VALIDACIN:

Los criterios de aceptacin se presentan slo como guas y pueden diferir para algunos
productos. Las empresas debe documentar los criterios de aceptacin adecuados para sus
productos en los procedimientos operacionales estndar (POE) pertinentes. Otras
consideraciones pueden ser importantes para formas farmacuticas especiales. El alcance
de la validacin depende de la fase de desarrollo del producto. La validacin completa se
realiza al mismo tiempo que los estudios clnicos de la Fase III. Los estudios de validacin
deben tratar las variaciones asociadas a los tiempos de los perfiles diferentes. En el caso de
productos que contengan ms de un ingrediente activo, se debe validar el mtodo de
disolucin para cada ingrediente activo.
1. Especificidad/interferencia del placebo:
Es necesario para demostrar que los resultados no estn indebidamente afectados por los
ingredientes del placebo, otros frmacos activos o productos de degradacin. El placebo
est constituido por todos los excipientes y recubrimientos (tintas, dispositivos de
sumersin y cubiertas de cpsulas se incluyen tambin cuando corresponda) sin el
ingrediente activo. La interferencia del placebo puede determinarse pesando las muestras
de la mezcla del placebo y disolvindolas o dispersndolas en el medio de disolucin a las
concentraciones que se puedan encontrar durante la prueba. Es preferible realizar este
experimento a 37C comparndolo al 100% del estndar, por la frmula:

100 C( A p / A s )(V / L)
Donde C es la concentracin, en mg por mL, del estndar; AP y AS son las absorbancias del
placebo y del estndar, respectivamente; V es el volumen, en mL, del medio; y L es el valor
declarado, en mg. La interferencia no debe exceder de 2%.
The interference of excipients was tested by performing a dissolution experiment with a
placebo (empty capsule shell containingthe common excipients found in VER extended
release
formula-tions:
<Microcrystalline
cellulose2.24;
Magnesium
stearate2.34;Macrogol 400 2.09; Talc2.21; Starch2.23; Lactose2.28; Gelatin2.21;
Sucrose2.14; Gum acacia2.09; Calcium carbonate2.11; Sodium carboxymethyl
cellulose-2.13>) in the standard dissolution medium (water, pH 3.0). The interference was
calculated and it was found to be 1.03%. The selectivity of the electrode was recorded in
the dissolution medium,Table 2. From these values, we can conclude that none of the formulations excipients interferes with the determination of VER indissolution medium.
2. Linealidad e intervalo
La linealidad y el intervalo se establecen habitualmente preparando soluciones del frmaco,
pudiendo abarcar desde una concentracin inferior a la ms baja concentracin esperada
hasta una concentracin mayor de la concentracin ms alta durante la liberacin. Esto se
puede lograr conjuntamente con la determinacin de exactitud/recuperacin. El esquema
puede alterarse si se utilizan diferentes tamaos de celdas o volmenes de inyeccin. En lo
posible las soluciones se hacen normalmente a partir de una solucin madre comn. Para la
concentracin mayor, la determinacin no debera exceder los lmites de linealidad del
instrumento.
Para mejorar la solubilidad del frmaco se pueden emplear disolventes orgnicos en la
preparacin de las soluciones estndar; sin embargo, a menos que se valide, no se debe
usar ms de 5% (v/v) del solvente orgnico en la solucin final.
Habitualmente la linealidad se calcula utilizando un programa de regresin de cuadrados
mnimos adecuado. Tpicamente, el cuadrado del coeficiente de correlacin (r20,98)
demuestra linealidad. Adicionalmente, la ordenada al origen no debe ser significativamente
diferente de cero.
Calibration curves were created at 6 different concentrations ranging from 4.0 105to 1.0
102mol/L, this covers therange from approximately 16% of the lower labeled VER

dose(120 mg/capsule) and up to 2000% of the highest labeled dose(240 mg/capsule). A

linear relationship was observed between mVand Log molar concentration of VER.
3. Exactitud
La exactitud y la recuperacin por lo general se establecen al preparar muestras mltiples
que contengan el frmaco y cualquier otro ingrediente presente en la forma farmacutica
(p.ej., excipientes, materiales de recubrimiento, cubiertas de cpsulas) con concentraciones
que varan de concentraciones por debajo del rango ms bajo esperado hasta por arriba de
las ms altas concentraciones de liberacin del frmaco.
En casos de poca solubilidad del medicamento, puede que sea apropiado preparar una
solucin madre que consiste en la disolucin del frmaco en una pequea cantidad de
disolvente orgnico (generalmente que no exceda de 5%) y su dilucin a la concentracin
final con el medio de disolucin. Se puede agregar al vaso una cantidad de solucin madre
equivalente a la cantidad declarada, especficamente elegida, en lugar del frmaco en
polvo. De la misma manera, en el caso de concentraciones muy bajas, puede ser ms
apropiado preparar una solucin madre que intentar pesar cantidades muy pequeas. La
medida de recuperacin se encuentra normalmente entre 95% y 105% de la cantidad
agregada. Cuando existen mltiples concentraciones puede ser til emplear matrices o
bracketing.
Un caso especial para la validacin es el procedimiento de la Etapa cida descrito en
Formas Farmacuticas de Liberacin Retardada en Disolucin h711i. Es necesario validar el
lmite de no ms de 10%. Si el compuesto se degrada en cido, la validacin debe tener en
cuenta este factor.
The accuracy was demonstrated by the recovery of known amounts of VER in the
dissolution medium. In the accuracy testthree concentrations were evaluated (104,
103and 102mol/L), where satisfactory results of 99.96% was obtained demonstrating
good accuracy of the method
4. Precisin
RepetibilidadLa repetibilidad se determina repitiendo las mediciones de las soluciones
muestra y/o estndar. Se puede medir al calcular la RSD de inyecciones mltiples o lecturas
espectrofotomtricas para cada solucin estndar o a partir de la exactitud o de los datos
de linealidad.
Precisin IntermediaLa precisin intermedia puede evaluarse para determinar los
efectos de eventos u ocurrencias aleatorias sobre la precisin del procedimiento analtico.
Normalmente esta evaluacin se realiza cuando el desarrollo de la forma farmacutica se
encuentra avanzado. La precisin puede establecerse en el intervalo completo de las
concentraciones del producto. Las variaciones tpicas a considerar en un estudio incluyen
das, analistas y equipo.
Para la evaluacin de la precisin intermedia se recomienda el uso de un diseo
experimental de matriz. En lo posible, la precisin intermedia puede evaluarse empleando
un lote bien caracterizado de un producto farmacutico con estrecha uniformidad de
contenido. En los casos en que no se disponga de un producto bien caracterizado, se
pueden emplear placebos e ingredientes activos para identificar la precisin intermedia.
Los perfiles de disolucin de la misma muestra pueden ser realizados por lo menos por dos
analistas diferentes, preparando cada uno de ellos las soluciones estndar y los medios. Un
tpico criterio de aceptacin es que la diferencia en el valor medio entre los resultados de
disolucin en cualquiera de las dos condiciones que empleen la misma concentracin no
excede un 10% absoluto en tiempos con menos de 85% disuelto y no excede de 5% para
los tiempos por encima de 85%. Los criterios de aceptacin pueden referirse a un producto
especfico y pueden emplearse otros lmites y pruebas estadsticas.
The precision of the method was determined by measuring thepotential of three
concentrations (104, 103and 102mol/L) infive different times of the day (intra-day) and
on five different days(inter-day) and SD was lower than 2.00% (n = 5).

5. Robustez:
El estudio del efecto de cambios pequeos y deliberados en las condiciones de disolucin.
Los parmetros sujetos a variaciones dependen del procedimiento de disolucin y del tipo
de anlisis. Pueden incluir composicin del medio (p.ej., concentracin del tensoactivo o
solucin amortiguadora), pH, volumen, velocidad de agitacin y temperatura. Para anlisis
de HPLC, los para metros pueden incluir la composicin de la fase mvil (porcentaje de
componente orgnico, concentracin de la solucin amortiguadora, pH), velocidad de flujo,
longitud de onda, temperatura de la columna y mltiple columnas (del mismo tipo).

Resumen:

As ISE and spectrophotometric methods are in good agreementsin calculation of dissolution

percent and accurate presentation ofthe dissolution profile of VER, the two analytical
methodologiesdiffer in a number of properties. ISEs offer the advantages of (1)in-line
monitoring of dissolution process, without the need forsample withdrawal and pretreatment;
(2) the sensors are insen-sitive toward most excipients, suspensions, colloidal systems
andUV absorbing compounds; (3) the extended linear range of poten-tiometric methods
gives accurate data at the start of the dissolution,even very low concentrations that are
below the linearity range canbe calculated via NikolskiiEisenman equation; (4) the
miniatur-ized sensors do not disturb the flow in the dissolution medium andthe portability
permits their use as bench-top real-time analyzer orfor in situ measurements; (5)
potentiometry is inexpensive, nondestructive and considered one of the green methods with
no impacton environment as compared to classical methods especially HPLC.The only
limitation of the in-line potentiometric monitoring is thedetection of electrically neutral
drugs since the transfer of thesespecies across the ISE membrane does not involve the
transfer ofan electric charge.

CONCLUSIONES
The good agreement between the dissolution curves obtainedby potentiometry and
spectrophotometry procedures suggests thatin-line potentiometric monitoring of VER
dissolution
is
a
goodalternative
to
classical
analytical
methods
used
for
dissolutionmonitoring. The universal sensor prepared can be converted intospecific
electrode by simple conditioning. The electro-analyticalmethods are the greenest methods
as regard to sample extrac-tion and pretreatment and no solvent consumption. The
proposedpotentiometric method is advantageous over the pharmacopeialspectroscopic and
reported voltammetric methods for dissolutionmonitoring of VER, being inline, green and do
not require samplewithdrawal or pretreatment. Also the simple electrode sensor fabri-cated
in this study represents a simple, cost-effective and sensitivesensor suitable for
determination of VER in dissolution media andin dosage forms.