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HIPERGLICEMIA
Farmacologa de la
Diabetes Mellitus
COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
SINDROME
METABOLICO
COMPLICACIONES
MACROVASCULARES
RETINOPATIA
ENFERMEDAD
ENFERMEDAD
NEUROPATIA
ARTERIAL
CORONARIA
CEGUERA
PERIFERICA
IAM
20 veces
NEFROPATIA
ESTENOSIS 2-5 veces
CAROTIDEA
IRC TERMINAL
ACV
25 veces
PIE DIABETICO
2-3 veces
AMPUTACION
40 veces
DEFINICIN
Algunas cel.
perdidas
Pncreas
TGI
Adipositos
Insulina
glucosa
Plasmtica
Receptores
Insulina
Colesterol
Triglicridos
Msculo
Hgado
Cerebro
Corazn
Insulina - fisiologa
Pncreas
Pncreas
TGI
No Insulina
Insulina
Glucosa
Adipositos
TGI
Lipasas
1. Glucosa
Msculo
2. Acidos
grasos
3. acido acetoacetico
Colesterol
Trigliceridos
Hgado
Cerebro
Corazn
Adipositos
Usados
como
energa
Msculo
Cerebro
Receptores
Insulina
Corazn
Hgado
Bueno* Aceptable
Glucemia (mg/dl)
. Ayunas
. Postprandial
HbA1 (%)
HbA1c (%)
Glucosuria (%)
Colesterol total (mg/dl) HDLcolesterol(mg/dl)**
Trigliceridos (mg/dl)
Indice masa corporal
H:
M:
Tensin arterial (mm Hg)
Tabaco (n cig/da)
Malo
> 140
> 180
<8
< 6.5
0
< 200
> 40
< 150
< 9.5
< 7.5
< 0.5
< 250
> 35
< 200>
> 9.5
> 7.5
> 0.5
> 250
< 35
> 200
< 25
< 24
< 27
< 26
> 27
> 26
* Esta es la meta ideal, pero en algunos pacientes puede ser difcil, imposible o innecesaria alcanzarla (p.e.
en ancianos). Deben establecerse objetivos individuales para cada paciente.
** En mujeres los valores son 10 mg/dl ms elevados. Si el HDL-colesterol es > 60 mg/dl debe calcularse el
LDL-colesterol, y no ser tan estricto el objetivo de colesterol total si el cociente LDL-colesterol/HDL-colesterol
es < 5. Esto es lo ms probable en las mujeres postmenopasicas
TRATAMIENTO
INSULINO-SECRETORES
Sulfonilureas
Meglitinidas
Ca+
K+
Depolarizacin +
Metformina
Tiazolidinedionas
GLUCOSA
INHIBIDORES ABSORCIN DE CARBOHIDRATOS
INSULINAS
Cristalina
NPH
Anlogos
TERAPIAS EMERGENTES
AMINOCIDOS
METABOLISMO
INSULINO-SENSIBILIZADORES
K+
cierra
(ATP)
(ADP)
(Ca++ )
PROINSULINA
INSULINA + PEPTIDO - C
K+
GLUCOSA
AMINOCIDOS
METABOLISMO
Depolarizacin
Efectos adversos:
Hipoglucemia.
Ganancia de peso
Consideraciones al tratamiento:
Funcin renal
Enfermedades cardiovasculares (relacin con infarto de miocardio, estudio
UGDP)
K+ NO
cierra
(ATP)
(ADP)
SULFONILUREAS:
(Ca++ )
PROINSULINA
INSULINA + PEPTIDO - C
Efecto de Sulfonilureas
No es Dosis-Dependiente
SULFONILUREAS
Diabetes
Cardioselectividad
Insulino-Secretores
GLITINIDAS: repaglinida/nateglinida
Estimula la secrecin de la insulina a nivel de la clula beta
pancretica.
350
Relacin (-cell/ACP)
300
Cambios desde la lnea de base en rea bajo la curva AUC (08 semanas de tratamiento
Insulina (pmol/l)
300
12 horas) luego de
200
150
100
200
50
0
50 Meal
Meal
Meal
10
17
BIGUANIDAS:
Algunos principios activos han estado cuestionados por su relacin con cuadros
de acidosis lctica (FENFORMINA, BUTFORMINA), pero el riesgo con la
METFORMINA es muy bajo (0.03 por 1000).
150
100
50
0
250
311
250
Secrecin Insulnica:
Nateglinida vs. Glibenclamida
Metformina y Glibenclamida
Glibenclamida
Metformina
Glicemia
en Ayunas
Metformina + Glibenclamida
Semanas de Seguimiento
HbA1c
Hb Glicosilada A1c
Glibenclamida
Metformina
Metformina + Glibenclamida
Semanas de Seguimiento
0,0
Gastrointestinales
diarrea, molestias abdominales, nuseas, sabor
metlico, anorexia
Menor absorcin de vitamina B12 y Acido Flico
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
p<0.001
vs. placebo
Otras
Davis SN, et al. , en Goodman & Gilman Las Bases Farmacolgicas de
la Teraputica, 9na Ed p 1581. McGraw-Hill Interamericana, 1996.
% Pacientes
30
20
10
0
Placebo
500
1000
1500
2000
Convencional
Insulina
Clorpropamida
8 Glibenclamida
Metformina
6
0
2500
ukpds
10
% pacientes
p = 0.0055
20
Glafornil XR
205
1383
p = 0.0004
30
Glafornil
N 205
Dosis 1235
Media
(mg/da)
10
2
4
6
8
Aos desde Randomizacin
10
Insulina
Convencional
Clorpropamida Metformina
Glibenclamida
0%
0
Cualquier
evento
Diarrea
Nuseas Dispepsia
ConstiDolor
pacin abdominal
Distensin
abdominal
Flatulencia
-5
ukpds
2
4
6
8
Aos desde Randomizacin
10
Porcentaje de Pacientes
50
40
Convencional
Metformina
GRAVES
30
4
20
2
10
0
0
0
ukpds
TIAZOLIDINEDIONAS
10
10
ROSIGLITAZONA:
La FDA ha aprobado su utilizacin en monoterapia y en combinacin con
METFORMINA, tambin puede darse junto con sulfonilureas o INSULINA.
Insulino-Sensibilizadores
Actan en Distintos Niveles
Inhibidores de -Glucosidasas:
Efecto en la Glicemia Post-prandial
Absorcin normal de carbohidratos
Sin Acarbosa
Acarbosa bloquea la absorcin proximal
Glicemia (mg/dl)
Con Acarbosa
Duodeno
140
Alimentacin
Ilen
Placebo
Acarbosa
*
120
100
80
30 0
* P <.05
Yeyuno
60
120
180
240
Tiempo (min)
Incretinas
Inyectable
Hipoglicemias (+ SU)
Baja de peso significativa
Nuseas leves a moderadas, dosis-dependientes
Secrecin e Inactivacin de
GLP-1
Alimento
Liberacin
Intestinal de
GLP-1
Oral
Baja incidencia de hipoglicemias
No baja de peso
No nuseas
GLP-1 (7-36)
Activo
T1/2 = 1 a 2
min
DPP-4*
* Dipeptidil
Peptidasa 4
Drucker DJ. Diabetes Care 2003; 26: 2929.
GLP-1 (9-36)
Inactivo
(>80% del pool)
RELAJARSE
DESCANSAR
OLVIDAR
PROTEJERSE
COMER
Pagotto U, 2004.
10
Pagotto U, 2004.
11
ESTRUCTURA de la INSULINA
Pro-Insulina
Endoproteasas
INSULINA
Descubierta
Estructura
Sntesis
1922
1960
1963
12
Insulina
150
70
125
50
100
30
75
10
8am
12pm
12am
Insulinemia (uU/ml)
Glicemia (mg/dl)
Correlacin Glicemia-Insulinemia
glicemia
insulinemia
13
10
10
15
15
10
15
20
10
15
20
20Asp Sustitucin
20
25
28 29
30
Lys Pro
30
Extensin
25
Arg Arg
Insulina Glargina
Mecanismo de liberacin
The mechanics of sustained release1,2
Protracted action3
14
10
12
14
16
18
20
22
24
Horas
Adaptado de Hirsch IB. N Engl J Med. 2005; 352: 174.
15
Insulinas
ACCIN, HORASb
Apariencia
Proteina
agregada
ZINC
mg/100 U
BUFFERa
Inicio
Peak
Duracin
Regular
(cristalina)
Clara
No
0.01-0.04
No
0.3-0.7
2-4
5-8
Semilenta
Turbia
No
0.2-0.25
Acetato
0.5-1.0
2-8
12-16
NPH (isofana)
Turbia
Protamina
0.016-0.04
Fosfato
1-2
6-12
18-24
Lenta
Turbia
No
0.2-0.25
Acetato
1-2
6-12
18-24
Tipo
Rapida
Intermedia
Lenta
Ultralenta
Turbia
No
0.2-0.25
Acetato
4-6
16-18
20-36
Protamina zinc
Turbia
Protamina
0.2-0.25
Fosfato
4-6
14-20
24-36
OBJETIVO TERAPEUTICO
Conseguir un buen control de la diabetes, basndose en los siguientes
criterios:
energa, bienestar, fuerza y peso normales;
ausencia de hipoglucemia;
no debe existir glucosuria o sta debe ser mnima despus de las
comidas;
los niveles de glucemia en ayunas y despus de las comidas han
de ser los apropiados:
4-6 mmol/l en ayunas,
8-12 mmol/l 1-2 horas despus de las comidas,
6-8 mmol/l 3-4 horas despus de las comidas
los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) deben estar
en el intervalo normal.
16
Nathan D, et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963. Diabetologia 2006; 49: 1711.
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18