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ACTIVACIN DE LINFOCITOS T CD4+ Y CD8+ EN

NIOS CON HEPATITIS C


Objetivos: Evaluar si las poblaciones de clulas T perifricas en nios con
virus de la hepatitis C crnica (VHC) mostraran signos de activacin /
debilitacin y una respuesta funcional atenuada.
Diseo del estudio: En comparacin con los adultos, los nios con infeccin
por el VHC tienen una mayor tasa de eliminacin espontnea del virus. En los
adultos, el VHC crnico se ha relacionado con el agotamiento de clulas T. Poco
se sabe del estado inmunitario de los nios con VHC. Las clulas
mononucleares de sangre perifrica fueron aisladas de 16 nios con VHC (6
varones, 10 mujeres, con una media de edad de 8,6 aos, rango 2-17), 16
nios control de igual edad y sexo sin infeccin de VHC, y 20 adultos con VHC
crnico. Un anlisis multiparmetro de citometra de flujo se realiz para
caracterizar las diferencias de clulas T a travs de los 3 grupos.
Resultados: Los controles y los nios con VHC tenan niveles similares de
linfocitos T CD4 +, CD8 + y gamma delta. Los nios con VHC demostraron una
disminucin de las clulas T vrgenes en comparacin con los nios de control y
el aumento de la expresin del marcador de activacin / debilitacin tanto en
los T CD8 + y los T CD4 +. Anlisis de factores de transcripcin sugiri
activacin funcional de clulas T en nios con VHC; sin embargo, slo el
subconjunto CD4 + ha aumentado la produccin de citoquinas (interfern
gamma y la interleuquina-2) en comparacin con los nios de control.
Conclusiones: La respuesta del VHC en los nios se caracteriza por varios
cambios en el fenotipo de clulas T. Muchos de estos cambios, como el
aumento de la expresin de clulas T de la muerte celular programada-1, son
similares a las respuestas en los adultos. Es de destacar que la produccin de
citoquinas por las clulas T colaboradoras CD4 + se incrementa en nios con
VHC en comparacin con los nios control de la misma edad y sexo, que
pueden influir en el pronstico a largo plazo en los nios con VHC.

Hasta la fecha, el virus de la hepatitis C peditrica (VHC) ha recibido


relativamente poca atencin, pero con un estimado de 23 000 a 46 000 nios
infectados, que tendr un impacto econmico significativo en los prximos 10
aos. Los nios suelen adquirir la infeccin por VHC a travs de la transmisin
perinatal, mientras que los adultos normalmente adquieren la hepatitis C a
travs del uso de drogas por va intravenosa o una transfusin de sangre.
Cuando los adultos estn infectados de forma aguda por el VHC, tienen una
probabilidad de aproximadamente el 20% de eliminar el virus. La tasa de
transmisin perinatal del VHC es baja; slo el 2%-6% de los nios nacidos de
madres con VHC desarrollan VHC. De estos nios, 25% -40% tendr eliminacin

viral espontneo, por lo general a los 2 aos. Los nios ms grandes,


posteriormente, pueden eliminar el virus antes de la edad adulta, estimado en
una tasa del 6% -12%. Esta mayor tasa de eliminacin espontnea sugerira
que los nios han mejorado los mecanismos de eliminacin viral. Sin embargo,
los pocos nios que estn infectados crnicamente pueden tener una
respuesta inmunitaria relativamente ms dbil, que los mantiene crnicamente
infectados.
En los adultos, la eliminacin del VHC est mediada tanto por el sistema
inmune innato y el sistema inmune adaptativo. La respuesta inmune
adaptativa a HCV es impulsado por las clulas T, los anticuerpos no son
protectores. La eliminacin del VHC se ha correlacionado con la proliferacin
enrgica de las clulas T colaboradoras CD4 + con una produccin concurrente
de interleucina concurrente (IL) -2 y el interfern (IFN) gamma. Al inicio, el
desarrollo sostenido de la respuesta de clulas T CD4 + es crtica para
eliminacin viral, mientras que las respuestas dbiles de las clulas T CD4 +
especficas para el VHC se observan en la infeccin crnica. La ayuda de CD4
durante la infeccin aguda por el VHC es esencial para la recuperacin
espontnea porque los linfocitos T citotxicos de inicio (o refuerzo) en
presencia de la ayuda de CD4 son un factor crtico en el desarrollo de una
respuesta protectora. La infeccin crnica por VHC se caracteriza por una
alteracin del linfocito T citotxico (CD8+) del VHC que no es capaz de
controlar la replicacin. Las clulas T citotxicas juegan un papel importante en
el control del virus durante la resolucin de la infeccin espontnea, sin
embargo, estas clulas se desarrollan un estado agotado durante el inicio del
estado crnico. En los adultos con VHC, las clulas CD4 + y CD8 + muestran un
aumento de la expresin de marcadores de activacin / desactivacin como la
muerte celular programada-1 (PD-1). PD-1 est implicada en la regulacin a la
baja de la respuesta inmune y la unin de su ligando expresado en las clulas T
como resultado la inhibicin y su expresin se asocia con la persistencia viral.
Otros varios receptores coinhibidores de clulas T han sido recientemente
asociado con el agotamiento de las clulas T incluyendo inmunoreceptor de
clulas T con dominios de inmunoglobulina e inmunorreceptores inhibitorios
basados en tirosina (TIGIT).

DISCUSIN:
Poco se sabe respecto a la situacin de las clulas T de los nios con infeccin
crnica por el VHC. Los nios parecen experimentar un curso clnico atenuado
de la infeccin en comparacin con los adultos. En los adultos, la respuesta
inmune adaptativa a HCV es impulsado por las clulas T. Respuestas de las
clulas CD8 + citotxicos y CD4 + colaboradores altamente funcionales son
crticos para la resolucin de la infeccin. Por el contrario, la infeccin crnica

por el VHC se caracteriza por respuestas deterioradas o agotadas de clulas T


demostrando un incremento de la expresin de marcadores de activacin /
debilitacin como la EP-1.
En los nios, hay datos limitados que
sugieren que las respuestas de clulas T perifricas son modulados por la
exposicin al VHC en el tero o la infeccin crnica por el VHC. Sin
embargo,
solo uno de estos estudios inluyeron un grupo control no infectado con la
misma edad y sexo para la comparacin con un grupo de nios con VHC
crnico.
Se cree que las respuestas inmunes en los nios sean reducidas
en relacin con los adultos y las diferencias relacionadas con el sexo ocupan un
lugar destacado en la vida temprana; por lo tanto, la inclusin de un grupo
control apropiado es de particular importancia.
Con base en la evidencia de
los adultos con infeccin crnica por el VHC y los limitados datos disponibles
para los nios, nosotros hipotetizamos que las poblaciones de clulas T
perifricas en nios con infeccin crnica por el VHC mostraran signos de
activacin / debilitacin y una respuesta funcional atenuada en comparacin
con la edad y el sexo en comparacin de los nios del grupo control.
En el presente estudio, hemos caracterizado poblaciones de clulas T
perifricas en 16 nios con VHC y controles de la misma edad y sexo. Se
encontr que la infeccin por VHC en nios induce varios cambios en el
fenotipo de clulas T.
Se activaron las clulas tanto CD4 + y CD8 + como
se evidencia por los niveles ms bajos de clulas vrgenes y aumento de la
expresin de PD-1 y TIGIT en comparacin con los nios de control.
Muchos
de estos cambios, como el aumento de la expresin de PD-1, son similares a
las respuestas observadas en adultos con VHC.
Cabe
sealar
que
la
regulacin positiva de TIGIT en las clulas T en los nios con VHC es atenuada
en comparacin con los adultos, que pueden contribuir al aumento de la tasa
de eliminacin viral observada en los nios. Alternativamente, el algo
disminuido fenotipo de activacin / debilitacin podra ser reflejo de la duracin
de la infeccin. Debido a la limitada disponibilidad de muestras de nuestras
cohortes de nios, slo se examin la expresin de un nmero limitado de
antgenos de activacin / debilitacin de las clulas T.
Giovannetti
et
al
tambin encontr evidencia de la activacin de clulas T con una mayor
expresin de Fas y HLA-DR en ambos subconjuntos CD4 + y CD8 +.
Sin
embargo, a diferencia de nuestros resultados, demostraron una disminucin de
linfocitos T CD8 + vrgenes, pero no de CD4 +.
Estas diferencias podran
estar relacionados con el tamao de la muestra.
Nuestros
datos
proporcionan evidencia de la activacin global de las clulas T perifricas y
sugiere que la deteccin integral de marcadores coestimuladoras en el futuro
puede proporcionar informacin valiosa sobre el estado inmunitario de los
nios con VHC.