CASCATA DA INFLAMAO

A inflamao pode ser definida como uma reao ou uma defesa

inespecfica (resposta padro para qualquer estmulo) que o organismo
desenvolve diante de uma leso celular, seja ela causada por um agente
qumico, fsico ou biolgico (infeco).
responsabilidade do processo inflamatrio proteger o organismo e causar
reparao tecidual. Infelizmente, em algumas situaes as respostas so
demasiadamente desmedidas podendo prejudicar o organismo, chegando a
causar um dano maior do que a agresso que desencadeou essa resposta.
Alteraes vasculares sero observadas no local, sendo controladas por
substncias denominadas mediadores inflamatrios ( ex: Prostanides :
Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos; entre outras substncias),
que vo promover um aumento da permeabilidade capilar , fazendo com
que haja extravasamento de clulas polimorfonucleares (neutrfilos e etc) e
quimiotaxia, um mecanismo onde as essas clulas podem ser guiadas at o
foco da leso.
Os sinais da inflamao (Calor, rubor, dor, tumefao e perda da funo)
esto relacionados com o aumento do fluxo sanguneo no local e aumento
da permeabilidade vascular. Para encurtar a histria: uma boa forma de
impedir que ocorra esta inflamao impedir que a CICLO-OXIGENASE
sintetize os mediadores da inflamao a partir do CIDO
ARAQUIDNICO.

Obs.A Lipox sintetiza leucotrienos a partir do cido Araq

VIA DA CICLO-OXIGENASE (COX)

O cido araquidnico pode ser oxidado pela enzima ciclo-oxigenase dando
origem aos prostanides, ou seja, s prostaglandinas e aos tromboxanos.
Porm, nem todas as prostaglandinas e tromboxanos tm como percursor o
cido araquidnico, esse apenas o caso dos eicosanides da srie 2
(identificveis por um numeral 2 subscrito; por exemplo: PGG2).10 As
prostaglandinas e tromboxanos da srie 1 so derivadas do cido
eicosatrianico (DGLA) e os da srie 3 do cido eicosapentaenico (EPA).
Contudo, a sntese de todos os prostanides depende da COX, uma vez que
a enzima actua sobre qualquer um dos percursores.
Existem duas isoenzimas da COX: a COX-1 e a COX-2. A COX-1 constitutiva
da maioria dos tecidos humanos, mas com especial relevncia para a
mucosa gstrica, endotlio vascular, parnquima renal e plaquetas. J a
COX-2 uma enzima de expresso induzvel por mediadores prinflamatrios (como a IL-1, o PAF ou o LPS) em macrfagos e moncitos.

As prostaglandinas precursoras: PGG2 e PGH2

A enzima chave no incio desta via comummente denominada de ciclooxigenase (COX) por vezes apelidada de prostaglandina H sintetase
(PGHS) e tem uma aco bivalente que lhe permite mediar os dois primeiros
passos da via. O seu componente ciclo-oxigenase permite a formao da
Prostaglandina G2 (PGG2)a partir do cido araquidnico. O componente de
peroxidase da mesma enzima permite a subsequente converso desta PGG2
a Prostaglandina H2 (PGH2). Esta reaco de peroxidao dependente de
glutatio.

As prostaglandinas activas
Fromao de prostaglandinas e tromboxanos a partir de PGH2
A partir da PGH2 podem ser produzidas 4 prostaglandinas activas da srie 2:
a Prostaglandina D2 (PGD2), a Prostaglandina E2 (PGE2), a Prostaglandina
F2 (PGF2) e a Prostaglandina I2 (PGI2 ou prostaciclina). Existem vrias
enzimas responsveis pela sntese destes mediadores que variam de tecido
para tecido, conferindo especificidade regulao da sntese destas
prostaglandinas. 14 Embora sejam mediadores potentes, ou talvez por isso
mesmo, a meia-vida das prostaglandinas no atinge muitas vezes 1 minuto.
As aces das prostaglandinas so diversificadas, tendo aces diferentes
em diferentes tecidos-alvo e aces diferentes num mesmo tecido,

mediadas por receptores diferentes. Entre as mais relevantes podemos

enumerar:
aco vasodilatadora sistmica (PGE2 e PGI2)
aco vasodilatadora renal (PGE2 e PGD2)
inibio da agregao plaquetria (PGI2)
recrutamento de leuccitos na resposta inflamatria (PGE2 e PGF2)
controlo do tnus muscular brnquico - broncodilatao ou brococonstrio
- (PGI2, PGE2 e PGF2)
controlo do tnus muscular do tracto gastro-intestinal (PGE2)
controlo da secreo de HCl pela mucosa gstrica (PGE2)

Os tromboxanos
Os tromboxanos so compostos que resultam da substituio do anel
ciclopentano encontrado nas prostaglandinas por um anel oxano. Esta
classe de eicosanoides derivada da PGH2 pela aco da Tromboxano A2
sintetase, uma enzima associada ao retculo endoplasmtico, expressa
essencialmente nos pulmes e plaquetas. O Tromboxano A2 (TXA2) um
potente vasoconstritor e agregador plaquetrio, o que explica o seu
potencial para a formao de trombos. semelhana das prostaglandinas, o
TXA2 tem uma meia-vida muito curta e rapidamente convertido a
Tromboxano B2 (TXB2), a sua forma inactiva. Existem outros tromboxanos
derivados do TXA2, mas de menor relevncia fisiolgica.

VIA DA LIPO-OXIGENASE (LOX)

A via da lipo-oxigenase (LOX) a segunda via, que com a da COX, forma a
cascata do cido araquidnico. Os produtos desta segunda via so os cidos
monohidroperoxidoeicosateraenoicos
(HPETEs),
os
cidos
hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e os leucotrienos (LTs), que, semelhana
dos prostanides, so mediadores lipcos. A principal aco estudada dos
produtos desta via a sua aco pr-inflamatria.24 semelhana do que
ocorre na via da ciclo-oxigenase, alm do cido araquidnico, outros cidos
gordos poli-insaturados (DGLA e ECA) podem sofrer aco da LOX, mas crse que os eicosanides sintetizados a partir destes tm uma aco menos
potente.
Formao dos HPETEs
A segunda via da cascata do cido araquidnico inicia-se com a oxidao do
cido araquidnico pela enzima lipo-oxigenase (LOX). A reaco consiste na
adio de um grupo hidroperoxido molcula de cido araquidnico
formando um cido monohidroperoxidoeicosotetraenoico (HPETE). Existem 3

isoformas da lipo-oxigenase que actuam nas vrias posies da cadeia do

cido araquidnico com ligaes covalentes duplas: 5, 12 e 15; que se
denominam respectivamente de 5-LOX, 12-LOX e 15-LOX. 26 A padro de
expresso das isoformas depende do tipo de tecido em questo e das
condies metablicas a que esteja sujeito. Assim, o padro de produo de
HPETEs pode ser resumido da seguinte forma:
5-HPETE: o principal produto em basfilos, leuccitos polimorfonucleados,
macrfagos, mastcitos e qualquer tecido envolvido numa resposta
inflamatria;
12-HPETE: o principal produto em plaquetas, ilhus pancreticos, msculo
liso vascular e clulas glomerulares;
15-HPETE: o principal produto em reticulcitos, eosinfilos, linfcitos T e
epitlio respiratrio.
Formao dos Leucotrienos e HETEs
Os HPETEs so percursores instveis que rapidamente do origem a novos
compostos. A maioria dos HPETEs reduzem-se espontaneamente ou so
reduzidos pela aco de uma peroxidase aos respectivos cidos
hidroxieicosatetraenoicos ou HETEs (5-HETE, 12-HETE e 15-HETE). O
principal papel dos HETEs identificado at data a regulao da resposta
inflamatria: so quimiotxicos, estimulam a adenil ciclase e medeiam a
desgranulao dos leuccitos polimorfonucleados, por exemplo.
Os leucotrienos so uma outra classe de eicosanides derivados
exclusivamente do 5-HPETE. semelhana do que ocorre com a COX, a 5LOX tem uma aco enzimtica bivalente: alm da componenete
deoxigenase que permite a converso de cido araquidnico em 5-HPETE,
possui actividade dehidrase que permite transformar este ltimo em
leucotrieno A4 (LTA4). Atravs da leucotrieno B4 sintetase, o LTA4 pode ser
convertido a leucotrieno B4 (LTB4) ou, na presena de glutatio reduzido, a
leucotrieno C4 (LTC4). Enzimas com aco de dipeptidase podem actuar
sobre o LTC4, removendo glutamato e produzindo leucotrieno D4 (LTD4) e
sobre este ltimo, removendo glicina e produzindo leucotrieno E4 (LTE4).
Os leucotrienos so em geral substncias pr-inflamatrias. Esto
associados estimulao da aco dos leuccitos - complementando o
papel dos HETEs -, contraco do msculo liso - principalmente a nvel
brnquico e grastro-intestinal - e ao aumento da permeabilidade vascular explicando o edema que acompanha uma resposta inflamatria.
Desregulaes das vias de aces dos leucotrienos tm sido associadas a
patologias como a asma e alergia. Sabe-se tambm que a substncia de
reaco lenta da anafilaxis (SRS-A) libertada pelos mastcitos na realidade
uma amalgama de LTC4, LTD4 e LTE4.