FISIOLOGA

GENERAL
Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge

VAS METABLICAS DE SNTESIS

GLCIDOS
INTRODUCCIN
A lo largo de este tema se abordan las rutas biosintticas de los glcidos. Estas vas permiten
el almacenamiento de energa en forma de glucgeno y la reposicin de las cantidades de glucosa necesaria para el organismo. La disponibilidad de glucosa es primordial para que las clulas puedan desarrollar de forma eficaz su metabolismo y sus funciones. Este proceso se lleva a
cabo, en parte, regulando la sntesis y degradacin del glucgeno, o bien mediante la sntesis
de glucosa a partir de precursores hidrocarbonados ms simples en una ruta denominada gluconeognesis.
El mantenimiento de una concentracin adecuada de glucosa es crucial para el organismo, y la
concentracin de glucosa disuelta en plasma est sujeta a una regulacin precisa. En condiciones normales la concentracin es de 80 mg/100 ml (4,5 mM). En una situacin de hipoglucemia cuando cae a la mitad de su valor, aparecen molestias y aturdimiento; si sigue disminuyendo se entra en una situacin de coma y convulsiones pudiendo llegar a la muerte.
El metabolismo del glucgeno, la gluconeognesis y las rutas degradativas estudiadas, estn
perfectamente coordinadas y reguladas, segn las necesidades energticas o sintticas que tengan las clulas en cada momento.

METABOLISMO DEL GLUCGENO

El glucgeno es el polisacrido de reserva animal pudiendo llegar a ser el 10% de la masa del
hgado o el 1% de la masa muscular. Es una macromolcula ramificada y compacta que puede
llegar a tener hasta 6 x 105 restos de glucosa. Almacenando la glucosa en forma de polmero
de alto peso molecular, se pueden condensar multitud de unidades de hexosa sin cambiar la
osmolaridad de la clula, ya que sta no depende del tamao de las molculas sino de su nmero; por otra parte, la liberacin de los monmeros constituyentes de la molcula es muy rpida, ya que resulta fcilmente movilizable. Los grnulos de glucgeno estn almacenados en
el citoplasma de las clulas hepticas y musculares, unidos a las enzimas responsables de la
sntesis y degradacin.

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Degradacin del glucgeno o glucogenolisis

El proceso de degradacin se inicia con la actividad de la glucgeno fosforilasa que cataliza la rotura del enlace glucosdico (1 4) del extremo no reductor (OH del carbono 4) de la molcula de
glucgeno, separando una molcula de glucosa-1-fosfato y dejando la cadena de glucgeno ms
corta, con una unidad menos de glucosa. La enzima aprovecha la energa de la rotura del enlace
glucosdico para realizar una fosforilacin a nivel de sustrato sobre la molcula de glucosa que separa. Es una reaccin de fosforilacin pero sin consumo de ATP, ya que se utiliza fosfato inorgnico
del citoplasma y muy ventajosa desde el punto de vista energtico, ya que el producto sale en su
forma activada y no necesita consumir ATP para entrar en la va glucoltica.

La enzima detiene su actividad antes de llegar al origen de una ramificacin, cuando la rama
que est siendo degradada tiene ya slo cuatro restos de glucosa. Para continuar el proceso
degradativo deben eliminarse los puntos de ramificacin, accin realizada por la enzima desramificante, que presenta dos actividades catalticas: a) una actividad glucosil-transferasa, que
rompe el enlace glucosdico (1 4) de tres restos de glucosa de la ramificacin para transferirlos a la cadena lineal, dejando en la ramificacin nicamente un resto de glucosa unido por
enlace (1 6); y b) una actividad amilo (1 6) glucosidasa, que escinde el ltimo resto de
la rama mediante la hidrlisis del enlace glucosdico (1 6).
Las unidades de glucosa-1-fosfato, por accin de la fosfoglucomutasa, se convierten en glucosa-6-fosfato pudiendo penetrar en la va glucoltica. En las clulas hepticas existe una enzima,
la glucosa-6-fosfatasa, localizada en la cara interna de las membranas del retculo endoplsmico liso, que hidroliza el grupo fosfato de la molcula permitiendo que la glucosa difunda al exterior de las clulas.
Glucosa-6-fosfato + H2O Glucosa + Pi

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De esta manera, la glucosa libre puede salir fcilmente, proceso que resulta muy difcil para la
glucosa fosforilada. Mediante esta ltima actividad enzimtica el hgado libera glucosa a la sangre en los intervalos entre las comidas y cuando se requiere por actividad muscular.

Sntesis de glucgeno o glucognesis

En los animales el excedente de glucosa se almacena en forma de glucgeno, siendo especialmente relevante en el hgado y en el msculo esqueltico. En el hgado, sirve como almacn de
glucosa para todo el organismo, mientras que en el msculo funciona como depsito propio para
desarrollar la contraccin muscular.
La ruta biosinttica es una ruta muy diferente de la degradativa. Para realizar la polimerizacin
de la glucosa se necesita la participacin del ribonucletido UTP (uridn trifosfato) que activa las
molculas de glucosa permitiendo la formacin de glucgeno.

La primera reaccin que tiene lugar es la conversin de la glucosa-6-fosfato en glucosa-1fosfato por accin de la enzima fosfoglucomutasa. Es una reaccin reversible ya comentada en
la glucogenolisis.
Glucosa-6-fosfato Glucosa-1-fosfato
El segundo paso, una reaccin clave en la formacin de glucgeno, est catalizado por la UDPglucosa-fosforilasa, que forma un enlace de alta energa entre la molcula de glucosa-1-fosfato
y el nucletido UTP (fig.14-3).
Glucosa-1-fosfato + UTP UDP-glucosa + PPi

A continuacin, la glucgeno sintasa cataliza la formacin de un enlace glucosdico (1 4) en una

cadena en crecimiento, y en esta reaccin de elongacin se desprende el nucletido UDP. La glucgeno sintasa slo puede aadir unidades de glucosa sobre una cadena mnima de glucgeno formada por cuatro restos de glucosa que funcionan como un cebador. La sntesis de novo desde la
primera unidad de glucosa, la realiza la glucogenina, una protena que cataliza la unin de ocho
unidades de glucosa, siendo abastecida de igual forma por molculas de UDP-glucosa ; la glucgeno sintasa que se encuentra unida a la glucogenina formando un complejo proteico, comienza entonces su actividad cataltica, de elongacin de la molcula. La glucogenina permanece unida a la
molcula de glucgeno en crecimiento.

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La formacin de ramas la realiza un enzima ramificante que cataliza la creacin de enlaces (1 6).
La accin de la enzima ramificante exige que la cadena (1 4), o cadena lineal en crecimiento,
tenga al menos once residuos para poder realizar el corte de los siete ltimos y formar un enlace
(1 6).
El costo energtico de almacenar la glucosa en forma de glucgeno es relativamente bajo, ya que
la incorporacin de cada unidad de glucosa al polmero, es de un enlace de alta energa (el consumido del UTP a UDP). En la oxidacin total de la molcula de glucosa se generan unas 36 molculas de ATP, si el almacenamiento supone el gasto de 1, la eficacia total es del 97%.

Regulacin del metabolismo del glucgeno

Las dos principales enzimas que controlan la biosntesis y la degradacin del glucgeno son la glucgeno sintasa y la glucgeno fosforilasa. Ambas son enzimas alostricas que estn reguladas por
la accin de un par de enzimas quinasa/fosfatasa que incorporan o eliminan, respectivamente, un
grupo fosfato sobre determinados residuos aminoacdicos. En ambas enzimas los procesos son antagnicos, as para la glucgeno sintasa su forma activa es la forma desfosforilada o glucgeno
sintasa a, y la forma inactiva es la fosforilada o glucgeno sintasa b. Para la glucgeno fosforilasa
es exactamente al contrario, fosforilada es activa, o forma a, y desfosforilada es la inactiva, o forma b. De esta manera no se encuentran ambas activadas al mismo tiempo.

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GLUCONEOGNESIS
La glucosa es el principal combustible para el cerebro, sistema nervioso, eritrocitos, mdula renal,
etc. consumiendo tan slo el cerebro unos 120 gramos al da, y el organismo en conjunto unos
160 gramos. Las reservas glucdicas hepticas (190 gramos) se agotan en un plazo temporal muy
corto, aproximadamente un da, y en periodos ms largos sin ingesta de glcidos, debe formarse
glucosa a partir de compuestos no glucdicos para mantener la glucemia. Las clulas hepticas disponen, adems del metabolismo del glucgeno, de otros mecanismos metablicos que les permiten disponer de glucosa. La ruta anablica encargada de esta funcin es la gluconeognesis (formacin nueva de glucosa), por la cual la glucosa se sintetiza a partir de compuestos no glucdicos,
tales como aminocidos, lactato, piruvato o glicerol. Se desarrolla en un 90% en el hgado y en un
10 % en el rin.
Esta ruta gluconeognica es crucial para la supervivencia, ya que permite pasar la noche y otros
espacios temporales entre las ingestas, manteniendo un nivel mnimo de glucemia (en condiciones
de ayuno sostenido a travs de la gluconeognesis se forman unos 50 gramos/da) para el funcionamiento de cerebro, mdula renal, testculos y eritrocitos. El agotamiento de las reservas glucdicas no slo se produce por falta de entrada de alimentos, tambin puede originarse por consumo
incrementado como en periodos de ejercicio intenso, en esta situacin es igualmente importante el
papel jugado por la gluconeognesis.

Reacciones especficas
de la gluconeognesis
La gluclisis es una ruta universal en los seres vivos, que convierte la glucosa en piruvato y la gluconeognesis es tambin una ruta universal, slo
que al revs convirtiendo el piruvato en glucosa;
aunque comparten muchas reacciones estas rutas antagnicas no son iguales, y no pueden considerarse procesos inversos. A nivel de la gluclisis hay tres pasos que son prcticamente irreversibles, y que, por lo tanto, requieren estrategias
distintas para realizarlos en la gluconeognesis.
Las reacciones que convierten la glucosa en glucosa-6-fosfato, la fructosa-6-fosfato en fructosa
1,6, bisfosfato y, en ltimo lugar, el fosfoenolpiruvato en piruvato. Estos tres pasos en la gluconeognesis utilizan enzimas diferentes a las glucolticas, con equilibrios distintos y tambin son
irreversibles, pero en la direccin gluconeognica
o de sntesis de glucosa.

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1 Paso: Fosforilacin del piruvato a fosfoenolpiruvato: La reaccin glucoltica inversa se caracterizaba por la gran variacin negativa de energa libre, que la converta en un proceso irreversible. Para solventar este primer paso se requiere una secuencia de reacciones en la que
participan enzimas mitocondriales y citoplasmticos:
a) El piruvato situado en el citoplasma entra en la mitocondria a travs del transportador correspondiente, a continuacin la piruvato carboxilasa convierte el piruvato en oxalacetato:
Piruvato + HCO3 + ATP Oxalacetato + ADP + Pi + H+
b) El oxalacetato se reduce a malato, mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial que
utiliza como coenzima NADH, una de las reacciones (reversibles) del ciclo del cido ctrico:
Oxalacetato + NADH + H+ Malato + NAD+
c) El malato sale de la mitocondria utilizando el transportador malato--cetoglutarato y en el
citoplasma, se reoxida a oxalacetato mediante la enzima malato deshidrogenasa citoplasmtica:
Malato + NAD+ Oxalacetato + NADH + H+
d) Por accin de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, el oxalacetato se convierte en fosfoenolpiruvato con consumo de energa:
Oxalacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP
La ecuacin global para el conjunto de las reacciones descritas sera:
Piruvato + ATP + GTP + HCO3 Fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + Pi + H+ + CO2
El ciclo de carboxilar y despus descarboxilar constituye un sistema de activar a la molcula con gasto de energa. Mientras que la conversin de fosfoenolpiruvato en piruvato en la gluclisis renda 1 ATP, en la reaccin inversa de la gluconeognesis se produce
el consumo de dos enlaces de alta energa. Ahora, si el precursor gluconeognico es
lactato, su oxidacin a piruvato en el citoplasma (reaccin inversa a la de la fermentacin lctica), proporciona NADH y la secuencia queda resumida como sigue:
Lactato Piruvato Piruvato mitocondrial Oxalacetato Fosfoenolpiruvato mitocondrial Fosfoenolpiruvato citoplasmtico.
2 Paso: Hidrlisis de la fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato. Esta reaccin es catalizada por la fructosa-1,6-bifosfatasa,
Fructosa-1,6-bisfosfato + H2O Fructosa-6-fosfato + Pi
3 Paso: Desfosforilacin de la glucosa-6-fosfato a glucosa libre. Esta reaccin catalizada por la
glucosa-6-fosfatasa es realizada en el retculo endoplasmtico de los hepatocitos, y es la misma
que se ha descrito en la glucogenolisis a nivel heptico, justificando que el hgado pueda liberar
a la corriente sangunea glucosa libre, procedente de sus reservas glucognicas o procedente de
la ruta gluconeognica.

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Balance global de la gluconeognesis

La reaccin global de la ruta sera:
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O
Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+
Si se compara con la gluclisis, se observa que ambas vas metablicas son muy diferentes, la
formacin de glucosa es un proceso de alto coste energtico, debido principalmente a la presencia de algunas reacciones de carcter irreversible (1 y 2 paso) que garantizan la irreversibilidad de la ruta.

Precursores de la gluconeognesis
Esta ruta se inicia no slo con piruvato, sino tambin con muchos de los metabolitos intermediarios del ciclo del cido ctrico, ya que en dicha ruta se convierten en oxalacetato y ste es
un metabolito de la gluconeognesis.
Los aminocidos glucognicos cuyos esqueletos carbonados se degradan a estos intermediarios
generan glucosa; de todos ellos, la alanina y la glutamina, utilizados ampliamente como transportadores de grupos amino, son los ms importantes, ya que despus de liberarse del grupo
amino en las mitocondrias hepticas, los esqueletos carbonados se desvan hacia la gluconeognesis. Uno de los sustratos ms importantes para la gluconeognesis es el lactato, producido en
el msculo esqueltico y en el eritrocito. Cuando se realiza un fuerte ejercicio muscular la formacin de piruvato por la gluclisis es muy rpida, impidiendo que contine su oxidacin a travs
del ciclo del cido ctrico y fosforilacin oxidativa por insuficiencia en el nivel de oxgeno; se dice
que el msculo funciona en condiciones anaerobias. En esta situacin, la posibilidad de seguir
obteniendo energa para la contraccin en forma de ATP queda restringida a la gluclisis, y el
desarrollo de esta ruta a su vez viene determinado por la presencia de NAD+. La fermentacin
lctica garantiza la recuperacin de coenzimas oxidados, pero origina un metabolito final todava
con energa para ser degradado.

Regulacin de la gluconeognesis
El desarrollo al mismo tiempo de gluclisis y gluconeognesis supone un despilfarro energtico
que no tiene lugar en la clula heptica en condiciones normales. La regulacin de ambas rutas
se realiza de manera coordinada y recproca, garantizndose que el funcionamiento de una bloquee la otra, de igual forma que en la sntesis y degradacin del glucgeno. Para ello los metabolitos que favorecen o estimulan las enzimas glucolticos, actan inhibiendo las enzimas de la gluconeognesis y viceversa. Los efectores ms importantes son los energticos, aunque tambin
hay un estrecho control hormonal.