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Vitamina D
Captulo 1.24.
Vitamina D
1. Introduccin
2. Absorcin de la vitamina D
3. Fotobiognesis
4. Metabolismo heptico y renal de la vitamina D
5. Inactivacin y excrecin de la vitamina D
6. Control de la sntesis y degradacin de vitamina D
7. Fuentes de vitamina D
8. Requerimientos nutricionales de vitamina D
8.1. Ingesta mxima tolerada de vitamina D
9. Mecanismo de accin de la vitamina D
9.1. Receptores de vitamina D
9.1.1. Receptor de membrana del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
9.1.2. Receptor de membrana del calcitriol (VDRmem1,25)
9.1.3. Receptor nuclear del calcitriol (VDRnuc1,25)
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25)
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano y su regulacin mediante
fosforilacin
9.1.3.3. Factores implicados en la regulacin transcripcional por calcitriol
10. Acciones de la vitamina D
10.1. Acciones clsicas de la vitamina D. Homeostasis mineral
10.1.1. Intestino
10.1.2. Hueso
10.1.3. Rin
10.2. Acciones no clsicas de la vitamina D
10.2.1. Efectos de la vitamina D sobre la proliferacin celular, la diferenciacin
celular y la apoptosis
10.2.1.1. Cncer
10.2.2. Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
Objetivos
n Conocer y comprender el metabolismo de la vitamina D.
n Saber las necesidades nutricionales de la vitamina D y los alimentos ricos en esta vitamina.
n Conocer las formas moleculares activas de la vitamina D y relacionarlas con su mecanismo de accin.
n Describir el efecto de la vitamina D sobre la homeostasis mineral, identificar los rganos diana y conocer
los mecanismos de regulacin.
n Conocer las acciones de la vitamina D sobre la diferenciacin y la proliferacin celular. Relacionar estas acciones
con la posible utilizacin de anlogos de la vitamina D en el cncer.
n Estudiar las acciones de la vitamina D sobre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema reninaangiotensina. Relacionar estas acciones con el efecto beneficioso de esta vitamina y de sus anlogos en el
tratamiento de distintas enfermedades.
n Observar los efectos derivados de la deficiencia y del consumo excesivo de vitamina D.
n Conocer las enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta
a la vitamina D. Relacionar la utilizacin de distintas formas y anlogos de esta vitamina en el tratamiento de
estas enfermedades.
1. Introduccin
Captulo 1.24.
Vitamina D
2. Absorcin
de la vitamina D
La vitamina D ingerida en la dieta es generalmente absorbida con las grasas en el duodeno y
el leon, siendo necesaria la presencia de cidos biliares para que se produzcan las correspondientes
micelas. Como consecuencia, la inhibicin de la absorcin de grasas da lugar a una disminucin en la
absorcin de vitamina D. Adems, en pacientes con
pancreatitis crnica, enfermedad celiaca u obstruccin biliar tambin se produce malabsorcin de la
vitamina D.
Una vez absorbida por la mucosa intestinal, la vitamina D se incorpora a los quilomicrones y es exportada por va linftica al hgado, donde se libera
de stos. La captacin de la vitamina D en el hgado
se realiza con el concurso de una protena especfica denominada DBP (D-Binding Protein: protena
de unin o fijadora de vitamina D), que es sintetizada en el propio hgado. Esta protena es una -globulina que acta tambin como transportadora en
la sangre de la vitamina D y de todos sus metabolitos; se han descrito al menos 37 metabolitos de la
vitamina D3 -aunque slo la 25-hidroxivitamina D3
[25(OH) vitamina D3], el calcitriol y el 24-R-calcitriol son activos- a los que la BDP se une con distinta afinidad. La DBP es tambin conocida como
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Vitamina D3
Colecalciferol
Calciol
25-hidroxivitamina D3
25-hidroxicolecalciferol
Calcidiol
1,25-dihidroxivitamina D3
1,25-dihidroxicolecalciferol
Calcitriol
24R,25-dihidroxivitamina D3
24R,25-dihidroxicolecalciferol
24-hidroxicalcidiol
Vitamina D2
Ergocalciferol
Ercalciol
25-hidroxivitamina D2
25-hidroxiergocalciferol
Ercalcidiol
1,25-dihidroxivitamina D2
1,25-dihidroxiergocalciferol
Ercalcitriol
3. Fotobiognesis
La fotobiognesis es el proceso por el cual se obtiene vitamina D3 a partir del 7-deshidrocolesterol,
un metabolito del colesterol producido en el hgado y exportado a la piel. En consecuencia, tanto los
animales como el hombre pueden sintetizar vitamina D3, y simplemente con una exposicin suficiente
a la luz solar o a radiacin ultravioleta-B (UV-B) se
puede evitar la deficiencia de esta vitamina. Se calcula que la exposicin de la cara y las manos a la luz
solar durante 15 minutos 3 veces a la semana puede
proporcionar cantidades adecuadas de vitamina D.
La primera fase de la sntesis endgena de vitamina D3 se produce en los estratos germinativo y
espinoso (capas basal y mucosa, respectivamente)
de la piel, y consiste en la fotoconversin del 7-deshidrocolesterol (o provitamina D3) en previtamina D3 o precalciferol. En este proceso, la luz UV-B
se absorbe por el anillo B del 7-deshidrocolesterol, producindose la ruptura del enlace 9,10. La
tasa de fotoconversin depende tanto de la cantidad como de la calidad de la radiacin que llega a
estas capas de la epidermis. De hecho, las longitudes de onda requeridas son del orden de 290-315
nm aunque el mximo de conversin ocurre a 295
nm (Figura 1).
Posteriormente, la previtamina D3 puede bien
seguir transformndose en taquicolesterol y lumisterol mediante una nueva fotoconversin, o
puede sufrir una isomerizacin qumica inducida
4. Metabolismo heptico y
renal de la vitamina D (Figura 1)
La vitamina D3 que se concentra en el hgado
es rpidamente hidroxilada en el carbono 25 por
la enzima vitamina D3 25-hidroxilasa para obtener
la 25(OH) vitamina D3. Esta reaccin de hidroxilacin se produce indistintamente sobre el calciferol (vitamina D3) y sobre el ergocalciferol (vitamina D2). La vitamina D3 25-hidroxilasa forma parte
de un sistema enzimtico dependiente de citocromo P-450, que se localiza principalmente en microsomas (aunque tambin se ha localizado un
citocromo P-450 que cataliza esta actividad en mitocondrias hepticas) y que requiere NADPH, oxgeno molecular e iones magnesio.
Es interesante sealar que la vitamina D3 25hidroxilasa puede actuar tambin sobre la 1-hidroxivitamina D2 y sobre la 1-hidroxivitamina D3.
Estos derivados de la vitamina D se usan frecuentemente en el tratamiento de distintas patologas
renales.
Una vez sintetizada, la 25(OH) vitamina D3 es
enviada a la circulacin sistmica, donde es la forma predominante de vitamina D3. De hecho, este
metabolito es el que se determina cuando se estudian los niveles de vitamina D de un paciente.
La 25(OH) vitamina D3 carece de actividad biolgica, y ha de ser transportada al rin, donde es
nuevamente hidroxilada, para obtener los metabolitos activos: el calcitriol [1,25(OH)2 vitamina D3]
y el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3].
Adems de este destino metablico, la 25(OH) vitamina D3 puede dar lugar a derivados ms oxidados que son inactivos, o bien puede ser excretada
por va biliar, sufriendo un ciclo enteroheptico.
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Vitamina D
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5. Inactivacin y
excrecin de la vitamina D
La bilis es la principal va de excrecin de metabolitos de la vitamina D, aunque una cantidad muy
pequea puede ser excretada por la orina (menos
del 5%). En la bilis slo un 2-3% de la vitamina D est en forma de colecalciferol, 25(OH) vitamina D3
o calcitriol, siendo predominantes una serie de metabolitos hidroxilados y polares, y sus conjugados
con cido glucurnico.
En la mayora de los tejidos, la principal va de inactivacin del calcitriol se inicia con su 24-hidroxilacin para despus ser transformado mediante diversas oxidaciones, y en algunos casos conjugacin
con glucurnico, en compuestos ms polares.
Los compuestos que inducen hidroxilasas dependientes de citocromo P-450, como los barbitricos y los anticonvulsivantes primidona y difenilhidantona, provocan un incremento en la
degradacin de 25(OH) vitamina D3 y en la excrecin de metabolitos de la vitamina D por va biliar.
Como resultado, el uso prolongado de anticonvulsivantes puede asociarse con el desarrollo de deficiencia de vitamina D. Adems, los barbitricos
producen tambin la induccin de la 25-hidroxilasa incrementando, por tanto, la hidroxilacin de la
vitamina D3.
6. Control de la sntesis
y degradacin de
vitamina D (Figura 2)
Aunque el rin produce las dos formas activas
dihidroxiladas de la vitamina D3 (calcitriol y 24-Rcalcitriol), el calcitriol es el metabolito ms activo;
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Vitamina D
7. Fuentes
de vitamina D
La principal fuente de vitamina D para la mayora de los
humanos es la endgena mediante exposicin diaria a la luz
del sol. Sin embargo, multitud
de factores pueden disminuir
e incluso suprimir la produccin de vitamina D endgena.
As, la ingesta de calcio y fsforo, la edad, el sexo o la cantiFigura 2. Control de la sntesis y degradacin de la vitamina D.
dad de pigmentacin de la piel
pueden influir en la sntesis de
vitamina D. Adems, el grado de exposicin al sol,
luz solar son factores que pueden contribuir a que
que vara con la aplicacin tpica de pantallas sola piel encuentre dificultades para la sntesis de vilares, la contaminacin atmosfrica, la tendencia a
tamina D3.
vivir en ciudades cuyos elevados edificios pueden
De los factores comentados, el que tiene ms imobstaculizar la radiacin del sol, la tendencia a haportancia general en la produccin de vitamina D3
bitar en interiores o vivir en regiones geogrficas
es el ngulo de incidencia de la radiacin solar. Por
del mundo que no reciben suficiente cantidad de
tanto, la latitud, la estacin del ao y la hora del da
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8. Requerimientos
nutricionales de vitamina D
Debido a que la principal fuente de vitamina D
es la derivada de la sntesis endgena en la piel, la
determinacin de los requerimientos o del aporte
recomendado de vitamina D es difcil, ya que cuando la radiacin solar es suficiente la vitamina D
exgena es innecesaria. Adems, los requerimientos de vitamina D varan en funcin de los parmetros antes comentados (ingesta de calcio y fsforo,
edad, sexo, grado de exposicin al sol, cantidad de
pigmentacin de la piel, etc.).
La Organizacin Mundial de la Salud define la
unidad internacional (UI) de vitamina D3 como la
actividad vitamnica de 0,025 mg de la preparacin
de referencia internacional de vitamina D cristalizada. Es decir, 1 UI de vitamina D3 equivale a 0,025
mg, lo que, a su vez, equivale a 65 pmol. Cuando se
descubri el metabolismo de la vitamina D3 se recomend que una unidad de calcitriol fuera considerada como el equivalente molar de una unidad de vitamina D3. Por tanto, una unidad de
1,25(OH)2 vitamina D3 equivale a 65 pmoles.
En 1997 el Comit de Alimentos y Nutricin del
Instituto de Medicina (Institute of Medicine, IOM)
de la Academia Nacional de Ciencias Americana
instituy las siguientes ingestas diarias recomendadas de vitamina D.
1. De 0 a 1 ao. En la leche materna hay niveles relativamente bajos de vitamina D, excepto cuando se suplementa la dieta de la madre con
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Vitamina D
0,01-0,03
Leche humana
0,04
Leche en polvo
0,21
Nata
0,1-0,28
Queso
0,03-0,5
Yogur
Trazas-0,04
Huevos
Completos
1,75
Yema
4,94
Grasas y aceites
Mantequilla
1,00-3,00
330,00
Trazas
Pollo, gallina
Trazas
Hgado
0,2-1,1
Pescado
Pescado blanco
Trazas
Pescado graso
Trazas-27,00
Salmn
16,00
Arenque
27,00
Anguila
20,00
Crustceos o moluscos
Trazas
Vegetales
800
Mximo
2,5
2,5
0,5
4. De 51 a 70 aos. La ingesta diaria recomendada para este grupo de edad es de 400 UI/
da. Esta ingesta puede ser incrementada hasta 600
UI/da en individuos que no estn expuestos a la
luz solar.
5. Mayores de 71 aos. La edad disminuye la capacidad de producir vitamina D3 porque
disminuye la concentracin de su precursor, el
7-deshidrocolesterol; adems, se calcula que la capacidad de producir vitamina D3 en la piel de una
persona de 65 aos es 3-4 veces menor que la capacidad de la piel de un adulto joven saludable. A
estos hechos hay que aadir que la edad disminuye
la capacidad renal de hidroxilacin de la 25(OH)
vitamina D3. Los ancianos de pases industrializados son, por tanto, un grupo de riesgo de deficiencia de vitamina D. En funcin de lo anteriormente expuesto, el Comit de Alimentos y Nutricin
triplic en 1997 la ingesta adecuada establecida
en 1989 para individuos mayores de 70 aos (de
200 UI a 600 UI).
6. Embarazo y lactancia. Aunque cabra
pensar que el embarazo y la lactancia deberan incrementar los requerimientos de vitamina D, no
existen datos suficientes en la literatura que avalen esta hiptesis. Por tanto, se considera la ingesta adecuada durante la lactancia y el embarazo de
200 UI/da. No obstante, podra ser razonable incrementar esta cantidad hasta 400 UI/da, que es la
cantidad proporcionada en los suplementos dietticos prenatales.
9. Mecanismo de
accin de la vitamina D
9.1. Receptores de
vitamina D (Figura 3)
Los metabolitos de la vitamina D (el calcitriol y
el 24-R-calcitriol) producidos en el tbulo proximal del rin se unen a la DBP para ser transportados hasta los rganos diana de la vitamina D. Estos rganos diana estn definidos por la
presencia de tres receptores distintos. As, el calcitriol [1,25(OH)2 vitamina D3] se puede unir al
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Captulo 1.24.
Vitamina D
receptor nuclear de vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc) y al receptor de membrana de vitamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3] se une a
otro receptor de membrana denominado VDRmem24,25.
En general, la funcin del receptor nuclear est relacionada con la respuesta genmica a nivel
transcripcional, mientras que los receptores de
membrana median las llamadas respuestas biolgicas rpidas (no transcripcionales) de la vitamina D, que implican la estimulacin de cascadas de
transduccin de seal. De hecho, estos receptores
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Captulo 1.24.
Vitamina D
diferenciacin celular (ver Captulo 1.32). Estas kinasas forman parte de las vas de transduccin de
seal mediadas por varios segundos mensajeros,
entre ellos la PKC, que regulan muchas funciones
celulares mediante la fosforilacin de kinasas citoplasmticas y la regulacin de factores nucleares
de transcripcin como el receptor del factor de
crecimiento epidrmico u oncogenes como c-myc
y c-jun. El calcitriol produce la activacin de MAPK. Recientemente se ha postulado que estas kinasas podran jugar un papel importante en la transduccin de seal mediada por el calcitriol desde
la membrana al ncleo. De este modo, el calcitriol
mediante su accin rpida podra modular las repuestas genmicas que tienen como efecto final la
inhibicin de la proliferacin celular y la induccin
de la diferenciacin.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 6. Polimorfismos funcionales del gen humano del receptor nuclear del calcitriol.
Adems, se ha descrito que existen otras variaciones en los alelos de este gen que se producen con mucha ms frecuencia y podran influir en
el metabolismo del calcio y el fsforo y predisponer genticamente al padecimiento de ciertas enfermedades, especialmente enfermedades seas
como la osteoporosis. Estudios llevados a cabo al
principio de la dcada de los 90 del siglo pasado
demostraron la relacin gnetica entre el receptor
VDR y la densidad mineral sea. En estos estudios
se observ que los niveles sricos de osteocalcina se correlacionan positivamente con la densidad sea y dependen de variaciones allicas en el
gen del VDR. La sntesis de osteocalcina, la protena de tipo no colgeno ms abundante en el hueso, es inducida por unin del complejo calcitriolhVDRnuc1,25 a una secuencia VDRE presente en
el promotor de este gen. Adems, en 1992 un estudio describi, en un grupo de gemelos australianos monocigotos y heterocigotos, que la existencia
de una variacin polimrfica en la regin 3 del gen
hVDRnuc1,25 poda suponer variaciones de hasta
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el 75% en la densidad mineral sea. Las mutaciones descritas en este trabajo inicial eran mutaciones en un intrn o mutaciones silenciosas, por lo
que actualmente se piensa que los polimorfismos
descritos pueden servir como marcadores de otro
polimorfismo funcional en el gen del hVDR o de un
gen prximo.
Hasta ahora se han descrito tres posibles polimorfismos funcionales en el gen del hVDR (Figura 6). El primero se encuentra situado en la regin 3 no traducida del RNA mensajero de este
receptor y consiste en la existencia de una regin
poli-A situada aproximadamente 1 kb corriente
arriba de la seal de poliadenilacin. Se han descrito variaciones allicas mltiples (alrededor de
12) en la longitud de esta secuencia que podran
afectar a la estabilidad o eficiencia de traduccin
de este RNA mensajero. En funcin de su longitud
estas variaciones han sido clasificadas como largas (L) y cortas (S), y varios estudios han demostrado que el alelo L del hVDR es ms activo en fibroblastos humanos.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 7. Estructura proteica y regulacin mediante fosforilacin del VDR nuclear humano.
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10. Acciones de la
vitamina D (Figura 8)
10.1. Acciones clsicas
de la vitamina D.
Homeostasis mineral
La vitamina D3 participa de manera activa en el
mantenimiento de la concentracin circulante de
calcio actuando sobre la absorcin intestinal de
calcio, sobre la sntesis y degradacin del hueso y
sobre la excrecin renal de calcio.
Como se ha comentado anteriormente, una disminucin de la concentracin srica de calcio estimula la liberacin de PTH, que a su vez estimula la
sntesis de calcitriol (Figura 2). Adems, el calcitriol, junto con la PTH, estimula la reabsorcin renal de calcio y la movilizacin de calcio del hueso
(resorcin sea). Los efectos intestinales de la PTH
estn mediados por el calcitriol, mientras que ambas molculas tienen actividad directa sobre el rin y el hueso.
El incremento de los niveles sricos de calcio
produce la inhibicin de la secrecin de la PTH,
disminuyendo como consecuencia la biosntesis de
calcitriol y la movilizacin de calcio. Adems, cuando los niveles plasmticos de calcio suben por encima de lo normal, las clulas C del tiroides secretan
la hormona calcitonina que bloquea la movilizacin
de calcio del hueso y posiblemente estimula la excrecin de calcio y fsforo en el rin, volviendo a
la normalidad los niveles de calcio.
La PTH acta en cuestin de minutos, mientras que la estimulacin del calcitriol requiere muchas horas. Por tanto, la regulacin a corto plazo
del control del calcio circulante depende de la accin de la PTH en el rin y el hueso, con ayuda del
calcitriol existente, mientras que una hipocalcemia
prolongada provocar un incremento del calcitriol
estimulando la absorcin de calcio intestinal.
A continuacin, se discutira ms en profundidad
la accin del calcitriol sobre sus tres rganos diana
tradicionales: el intestino, el hueso y el rin.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
10.1.1. Intestino
Es bien conocido que la administracin de calcio intravenoso o el tratamiento a largo plazo con
dosis orales de calcio producen la curacin de nios que sufren raquitismo severo. Por otra parte, las anormalidades seas producidas por deficiencias graves de vitamina D son prcticamente
normalizadas mediante la infusin prolongada de
calcio. Adems, los ratones en los que el gen VDRnuc1,25 ha sido eliminado (ratones knockout para VDR) nacen normales fenotpicamente y slo
desarrollan hiperparatiroidismo, hipocalcemia, osteomalacia y raquitismo una vez son destetados.
No obstante, la alimentacin de estos ratones con
una dieta con altos niveles de calcio, fsforo y lactosa normaliza los niveles de calcio y de hormona paratiroidea, a la vez que previene la aparicin
de raquitismo y osteomalacia. Estos hechos sugieren que el principal efecto del calcitriol sobre la
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Captulo 1.24.
Vitamina D
VDRnuc1,25. La relacin entre el calcitriol y la produccin de calbindina es tal que la medida de calbindina es una medida directa de la deficiencia o
suficiencia de vitamina D.
La regulacin de la absorcin de calcio por la vitamina D se produce en funcin del calcio ingerido
de la siguiente manera. Cuando la ingesta de calcio
es alta, la concentracin luminal de calcio lo es tambin, por lo que la necesidad de evitar una entrada
excesiva de calcio, que podra, entre otras cosas, ser
txica para el enterocito, se convierte en esencial.
Se produce entonces una disminucin del calcitriol
circulante (hay que tener en cuenta que la cantidad
calcitriol circulante vara de forma inversamente
proporcional a la concentracin plasmtica de calcio), lo que llevar al cierre de los canales de calcio.
Adems, al disminuir los niveles plasmticos de calcitriol se produce menos calbindina y como resultado disminuye el transporte de calcio transcelular.
La extrusin de calcio a travs de la membrana
basolateral del epitelio intestinal es un proceso activo (en contra del gradiente electroqumico) mediado por dos transportadores de calcio: la bomba
de calcio de membrana plasmtica (Plasma Membrane CAlcium pump, PMCA), que es una ATPasa,
y un intercambiador Na+/Ca2+ denominado NCX.
Este ltimo es responsable del 20% del calcio expulsado a travs de la membrana basolateral, y se
ha demostrado que el calcitriol no afecta a su acti-
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vidad. Por el contrario, el calcitriol aumenta los niveles de RNA mensajero y la sntesis proteica de la
PMCA. As, se ha demostrado que los pollos adaptados a una dieta baja en calcio y fsforo presentan
un incremento de la sntesis de protena y de RNA
mensajero de la PMCA en comparacin con el grupo control, alimentado normalmente.
Captulo 1.27). De estas lneas interesa resaltar la lnea condroprogenitora, cuya clula final es el condroblasto, y la lnea osteoprogenitora que origina
el osteoblasto maduro, del que, a su vez, deriva el
osteocito.
Los osteoblastos son clulas cuya funcin principal es la secrecin de una matriz extracelular en
la que se depositarn los iones minerales, regulando as el proceso de calcificacin. Por su parte, los osteocitos son las clulas ms abundantes
en el hueso maduro y crean una superficie de intercambio entre el hueso y el lquido extracelular
a travs del cual puede moverse el calcio y el fosfato desde el gran reservorio seo para mantener
la homeostasis plasmtica. El calcitriol estimula directamente, mediante su unin al receptor VDRnuc1,25, la diferenciacin de osteoblastos y la produccin de protenas de unin a calcio seo, como
la osteocalcina y la osteopontina. De hecho, existen nuevos anlogos del calcitriol que tienen accin selectiva anablica sobre los osteoblastos y,
como resultado, producen un incremento en la
formacin de hueso.
Por otra parte, tanto el calcitriol como el 24-Rcalcitriol podran estimular la formacin de hueso promoviendo la diferenciacin de condrocitos.
En el proceso de formacin del hueso en el feto
se produce inicialmente un esqueleto formado por
cartlago. A continuacin, este cartlago se calcifica, producindose la invasin vascular del cartlago
calcificado y la formacin de hueso utilizando como molde el cartlago. Como ltima etapa, el cartlago es reemplazado por la mdula sea.
Con el fin de permitir el crecimiento del hueso en la etapa postnatal, es necesario mantener
cartlago. As, se conservan unas zonas denominadas placas de crecimiento en las que se mantienen
condrocitos capaces de producir cartlago, de proliferar, diferenciarse y finalmente sufrir el proceso
de calcificacin para formar el hueso. Este proceso
produce como resultado el crecimiento longitudinal del hueso. No obstante, los condrocitos permanecen en una zona denominada zona de descanso,
donde slo proliferan y se diferencian cuando reciben las seales adecuadas.
En el proceso de vascularizacin de las placas de
crecimiento y la formacin posterior de hueso intervienen el calcitriol y el 24-R-calcitriol. Ambos
son necesarios para el crecimiento ptimo y la diferenciacin de las placas de crecimiento. De he-
cho, cuando aparece raquitismo (causado por deficiencia de vitamina D), las placas de crecimiento
no se mineralizan y las zonas hipertrficas crecen.
Las zonas hipertrficas son aquellas que se van formando al crecer el hueso, en las que hay condrocitos maduros no proliferativos, productores de
matriz, pero en las que an no se ha producido la
mineralizacin de la matriz y por tanto no constituyen hueso propiamente dicho. Las zonas hipertrficas crecen porque las placas de crecimiento
no se calcifican y el cartlago no se elimina por los
condroclastos. Por tanto, no tiene lugar la invasin
vascular ni la formacin subsiguiente de hueso y se
acaba produciendo el arqueamiento caracterstico
de las piernas asociado al raquitismo en nios.
Adems de los tipos celulares mencionados anteriormente, en el hueso se encuentran unas clulas denominadas osteoclastos, que derivan de las
clulas progenitoras de los granulocitos y los macrfagos. Estas clulas se transforman en precursores de osteoclastos que son distribuidos al hueso por va sangunea. En el hueso, los osteoclastos
se encuentran en cavidades denominadas lagunas
de Howship, donde ejercen su accin erosiva que
forma parte del proceso de remodelado seo: destruccin de la matriz sea en varios puntos y sustitucin por hueso nuevamente formado. Del equilibrio de estos procesos que se producen durante
toda la vida depende la masa sea del individuo.
El osteoclasto no permanece activo de forma
continua, sino que se activa cuando existe una demanda de calcio (en este caso, el esqueleto acta
como reserva de calcio) y retorna a la inactividad
una vez satisfecha. Dado que el osteoclasto no presenta receptores para la PTH, es necesario que esta hormona acte indirectamente a travs del calcitriol. As, cuando se produce una disminucin de
los niveles plasmticos de calcio, se incrementan
los niveles de PTH y como consecuencia se incrementa la sntesis de calcitriol. La actuacin de este
metabolito de la vitamina D sobre los osteoblastos
hace que se produzcan citokinas y factores de crecimiento que estimulan la actividad y la formacin
de los osteoclastos. Adems, el calcitriol acta directamente incrementando la formacin de nuevos
osteoclastos y su diferenciacin. En este efecto del
calcitriol est implicado el VDRnuc1,25.
En definitiva, el calcitriol incrementa la actividad
y el nmero de osteoclastos, produciendo la resorcin del hueso y la liberacin del calcio seo.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
10.1.3. Rin
En el rin el calcio es inicialmente filtrado de
forma masiva (hasta 10 g/da) en el tbulo proximal
e igualmente absorbido a continuacin en el tbulo contorneado proximal. No obstante, a nivel renal
el sitio clave para la regulacin hormonal del calcio
es el tbulo distal. Es, concretamente, en esta parte
donde se produce la reabsorcin selectiva de calcio,
controlndose as las prdidas urinarias netas. Este
proceso est regulado a nivel molecular por mecanismos similares a los implicados en el transporte
activo de calcio en el intestino, aunque en el intestino la absorcin de calcio est ms regulada en las
regiones proximales (duodeno y yeyuno) que en las
distales, donde la absorcin de calcio es menos saturable. El calcitriol afecta al transporte de calcio a
travs de la membrana celular, ejeciendo su efecto
sobre la entrada a travs de la membrana apical (incrementa los niveles de RNA mensajero del transportador EcaC1), sobre la difusin a travs del citosol mediante la calbindina (incrementa los niveles de
esta protena por el mismo mecanismo descrito en
intestino), y sobre la extrusin activa de calcio a travs de la membrana basolateral.
10.2. Acciones no
clsicas de la vitamina D
Adems de las acciones clsicas de la vitamina D
sobre la absorcin y el uso del calcio y el fosfato, se
ha descrito que esta vitamina es capaz de afectar a
la proliferacin y a la diferenciacin celular y que tiene efectos sobre la respuesta inmune y del sistema
nervioso (Figura 8). Estas acciones no clsicas de
la vitamina D han hecho que se asocien parmetros
como la ingesta de vitamina D, las concentraciones
plasmticas de 25(OH) vitamina D3 o variaciones
allicas en el gen del VDR con la incidencia de mltiples enfermedades como ciertos tipos de cncer,
infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, la diabetes tipo I, la hipertensin
o enfermedades cardiovasculares. En consecuencia,
la obtencin de anlogos sintticos de las molculas
activas de la vitamina D se ha convertido en los ltimos aos en un campo de investigacin muy activo. A continuacin, se discutirn las acciones no clsicas de la vitamina D y su papel en el tratamiento
de ciertas enfermedades.
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Vitamina D
rganos linfoides secundarios como en tejidos diana mediante varios mecanismos (Figura 11):
a) El calcitriol inhibe la diferenciacin y la maduracin de clulas dendrticas, que son clulas presentadoras de antgenos, cruciales en la induccin
de la respuesta inmune mediada por clulas T.
b) El calcitriol inhibe el desarrollo de clulas
Th1 en tanto que induce el desarrollo de clulas
CD4+CD25+ y de clulas Th2. Estos dos ltimos tipos clulares son capaces de inhibir a las clulas
Th1. El calcitriol inhibe la produccin de IL-12 y estimula la produccin de IL-10, a la vez que disminuye la expresin de las molculas coestimuladoras
(CD40, CD80, CD86) en clulas dendrticas (presentadoras de antgenos). Como consecuencia se
inhibe el desarrollo de clulas Th1.
c) El calcitriol acta inhibiendo la sntesis del
mRNA de citokinas producidas por macrfagos y
clulas presentadoras de antgenos, como son la interleukina (IL)-1, la IL-6, la IL-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF-). Adems, el calcitriol estimula la secrecin de prostaglandina E2 (PGE2) de
carcter antiinflamatorio, mientras que inhibe la
produccin del factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrfagos (GM-CSF), responsable
de la produccin de nuevos monocitos.
d) El calcitriol puede disminuir la actividad presentadora de antgenos de los macrfagos a los
linfocitos mediante la disminucin de la expresin en la superficie celular de molculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II
(MHC-II).
e) El calcitriol acta directamente sobre las clulas T, inhibiendo la secrecin de IL-2 (esencial para la expansin clonal de los linfocitos) e interfern- (IFN-) por clulas Th1.
10.2.2.3. Artritis reumatoide
La artritis reumatoide se caracteriza por la infiltracin de macrfagos, linfocitos T y clulas plasmticas en el sinovio, produciendo un estado de inflamacin crnica, caracterizado por la produccin
de citokinas como la IL-6 y el TNF-. Entre otros
signos, los pacientes que sufren artritis reumatoide poseen altos niveles de protena C reactiva, un
marcador bioqumico de inflamacin.
Varios estudios han indicado que existe una
correlacin entre el padecimiento de artritis reumatoide y la gravedad de la enfermedad y los nive-
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Varios estudios han demostrado que los efectos beneficiosos de la vitamina D en la esclerosis mltiple pueden ser debidos a la inhibicin de
las clulas Th1 (inflamatorias), a la inhibicin de la
produccin de citokinas inflamatorias por macrfagos activados, a un incremento de la produccin
de citokinas antiinflamatorias y a la accin antiproliferativa en linfocitos mediante la expresin del
VDRnuc1,25. En lnea con estas observaciones se
ha descrito recientemente que la suplementacin
con vitamina D es capaz de reducir los niveles de
mRNA de IL-2 en clulas mononucleares de sangre perifrica de pacientes con esclerosis mltiple.
Otro mecanismo posible es la inhibicin de la expresin de iNOS en el sistema nervioso central.
s hay datos que indican que su efecto est mediado por el VDRnuc1,25 y recientemente se ha descrito que el calcitriol es un potente inhibidor de la
expresin gnica de la renina.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
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situaciones quirrgicas como resecciones gstricas o bypass yeyuno-ileal pueden producir esta
deficiencia.
Los pacientes que sufren fallo renal crnico
presentan frecuentemente baja absorcin de calcio, hipocalciemia, hiperparatiroidismo secundario
y ostrodistrofia. Estos pacientes sufren frecuentemente ostetis fibrosa y/u osteomalacia. Estos signos se producen como consecuencia de una disminucin en la excrecin de fsforo que produce
la consiguiente inhibicin de los niveles de PTH y
la disminucin de la actividad de la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa renal y por tanto de la sntesis de calcitriol. A estos pacientes se les suele
administrar 1-hidroxivitamina D3 o 1-hidroxivitamina D2. Ambas formas de vitamina D pueden
ser metabolizadas por la 25-hidroxilasa renal para
obtener el calcitriol.
Por otro lado, el uso prolongado de frmacos
anticomiciales, como se ha explicado anteriormente, altera el metabolismo del calcio estimulando la
accin de hidroxilasas dependientes de citocromo P-450, lo que acelera la degradacin del calcitriol, acelerando procesos de raquitismo u osteomalacia.
12. Enfermedades
relacionadas con alteraciones
en el metabolismo
de la vitamina D o en
la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente
a vitamina D
o hipofosfatemia familiar
La hipofosfatemia familiar es una enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X cuya disfuncin principal consiste en la prdida de fosfato que
se produce a nivel del tbulo renal, lo que conlleva una disminucin de los niveles sricos de fosfato y el incremento de fosfatasa alcalina plasmtica.
Adems, la absorcin intestinal de calcio y fosfato
se encuentra disminuida y se observan concentraciones elevadas de PTH en los sujetos afectados.
Se ha descrito asimismo que el metabolismo de la
vitamina D se encuentra alterado, aunque sta no
es la causa de la hipofosfatemia.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
Las causas moleculares de esta enfermedad estn siendo objeto de estudio. De hecho, se ha identificado un gen denominado PHEX (Phosphate regulating gene with Homologies to Endopeptidases, on
the X chromosome: gen regulador de fosfato con
homologa con endopeptidasas, en el cromosoma X), que podra ser el responsable de la enfermedad, ya que se han detectado mltiples mutaciones en este gen en pacientes con hipofosfatemia
familiar. El gen PHEX codifica una protena de 749
aminocidos que posee homologa con metalopeptidasas de membrana con afinidad por el zinc. Estas
endopeptidasas estn en general implicadas en la
degradacin o activacin de una gran variedad de
hormonas peptdicas. Se cree que la protena codificada por el gen PHEX podra estar implicada en
la activacin de una serie de hormonas que se han
denominado fosfatoninas, las cuales estaran relacionadas con la absorcin de fosfato, hiptesis esta que ha sido formulada recientemente por algunos investigadores y est adquiriendo cada vez ms
relevancia.
La hipofosfatemia familiar normalmente se manifiesta en la infancia y en la pubertad durante la fase rpida de crecimiento, y su signo ms evidente
es un retraso del mismo. Aunque la administracin
individual de vitamina D o de fsforo inorgnico no
restaura el crecimiento, la administracin conjunta de ambos ha dado buenos resultados, posiblemente porque la administracin de fosfato contrarresta su prdida renal, mientras que la vitamina D
en forma de calcitriol o de vitamina D2 incrementa la absorcin de calcio y previene el hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad. Tambin se
ha descrito que la suplementacin con 24-R-calcitriol es capaz de disminuir los niveles de hormona
paratiroidea y de mejorar los sntomas de raquitismo y osteomalacia en los enfermos afectados. Por
otra parte, en algunos estudios el tratamiento con
hormona de crecimiento ha demostrado ser efectivo, mejorando el crecimiento lineal y produciendo una disminucin transitoria en la excrecin de
fosfato urinario.
12.2. Hipoparatiroidismo
El hipoparatiroidismo aparece generalmente como resultado de la extirpacin quirrgica de las
gndulas paratiroides. Como ya se ha comentado
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13. Resumen
El raquitismo y la osteomalacia son producidos por la deficiencia prolongada de vitamina D. Ambos transtornos se conocen desde
la Antigedad, ya que tuvieron una incidencia
bastante alta en siglos pasados y an son
prevalentes en ciertos grupos de poblacin.
Los ancianos, los nios y aquellas personas
que por cualquier causa no reciben suficiente
luz solar, son grupos de riesgo de deficiencia de vitamina D. La deficiencia continua de
vitamina D produce la aparicin de raquitismo
y osteomalacia. Ambos trminos engloban el
mismo trastorno, aunque el trmino raquitismo es utilizado cuando se produce en nios,
mientras que el de osteomalacia se utiliza para
adultos. Los signos ms caractersticos del
raquitismo afectan al esqueleto y consisten
en la aparicin de deformaciones seas. La administracin de dosis altas de vitamina D por
va oral durante unos meses es suficiente para
curar ambos trastornos.
En los ltimos aos, la vitamina D y el desarrollo
de anlogos de esta vitamina estn cobrando
gran importancia, ya que cada vez es mayor
el nmero de procesos fisiolgicos en cuya
regulacin interviene esta vitamina. Adems, y
como consecuencia de lo anterior, la incidencia
de diversas enfermedades como el cncer, la
esclerosis mltiple, la hipertensin o la enfermedad inflamatoria intestinal se ha relacionado
con niveles bajos de vitamina D, e incluso se ha
demostrado que la administracin de esta vitamina puede ser beneficiosa en el tratamiento de
dichas enfermedades.
Por sus caractersticas, actualmente se considera
que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como
micronutriente y su ingestin es necesaria para
la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu
que se considere una vitamina. No obstante, la
suplementacin con vitamina D es innecesaria
en individuos que son capaces de completar sus
requerimientos mediante sntesis endgena de
vitamina D y de metabolitos activos de sta (el
calcitriol y el 24-R-calcitriol). Estos metabolitos
actan sobre distintos rganos diana, por lo que
pueden ser considerados hormonas, y la vitamina D una prohormona.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
14. Bibliografa
Revisin en la que se recoge en detalle y de manera comprensible la informacin disponible sobre el receptor nuclear de la
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Informacin detallada sobre la ingesta de vitaminas en la poblacin espaola segn grupos de edad y sexo. Adems, se definen
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Revisin en la que se recoge la informacin existente sobre los
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Artculo que recoge los argumentos a favor de la utilizacin de
la vitamina D en la prevencin de ciertas enfermedades: (1)
datos epidemiolgicos que han demostrado una relacin entre
niveles bajos de vitamina D y enfermedades como el cncer o
la esclerosis mltiple y (2) estudios clnicos que han demostrado
efectos beneficiosos de la vitamina D en la hipertensin, la diabetes, la artritis reumatoide o la esclerosis mltiple.