BQ 19

Dr. G. Castao

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Todos los trastornos del mtb de aa, excepto la PKU no venan en el CD y en su presentacin vena una
simple Diapo con la ruta metablica alterada, lo cual significa que he tenido que hacer unos apuntes de
novo a partir de los libros; menudo trabajazo En cuanto a los trastornos de los HC, los explic en unos
7 minutos, as que no entr en profundidad; he puesto lo que vena en el CD, que es un poco ms
completo

I)

Continuacin de TRASTORNOS DEL MTB DE aa

1.- PKU
2.- ALCAPTONURIA (o Enf de la orina oscura)
Se debe al dficit hereditario del enzima cido homogentsico dioxigenasa. Se
acumula c homogentsico:
- se excreta en grandes cantidades en la orina. Su oxidacin, al dejar la orina en
reposo hace que sta adquiera un color oscuro (Enf de la orina oscura).
- da lugar a la formacin de polmeros de benzoquinoactico, los cuales se
depositan en el cartlago originando su oscurecimiento (ocronosis) y artritis en
adultos. En nios la Enf es asintomtica.
Esta Enf fue descrita por Garrod en 1908, quien propuso acertadamente que se deba
al dficit de un gen que controla la degradacin normal de los compuestos
aromticos.
3.- ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE (MSUD)
-

Enf de h.a.r.
Su frecuencia vara segn las poblaciones:
o 1/150.000 en la poblacin general
o 1/176 en la poblacin menonita
Esta Enf se detecta con las pruebas de screening neonatal, al valorar los aa en
plasma y orina. El defecto enzimtico se puede demostrar en leucocitos o
fibroblastos.
Sin tratamiento (dieta), es letal. El tto consiste en una Dieta proteica modificada
(supresin de los aa ramificados de la dieta),
La degradacin de los aa ramificados: Leucina, Isoleucina y Valina se inicia
con una transaminacin, seguida de una descarboxilacin oxidativa de los
respectivos cetocidos. Esta ltima reaccin la lleva a cabo un complejo
multienzimtico den complejo - cetocido DH de los aa ramificados (BCKD),
que tiene una estructura y un mecanismo similares a los de los complejos
piruvato- DH y -cetoglutarato DH.
Este complejo enzimtico tiene 3 componentes catalticos:
o E1 (descarboxilasa): usa pirofosfato tiamina (TPP) como cofactor.
o E2 (aciltransferasa)
o E3 (DH)

La Enf se debe al dficit del complejo - cetocido DH de los aa ramificados

(BCKD).
El dficit de tiamina produce el mismo efecto (pues E1 usa TPP como cofactor).
El dficit de este cofactor alterara la funcin de BCKD, pero tb del de la
piruvato DH y -cetoglutarato DH, pues tb usan TPP como cofactor.
Este dficit enzimtico produce una elevacin en plasma y orina de los aa
ramificados y sus correspondientes cetocidos. El acmulo de los cetocidos en
la orina produce un olor caracterstico a azcar quemado (jarabe de arce).
La Enf cursa con un retraso mental (RM) grave.

4.- TRASTORNOS DE CIDOS ORGNICOS

En realidad la Enf de la orina con olor a jarabe de arce tb se incluye dentro de este
apartado.
Acidemias orgnicas es el nombre genrico para los trastornos del mtb de los cidos
orgnicos (cidos carboxlicos), que son metabolitos resultantes del mtb de los aas, HC
y lpidos, y que se acumulan en el organismo.
Son consecuencia de trastornos de diversas vas, como p.ej:
- catabolismo de los aas ramificados (Enf de jarabe de arce)
- mtb del propionil CoA (acidemia propinica): dficit de la propionilCoA
carboxilasa. Esta Enf tb se den hiperglicinemia cetsica
- acidemia metilmalnica: dficit de la metilmalonilCoA mutasa
- acidemia isovalrica
- ac lctica
- ac glutrica
Clnica: estas Enfs suelen debutar precozmente en el RN, despus de iniciar la
alimentacin, como Enf metablica aguda con acidosis metablica severa (por
elevacin de los cidos orgnicos especficos de cada trastorno): vmitos, hipoglucemia,
hiperamonemia (no confundor con un defecto del ciclo de la urea; aqu la
hiperamonemia es el resultado de la inhibicin de la carbamilfosfato sintetasa),
cetonuria. Se produce deterioro neurolgico progresivo e incluso, la muerte.
Diagnstico: se basa en la deteccin de cidos orgnicos elevados en la orina mediante
cromatografa de gases.
Tratamiento: restriccin proteica, con retirada de la dieta de los aas responsables. El tx
heptico tiene xito en algunos casos.
El pronstico a largo plazo es bastante malo.

5.- TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE METIONINA Y CISTENA

Homocistinuria
Trastorno hereditario debido al dficit de cistationina sintasa o de metionina sintasa. En
muchos casos, la escasa actividad enzimtica se debe al dficit de cofactores como la vit
B6 o la cobalamina (B12) y folato.
La homocistena que se acumula ocasiona alteraciones esquelticas, luxacin del
cristalino (interfieren la sntesis del colageno), tromboembolia y RM.
Relacin de la homocistinuria- aterosclerosis (ATO)
- Se considera que niveles altos de homocistena pueden ser un FR para la ATO en
base a dos hechos:
o Algunos pacientes con ATO tienen niveles elevados de homocistena en
sangre
o Los pacientes afectados de homocistinuria sufren prematuramente
enfermedades vasculares.
- Existen pruebas de que la homocistena puede alterara la funcin del endotelio,
lo cual favorece la aterognesis. Adems dificulta la accin antitrombtica del
NO y favorece la oxidacin de las LDL.
- En la mayora de los pacientes con ATO, la hiperhomocistinemia no se debe a un
dficit enzimtico, sino a una ingestin escasa de folatos y de vit B, que da lugar
a un aumento del riesgo coronario. Este dficit de folatos y vit B es comn en
poblaciones de alto riesgo (ancianos, fumadores).
En aquellos casos en que la homocistinuria se debe a un dficit de cobalamina, el
trastorno se manifiesta como homocistinuria combinada con aciduria metilmalnica,
debido a la disminucin de la actividad enzimtica de la metilmalonilCoA mutasa (pues
este enzima tb utiliza como cofactor vit B12 en forma de adenosil-cobalamina).
Adems en el dficit de vit B12 se produce anemia perniciosa.
Por tanto el dficit de vit B12 ocasiona:
- homocistinuria
- aciduria metilmalnica
- anemia perniciosa
II)

HIPERAMONEMIAS

Las causas de hiperamonemias son variadas, siendo las alteraciones hepticas generales
el origen ms frecuente. Las alteraciones del ciclo de la urea y algunas academias
orgnicas son alteraciones poco frecuentes.
Ciclo de la urea: la urea es un compuesto no txico, hidrosoluble y fcilmente
excretable por el rin, que sirve para eliminar el nitrgeno procedente del
catabolismo de los aas, evitando la acumulacin de compuestos nitrogenados txicos
para el organismo como el NH4+. La urea se sintetiza en el hgado, a travs de un
proceso cclico que consta de 5 reacciones enzimticas, de las cuales dos de ellas
transcurren en el interior de la mitocondria y el resto en el citoplasma. El Nacetilglutamato (NAGA) es un activador de la carbamilfosfato-sintetasa (CPS).

Las enfermedades del ciclo de la urea pueden deberse a varios dfitis enzimticos:
- dficit de carbamil-fosfato sintetasa (CPS)
- dficit de la sntesis del activador alostrico de la CPS, N-acetilglutamato debido
al dficit de NAGlu sintasa
- dficit de cualquiera de las enzimas del ciclo propiamente dicho:
o OTC (ligado a X) (es el de mayor incidencia)
o Argininosuccinato sintetasa
o Argininosuccinato liasa
o Arginasa
Estos dficits dan lugar a distintos cuadros clnicos con un denominador comn: la
hiperamonemia, que produce dao cerebral y se manifiesta con vmitos, estupor y
coma.
Todas, menos el dficit de ornitina transcarbamilasa (OTC) (ligada al sexo), son Enfs
autonmicas recesivas.
Mecanismo de toxicidad del amonio en la hiperamonemia:
1.- El amonio en cantidades elevadas es utilizado por la glutamina sintasa para sintetizar
glutamina a partir de glutamato, originando un dficit de ste en el SNC. La deplecin
de glutamato tiene graves repercusiones por ser un NT y precursor de otro NT (GABA).
2.- El amonio se incorpora al -cetoglutarato para formar glutamato y ello supone la
retirada de un intermediario del ciclo de Krebs y, por tanto, un dfcit energtico.
Diagnstico
El dx se establece por la presencia del sustrato del enzima deficitario en plasma u orina
(citrulinemia, argininemia, acidemia argininosuccnica). El dficit de CPS o de OTC no
muestran cambios plasmticos ni urinarios; su dx se realiza por exclusin de otras
causas. El dficit de OTC puede deducirse por la presencia de aciduria ortica.
III)

TRASTORNOS DE LOS AGs

Trastornos de la -oxidacin
Se trata de Enfs que pueden ser muy graves y que aparecen cuando el paciente se
somete a ayuno. Suelen manifestarse con hipoglucemia en el ayuno con bajos cuerpos
cetnicos en plasma y orina (en una hipoglucemia por otras causas, los cuerpos
cetnicos aumentaran).
Uno de los trastornos ms frecuentes es el dficit de acil CoA DH de AGs de cadena
media (MCAD) (AGs de 6-10C). Puede producir desde muerte sbita en nios hasta
cursar de forma asintomtica en adultos. Su dx es difcil y se basa fundamentalmente
en:
- hipoglucemia con niveles bajos de cuerpos cetnicos en orina y plasma
4

niveles altos de AGs libres en plasma y cuerpos cetnicos (3-OH-butirato y

acetoacetato) bajos en relacin con los AGs.

IV)

TRASTORNOS DEL MTB DE HIDRATOS DE CARBONO

RECUERDO BIOQUMICO
El glucgeno es un polmero de glucosa con enlaces Alfa (14) y ramificaciones cada 8-12 residuos en
alfa (16) en un 5%.
SNTESIS: Se realiza en el hgado. La glucosa entra en el hepatocito por el transportador Glut 2.
Gk

pgm

G G6P

udpg pirofosfolilasa

G1P

glucgeno sintasa

UDPG

enlaces a(14)

La glucogeno sintasa se fosforila hasta en 7 puntos, de modo que se inactiva; se activa por G6P.
Para formar los enlaces alfa(16) interviene el enzima ramificante.
DEGRADACIN: (intervienen fosforilasa,E.Desramificante,PGM,G6Pasa)
1. Va hidroltica: Hidrlisis de alfa(14) y alfa(16) por medio de una molcula de H2O.
2. Va lisosomal: Por la alfa-Glucosidasa cida, que es una exoglucosidasa, es decir, quita residuos
glucosa de los extremos alfa(14) y alfa(16). Es una va poco activa.
3. Va fosforoltica 90 %. El enzima es la Glucgeno fosforilasa para los enlaces alfa(14) que utiliza
Pi para romper el enlace. Da G1P que no escapa del Hepatocito.
La G1P pasa a G6P por la PGM y sta por la G6Pasa a glucosa.
Para la degradacin de glucgeno cerca de los puntos de ramificacin alfa(16) el enzima
desramificante interviene cuando quedan 4 residuos, corta tres y los lleva al extremo no reductor( es la
actividad oligo 1-4 glucantranferasa). Despus por la actividad amilo 1-6 glucosidasa quita el residuo que
queda. La glucgeno fosforilasa tambin se fosforila (por la fosfatasa kinasa) de modo que se activa.
Control hormonal:
-Si disminuye la glucosa se libera glucagn, el cual en el hgado se une a su receptor aumentando el
AMPc y se pone en marcha la cascada glucogenoltica: Se activa la PKA que fosforila a la fosforilasa
quinasa b y la transforma en fosforilasa quinasa a que produce la degradacin de glucgeno.
-Tamben se puede activar la glucogenlisis por medio de catecolaminas: aumenta la adrenalina que
aumenta el calcio, el cual es un activador alostrico de la fosforilasa quinasa ( une calcio la subunidad
delta). La fosforilasa quinasa b pasa a a y se produce la degfradacin de glucogeno.

1.- GLUCOGENOSIS
Enfermedades hereditarias debidas a dficits enzimticos especficos que impiden la
movilizacin de glucosa a partir de glucgeno.
Las glucogenosis se clasifican en:
Tipo
Enzima
deficiente

Localizacin
del dficit

Glucgeno
en el
rgano
Herencia
afectado

Frecuencia

I
Enfermedad de
Von Gierke

II
Enfermedad de
Pompe

III
Enfermedad de
Cori

IV
Enfermedad de
Andersen

Glucosa 6
fosfatasa

Hgado

Amilo-1,4-1,6transglucosidasa
(enzima
ramificante)

Incremento AR
masivo,
estructura
normal

~16%

Generalizado

Cantidad
aumentada,
ramificacio
nes
externas
cortas
Cantidad
normal,
muy largas
las ramas
externas
Aumentada
moderada
mente,
estructura
normal
Cantidad
aumentada,
estructura
normal
Cantidad
aumentada,
estructura
normal
Cantidad
aumentada,
estructura
normal

AR

~22%

AR

2,7%

AR

2,3%

AR

~33%

Generalizada

V
Enfermedad de
Mc. Ardle

Fosforilasa
muscular

Msculo

VI
Enfermedad de
Hers

Fosforilasa
heptica

Hgado

VII
Enfermedad
Tarui
VIII

Fosfofructoquina Msculo
de sa

Fosforilasa
quinasa

~25%

Generalizado
A 1,4glucosidasa
(lisosomal)
Amilo-1,6glucosidasa(enzi
ma
desramificante)

Cantidad
aumentada,
AR
estructura
normal

Hgado

<1%
AR
Ligada al
cromoso
ma X

GLUCOGENOSIS TIPO I (Enf de von Gierke)

*Fisiopatologa: G6P glucosa . Falla la G6Pasa
*Clnica: es grave. Hay sntomas desde los primeros das de vida.
- Hepatomegalia.
- Hipoglucemia no cetsica de corta y larga duracin(2-3 mM).
- Retraso en el crecimiento.
- Ditesis hemorrgica.
- Xantomas.

Obesidad facio-troncular.
Convulsiones.
Hiperlactacidemias(5-10 mM).
Altos niveles de colesterol, cidos grasos y cido rico.

Explicacin a las alteraciones (examen):

- Hay hipoglucemia porque no se obtiene glucosa desde el glucgeno.
- Hiperlactacidemia, porque se acumula lactato al no haber gluconeognesis
- Hiperuricemia, porque el cido rico normalmente se secreta en el rin, pero con
altos niveles de lactato se bloquea la secrecin. Cuando existe hiperlactacidemia >78 mM el transportador que excreta cido rico por el TCP trabaja con lctico en vez
de con rico y se retiene rico.
- Altos niveles de colesterol. No hay gluconeognesis, pero s glucolisis, por lo que se
produce pirubato, que da acetil-CoA, que va a cidos grasos, que van a la formacin
de lpidos y colesterol(Lo que da lugar a cierta obesidad)
- Desde acetil-CoA no se forman cuerpos ctnicos porque el malonil-CoA est alto,
de modo que no se oxidan cidos grasos en la mitocondria(malonil-CoA es un
inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa que mete cidos grasos en la
mitocondria.)
Complicaciones tardas:
- En pubertad puede aparecer gota.
- Adenoma heptico, carcinoma heptico.
- Alteracin renal con proteinuria, glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial e
insuficiencia renal.
*Diagnstico.
Para estas enfermedades hay que medir la actividad enzimtica en los tejidos donde est
la deficiencia. En este caso ser medir G6Pasa en hgado.
- Pruebas funcionales:
a. Glucagn - : Si se da glucagn no aumenta la glucemia pero s el lactato.
b. Galactosa - : No aumenta la glucemia.
c. Inyectar glucosa tritiada que contiene 14C. En la glucolisis por la
fosfoglucoisomerasa se desprende normalmente tritio y en esta enfermedad se
pierde el 14C porque no hay gluconeogenesis(En clase no explico nada +de
estaprueba, viene esta frmula en las transparencias, pero tampoco la explic).
In vivo:(2 3H) /(14 C)Glucosa
d. Lactato, alanina, glicerol, fructosa, sacarosa: no produce glucosa.
*Subtipos(segn donde est el fallo).
- Ia: Falla la enzima hidrolasa.
- Ib: T1 (hay neutropenia).
- Ic: T2.
- Id: T3.
- Iasp: protena reguladora.
T1 y T2 estn en P46(hoy todo se resume en mutaciones en P36 y P46)
*Tratamiento.
Comidas frecuentes. Por la noche se utiliza SNG o almidn no cocinado.
Transplante heptico como nica solucin.
Ya no se hace el sunt porto-cava.
Puede darse CSF contra la neutropenia.

GLUCOGENOSIS TIPO II (Pompe)

*Fisiopatologa: Falla la alfa-glucosidasa cida lisosomal.
El Glucgeno aumenta en todos los tejidos de forma intralisomal.
*Clinica: se distinguen dos formas
Forma infantil: (el nivel de dficit es del 100%, la activida es menor del 2%)
- Progresiva debilidad muscular (disminucin de tono).
- Cardiomegalia, fallo respiratorio.
- Hepatomegalia, pero funcion normal.
- Macroglosia.
- No hipoglucemia ni cetosis.
- Muerte el primer ao.
- Prueba del glucagon + porque la que falla es la via lisosomal.
Forma juvenil: (nivel de deficit lisosomal es del 90%, la actividad es del 10%)
- Dificultad para caminar.
- Distrofia muscular progresiva (segn se va acumulando glucgeno).
- Fallo respiratorio.
- Sin afectacin cardiaca ni heptica aparente.
- Muerte en la 2-3 decada.
*Tratamiento:
- Enzimoterapia: es paliativa pero no curativa.
a)Enzimas de hongos: Aspergillus Nger.
b)Enzimas humanos: manosa 6 P
Los enzimas lisosomales son reconocidos por receptores de manosa y se produce
endocitosis; el problema del msculo es que tiene poca endocitosis.
- Terapia genica
GLUCOGENOSIS TIPO III (Cori) o Dextrinosis.
*Fisiopatologa: Fatla el E desramificante. Se produce dextrinosis.
No aumenta lactato ni cido rico
En realidad no es glucgeno, sino dextrina que no es tan soluble, por lo que precipita y
se produce una reaccin a cuerpo extrao. Es raro que produzca cirrosis.
Hay hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia, miopata, cardiomiopatia.
GLUCOGENOSIS TIPO IV (Andersen)
*Fisiopatologa: Falla el E ramificante. No es glucgeno, sino amilopectina, en el que
solo hay un 2% de enlaces alfa(16).
*Clinica:
Es insoluble, lo que produce cirrosis infantil con hipertensin portal, ascitis y varices
esofgicas. Aparece hepatomegalia en el primer ao de vida.
Muere antes de los 5 aos.
Atrofia (hipotona) muscular, afectacion heptica y posible afectacin cardiaca.
Esplenomegalia.
Es raro ver hipoglucemia .Galactosa +
*Tratamiento: El transplante heptico puede ser efectivo. La terapia gnica en un
futuro ser la solucin.

GLUCOGENOSIS TIPO V (Mc. Ardle)

*Fisiopatologa: Falla la fosforilasa muscular.
El paciente presenta dolor, debilidad y rigidez tras un ejercicio moderado. Tras ese
ejercicio no aumenta el lactato.
Suele comenzar en la 2-3 dcada de la vida.
La creatin kinasa M est elevada en plastma y aumenta con el ejercicio.
Aumenta la aldolasa, la mioglobina y se producen calambres.
La mioglobina puede provocar isuficiencia renal aguda.
*Diagnstico:
-Biopsia muscular.
-Poner un manguito en el brazo y hacer ejercicio con la mano. Si se saca sangre antes y
despus se ve que no se ha generado lactato. En CN cido lctico aumenta en la braquial
y tiende a bajar a los 20 min.
Esta prueba no es especfica porque tambin da este resultado por dficit de fosforilasa
kinasa PGI, PFK-I, E desramificante.
No hay dficit de ATP, aunque en algo deben participar en los calambres. Tambin se
piensa que los calambres son por aumento de Pi que secuestra Ca 2+ (bloquea la
contraccin muscular).
*Tratamiento: No hacer ejercicio y si tiene calambres dar glucosa.
GLUCOGENOSIS TIPOS VI (Hers) y VIII
*Fisiopatologa: Son formas hepticas menos graves.
Falla el sist. de la fosforilasa heptica: la fosforilasa en el tipo VI y una de las 4
subunidades de la fosforilasa kinasa en el tipo VIII. Esta ultima puede ser por:
-Descenso de fosforilasa Kinasa ligada al Cr X.
-Descenso de la fosforilasa kinasa AR.
*Clinica:
Hepatomegalia y retraso en el crecimiento.
No hay hiperlactacidemia ni hiperuricemia.
Ligeras hipoglucemias.
*Dgco:
-Prueba glucagn +_
-Se puede medir la actividad enzimatica en sangre porque el gen esta en los hemates,no
es necesario biopsia heptica.
*Tto: No tiene tto especfico; solo dieta y tto sintomtico.

GLUCOGENOSIS TIPO VII (Tauri)

*Fisiopatologa: Falla la PFK-I (isoenzima muscular).
Es ms grave y menos frecuente.
Aparece en la infancia.
El Glucogeno se degrada hasta G6P. El glucgeno llega hasta 4-5% en musculo.
Ademas al acumularse F6P y G6P se activa la glucgeno sintasa por lo que sube ms el
glucgeno: msculo esta mas lleno de glucgeno que en el tipo V y no se fabrica ATP,
NADH.
*Clinica:
Hay calambres.
En hematies el 50% de la carga enzimtica de PFK-1 es de origen muscular, el otro
50% es heptico. Con 50 % de PFK, la glucolisis est comprometida y existe anemia
hemolitica con reticulocitosis. Aumenta la bilirrubina.
Se hacen diabticos porque la PFK-1 de celulas b el 50% es de origen muscular el otro
50% de origen heptico y tienen menor capacidad glucoltica. Cuando en la madurez
hay mayor demanda de insulina se produce diabetes, mas grave.
*Tto: no mejoran con glucosa.

2.- GALACTOSEMIA
Es una enfermedad que se diagnostica durante la lactancia (no al nacer) y tiene fcil
tratamiento: suprimir la ingesta de galactosa, que impide el desarrollo de al enfermedad.
Metabolismo de la galactosa:
galactokinasa

A)
Galactosa + ATP
galactosa 1 P + ADP
Es una reaccin reversible.Disminuye la accin enzimtica si existe exceso de galactosa
y galactosa 1P.El enzima esta en el cromosoma 17q21-22
Galactosa1Puridiltransferasa

B)
Galactosa 1 P

UDP-Galactosa +
glucosa 1 P
Es una reaccin reversible.Disminuye si existe exceso de G1P, UTP o UDP. Forma
galactosa activada. El enzima esta codificado en el cromosoma 9p13.
UDPGalactosa-4-epimerasa

C)
UDPGalactosa
UDP Glucosa
Es una reaccin reversible. Requiere NAD. Disminuye la accin enzimtica al
acumularse NADH.
UDPGlucosa pirofosforilasa

D)
UDPGlucosa
+ Pi

UTP
+ G1P
Es una reaccin reversible. El enzima no es exclusivo del metabolismo de la galactosa.
Es una etapa para activar la glucosa.
*Clnica:
Hay tres tipos distintos de enfermedad segn fallen las diferentes enzimas implicadas:
- Galactosa1Puridil transferasa (fue la nica que nombr en clase!!) produce:
1.Deficiencias nutritivas
2.Enfermedad heptica.
3.Cataratas.
4.Retraso mental.
10

Galactokinasa:
1.Cataratas juveniles: a partir del primer ao de vida en homocigotos(1/40.000),
posibles cataratas tardias en heterocigotos (1/107), es AR.
2.Exceso de galactosa en orina y galactosemia.
3.no existe retraso mental ni dao heptico.
4.No inanicin ni alteraciones gastrointestinales.
-

UDPGalactosa-4-epimerasa:
Es un enzima importante porque de su actuacin depende la sntesis de
galactocerebrsidos. Al fallar este enzima tiene que existir galactosa en la dieta para
que se sinteticen los cerebrsidos, por lo que aunque se daen el resto de rganos
hay que seguir dando galactosa.
Tiene dos formas clnicas:
a)Leve: epimerasa ausente en eritrocitos y leucocitos pero presente en hgado ny
en fibroblastos. Se acumula Galactosa1 P
b)Grave: epimerasa falla en tejidos, A los 10 das de vida aparece ictericia,
vmitos, disminucin de peso, hipotona, hepatomegalia, galactosemia, galactosuria,
sordera, retraso mental.
*Toxicidad por acmulo de galactosa 1 P y/o galacticol.
- En hgado aumenta galactosa 1P, que se comporta como la fructosa 1 P en la
intolerancia a la fructosa, produciendo:
a) Disminucin del ATP.
b) Disminucin del Pi, por lo que no se produce glucogenolisis.
c) Bloqueo de PGM.
- En cristalino aumenta el galactitol por la aldolasa reductasa, produciendo cataratas.
Para su tratamiento se puede dar 3,3 tetrametileneglutanico, que inhibe la aldolasa
reductasa.
- En rin se produce aminoaciduria por aumento de Galactosa 1 P y Galacticol.
- En cerebro:
a) Acmulo de galacticol que produce dao osmtico
b) Acmulo de Galactosa 1 P por lo que disminuye el ATP.
c) Alteracin del metabolismo del inositol.
- En ovario, atrofia por la toxicidad de la galactosa.
*Diagnstico:
Mediante la medicin de la actividad del enzima.
*Tratamiento:
Suprimir la galactosa de la dieta si se puede. No es posible en el dficit de UDPGalactosa-4-Epimerasa porque es necesario para que se sigan formando cerebrosidos.
3. INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA
Es una enfermedad bastante frecuente, la incidencia es de 1/100.000.El diagnostico es
importante porque tiene tratamiento: suprimir la fructosa de la dieta para impedir el
avance de la enfermedad
Se encuentra en muchos alimentos: miel, fruta, sacarosa(fructosa +glucosa).
Se usa rpidamente al ingerirla por va oral:
- 75% se metaboliza por el hgado (glucosa 50-75%, lactato 20-25%, glucgeno 10%)

11

- 10-20% por va renal

- 5-10% por metabolismo intestinal.
El destino final es la gluclisis.
Recuerdo bioqumico:
fructokinasa

Fructosa + ATP

fructosa 1 P + ADP

Aldolasa B

Fructosa 1P

dihidroxiacetona P +

gliceraldehilo

triokinasa

Gliceraldehilo + ATP

gliceraldehilo 3 P +

ADP

El msculo tiene una hexokinasa, por lo que le sirve cualquier hexosa: si existe glucosa
compite con la fructosa y se introduce y metaboliza ms glucosa que fructosa.
Existen tres trasportadores de glucosa:
- Glut 1: en msculo y tejido adiposo, que se encarga del transporte basal
- Glut 2: en hgado y clula B intestinal
- Glut 4: estimulado por la insulina.
La fructosa acaba dando glucosa, por eso los en diabticos dara igual dar fructosa que
glucosa.
La fructosa es txica en altas dosis porque se transporta rpidamente al interior de la
clula y se acumula al entrar ms rpido de lo que puede actuar la aldolasa b y la
triokinasa, dando tiempo a que se fosforile por la fructokinasa, generndose fructosa 1 P
la cual ya no puede salir de la clula. Esta fosforilacin produce una disminucin del
ATP que se gasta en fosforilar la fructosa entrante. La clula, que queda depleccionada
de ATP no puede mantener las bombas inicas que funcionan gracias al ATP y produce
citolisis. Adems por la toxicidad de la fructosa se produce:
- Hiperuricemia: ATP y GTP son inhibidores del AMPdeaminasa. Al estar
depleccionados no la inhiben y esta enzima permite el paso de AMP en IMP que
aumenta (este participa en la formacin de cido rico).
- Aumento del lactato
- Hipoglucemia: al disminuir el ATP disminuye la gluconeognesis, que implica la
disminucin de la glucemia. F1P disminuye la glucogenolisis porque: a/ no hay
fosfatos en la clula y la glucogenolisis depende de la fosforolisis y b/ la F1P es
similar a la G1P, que es producto de al glucgeno fosforilasa y por tanto la inhibe.
*Fisiopatologa:
Es una enfermedad AR. El gen esta en el Cr 9. Se produce por fallo de la aldolasa b que
existe en hgado, intestino y rin.
*Clnica:
El cuadro clnico consiste en alteracin gastrointestinal, hipoglucemia, shock,
enfermedad heptica y fallo renal.
Si la administracin es aguda:
- Sudoracin.
- Temblor.
- Nauseas, vmitos (por la falta de ATP en el intestino).
- Apata
- Letargo.
- Coma.
- Convulsiones por la hipoglucemia.
Si la administracin es crnica:

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- Poco apetito.
- Vmitos.
- Falta de crecimiento.
- Llanto incesante.
- Irritabilidad.
- Apata.
- Temblor.
- Espasmos.
- Ictericia.
- Distensin abdominal.
- Hepatomegalia.
- Diarrea.
- Edema.
- Ascitis.
- Hemorragia
*Diagnstico:
En orina: aumento de fructosa, glucosa, fsforo inorgnico, cido rico, bicarbonato, lactato,
aminocidos, protenas y potasio.
En sangre:
- Aumento de cido rico, magnesio, fructosa, lactato, bilirrubina, GOT, GPT.
- Disminucin de glucosa, PH, protenas, factores de la coagulacin, potasio.
La mutacin en el exn 5 (cambio de alanina por una prolina) aparece en un 90% de todos los
alelos mutados, pero en el 50% de los homocigotos. Otro, mutacin en el exon 5 muy
frecuente es el cambio de alanina por aspartato, o la deleccin de la leucina 288 en el exn 8.
Entre estas tres mutaciones se abarca casi todos los probables casos, de manera que la
gentica molecular si es posible para el diagnstico.
La biopsia heptica y la cuantificacin funcional enzimtica tambin son opciones
diagnosticas.
Glucagn - .
*Tratamiento:
Evitar la fructosa. Permanecen asintomticos si no la ingieren.
FRUCTOSURIA ESENCIAL
*Fisiopatologa:
Dficit de fructokinasa, por lo que aparece fructosuria al ingerir fructosa. Son pacientes
asintomticos.
*Etiologa:
Es enfermedad AR. Su incidencia es de 1/130.000.
*Diagnostico:
Test del azcar reductor: al darles glucosa oxidasa ms fructosa aparece fructosa en orina,
pero al darles glucosa no hay fructosa en orina.

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