DISEO DEL CICLO DE LIOFILIZACIN DE UNA FORMULACIN DEL

DIPPTIDO L-LEUCIL-L-ALANINA BASADO EN SUS PROPIEDADES

TRMICAS.

1. Qu es liofilizacin?
La liofilizacin es un proceso comnmente

utilizado

para

la

estabilizacin a largo plazo de las sustancias inestables en agua

y sensibles a las altas temperaturas.

2. Cul es el procedimiento de liofilizacin?

Se

produce

en

tres

etapas

principales:

la

congelacin,

sublimacin o secado primario, y la desorcin o secado

secundario.
Durante la congelacin, la mayor parte del agua en el producto
es convertido

en hielo, prcticamente logra la inmovilizacin

completa del sistema. La microestructura se forma durante este

paso que determina principalmente la calidad final de la
estructura del material y liofilizado tambin. El hielo se elimin
adicionalmente por sublimacin durante el secado primario.
Este paso requiere la disminucin de la presin de la cmara
por debajo de la presin de vapor del hielo (que es dependiente
de la temperatura) en la parte delantera de la sublimacin. El
agua que queda en la estructura al final de la etapa de
sublimacin (5-20%) se elimina durante la etapa de secado
secundario. Esta ltima se aplica a temperaturas superiores
suficientes

para

garantizar

la

desorcin

de

agua

de

la

estructura, pero sin comprometer la integridad del producto [10,

11].

Metodologa para el diseo del proceso de Liofilizacin:

La

congelacin

sublimacin

de

seguridad

(TSP-S)

las

temperaturas se determinaron de acuerdo con los resultados

obtenidos en los estudios de caracterizacin. El TSP-S se fij en
aproximadamente 3 C por debajo del valor TC determinado
previamente [8, 23].
La temperatura de la bandeja (TS) y la presin de la cmara
(PC; mbar) se mantienen estables durante el secado primario.
Puesto que el equipo no tiene dispositivo de temperatura de
medicin manomtrica (MTM), la temperatura de la estantera
se ajust a un valor similar al TC. Con ello se pretenda
garantizar que el valor TC no poda ser superado durante el
secado primario. PC se calcul de acuerdo con la ecuacin 1 y el
valor de ajuste se control mediante la aplicacin de una
inyeccin calibrada de aire seco en la cmara. La temperatura
del producto (TP) y fue sustituido por TSP-S para obtener un
valor de la presin ptima en condiciones de garantizar la
seguridad y la eficiencia del proceso de [8, 25, 26].
La etapa de secado secundaria se estableci mediante el
calentamiento de la plataforma a una velocidad de 0,4 C / min
hasta llegar a 30 C, que el valor mantenido hasta que la
temperatura

de

todos

los

productos

super

10

C.

Posteriormente, temperatura de la bandeja se aument a 37 C,

con base en los resultados obtenidos en los estudios anteriores
de estabilidad acelerada del liofilizado (7 das, 37 2 C). No
hay alteraciones significativas se detectaron en el rendimiento
del sistema de deteccin (datos no mostrados). La presin de la
cmara no se control durante este paso.
Liofilizacin a escala industrial de la componente dipptido Lleucil-L-alanina.

El lote se someti a liofilizacin compuesto 7600 viales

distribuidos en 22 bandejas, que representa aproximadamente
el 85% de la capacidad liofilizador Usifroid SMH-200. Los viales
se llenaron con 0,5 ml de cada uno. Los tres sensores de
temperatura Pt100 se colocaron en viales situados en diferentes
estantes. Los criterios de aceptacin, seguida de demostrar la
validez

eficacia

de

los

procedimientos

de

liofilizacin

diseados consisti en la obtencin de tres lotes consecutivos

que cumplen las especificaciones de calidad.

3. Para qu se aplic la tcnica?

Para la obtencin de L-leucil-L-alanina.
El sistema para la deteccin de la fenilcetonuria en recin
nacidos, se produce en el Centro de Inmunoensayo. La L-leucilL-alanina, uno de los componentes del diagnosticador, requiere
ser liofilizado debido a su limitada estabilidad en solucin
acuosa. La utilizacin de las tcnicas de Anlisis Trmico
Diferencial/Impedancia y la liomicroscopa permitieron definir
que en la liofilizacin de este reactivo, la congelacin requiere
ser realizada a temperaturas inferiores a 30 C, mientras que
en el secado primario la temperatura del frente de sublimacin
no puede sobrepasar el valor de temperatura de colapso (TC) de
18.9 C. La liofilizacin de tres lotes a escala industrial,
ejecutada con el procedimiento diseado segn los resultados
de las determinaciones previamente descritas, garantiz la
obtencin de un producto acorde a las especificaciones de
calidad, con una reduccin del 32 % en el tiempo total del ciclo.