entre investigadores
bsicos y mdicos. Esto ha dado origen a la medi-cina
traslacional.
El cncer: Una enfermedad celular

Conocer y describir los mecanismos fisiopatolgicos del cncer es
una tarea compleja. El trmino cncer agrupa entidades clnicas de
diverso
origen,
como
cncer
de
mama,
neuroblastomas,
osteosarcomas o leuce-mias entre otras. A pesar de las distintas

manifestaciones clnicas de esta enfermedad, ha sido posible
generar un consenso en ciertos principios comunes que se observan
en las distintas entidades clnicas (3), cuya com-plejidad se ha ido
descifrando gracias a los avances tecnolgicos.
Ya en el comienzo del estudio de esta enfermedad, en 1838, se
describi que el tejido canceroso estaba conformado por clulas con
morfologa alterada, y se postul que la causa de esta enfermedad
yaca en lesiones celulares (4). Actualmente, el cncer es
considerado como un desorden de clulas que se dividen
anormalmente, lo que conduce a la formacin de agregados que
crecen daando tejidos vecinos, se nutren del organis-mo y alteran
su fisiologa. Adems, estas clulas pueden migrar e invadir tejidos
lejanos, donde encuentran un nicho apropiado para continuar su
crecimiento originando una metstasis (5) que en muchas ocasiones
es la causa de muerte de los individuos afectados.
Durante los ltimos aos, el desarrollo de nuevas tecnologas ha
permitido conocer diversos aspectos de la fisiologa celular. El
estudio de las clulas cancerosas tanto a nivel celular, molecular,
metablico y gentico ha per-mitido mejorar de manera significativa
el manejo de los distintos aspectos clnicos de esta enfermedad,
como el crecimiento tumoral, invasividad y metstasis y entregando
antecedentes que permitan predecir la sensibili-dad a distintos tipos
de terapia (6). En el mbito clnico, esto se ha tradu-cido en la
introduccin de biomarcadores tumorales (molculas que se
expresan en niveles anormales en ciertos tipos de cncer y pueden
ser detectadas para diagnosticar o analizar la evolucin de una
enfermedad)
la
identificacin
de
potenciales
blancos
teraputicos. Por lo tanto, la aplicacin de conocimientos bsicos

de fisiopatologa celular se ha tradu-cido en mejoras en las
estrategias preventivas, diagnsticas, teraputicas y pronsticas
para los pacientes afectados o en riesgo de cncer (7).
Cmo se originan las clulas tumorales?

El proceso por el cual las clulas normales se transforman en
cancero-sas se denomina carcinognesis. La comprensin de este
proceso se logr principalmente por el desarrollo de tcnicas de
estudio
gentico.
transformacin
Mediante
progresiva
de
estas,
clulas
se
estableci
normales
que
la
derivados
altamente malignos se originaba en alteraciones en el material

gentico (mutaciones) (3, 5). Estas mutaciones le confieren a una
describi que en individuos afectados por retinoblas-tomas se

produce una primera mutacin en la lnea germinal (primer hit) que
inactiva uno de los alelos del gen RB1, dejando el otro alelo
que permite generar distintos clones. Estos presentan mayores
capaci-dades de sobrevida y crecimiento, ventajas proliferativas
respecto de su contraparte normal que permite generar un clon
neoplsico persistente
(5). Normalmente, las clulas del sistema inmune son capaces

de eliminar a estas clulas tumorales, en un proceso
denominado inmunovigilancia tumoral. Sin embargo, algunos
de estos clones pueden adquirir nuevas capacidades que les
permiten evadir estos mecanismos de control y se desarrolla
una neoplasia (8; 9).
manifiesto al descubrir en el genoma humano, genes homlogos a genes

retrovirales relacionados previamente con el desarrollo de tumores. En
humanas
cantidad de protena funcional. Para que se genere un tumor, debe

ocurrir una segunda mutacin somtica en el alelo normal de RB1
(segundo hit) que lleva a la prdida de la expresin de la protena.
Por lo tanto, para que se desarrolle la enfermedad, ambos alelos
deben estar mutados, por lo que la mutacin es de tipo recesiva. En
este caso, las mutaciones de los genes supresores de tumores se
traducen en una prdida de su funcin, de las protenas que codifican
y por lo tanto, una falla en los mecanismos de control y reparacin
internos de la clula, permitiendo su proliferacin y crecimiento
descontrolados, adems de la acumulacin de nuevas mutaciones
El rol de las alteraciones genticas en la carcinogenesis fue puesto de
c-lulas
funcional, en un estado de heterocigosis, lo que disminuye a 50% la
normales
estos
genes
se
denominaron
protooncogenes y se relacionan con el crecimiento y proliferacin de las

clulas normales. Cuando se encuentran mutados se denominan
oncogenes y su mutacin es de tipo dominante, es decir, slo es
(3). El mecanismo por el cual se pierde la copia normal del gen se ha

denomi-nado prdida de heterocigosis o LOH (por su nombre en
ingls: Loss Of Heterozygocity) que es la principal forma de
silenciamiento de genes supresores de tumor. Las mutaciones que
explican la LOH son variadas y generalmente afectan grandes
segmentos cromosmicos, por lo que se pueden pesquisar mediante
tcnicas moleculares que detectan la prdida de marcadores
cromosmicos aledaos al gen de inters, en particular de
necesario que uno de los alelos sufra una mutacin para que la protena
secuencias denominadas microsatlites. En general, un tumor con
que codifica, gane funcionalidad. Esto generalmente se traduce en
alta incidencia de LOH se relaciona con un pronstico desfavorable
aumento de sobrevida y proliferacin (10).
(11).
Sin embargo, estos no son los nicos genes que explican el

desarrollo tu-moral. La descripcin por parte de Knudson, de un
modelo de 2 hits en el desarrollo del retinoblastoma asociado a la
mutacin del gen RB1, llev indirectamente al descubrimiento de los
genes supresores de tumores, que controlan la proliferacin,
reparacin celular y apoptosis (muerte ce-lular) (10). Knudson
554
Se presume que en una clula normal ocurren diariamente alrededor

de 20.000 eventos que daan el ADN y cerca de 10.000 errores de
replica-cin (12). Las clulas poseen mecanismos complejos y a
veces redundan-tes para la reparacin de alteraciones o dao en el
ADN, en los que estn involucrados los genes de reparacin del
ADN. Existen alrededor de
[Conociendo y comprendiendo la clula cancerosa: fisiopatologa del cncer - DRa. Catherine Snchez N.]
taciones debido a que la tasa de mutaciones en ellas es mayor, producto de una mayor
153 genes que participan directamente en la reparacin del ADN, cuyos principales
mecanismos incluyen la reparacin de mal pareamiento (o missmatch), reparacin por
escisin de base o nucletido, unin de extre-mos no homlogos y recombinacin
homloga. Algunos ejemplos de es-tos genes son BRCA1 y 2 (relacionados con el
sensibilidad a agentes mutagnicos y/o por fallas en uno o ms puntos de la maquinaria de

control de la integridad gentica ocasionadas por mutaciones en genes supresores de tumor
o reparadores del ADN, por lo que la clula defectuosa no es destinada a senescencia o
apoptosis (15).
cncer de mama y ovario), y MSH2, MLH1 y MSH6 (relacionados con cncer

colorrectal hereditario no poliposo). Cuando ocurren mutaciones en estos genes, la
Existen ciertas condiciones hereditarias que favorecen el desarrollo de mu-taciones. En el
disfuncin de las protenas que codifican hace a las clulas ms sensibles a agentes
sndrome de Lynch, los pacientes heredan genes reparado-res del ADN mutados. Como
que daan el ADN y a la adquisicin y acumulacin de nuevas mutaciones que
producto de la falla en estas protenas, las se-cuencias gnicas no son preservadas
favorecen la carcinogenesis. Algunos individuos son portadores de mutaciones
correctamente durante la replicacin y se generan nuevos fragmentos microsatlites, lo que
heterocigotas en estos genes, lo que se asocia a una mayor susceptibilidad de
genera un estado de inestabilidad microsatelital (MSI), la que puede ser pesquisada como
desarrollar distintos tipos de cncer (13).
marcador. Estos pacientes presentan un status basal de mutaciones en sus clulas que
puede predisponerlas al desarrollo de diversos tipos de tumores (colon, endometrio, ovario,
Las mutaciones de los genes responsables de la carcinogenesis pueden ser
estmago, entre otros) (16).
heredadas o ser adquiridas de novo (o mutaciones somticas) ge-neralmente

producto de la exposicin a sustancias del ambiente (carci-ngenos) o agentes
Concomitante con la falla en los mecanismos de control, la prdida del ADN de los
biolgicos (virus oncognicos), o ser heredadas. En las ltimas dos dcadas se han
telmeros (secuencias de ADN localizadas en los extremos de los cromosomas) es
descrito ms de 50 sndromes de sus-ceptibilidad a cncer de alta penetrancia,
otra fuente de inestabilidad genmica, lo que explica alteraciones en el cariotipo de las
ligados a la herencia de muta-ciones en genes especficos. A pesar de que la
clulas tumorales como amplificacin o delecin de segmentos de cromosomas (14).
prevalencia de estas muta-ciones es baja, en la clnica ha representado un gran

avance en trminos de la introduccin de estrategias preventivas a travs de la
A pesar de que las mutaciones varan entre distintos tipos de tumores, su cantidad y
evaluacin de familias de alto riesgo (5, 10).
presencia en el genoma tumoral ha demostrado que la inesta-bilidad genmica es

inherente a los tumores. Esta finalmente, aumenta la probabilidad de que ocurran
Para que estas mutaciones iniciadoras o promotoras de tumores logren
mutaciones en oncogenes que generan las capacidades que mejoran su sobrevida
persistir en una clula y dar origen a un clon tumoral, a nivel de la c-lula y
(12).
su microambiente deben darse dos eventos fundamentales, que son

comunes a todos los tipos tumorales: la inestabilidad genmica que
2. Inflamacin tumorignica
favorece la adquisicin de mutaciones y la inflamacin tumorignica.
Los tejidos normales del organismo estn compuestos por distintos ti-pos de
clulas. En el caso de los tumores, interactan con las clulas cancerosas un
1. Inestabilidad genmica y mutaciones:
conjunto de clulas que colaboran al crecimiento tumo-ral, dando el soporte
La presencia y acumulacin de las mutaciones responsables de la pro-gresin
funcional
tumoral est favorecida por un estado de inestabilidad genmica en las clulas
microambiente tumoral. Dentro de estas, se encuen-tran fibroblastos
tumorales. Esta es una caracterstica comn de la gran ma-yora de los tumores que
anormales, clulas endoteliales y del sistema inmune innato y adaptativo (17).
nutricional,
estableciendo
lo
que
se
ha
denominado
el
acelera la acumulacin de cambios genticos. Comnmente, la inestabilidad

genmica se manifiesta como grandes aberraciones cromosmicas y cambios en la
Las clulas del sistema inmune son las principales responsables de la in-
ploidia, aunque tambin pue-den observarse pequeos cambios a nivel nucleotdico,
munovigilancia tumoral y eliminacin de los clones tumorales. Sin embargo,
con inserciones, deleciones o sustituciones de nucletidos. Las aberraciones
durante este proceso se produce un estado de inflamacin crnica mediado
cromosmi-cas ocurren temprano durante la transformacin maligna, mientras que la
principalmente por macrfagos y mastocitos que infiltran el tumor y que producen
inestabilidad genmica promueve la adquisicin de capacidades que favorecen la
factores que promueve el crecimiento tumoral en todas sus etapas (18). Por una parte,
progresin tumoral (14).
la inflamacin promueve la iniciacin tumoral al generar un estrs genotxico, que

favorecen nuevas mutacio-nes; participa en la promocin al inducir la proliferacin
En clulas normales existen varios mecanismos que controlan la acumula-cin de
tumoral y a la pro-gresin tumoral al incrementar la produccin de nuevos vasos
mutaciones que ocurren de manera espontnea: la detencin del ciclo celular, la
sanguneos (angiogenesis) alrededor del tumor y la invasin tisular al favorecer la
reparacin del ADN y la eventual destruccin de una clula muy daada, mediante
extravasacin celular, lo que facilita el desarrollo de metastasis (19, 20). Los factores
apoptosis. En este proceso partici-pan las protenas de los genes reparadores del ADN y los
generados por las clulas inmunes como factores proangio-gnicos y de crecimiento,
genes supresores de tumor y en particular, dentro de estas ltimas, cumple un rol
enzimas modificadoras de la matriz extracelular y otras seales son capaces de
fundamental la protena p53, denominada por esta importante funcin, el guardin del
inducir las capacidades de las clulas tu-morales y se han descrito como eventuales
genoma. En general, las clulas tumorales acumulan mayor cantidad de mu-
blancos teraputicos (15, 19).
555
1) Independencia de seales de crecimiento
Capacidades comunes de las clulas

tumorales: Entender para vencer
Una de las caractersticas ms evidentes de las clulas

tumorales es su alta tasa de proliferacin. A diferencia de
A pesar de las diversas entidades clnicas agrupadas como
los tejidos normales, se pierde la homeostasis que regula
cncer, es posi-ble identificar ciertas caractersticas comunes
cuidadosamente la entrada al ciclo de divisin celular y por
de
ende, el nmero de clulas y la arquitectura y funcin del
las
clulas
tumorales
que
permiten
entender
esta
enfermedad y el desarrollo de nuevas estrategias clnicas
tejido.
comunes para su manejo (3).

Normalmente, las clulas son estimuladas por seales externas
Hanahan y Weinberg el ao 2000, tras un exhaustivo

anlisis de la lite-ratura publicada, describieron 6
caractersticas que son compartidas por las clulas
tumorales:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Independencia de seales de crecimiento.

Insensibilidad a estmulos que inhiben
crecimiento.
Invasividad y metstasis.
Evasin de apoptosis.
Potencial ilimitado de replicacin.
Angiogenesis sostenida (3).
el
Estas caractersticas son adquiridas en los diversos tipos celulares

por
distintos
mecanismos
eventos
durante
el
proceso
carcinognico. El ao 2011, estos autores describieron 2 nuevas

caractersticas: reprograma-cin del metabolismo energtico y
evasin de la destruccin inmune, lo que concluye en 8
caractersticas intrnsecas de las clulas tumorales (Figura 1). Su
desarrollo se ve favorecido por la inestabilidad genmica y la
inflamacin las fomenta (15).
A continuacin se describen en mayor detalle estas

caractersticas y algu-nos de sus alcances clnicos.
de proli-feracin (principalmente factores de crecimiento) que

activan receptores presentes en la superficie celular, los que
contienen tpicamente dominios de tirosina quinasa intracelular.
Este evento permite la activacin consecu-tiva de vas de
sealizacin intracelular que regulan la progresin a travs del
ciclo celular, el crecimiento de la clula, favoreciendo la
supervivencia celular (15).
En las clulas tumorales se observan mutaciones en los genes
involu-crados en estas vas de sealizacin (en general oncogenes)
que man-tienen activa la proliferacin de manera anormal por uno o
varios de los siguientes mecanismos: sintetizan o estimulan en sus
clulas vecinas la sntesis de ligandos similares a los factores de
crecimiento que es-timulan a la clula tumoral; expresan nuevos
receptores de membrana que responden a las seales proliferativas
presentes en el entorno y/o sintetizados por la misma clula;
aumentan la expresin de receptores tirosina quinasa en la
superficie, hacindose hipersensibles; presentan mutaciones en los
receptores de superficie o en las protenas de la va de sealizacin
ro abajo del receptor, lo que las mantienen constituti-vamente
activas; o presentan mutaciones en las protenas encargadas
Figura 1. CARACTERSTICAS del cncer

Sealizacin
proliferativa
sostenida
Evasin
supresores de
crecimiento
Desregulacin
energtica
celular
Evitar destruccin
inmune
Evacin de
apoptosis
Adquisicin de
inmortalidad
replicativa
Inflamacin
promovida por
el tumor
Mutacin e
inestabilidad
genmica
Induccin de
angiognesis
Activacin de invasin
y metstasis
Modificado de Hanahan y Weinberg, Cell 2011; 144 (5): 646-674.
556
Por otra parte, p53 censa distintas formas de stress intracelular (por ejemplo, dao en
de la retroalimentacin negativa que permite la atenuacin de la

seal proliferativa (15).
el ADN, cantidad de nutrientes), activando dos vas respuestas principales: arresto en

el ciclo celular en la transicin G1/S para permitir la reparacin del ADN o la apoptosis
cuando el dao es demasiado o irreparable. P53 se encuentra mutado en alrededor
La descripcin de estas alteraciones ha permitido la identificacin de una serie
del 50% de los tumores humanos. Su mutacin se puede originar por la ex-posicin a
de blancos teraputicos que han logrado controlar el creci-miento de las clulas
agentes cancergenos como radiacin, qumicos y virus como el papiloma humano
tumorales. La leucemia mieloide crnica se pro-duce por una mutacin en los
(HPV). Por otra parte, la presencia de una protena p53 funcional en un tumor es un
genes
predictor de buena respuesta a terapia en pacientes que reciben tratamientos que
Bcr/Abl
que
genera
una
protena
mutante
tirosina
quinasa
constitutivamente activa que slo se expresa en clulas tumorales. Esto se us
inducen apoptosis (25).
como blanco teraputico y permiti el desarrollo de la primera terapia dirigida

exclusivamente contra clu-las tumorales. Esta droga, el imatinib (de la familia
Algunos pacientes heredan un alelo mutado y otro funcional del gen p53 (son
de inhibidores de tirosina quinasas) tras la inhibicin de la protena
heterocigotos), lo que los predispone al desarrollo de diversos tumores en la
anormalmente acti-va, gatilla la apoptosis exclusivamente de las clulas que
edad adulta, condicin denominada sndrome de Li-Fraumeni. Estos pacientes
expresan la protena mutante. Otras drogas de esta familia son gefitinib y
tienen 25% ms de probabilidad de desarrollar un tumor maligno, el que se
erlotinib contra el receptor EGF y sunitinib que inhibe los receptores para FGF,
produce cuando ocurre la mutacin del alelo normal del gen (el segundo hit,
PDGF y VEGF (21).
segn la teora de Knudson). Este sndrome se relaciona con alta incidencia de

cncer de mama, tumores cerebrales, leucemia, sarcomas y carcinoma
Mutaciones en la va de sealizacin MAPK (protena quinasas activa-das por
adrenocortical. La mutacin de p53 gatilla la tumorignesis al perderse su
mitgenos) que se encuentra ro abajo de los receptores tirosina quinasa, explican el
actividad supresora de tumor (25, 26).
desarrollo de una serie de tumores (22). El oncogen RAS (HRAS, NRAS y KRAS),
que pertenece a esta va, es el oncogen ms frecuentemente mutado en canceres
3) Evasin de apoptosis
humanos (33%), por lo que su in-hibicin representa un gran desafo en la terapia del
El crecimiento de los tumores no slo depende de cuanto se dividen las clulas que lo
cncer. Esta se ha logrado a travs de la inhibicin farmacolgica de protenas
componen sino que tambin est condicionado por la tasa de muerte celular. La
efectoras de RAS, en particular Raf y MEK, con frmacos ya aprobados como sora-
disminucin del nmero de clulas ocurre principalmente por apoptosis, un
fenib y vemurafenib y otros muchos en estudio. Otra va de sealizacin comnmente
mecanismo normal que mantiene la homeostasis tisular. La apoptosis es gatillada por
alterada en tumores es la va PI3K-Akt-mTOR, relacionada con la proliferacin y
diversos estmulos, los que confluyen en vas moleculares comunes y que culminan
sobrevida, en la que generalmente se pierde la funcin de la protena PTEN
con la activacin de un grupo de cistenas proteasas llamadas caspasas, las que
(supresora de tumor). Actualmente, se en-cuentran disponibles para la inhibicin de
llevan a cabo la degradacin celular hasta formar pequeos corpsculos (cuerpos
mTOR las drogas temsirolimus y everolimus y otras se encuentran bajo estudio (23).
apoptticos) que son fagocitados por otras clulas (25). En las clulas humanas se
describen 2 distintas vas apoptticas:
2) Insensibilidad a estmulos que inhiben el crecimiento

La tasa de proliferacin aumentada de las clulas tumorales tambin se1.
La va de receptores de muerte o extrnseca, se activa en la membrana
encuentra favorecida por la evasin de los mecanismos de regulacin negativa
plasmtica tras la unin de miembros de la superfamilia de receptores de
de la divisin celular, controlados por los genes supresores de tumor. Estos
factor de necrosis tumoral (TNF);
genes actan a distintos niveles, limitando el crecimiento tumoral y la

proliferacin (15).
2.
La va mitocondrial o intrnseca, se activa por noxas internas y es regulada

por protenas de la familia Bcl-2, conformada por protenas que inhiben la
Existen distintas vas de regulacin que actan de manera concertada y
apoptosis (anti-apoptticas) y otras que la promueven (pro-apotticas), y su
complementaria, lo que en ciertos casos pueden suplir la ausencia de alguna de
balance permite la sobrevida o la muerte celular ante estmulos apoptticos (27).
ellas tras mutaciones que ocasionan la prdida de funcin. Dentro de estas, dos
genes han sido ampliamente estudiados ya que sus mutaciones son comunes a
Las clulas tumorales desarrollan mecanismos que les permiten

evadir la apoptosis. Estos son:
varios tipos de tumores: RB (asociada a Retinoblastoma) y TP53.

La protena RB integra seales externas e internas de proliferacin, de-cidiendo si la
clula est en condiciones de progresar en el ciclo celular, en particular en la
1)
Alteracin en el balance de protenas pro- y anti-apoptticas.
2)
3)
Disminucin de la actividad de las caspasas.

Falla en la sealizacin del receptor de muerte (28).
transicin G1/S. Adems regula la expresin gnica de protenas que participan en la

mitosis. Mutaciones en esta protena se observan en un 100% de los retinoblastomas
y en menor proporcin en cncer de pulmn, vejiga, hgado, esfago (24).
557
Dentro de estas, las mutaciones en las protenas de la familia Bcl-2 han sido las ms
estudiadas tras la descripcin de la mutacin de la protena
cindose ms parecidas a las clulas mesenquimticas, en un

Bcl-2 (anti-apopttica) en el linfoma B no Hodgkin, estirpe B, de tipo
proceso denominado transicin epitelio-mesenquimtica (TEM).
folicular, que induce su sobreexpresin, aumentando la sobrevida de
Las clulas pierden las uniones adherentes, cambian su
las clulas y por ende, su cantidad (29). El desarrollo de drogas
morfologa epitelial pa-recindose a los fibroblastos, aumentan
destinadas a inhibir la funcin y expresin de Bcl-2 (para tumores
la expresin de enzimas que degradan la MEC y aumentan su
que la sobreex-presan como linfoma y cncer de prstata), y otros
motilidad, lo que favorece la inva-sin. Por otra parte, los
miembros de esta familia podran restituir las vas de sealizacin
fibroblastos que rodean a las clulas tumorales tambin se
alterada hacia la norma-lidad, ocasionando la muerte de la clula
modifican favoreciendo el proceso carcinognico y TEM,
tumoral que depende de estas fallas para su sobrevida (Figura 2)
generando
(28, 30). Estos tratamientos adems podran complementar la
estroma reactivo (15, 31).
un
microambiente
pro-tumoral,
denominado
eficacia de la radio y quimioterapia cuya ac-cin antitumoral es la

induccin de apoptosis, y la integridad de las vas apoptticas en
El establecimiento de una metastasis ocurre en una serie de eventos
estas clulas es fundamental para su eficacia (30).
con-secutivos
denominados
cascada
invasin-metstasis
(Esquema1). A partir del tumor primario, las clulas comienzan la
4) Invasin y metstasis
invasin local, con-tinuando con la intravasacin en vasos
La mayor parte de las muertes asociadas a tumores slidos se
sanguneos o linfticos y trnsito a travs de estas vas, la salida de
deben a la diseminacin a distancia de las clulas tumorales y el
las clulas desde estos vasos y entrada al parnquima de tejidos
consecuente desa-rrollo de metstasis. Del tumor primario, solo

algunas clulas adquieren mutaciones que les permite desarrollar el
potencial
de invadir el
tejido que las rodea (invasin)
posteriormente sitios distantes (metstasis).
Dentro de estas mutaciones, la mejor caracterizada es

la que provoca la disminucin de la expresin de Ecadherina en carcinomas, una protena fundamental
en la adhesividad con otras clulas y con la matriz
extracelular (MEC) por lo que las clulas tumorales
pierden el anclaje al epitelio.
Las clulas tumorales con capacidad invasiva cambian su fenotipo
ha-
distantes
(extravasacin),
concluyendo
con
la
formacin
de
pequeos ndulos de clulas cancerosas (micrometsta-sis) que

crecen hasta desarrollar tumores macroscpicos (colonizacin)
clnicamente detectables (15).
El proceso invasivo que lleva al desarrollo de una metstasis
exitosa es un proceso poco eficiente. En cncer de mama slo el
0,01% de las clulas que salen efectivamente a circulacin (clulas
tumorales circu-lantes, CTCs) podra producir una metstasis sea, y
al menos 10.000 CTCs se requieren para el desarrollo de una
metstasis exitosa. La pre-
Figura 2. Mecanismos que llevan a la evasin de apoptOSIS y carcinognesis
Modificado de Wong, R, J Exp Clin Cancer Res 2011; 30:87
558
ESQUEMA 1. Cascada invasin-metastasis
Modificado de Valastyan y Weinberg, Cell 2011; 147 (2): 275 292.

sencia de CTCs es necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de
metstasis, ya que se han encontrado CTCs en pacientes sin enfermedad hasta
20 aos despus del tratamiento exitoso (31). En los ltimos aos se ha
propuesto la utilidad de la medicin de las CTCs y su caracteriza-cin funcional
de las clulas tumorales espontneamente inmortalizadas. La expresin de esta protena junto a mutaciones que inactivan la funcin de
p53, evitan la crisis celular y la muerte o senescencia de las clulas
tumorales, por lo que actualmente se desarrollan drogas que puedan
inhibir su funcin (15).
con fin pronstico y predictivo en pacientes afectados por cncer, aunque an

deben mejorarse los mtodos de deteccin disponi-bles para su introduccin
6) Angiognesis sostenida
masiva (32).
Durante el desarrollo, la formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos pre-existentes o angiognesis es necesaria para suplir de
nutrientes y oxgeno a los tejidos en formacin. En el cncer, la
estimulacin de la angiognesis favorece el crecimiento tumoral y la
metstasis.
5) Activacin de un potencial de replicacin inmortal

La mayor parte de las clulas pueden pasar por un nmero limitado de divisiones
celulares, lo que se ha denominado lmite de Hayflick. Cuando las clulas alcanzan
este punto, pueden entrar en dos estados no-proliferativos: la senescencia y la muerte
por apoptosis (crisis). En los extremos de los cromosomas hay secuencias mltiples
La angiognesis est regulada por diversas vas en las que participan molculas
en tandem, denominados telmeros, que se acortan progresivamente en cada divisin
anti- y pro-angiognicas que en tejidos normales se en-cuentran en balance. La
celular hasta un punto que amenaza la estabilidad celular gatillando la crisis celular.
prdida de este balance en el tejido tumoral favorece el desarrollo de nuevos
Solo algunas clulas del organismo (como las clulas germinales reproductivas)
vasos sanguneos a partir de clulas precursoras endoteliales (33). El
pueden sobrepasar este lmite y dividirse de manera indefinida, al igual que las
crecimiento tumoral genera hipoxia local que funciona como estmulo para la
clulas tumorales en un proceso denominado Inmortalizacin. En estas clulas se
produccin de citoquinas angiognicas como VEGF, factor de crecimiento de
expresa la protena telomerasa, una ADN polimerasa que adiciona segmentos
fibroblastos 2 (FGF-2) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) entre otras (34).
repetitivos a los extremos del ADN telmerico, evitando su acorta-miento. Esta

protena esta ausente en las mayora de las clulas del organismo, pero se expresa
La variedad de vas moleculares asociadas a la angiognesis ha abier-to una serie de
de manera funcional en cerca de un 90%
blancos para la intervencin teraputica, principalmen-
559

adapta-tivo (20). El reconocimiento de las clulas tumorales no es
sencillo, ya que por ser clulas del mismo individuo, existe cierto
grado de inmuno
te enfocada en la familia VEGF (33). La estimulacin de sus

receptores VEGF-R1 y 2 activa una va tirosina quinasa que
culmina en vaso-dilatacin, aumento de la permeabilidad
vascular, mitosis de clulas endoteliales y migracin. El
desarrollo del anticuerpo monoclonal, be-vacizumab, que se
une a VEGF-A neutralizndolo, ha sido uno de los principales
avances teraputicos en este mbito, siendo el primero en su
clase aprobado por la FDA (34).
7) Reprogramacin del metabolismo energtico

En condiciones normales aerbicas, las clulas procesan glucosa
has-ta su degradacin completa a dixido de carbono en la
mitocondria. En clulas tumorales, ciertas mutaciones y la presencia
de un medio pobre en oxgeno conducen al efecto Warburg, una
reprogramacin del metabolismo energtico hacia la gliclisis a
pesar
de
tener
oxgeno
disponible.
La
sobreexpresin
de
transportadores de glucosa (principal-mente GLUT1) aumentan su

disponibilidad dentro de la clula (15). Se hipotetiza que los tumores
requieren una modificacin en su metabolis-mo para cumplir las
demandas bioenergticas y biosintticas del rpido crecimiento.
Adems, se propone que este status protegera a la clula de los
estados fluctuantes de hipoxia-normoxia que derivan del crecimiento y la re-organizacin de la nueva vasculatura tumoral (15, 35).
Existe un inters creciente en el desarrollo de agentes

teraputicos para inhibir el efecto Warburg en tumores, sin
embargo el riesgo de toxicidad es alto debido a que la
glicolisis es un proceso que ocurre en casi todos los tejidos
humanos (35).
La alteracin del metabolismo celular ha permitido el desarrollo
de tcnicas de imaginologa diagnstica no invasiva del cncer.
Tal es el caso de la tomografa de emisin de positrones (PETCT),
que
utiliza
anlogos
radiomarcados,
como
18F-
fluorodeoxiglucosa, que se acu-mula en los tumores vidos por

glucosa y la espectroscopia por re-sonancia magntica que
permite analizar la presencia de metabolitos especficos en
tumores (15, 35).
8) Evasin de la destruccin inmune:

Cuando se desarrollan clones tumorales, estos son
normalmente detectados y eliminados por mecanismos
inmunolgicos (vigilancia inmunolgica) que incluyen el
sistema inmune innato (monocitos, ma-crfagos, clulas
natural killers (NK), etc.) y adaptativo (induccin de
linfocitos T y B). Fallas en la inmuno vigilancia tumoral
podra explicar la mayor incidencia de ciertos tipos de
tumores en individuos inmuno-comprometidos (36, 37).
Las clulas tumorales son reconocidas por las clulas inmunes dado
que expresan un patrn proteco distinto al expresado por clulas
normales, debido a mutaciones, infecciones por virus oncognicos o
por su desregulacin y expresin aberrante. Estas protenas pueden
actuar como ligandos que activan clulas del sistema inmune innato
o como antgenos, activando a las clulas del sistema inmune
Donde estamos ahora

La revisin presentada aborda parte del conocimiento generado en
tolerancia. Adems, debido a la inestabilidad genmica, las

clulas tu-morales cambian constantemente su perfil antignico,
lo que tambin se acompaa con la sobreexpresin de ciertas
protenas (citoquinas y quimioquinas) que actan como
inmunomoduladores
regulando
su
microambiente
favoreciendo el reclutamiento de monocitos, macr-fagos y

clulas inflamatorias altamente supresoras (linfocitos T reguladores y clulas supresoras derivadas de la lnea mieloide
(MDSCs)); suprimiendo la actividad del sistema inmune y
regulando la neovas-cularizacin (15 , 36).
Algunas clulas tumorales logran escapar de la eliminacin

y entran a una fase de equilibrio, en las que son mantenidas
en una dormancia funcional de duracin indefinida por el
sistema inmune adaptativo, hasta que producto de la
constante presin de seleccin, o fallas en la inmunidad,
emergen clones que no son reconocidos, escapan del
control y continan proliferando, proceso conocido como
inmunoe-dicin (20).
La presencia de clulas del sistema inmune adaptativo

dentro del tumor en algunos tipos de cncer es un
indicador pronstico. En tumores de colon y ovario, la
presencia de linfocitos T citotxicos y clulas NK tienen
mejor pronstico que aquellos sin la presencia de
linfocitos citotxicos (15).
560
las ltimas dcadas sobre la fisiopatologa del cncer, la que ha

abierto un abanico de posibilidades para mejorar el manejo del
cncer. Por una parte, la identificacin de molculas que son
expresadas slo por clulas tumorales ha permitido la introduccin
de nuevos biomarcadores espe-cficos para mejorar, por ejemplo, el
diagnstico tumoral (como el RNA mensajero PCA3 en cncer de
prstata) o de respuesta a terapia (como la alfa-feto protena en
tumores de clulas germinales). Por otra parte, la identificacin de
potenciales blancos teraputicos ha motivado el incre-mento
explosivo de la investigacin farmacolgica de la ltima dcada. En
la figura 3, se mencionan algunas de las terapias en uso actualmente
y cmo estas se enfocan a tratar una caracterstica especfica que
puede verse sobreexpresada en algn tipo tumoral.
El desarrollo e introduccin de terapias dirigidas ha logrado mejorar
la efectividad antitumoral de las terapias y disminuir los efectos
secun-darios respecto de las terapias tradicionales. Sin embargo, su
imple-mentacin hace necesaria la identificacin de los mejores
candidatos que se vern beneficiados por una terapia en particular.
Por esto, se han hecho cada vez ms comunes los estudios
moleculares, enfocados en la deteccin de mutaciones especficas o
patrones de expresin proteica en los tumores. Existen varios
ejemplos de uso rutinario en la clnica, como la deteccin de la
sobreexpresin de erbB2 en cncer de mama, que es indicador de
mal pronstico y resistencia a tamoxifeno, aunque en otro sentido, es
marcador de tumores que responden a trastuzumab. Otro ejemplo es
la determinacin de mutaciones en el
genticos nicos o mltiples que tienen variadas aplicaciones: en el
gen KRAS en pacientes con cncer colorrectal metasttico, ya que

slo los pacientes con la forma no mutada (wild) de este gen
responden a cetuximab.
establecimiento del riesgo de padecer cncer, en el diagnstico, pro-nstico y

terapia. Su uso como test gentico a familias afectadas por algunos tipos de
tumores
(en
particular
colon,
pulmn,
mama),
ha
permitido
mejorar
significativamente el manejo de los pacientes y sus parientes (10). Durante los

La gran cantidad de mutaciones que acumulan las clulas tumorales, que son
prximos aos se espera incrementar estas herramientas gracias a la creciente
adquiridas por distintos mecanismos en los diferentes tipos de cncer, les
investigacin en microRNAs y el establecimiento de perfiles de expresin
confieren ciertas ventajas que finalmente son comunes. Esto permite que
especfico para los distintos tipos tumorales, lo que abrir a futuro una nueva
muchas terapias sean de uso comn en distintos cnceres. Sin embargo, dado
rea de crecimiento en el rea de diagnstico y terapia.
el nmero de mutaciones y la dificultad para encon-trar drogas efectivas, en la

actualidad la medicina personalizada se ha enfocado en identificar las
Los frutos generados por la investigacin mdica bsica deben ser com-plementados
mutaciones que confieren resistencia a las terapias y a disminuir la toxicidad al
por la investigacin clnica y epidemiolgica; slo esto per-mitir optimizar recursos y
paciente debido al uso de terapias inefectivas (12, 38).
obtener mejores resultados para el paciente.
El desarrollo de la medicina traslacional depende del entendimiento entre estos

Los avances alcanzados en la clnica van muchas veces de la mano con los avances
tres mbitos de investigacin, su confluencia e interaccin. La participacin de
tecnolgicos. La introduccin de tcnicas genmicas de alto rendimiento (high-
mdicos en la investigacin bsica es cada vez ms fundamental para acelerar
throughput genomic) permite realizar perfiles a los tumores, facilitando la bsqueda de
su desarrollo, mejorar su calidad y el alcance y aplicabilidad de los resultados
nuevos blancos diagnsti-cos y teraputicos. Por otra parte, ha crecido el desarrollo
obtenidos.
de perfiles
Figura 3. Enfoque teraputico de los Hallmarks del cancer
Sealizacin
proliferativa
sostenida
Desregulacin
energtica
celular
Evasin
supresores de
crecimiento
Evitar destruccin
inmune
Adquisicin de
inmortalidad replicativa
Evacin de
apoptosis
Inflamacin
genmica
promovida por Mutacin e el tumor inestabilidad
Induccin de angiognesis Invasin y metastasis
Modificado de Hanahan y Weinberg, Cell 2011; 144 (5): 646-674.
561
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. World Health Organization. (2013) World health statistics 2013, p 172, World
search
23. Baines A T, Xu D, Der C J. Inhibition of Ras for cancer treatment: the
Health Organization.
continues. Future Med Chem (2011): 3, 1787-1808.
2. Departamento de Estadsticas e Informacin de Salud M d S, Chile. (2012)

RB. Dis
24. Viatour P, Sage J. Newly identified aspects of tumor suppression by
Indicadores bsicos de salud Chile 2012.
Model Mech (2011): 4, 581-585.
3. Hanahan D, Weinberg R A. The hallmarks of cancer. Cell (2000): 100, 57-70.

Pathol (2007):
25. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol
4. Hajdu S I. A note from history: the first tumor pathologist. Ann Clin Lab Sci 35, 495-516.
(2004): 34, 355-356.
26. Testa J R, Malkin D, Schiffman J D. Connecting molecular pathways to
hereditary
5. Mitrus I, Bryndza E, Sochanik A, Szala S. Evolving models of tumor origin and

81-90.
cancer risk syndromes. Am Soc Clin Oncol Educ Book (2013): 2013,
progression. Tumour Biol (2012): 33, 911-917.
27. Strasser A, Cory S, Adams J M. Deciphering the rules of programmed
cell death
6. Jadus M R, Natividad J, Mai A, et al. Lung cancer: a classic example of tumor

3667-3683.
to improve therapy of cancer and other diseases. EMBO J (2011): 30,
escape and progression while providing opportunities for immunological 28. Wong R S. Apoptosis in cancer: from pathogenesis
to treatment. J Exp Clin
intervention. Clin Dev Immunol (2012): 2012, 160724.
Cancer Res (2011): 30, 87.
7. Lpez-Camarillo C, Archaga-Ocampo E, Chapter, Novel approaches in
29. Kelly P N, Strasser A. The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in
biomarkers discovery and therapeutic targets in cancer InTech, 2013:
tumourigenesis and cancer therapy. Cell Death Differ
(2011): 18, 1414-1424.

8. Vesely M D, Kershaw M H, Schreiber R D, Smyth M J. Natural innate and adaptive
30. Azmi A S, Wang Z, Philip P A, Mohammad R M, Sarkar F H. Emerging Bcl-2
immunity to cancer. Annu Rev Immunol (2011): 29, 235-271.
inhibitors for the treatment of cancer. Expert Opin Emerg Drugs (2011): 16,
59-70.
9. Valent P, Bonnet D, De Maria R, et al. Cancer stem cell definitions and terminology:
systemic
31. Castano Z, Tracy K, McAllister S S. The tumor macroenvironment and
the devil is in the details. Nat Rev Cancer (2012): 12, 767-775.
regulation of breast cancer progression. Int J Dev Biol (2011): 55, 889-
897.
10. Weitzel J N, Blazer K R, Macdonald D J, Culver J O, Offit K. Genetics, genomics,
colorectal
32. Torino F, Bonmassar E, Bonmassar L, et al. Circulating tumor cells in
and cancer risk assessment: State of the Art and Future Directions in the Era of
cancer patients. Cancer Treat Rev (2013).
Personalized Medicine. CA Cancer J Clin (2011).
33. Sun W. Angiogenesis in metastatic colorectal cancer and the
benefits of
11. Pepinski W, Soltyszewski I, Skawronska M, et al. Loss of heterozygosity (LOH)(2012): 5, 63.
targeted therapy. J Hematol Oncol
-implications for human genetic identification. Folia Histochem Cytobiol (2009):
34. Yu E M, Jain M, Aragon-Ching J B.
Angiogenesis inhibitors in prostate cancer
47, 105-110.
therapy. Discov Med (2010): 10, 521-530.
12. Loeb L A. Human cancers express mutator phenotypes: origin, consequences

disease: what do
and targeting. Nat Rev Cancer (2011): 11, 450-457.
35. DeBerardinis R J, Thompson C B. Cellular metabolism and

metabolic outliers teach us? Cell (2012): 148, 1132-1144.
13. Forrester H B, Li J, Hovan D, Ivashkevich A N, Sprung C N. DNA repair genes:

the enemy:
36. Eljaszewicz A, Wiese M, Helmin-Basa A, et al. Collaborating with
alternative transcription and gene expression at the exon level in response to the
function of macrophages in the
development of neoplastic disease. Mediators
DNA damaging agent, ionizing radiation. PLoS One (2012): 7, e53358.

14. Martinez P, Blasco M A. Telomeric and extra-telomeric roles for telomerase and
after solid
Inflamm (2013): 2013, 831387.
37. Vajdic C M, van Leeuwen M T. Cancer incidence and risk factors
the telomere-binding proteins. Nat Rev Cancer (2011): 11, 161-176.
organ transplantation. Int J Cancer (2009): 125, 1747-
1754.
15. Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell
38. Wheeler H E, Maitland M L, Dolan M E, Cox N J, Ratain M J. Cancer
(2011): 144, 646-674.
pharmacogenomics: strategies and challenges. Nat Rev Genet (2013): 14,
23-34.
16. Pino M S, Chung D C. Application of molecular diagnostics for the detection of
evolvong
39. Valastyan S, Weinberg R A. Tumor metastasis: molecular insights and
Lynch syndrome. Expert Rev Mol Diagn (2010): 10, 651-665.

17. Holzel M, Bovier A, Tuting T. Plasticity of
tumour and immune cells: a source of
heterogeneity and a cause for therapy
resistance? Nat Rev Cancer (2013): 13,
paradigms. Cell (2001): 147 (2), 275-292.
365-376.
18.
Pages F, Galon J, Dieu-Nosjean M C, et al. Immune

infiltration in human tumors: a prognostic factor that should
not be ignored. Oncogene (2010): 29, 1093-1102.
19. Qian B Z, Pollard J W. Macrophage

diversity enhances tumor progression and
metastasis. Cell (2010): 141, 39-51.
20.
Schreiber R D, Old L J, Smyth M J. Cancer immunoediting:

integrating immunity's roles in cancer suppression and
promotion. Science (2011): 331, 1565-1570.
21. Bhamidipati P K, Kantarjian H, Cortes J, Cornelison A M, Jabbour E.

Management of imatinib-resistant patients with
chronic myeloid leukemia. Ther Adv Hematol
(2013): 4, 103-117.
22. Belden S, Flaherty K T. MEK and RAF inhibitors for BRAF-mutated cancers.
La autora declara no tener conflictos de inters, con relacin
Expert Rev Mol Med (2012): 14, e17.
a este artculo.
562

Celula Cancer

Transféré par

Informations du document

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Celula Cancer

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/03/2016.

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2013; 24(4) 553-562]

Mdico Veterinario, Doctor en Ciencias Biomdicas.

Investigadora Clnica. Direccin Acadmica. Clnica Las Condes.

it requires the strong interaction between basic researchers and

Antecedentes clnicos del cncer

Palabras clave: Cncer, clula cancerosa, mutaciones,

lo observado en pases desarrollados, como Estados Unidos. Segn datos del

En pases desarrollados, la introduccin de estrategias de deteccin pre-coz y

Cancer is one of the major diseases that concern population

las mejoras en la terapia contra el cncer han permitido disminuir, en algunos

worldwide. In developed countries, early detection strategies and

casos, la incidencia de cncer y adems, mejorar la sobrevida de los pacientes

improvement in cancer therapy have decreased its incidence and

afectados. Mejorar en estas reas ha sido posible gracias al incremento en el

improved the survival of cancer patients. This progress has been

nmero de proyectos de investigacin llevados a cabo en las ltimas dos

reached by the vertiginous advance in basic and clinical research

dcadas. La investigacin cientfica ha permitido la des-cripcin de las causas y

during the past decades. Translational medicine has taken the

mecanismos fisiopatolgicos de esta enfermedad.

knowledge from laboratory to clinical practice and

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2013; 24(4) 553-562]

Sin embargo, para que este conocimiento sea de utilidad,

El cncer: Una enfermedad celular

osteosarcomas o leuce-mias entre otras. A pesar de las distintas

teraputicos. Por lo tanto, la aplicacin de conocimientos bsicos

Cmo se originan las clulas tumorales?

altamente malignos se originaba en alteraciones en el material

describi que en individuos afectados por retinoblas-tomas se

(5). Normalmente, las clulas del sistema inmune son capaces

manifiesto al descubrir en el genoma humano, genes homlogos a genes

cantidad de protena funcional. Para que se genere un tumor, debe

El rol de las alteraciones genticas en la carcinogenesis fue puesto de

funcional, en un estado de heterocigosis, lo que disminuye a 50% la

protooncogenes y se relacionan con el crecimiento y proliferacin de las

(3). El mecanismo por el cual se pierde la copia normal del gen se ha

secuencias denominadas microsatlites. En general, un tumor con

que codifica, gane funcionalidad. Esto generalmente se traduce en

alta incidencia de LOH se relaciona con un pronstico desfavorable

aumento de sobrevida y proliferacin (10).

Sin embargo, estos no son los nicos genes que explican el

Se presume que en una clula normal ocurren diariamente alrededor

sensibilidad a agentes mutagnicos y/o por fallas en uno o ms puntos de la maquinaria de

cncer de mama y ovario), y MSH2, MLH1 y MSH6 (relacionados con cncer

Existen ciertas condiciones hereditarias que favorecen el desarrollo de mu-taciones. En el

que daan el ADN y a la adquisicin y acumulacin de nuevas mutaciones que

producto de la falla en estas protenas, las se-cuencias gnicas no son preservadas

favorecen la carcinogenesis. Algunos individuos son portadores de mutaciones

correctamente durante la replicacin y se generan nuevos fragmentos microsatlites, lo que

heterocigotas en estos genes, lo que se asocia a una mayor susceptibilidad de

desarrollar distintos tipos de cncer (13).

Las mutaciones de los genes responsables de la carcinogenesis pueden ser

estmago, entre otros) (16).

heredadas o ser adquiridas de novo (o mutaciones somticas) ge-neralmente

telmeros (secuencias de ADN localizadas en los extremos de los cromosomas) es

descrito ms de 50 sndromes de sus-ceptibilidad a cncer de alta penetrancia,

otra fuente de inestabilidad genmica, lo que explica alteraciones en el cariotipo de las

ligados a la herencia de muta-ciones en genes especficos. A pesar de que la

clulas tumorales como amplificacin o delecin de segmentos de cromosomas (14).

prevalencia de estas muta-ciones es baja, en la clnica ha representado un gran

evaluacin de familias de alto riesgo (5, 10).

presencia en el genoma tumoral ha demostrado que la inesta-bilidad genmica es

Para que estas mutaciones iniciadoras o promotoras de tumores logren