ISBN: PPI201402DC4571

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ISSN: 2443-4388
N 35, Ao 2015

Bases moleculares en la etiopatogenia

del lupus eritematoso sistmico
Resumen

Abstract

El Lupus Eritematoso Sistmico es una entidad nosolgica

de etiologa desconocida, prototipo de las enfermedades autoinmunes caracterizadas por la produccin de anticuerpos
antinucleares. En los ltimos aos, la Reumatologa le ha
puesto nfasis importante en la investigacin en esta rea,
con la finalidad de comprender mejor los eventos moleculares que participan en la patogenia de esta enfermedad. Las
ramas de la biologa molecular, la gentica y la inmunologa
han sido piezas fundamentales por el desarrollo de tcnicas
d e aislamiento d e protenas, deteccin de anticuerpos antinucleares e identificacin de elementos como por ejemplo,
genes responsables de la sntesis de ADN, de ARN, de las
citocinas, y del estudio del Sistema Mayor de Histocompatibilidad, que estn involucrados en la prdida de la autotolerancia, la inflamacin y la apoptosis. No est bien definido cmo estos elementos estn involucrados como agentes
disparadores del LES, cul es su responsabilidad y cul es
el orden de prioridad; sin embargo, se piensa que cada paciente tiene un mnimo de varios de sus componentes para
manifestar la sintomatologa. La importancia de manejar estos conceptos estriba en conocer mejor la enfermedad para
buscar alternativas teraputicas dirigidas a detener o evitar
la progresin de la enfermedad y brindarle al paciente la
mayor calidad de vida.

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease with an unknown etiology, of autoimmune disease characterized by the production of antinuclear antibodies (ANA). In recent years, rheumatology
gives important emphasis to research in this area for the
purpose of the better understanding of the molecular
events that play a part in the pathogenesis of this disease.
Branches of molecular biology, genetican immunology
have been fundamental pieces due to the technical development i n protein isolation antibodies detection and
identification of elements like responsible genes of the
synthesis of DNA and RNA, of the cytokines, to examine
the Mayor Histocompatibility Complex that a reinvolved
in the autotolerance loss the inflammation and apoptosis. It was not yet well defined how these elements are
involves as initiators of SLE, which are their responsibility and what is the order of priority, nonetheless it is
thought that each patient has a minimum of components
that manifest the symptoms. The importance of dealing
with these concepts depend on a better understanding of
this disease in order to search for therapeutic alternatives
directed toward stoping or avoiding the progression of
the disease and to offer the patient a better quality of life.

Introduccin

duo. Estas molculas desempean funciones importantes

en diferentes rganos, por tanto, producen manifestaciones sistmicas diversas. (2, 3)

El Lupus Eritematoso Sistmico (LES) es una patologa

del si tema inmunolgico de etiologa desconocida. A pesar de los enormes avances que se han logrado en el campo de la investigacin con la finalidad de conocer ms sobre esta enfermedad, existen enormes dudas e incgnitas
sobre su fisiopatologa.(1, 2, 3)

Lograr una definicin corta es difcil puesto que se trata

de una entidad muy heterognea, donde estn involucrados una serie de factores diversos que influyen en un
paciente, que hace que desarrolle la enfermedad de una
forma muy variada, con una forma de presentacin muy
Se define el LES, como u na enfermedad autoinmune in- amplia, una evolucin impredecible, y que va a repercutir
flamatoria crnica, caracterizada por u na produccin de en casi todos los rganos. Generalmente se presenta en
anticuerpos dirigidos contra fragmentos de molculas la edad reproductiva de la vida, predominantemente en
que constituyen parte de las clulas propias del indivi- mujeres y la severidad del compromiso es variable.

El polimorfismo clnico determina que el diagnstico con mayor grado de severidad en una determinada raza y
solo pueda establecerse mediante criterios que fueron con caractersticas social demogrficas que involucran el
elaborados para clasificar la enfermedad.(1, 2)
nivel cultural y poder adquisitivo econmico como parmetros que pueden ser tomados en cuenta para pronstiEn las ltimas dos dcadas, la investigacin en el campo cos de la enfermedad.(10)
de la gentica, la inmunologa y la biologa molecular ha
producido importantes aportes tecnolgicos mediante Existen factores genticos, nutricionales, hormonales,
el cual nos ha permitido estudiar y comprender algunos ambientales e infecciosos que influyen en un individuo
mecanismos de produccin de la enfermedad como, la para que presente esta patologa. El factor emocional, seprdida de la autotolerancia, la respuesta inflamatoria, el gn algunos autores, funciona en el paciente como discompromiso de las enzimas, las citocinas, y la apopto- parador, especialmente exacerbando los perodos de crisis; en fin, una compleja cascada de eventos inseparables sis,(11, 12, 13) pero otros no han encontrado la relacin entre
entre ellos que van a tener como resultado final, las ma- el nivel de depresin y angustia y el desencadenamiento
nifestaciones clnicas propias de un Lupus Eritematoso dela crisis del LES.(14, 15)
Sistmico.(4, 5)
Por otra parte los paciente lpicos parecen responder de
El Lupus se caracteriza por su respuesta inmune per- manera distinta a un sujeto sano ante un cuadro de estrs
sistente y exagerada de produccin de autoanticuerpos, emocional, produciendo mayor cantidad de citocinas
que se piensa tienen un papel predominante en la fisio- proinflamatorias, causando proliferacin y expansin de
patologa de la enfermedad. Las estructuras antignicas linfocitos B autoreactivos y la posibilidad de respuesta
son en general complejos macromoleculares, o combi- auto inmune.(16)
naciones de protenas, que participan en las funciones
cel u lares vitales.(6)
Factor gentico
Se desconoce cul es el estmulo inicial y los mecanismos de la persistencia, pero para ello se requiere en pri- Muchos trabajos han dedicado su atencin a la influencia
mer lugar que la autoreactividad de los linfocitos T y B se del aspecto gentico, los cuales indiscutiblemente contrimantenga en forma persistente; en segundo lugar, que el buyen en la patognesis del LES.
sistema inmunolgico tenga accesibilidad al autoantgeno, y en tercer lugar que el autoantgeno sea procesado Una persona es susceptible a desarrollar LES cuando poy presentado por una clula presentadora de antgeno sea por lo menos 3 4 genes susceptibles, que aumente
(CPA) al linfocito.(6, 7, 8)
el riesgo relativo. Una concordancia de esta enfermedad
en gemelos horno cigotos de un 25% comparado con 1
La sola presencia del autoanticuerpo no sugiere necesa- a 2% en gemelos dicigotos sugiere una fuerte asociacin
riamente el desarrollo de la enfermedad, sobre todo si su gentica aunque no lo explica por s solo.(2, 17, 18, 19)
presencia se detecta en niveles bajos y si son de clase de
Igm que posee baja afinidad.
En cepas de ratones que desarrollan esta enfermedad de
manera espontnea se ha evidenciado la presencia del gen
La mayora de los autores sealan a los anticuerpos anti- proliferativo prl, que acelera la respuesta autoinmune para
nucleares como los responsables de la patogenicidad del este desarrollar el LES. Los ratones MRL sin la mutacin
LES, sin embargo, otros se preguntan si stos son causa o prl desarrollan una enfermedad autoinmune de inicio tarconsecuencia de la enfermedad.
do. Mientras que las cepas MRL lpr/lpr pueden ser un
modelo para estudiar los defectos inmunopatognicos y
Para que los autoanticuerpos cumplan criterios de pato- serolgicos del LES. La mutacin prl involucra al gen que
genicidad, se deben encontrar en el sitio de la lesin, se codifica el antgeno Fas, una protena de superficie celular
deben correlacionar con las manifestaciones clnicas y que regula la apoptosis, y el mecanismo por el cul este Fas
actividad de la enfermedad y su transferencia pasiva debe conduce a una autoinmunidad acelerada, no est claro.(20)
reproducir las lesiones.(6)
La ausencia de los alelos H131 que codifican el FegRIIa,
Los anticuerpos en el Lupus son capaces de producir est asociado con la expresin de nefritis lpica en la podao tisular mediante los siguientes mecanismos:
blacin afroamericana. Este FcgRIIa es el nico que re Opsonizacin y destruccin de las clulas circulantes conoce la IgG2 y su ausencia parece ser responsable de la
por el sistema mononuclear fagoctico, ejemplo: eri- depuracin de anticuerpos IgG2 y de complejos inmunes.
trocitos, plaquetas y leucocitos.
Un defecto congnito nico puede determinar cierto de Interferencia con reacciones enzimticas, antisinteta- fecto de expresin en el LES, y es posible que estn presas y las enzimas involucradas en la coagulacin.
sente mltiples defectos congnitos, pero segn el autor,
Citotoxicidad mediada por clulas dependientes de tiene mayor peso que las aberraciones de la regulacin
anticuerpos, como el AntiRo/SSA en la nefritis lpica inmune. Son de gran importancia en la expresin de la
y la vasculitis.(6, 9)
enfermedad y tiene mayor impacto con lo que respecta a
la teraputica 21 Adems que la alteracin gentica que
Aunque el LES puede aparecer en personas de cualquier ha estado implicada, tiene connotacin sobre el mecanisraza, se ha determinado que hay afecciones de rganos mo molecular de la funcin inmunoreguladora.(4)
2

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Algunos autores se han dedicado al estudiar la localizacin de genes en el LES y han identificado 3 regiones del
cromosoma 1, el Iq41-Iq44 ya conocidos, el Iq22-Iq23 y
el Iq21. Otras regiones muy polmicas son los cromosomas 6, 14, 16, 18 y 20. En el cromosoma 6 est la regin
involucrada con el Sistema Mayor de Histocompatibilidad (SMH).

pete la enfermedad. Niveles sricos elevados de la prolactina han sido persistentemente detectados en pacientes
lpicos y especialmente en mujeres en edad reproductiva
de la vida. Esto parece jugar un papel importante en la
patognesis de la enfermedad y en el grado de actividad
de la misma.(23)

Se ha identificado la secuencia del polimorfismo en el gen

La contribucin gentica d e esta regin para desarrollar de la prolactina humana que ejerce funcin importante en
LES es muy dbil y el papel del SMH en el LES es ms el linfocito y est asociado a la enfermedad autoinmune.(24)
bien para determinar algunos perfiles de autoanticuerpos antes que representar una enfermedad genticamente determinada.
Factor ocupacional ambiental
La regin I8q21-23 es importante puesto que all se localiza el gen Bcl-2 que est involucrado en la apoptosis,
mecanismo que est implicado en las anomalas de esta
enfermedad. En esta misma regin se encuentra el promotor de la interleucina 10 (IL-10).

Realmente es poco lo que se sabe al respecto El polvo de

silicn, aminas aromticas, hidralazinas, tintes de cabello
y el tabaco han sido involucrados como elementos responsables para desencadenar LES con siguiendo algunos
autores una dbil asociacin.(25) Igualmente ciertos tipos
de metales pesados como el mercurio, parecen inducir
Otros genes han sido identificados y relacionados a la pre- lesiones renales y posteriormente disparadores de la altesencia de manifestaciones clnicas cutneas, produccin racin en la respuesta inmunolgica.
de citocinas, molculas de adhesin, estudiados en amplio
grupo de pacientes dividido por raza y procedencia.(22)
Wallace y Ouismorio publicaron en 1995 una revisin
donde se critica duramente a los procedimientos metodolgicos de dos trabajos realizados en Arizona donde
Factor hormonal
trataron de establecer la relacin causa efecto de la contaminacin ambiental del aire y el agua y un aumento de
La distribucin hormonal estrgeno-andrgeno feme- la incidencia del LES en la zona(26). Hasta ahora es difcil
nino-masculino no explica del todo las diferencias de la vincular en forma directa a factores ambientales como
incidencia de la enfermedad entre los sexos.(13, 17)
responsables para desencadenar el LES.
Para sintetizar las hormonas esteroideas desde el colesterol, se requiere de una cantidad de pasos complejos,
desde el sistema de cdigos genticos CYPI9 para enzimas microsomal aromatosas para convertir la androstenediona a estrona y la testosterona a estradiol, y requiere
P450, Hidroxilacin C2 (CYPIA2 ) e hidroxilacin CI6a
(posible CYP3A4).
Este sistema esta sujeto primero, a efectos de polimorfismo gentico, segundo, a influencias hormonales endgenas y tercero, a agentes exgenos (fenobarbital, dioxn,
cigarrillos, dieta) La menarquia precoz aumenta la exposicin de estrgenos en la mujer, sin embargo un estudio
casos control, revel que la menarquia tarda est relacionada con un aumento del riesgo al LES, y otros dos
estudios no observa ron correlacin edad, menarquia,
riesgo al LES.(13)
Los ciclos menstruales largos estn mayormente influenciados por la progesterona, por tanto menos influencia
al estrgeno y estas irregularidades menstruales deberan
inhibir o desfavorecer la aparicin del LES. Pero autores
sugieren que el LES mismo puede originar irregularidades en las menstruaciones.(13) Recientemente varios trabajos han involucrado a la prolactina como factor importante en el desarrollo de la enfermedad.

Enfermedades infecciosas
Existe la hiptesis que el LES puede ser resultado de una
respuesta aberrante o de una ausencia de control inmunolgico ante la presencia de un patgeno relativamente
comn. Modelos murinos han servido para soportar la
hiptesis de una infeccin comn en un husped genticamente susceptible. Agentes virales como el Virus Epstein-Barr, el citomegalovirus, el herpes zoster y el simple,
pueden permanecer en el husped por perodos prolongados hasta varios aos, aunado a la administracin de
inmunosupresores, puede favorecer a las infecciones,
pero hasta ahora no hay evidencias concluyentes de que
un solo agente infeccioso sea el causante del LES.(13, 27)
Anomalas en respuesta inflamatoria
La interaccin entre la susceptibilidad gentica y los factores ambientales desarrollan anomalas de la respuesta
inmune caracterizada en el LES por: hiperactividad de
los linfocitos B y T, falla de los circuitos de inmunoregulacin, respuesta con formacin de autoanticuerpos y
por formacin del complejo inmune lo que produce la
clnica del LES.(2, 28)

Estos factores genticos, hormonales y ambientales pare- En el Lupus Eritematoso Sistmico los Linfocitos B son
cen no actuar en forma separada, por el contrario debe anormales, existe un aumento de plasmocitos que produexistir alguna manera de interaccin potencial que per- cen inmunoglobulinas que aumentan la activacin poliN 35, Ao 2015

clonal y especificidad de linfocitos B. Muchas clulas son

activadas por autoantgenos especficos de manera que
unos pacientes producen anticuerpos anti ADN simple,
anti ADN de doble cadena, anti Ro, anti RNP, y la base de
esta hiperactividad es desconocida.
El nmero de linfocitos T usualmente disminuyen, probablemente por los efectos de anticuerpo antilinfocticos,
pero los linfocitos T que permanecen tienen capacidad
ayudadora para producir autoanticuerpos lo que sugiere
la persistencia de la autoreactividad de ayuda del linfocito T y ausencia de los mecanismos de regulacin.
En situaciones de activacin del Linfocito T, aumenta el
calcio intracelular y la protena quinasa A El nmero de
linfocitos T que expresan marcadores de activacin estn
aumentados, liberan IL-2 soluble y los receptores de IL-2
estn elevados. Los niveles de IL-2 y IL-2r parecen ser
buenos marcadores de la enfermedad.(1, 2, 28)
Aclaramiento inadecuado del complejo inmune
Los complejos inmunes son transportados por receptores de complementos primarios o por eritrocitos. El nmero de receptores del complemento en la superficie celular est disminuidos en pacientes con LES, de manera
que no son transportados de manera adecuada al sistema
fagocitario mononuclear, que se encarga de eliminarlos
permitiendo que se depositen en los tejidos.

timulando el sistema de activacin transcripcional como

parte de la respuesta temprana del gen y la regin promotora del gen de estimulacin se llama Elemento de Respuesta Estimulada del Interferon (EREI).
Tambin han sido mapeados elementos de consenso en
la regin promotora de genes, que son activados en minutos por el interferon g llamados, Regin de Respuesta
Gamma (RRG ), anteriormente denominado Fcgrl, y la
Secuencia de activacin (GAS) definida con el promotor
de la Protena de Unin del Guanilate (GBP).(31)
Se han identificado con el Sistema de Movilidad Electofortica por Ensayo de Capas (EMSA), tres tipos de
protenas EREI diferentes y una de ellas, la EREI-3 fue
considerada como candidato para factor de transcripcin
activado.
La purificacin de este complejo EREI-3 revel que contiene 4 polipptidos que segn su peso molecular en kd
se denominaron p48, p84, p91, y p113.
Estos difieren en algo en su estructura molecular, cada
una involucrada en la estructura del complejo EREI-3 y
se pueden tambin involucrar en la interaccin con los
componentes del receptor que se convierten en tirosina
fosforilada bajo instrumento de unin.

Ahora es aparente que hay otras molculas p91 parecidas

like, las cuales, su activacin dependen de las citocinas, y
han sido llamadas STAT aludiendo a su funcin de seal
En algunos individuos, el nmero disminuido de recep- de transduccin y activacin de transcripcin
tores est determinado genticamente. La fagocitosis del
complejo inmune depende de los receptores gFc.(29, 30)
Activacin IFN de la protena TSAT
Induccin de una respuesta temprana de genes me- Estos estudios no solo han confirmado el papel de la tirodiante los factores de transcripcin latente de la fosfo- sina quinasa en la activacin de estos complejos de transrilacin de la tirosina
cripcin, sino que sugieren que pueden ocupar toda la
fraccin de la membrana enriquecida. Por tanto, todos
Las citocinas producen una extensa red de interconexin los componentes necesarios en la cascada de sealizacin
de modificadores biolgicos que permite a las clulas res- para activar los factores de transcripcin estn localizaponder de varias formas como el crecimiento, la diferen- dos, adheridos o cerca de la membrana plasmtica.
ciacin y la apoptosis.
Los cambios observados en una clula inducida por las Adems hay un papel potencial de la activacin de la
citocinas, frecuentemente resultan de una nueva, o co- tirosina fosfatasa que es necesaria en la activacin del
dificada ya, expresin de un conjunto de genes de las ISGF3 y del factor de activacin del IFNg (GAF) Aunque
clulas. Algunos de estos genes inducidos son llamados la tirosina fosfatasa se sabe est involucrada en la cascada
genes inmediatos o tempranos dada su rpida activacin de sealizacin regulada por la IL-3, la funcin de la tiro(minutos a horas) sin requerir la sntesis de protenas. sina fosfatasa permanece por dilucidarse.
Los mecanismos por el cual las citocinas y los factores de
crecimiento, interfieren y transmiten seal rpidamen- No hay duda que las Citocinas, los Factores de Crecite desde la membrana celular hasta el ncleo con la in- miento y el IFNs constituyen una importante red de motencin de inducir la activacin transcripcional de estos lculas que inician, mantienen o suprimen la inflamacin
genes han sido de elucidacin controvertido. Ha habido crnica y se debe reconocer la considerable expansin de
aumentos considerables en el conocimiento de la forma, conocimientos en las vas de sealizacin de las citocinas
cmo el IFN activa la transcripcin de los genes de res- en el contexto de activacin de genes con respuesta tempuesta temprana, que ha brindado informacin slida de prana mediante la fosforilacin de la tirosina. Mientras
cmo las citocinas regulan la informacin gentica.
en la mayora de los casos, los genes que son expresados
por esta va de activacin son desconocidos, ahora est
Los IFN a, b, y g son capaces de inducir la formacin de claro que algunos casos de genes como el Fcgrl, el ICAMun cDNA, producto de un conjunto nico de genes, es- 1, reactantes de fase aguda, el mig y el fos son activados
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transcripcionalmente por la protena STAT y tiene una

importante funcin en una respuesta inflamatoria inmunodependiente. Muy poco se sabe acerca de interacciones entre mltiples citocinas y la respuesta celular con
respecto a la activacin o inactivacin de la va STAT/jak
el cual puede ser tambin estimado como una forma de
desensibilizar.

Gnesis de auto anticuerpos

Un estmulo apopttico (UV, irradiacin, infeccin viral,
estimulacin de receptores de la muerte como el receptor
del TNFa o el Fas) producen activacin de la mquina
apopttica. La susceptibilidad de esta enfermedad debe
estar conferida por factores genticos ambientales, expresin de una molcula y en particular del SMH. Con
la repeticin de los estmulos y la perpetuacin de la exposicin a los autoanticuerpos, se puede activar la cascada de las quinasas y las caspasas dando paso a la fosforilacin, deubiquinitacin o fragmentacin mediada por
caspasas. Los productos apoptticos deben ser eliminados, mecanismo que en el LES puede estar alterado.(8, 33)

La modulacin de la respuesta celular a travs de la va

STAT/jak puede proporcionar una nueva ruta para la
instalacin de teraputicas en las enfermedades crnicas
inflamatorias. Actualmente muchas de las citocinas que
activan la cascada de sealizacin son usadas en la clnica. Entre ellas incluimos el IFN a, b, g, la IL-2, G-CSF,
GM-CSF, EDO y el GH. Algunos de estos agentes suprimen la actividad de la enfermedad caracterizada por una
respuesta inflamatoria crnica.(31)
xido Ntrico y LES
Apoptosis
La descomposicin del DNA en oligonucleosmas durante la apoptosis es la clave en la muerte celular, lo que sugiere que las clulas apoptsicas pueden ser el origen de
los oligosomas circulantes que conllevan a la respuesta
en el paciente lpico.(8) Los queratinocitos, los fibroblastos y los linfocitos de pacientes con LES son altamente
sensibles a la apoptosis inducida por los rayos UV y son
capaces de desencadenar una expresin autoantignica.(8)
Las clulas que actan como nico reservorio de autoantgenos y la exposicin de las clulas al sol puede inducir
a las clulas a la apoptosis y puede perpetuarse.(28, 32)
Modificacin de los autoantgenos durante
la muerte celular
La muerte programada se caracteriza porque produce
cambios morfolgicos tpicos, condensacin cromatnica
y abombamiento de la membrana, que resulta de modificaciones de estructuras proteica nuclear y citoplasmtica. Trae consecuencias de estructuracin enzimtica de
39 protenas que son desintegradas o fragmentadas. 17
protenas apoptticas son autoantignicas o son constituyentes de grandes complejos que contienen las protenas
reconocidas como autoanticuerpo. Por lo menos una de
estas protenas (UI-70Kd) es constituyente de la vescula
apopttica.(8)
La muerte apopttica se divide en cuatro fases:
1. Fase de seleccin (dedicado a receptores de la muerte
como Fas)
2. Fase del sealamiento (cascada protena quinasa)
3. Fase de la ejecucin (activacin de caspasas y nucleasas)
4. Fase de eliminacin o de enterramiento (fagocitosis
por clulas vecinas)
Un defecto en cada fase, especialmente en la ltima, puede resultar en un aumento de la expresin potencial de
autoantgenos. Un aumento de linfocitos y macrfagos
apoptticos han sido reportados en pacientes con LES.
(8, 30, 32, 33)

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El Oxido Ntrico (NO) parece jugar un papel importante

en la fisiopatologa del LES (Lupus Eritematoso Sistmico). El NO puede tener efectos sobre la funcin de los linfocitos en su activacin y proliferacin, estimula la produccin de TNF, que est comprometida con la actividad
de la tirosina quinasa, que a su vez est implicada en los
eventos de sealizacin de los linfocitos, entre otros efectos modificados con la presencia de algunas citocinas.
Los modelos murinos MRL-lpr/lpr excretan ms nitratos y nitritos en la orina comparado con las cepas
control, y estos niveles elevados coinciden con los perodos de crisis.
El xido ntrico parece estar muy vinculado a las manifestaciones neuropsiquitricas del paciente con LES al ser
detectado en lquido cefalorraqudeo como respuesta a la
presencia srica de citocinas inflamatorias como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)(34)
El tratamiento con los inhibidores de la enzima xido ntrico sintetasa, reducen los niveles de excrecin y disminuyen en forma significativa los parmetros clnicos, de
laboratorio e histopatolgicos.(35, 36)
El estudio de todos los elementos que estn involucrados
en la etiopatogenia del Lupus Eritematoso Sistmico brinda esperanza para la teraputica y mejora de las expectativas de la calidad de vida en nuestros pacientes con LES
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Autores
Humberto Riera
Vicente Rodrguez
Maritza Quintero
Alexis Rosas
Luisa Betancourt,
Gladys Colantuoni
Alberto Noguera
Revista Archivos de Reumatologa Vol 12-N1-2004
Se publica con autorizacin de la
Sociedad Venezolana de Reumatologa
venreuma@gmail.com
N 35, Ao 2015