BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 11-1

TEMA 11.- Modelo Bicompartimental. Administracin intravenosa rpida.Introduccin. Justificacin del modelo.
El organismo considerado como 1 nico compartimento (monocompartimental) es un modelo muy simple
Se precisa un modelo que considere la existencia de un desfase en la distribucin tras administracin I.V.

ESPACIO

VOLUMEN (LITROS)

Fluido intracelular
Fluido extracelular
- Plasma
- Fluido Intersticial
Agua inaccesible
-Transcelular
Agua corporal total

PORCENTAJE

23
19
3
6
8
2
42

33
27
4,5
9
11
2,5
60

AGUA
TRANSCELULAR

La distribucin en el organismo no es un proceso instantneo y se relaciona con el flujo sanguneo:

tejidos con elevado aporte sanguneo: equilibrio instantneo con la Cplasmtica,
Bien irrigados: flujo de sangre > 0,5 ml/g tej/min. (AGUA INTRACELULAR ACCESIBLE)
tejidos con menor aporte sanguneo relativo <0,5 ml/g/min(menos irrigados) tardar ms y se
corresponde con el AGUA INTRACELULAR PROFUNDA
"Compartimento Central 1" (CC): Agua plasmtica, liquido intersticial, agua tejidos fuertemente
irrigados
"Compartimento Perifrico 2" (CP): Tejidos y organos con menor flujo distribucin ms lenta

Lugar de
Absorcin

PLASMA

METABOLITOS
EN PLASMA

Medicamento
en orina

PROTENAS
PLASMTICAS

METABOLITOS
EN TEJIDOS

FLUDO
INTERSTICIAL
AGUA
INTRACELULAR

AGUA
INTRACELULAR
PROFUNDA
DEPOSITOS
INTRACELULARES

ASEQUIBLE

Metabolitos
orina

CONDICIONES BASALES EN UN HOMBRE TIPO DE 70 Kg

VELOCIDAD
% GASTO
FLUJO SANGUNEO
ORGANO
% PESO
PERFUSION
CARDIACO
(ml/min)
O TEJIDO
CUERPO
(ml/g/min)
Suprarrena.
0,03
5,5
0,2
25
Tiroides
0,03
5
1
50
Rin
0,4
4,5
22
1200 ml/min (700 Plasma)
Pulmones
0,7
4
100
5000
70%
Higado
2,3
1,5
27
1350 organo ms voluminoso
Intestino
8
0,7
2,5
Corazn
0,5
0,7
4
250 ml/min
Cerebro
2
0,55
14
750 ml/min
Piel
18
0,05
6
300
15%
Msculo
42
0,03
15
750
Tej. Adiposo
10
0,025
4
200
10%
Tej. Oseo
16
0,01
5
250
Ligamentos
5% Cartlagos
Faneras

Tema 11-2

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Representacin esquemtica Modelo administracin I.V.

Como los principales rganos de Eliminacin estn en C.C. se considera que en general la eliminacin se
produce desde el CC (el frmaco que accede al CP debe retornar al CC para E)

K12

Qc = Q de frmaco en el C. C.
Vc = Vol C.C.
Qp y Vp = Q y vol del C.P.
K12 y K21 = cte de distribucin
K13 = cte de eliminacin
Qel = Q de frmaco eliminada

K13

C. CENTRAL

K21

C. PERIFERICO

Tratamiento cintico
Eliminacin
Distribucin

La desparicin del F del C.C.

80

DISPOSICIN
Representacin semilogartmica

Representacin Cp/tiempo
2.0

Log Cp (g/mL)

Cp (g/mL)

70
60
50
40
30

Fase Disposicin
sin equilibrio +

1.6
1.2

Fase Disposicin
en equilibrio

0.8

20

Tiempo (h)

10

0.4

Tiempo (h)
0.0

0
0

10

15

20

25

30

10

15

20

25

30

K12 , K13 y K21 Microconstantes o Constantes Reales

y Macroconstantes o Constantes Hbridas Rpida y Lenta
rige predominantemente el proceso inicial hasta estado estacionario de equilibrio
rige predominantemente el proceso una vez alcanzado el equilibrio
> ya que = Distribucin a CP + Eliminacin
= Distribucin a CP y Retorno en Equilibrio + Eliminacin

Balance de materia en C.C.

dQc/dt =
dQc/dt =

GRADO PERDIDAS
DISTRIBUCIN CP

- K12 Qc

GRADO PERDIDAS
ELIMINACIN

K13 Qc

GRADO GANANCIAS
RETORNO DE CP

+ K21 Qp

Q . ( - k 21 ) - . t Qo . ( k 21 - ) - . t C o . ( - k 21 ) - . t C o . ( k 21 - ) - . t
Qt
.e
+
.e
=
.e
+
.e
= Ct = o
Vc( - )
Vc( - )
( - )
( - )
Vc

Ct = Ao . e- . t + Bo . e- . t

A0 =

C o . ( - k 21 )
( - )

B0 =

C o . ( k 21 - )
( - )

En el C. Perifrico
dQc/dt =
dQp/dt =

GRADO GANANCIAS
DESDE C.C.

K12 Qc

GRADO PERDIDAS
RETORNO

K21 Qp

Qp=

Qo . k 21 )

. e- . t +

Qo . k 21

. e- . t

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

En las paginas web siguientes puedes encontrar una buena visualizacin del modelo
http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderstochasticsim2.html#sim

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderfluidsystem.html#sim

Tema 11-3

Tema 11-4

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Estimacin de las constantes de disposicin:Mtodo de los Residuales

1.- Representacin Cp/ tiempo se deduce va de administracin (no modelo)
2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo se deduce modelo farmacocintica
Lnea recta desde el origen Monocompartimental
Lnea curva y luego recta Bicompartimental
3.- Crear la tabla correspondiente al modelo Bicompartimental
Representacin semilogartmica

2.0

Fase Disposicin
sin equilibrio +

1.6

1.6

Fase Disposicin
en equilibrio

0.4

Tiempo (h)

Representacin semilogartmica
Lineal (beta)

Log B0

1.4

1.2
0.8

Log A0

1.8

Log Cp (g/mL)

Log Cp (g/mL)

2.0

Lineal (alfa)

1.2
log B = log Bo - ( / 2.303) t

1.0
0.8
0.6

log A = log. Ao - ( / 2.303) t

0.4
0.2

0.0

Tiempo (h)

0.0

Ti (h)

10

15

Cp (g/mL)

20

log Cp.

25

30

log Cext()

Cext()

10

15

20

Cp-Cexp =Residuales

25

log Res

T1
C1
T2
C2
-------Tn
Cn
4.- Comenzando desde el ltimo punto seleccionar los que estn alineados sobre una recta
estos puntos se encuentra en fase en equilibrio de distribucin
5.- Calcular la ecuacin de la recta en fase
Ordenada en el origen = log Bo

log Bt = log Bo / 2,303 t

pendiente = / 2,303

6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en y la Cext() (tiempos no utilizados antes)

para cada
t se obtiene y
y = log Cext()
antilog y = Cext()
7.- Calcular los residuales de cada uno de los puntos de la primera parte de la grfica (zona curva)
Residuales = Conc. Plasmtica - Cext() ( + ) =
8.- Calcular log. Residuales y representarlos en la grfica frente al tiempo lnea recta
Tiene que resultar una lnea recta. En caso contrario el modelo no es correcto.
9.- Calcular la ecuacin de la recta en fase
Ordenada en el origen = log Ao
10.- Ecuacin Bicompartimental I.V.

log A = log Ao / 2,303 t

pendiente = / 2,303

Ct = A0 e- t + B0 e- t

Clculo de las Microconstantes

Ct =

C o . ( - k 21 ) - . t C o . ( k 21 - ) - . t
.e
+
.e
-
-

k 21

B + A 0
= 0
C0

k13 =

+ = k12 + k 21 + k13

=
k 21 B 0 + A 0
C0

= k 21 k13

k12 = ( + ) (k 21 + k13 )

Semivida biolgica
Generalmente es rpida y por tanto es la que tiene inters.
Fase es la que refleja la permanencia del F en el organismo ya que corresponde a la suma de los procesos
de retorno desde CP en situacin de equilibrio y de Eliminacin
Si se utiliza la K13 para calcular t1/2 error, ya que sta solo representa la eliminacin
Fase solo controla de forma predominante la D y E cuando se elimina con rapidez y no se retiene en
depsitos no acuosos.
0,693

t1/2 =

0,693

t1/2 =

0,693

t1/2 =

k13

30

Tema 11-5

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Comparacin entre las curvas Mono y Bicompartimentales:

- Ke . t
Monocompartimental curva de los niveles plasmticos/tiempo: 1 solo exponencial C t = C o . e
Bicompartimental
Ct = Ao . e- . t + Bo . e- . t
la curva representativa de los niveles plasmticos/tiempo dos

exponenciales
Ao y Bo coeficientes exponenciales
y
exponenciales (constantes hbridas)
estos valores son funcin de: Dosis, constantes de transferencia K12 , K13 y K21
es posible determinar la concentracin en el CP a partir de la del CC
(Cplasma) pero solo son valores promedio que alcanza el Frmaco en
todos los tejidos y organos que forman este compartimento
la CCP puede ser mayor o menor que la Cp, dependiendo de K12 y K21
la velocidad de Elinacin no puede ser a la distribucin al CP porque
en ese caso no se llegara a distribuir, solo existira Eliminacin y por
tanto el modelo sera monocompartimental
600

Curva Niveles plasmticos / Tiempo

MODELO BICOMPARTIMEN TAL

500

400

Concentracin

300

Comp. Central

Comp. Perifrico

200

100

0
0

10

Tiem po (h)

15

20

25

Relaciones entre las constantes

k 12
= Posibilidad de RETENCIN en C .P.
k 21

k12 > k21 Vp>>Vc Agua profunda+ depsitos

k12 k21 Agua intracelular profunda
k12 < k21 Monocompartimental

k 12
= Posibilidad de ACCESO al C .P.
k 13

k12 > k13 tiempo para distribucin

k12 k13 volumen regular Vp
k12 < k13 Monocompartimental

k 21
= Posibilidad de PERMANENCIA en C .P. k21 > k13
k21 < k13
k 13

Retorno No Limita la E
Retorno Si Limita la E

Clculo del AUC

a) Clculo a partir de la ecuacin por integracin de la funcin:
t
AUC 0t = C t dt
C t = Ao e t + Bo e t
0
A
B
C
A0
B0

t
t
t
AUC 0 = 0 + 0 = o
AUC0 =
( 1 e
) + ( 1 e
)

k13

integracin numrica (mtodo de los trapecios):

No llegamos a
tomar muestras a t =
80

70
< 20%

AUC 0

por

Representacin Cp/tiempo

tf

AUC0 = AUC0 + AUCtf

60

Cp (g/mL)

AUC tn

b) Clculo

50
40

tf

tf
AUCo =

30

20

Cn + Cn +1
(t n +1 t n )
2

AUCtf =

10
0
0

10

15

20

tf

25

Ctf

Tiempo (h) 30

Tema 12-1

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

TEMA 12.- Modelo Bicompartimental (continuacin)

Volumenes de Distribucin
El concepto de Vd no tiene significacin real anatomofisiolgica
Aqu 2 vol Vc y Vp y = Vd

Distribucin
C.C.
Vc Cp

C.P.
Vp

Eliminacin
Solo Vc puede calcularse por procedimientos directos
Vp y Vd siempre aproximados e indirectamente
Los volmenes sirven para determinar C en los diferentes compartimentos y lo que importa es determinar Q
Adems Qc y Qp se estiman a partir de Vc ste es el que tiene ms importancia

a) Vol distirbucin en C.C. (Vc)

A t = 0 solo distribucin en C.C.
Unidades L L/Kg

VC =

D
C0

AUC0 =

C0
k 13

VC =

D
k 13 AUC0

b) Vol distirbucin en C.P. (Vp)

No se puede tomar muestra del CP, pero se puede calcular de la siguiente forma:
600
C u r v a N i v e l e s p l a sm ti c o s / T i e m p o
Q C e n tr a l
Q Pe r if r ic o

500

400
Cantidad (mg)

Cuando Cmx en el C.P. la variacin

instantnea de F =cero estado de
equilibrio estacionario
P = concentracin en el C.P

300

Estado de equilibrio
estacionario

200

100

0
0

dQ p
dt

k 12 Qc = k 21 Q p

= k 12 Qc k 21 Q p = 0

10

15
T i e m p o (h )

25

k 21 Q p = k12 Ct VC = k 21 Pt VP

Si se considera que no existe acumulacin

en C.P. se puede asumir P = Ct

k 12
P
VC = V P
Ct
k 21

20

VP =

k 12
VC
k 21

Vol distirbucin en organismo (Vd) Vd en estado de equilibrio estacionario

Vd ee =

Qee QP + QC
=
C ee
C ee

Vd ee =

QC Q P QC QC k 12
+
=
+

C ee C ee C ee C ee k 21

Vd = Vc( 1 +

k 12
)
k 21

Se conoce como Vdee y se calcula suponiendo Cee = Pee

Vd = VC + VP = VC +
Es un valor puntual

k
k 12
VC = VC ( 1 + 12 )
k 21
k 21

corresponde al punto EE
en ese instante Vd es independiente de la eliminacin Vd f(proceso eliminacin)

30

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 12-2

Existen otras expresiones utilizables en determinados casos,

c) Vol distirbucin extrapolado (VdEXTRAPOLADO)

Cuando no se conoce el trazado inicial de la curva y solo y no k12, k21 y k13
Solo til para convertir Cp en Q determinada en f ()

Vd Extrapolado =

Q = VdExtrapolado Cfase

D
B0

d) Vol distirbucin en funcin del rea (VdAREA) Tambin conocido como Vd en fase
Cuando se dispone de puntos para determinar AUC por trapecios
Area total = rea fase () + rea fase ()

AUC o =

Ao

Bo

Vd Extrapolado =

B0 = AUC

Si se considera AUC0 Vol distribucin rea

AUC0

C0
k 13

VC =

Vd Area =

AUC0

D
C0

k13 =

Vd Area =

AUC0

VdArea=

Vd Area

V k
= C 13 =

VC

Vd Area =

k 21

AUC

Cl p = Vd rea

k21

Dk 13 VC k 13
=
C0

Clp

VC
k 21

Consideraciones sobre Volumen de distribucin

Vd = Vc en el momento inicial (antes de distribucin al C.P.)
El Vd va aumentando desde que se inicia la distribucin hasta alcanzarse el equilibrio (F se distribuye al C.P.)
A partir de ese momento:
curvas terminales C.C. y C.P. discurren ms o menos paralelas (fig. pg ant.)
relacin constante Qorg/C
tambin constante el Vd, que equivale al Vdrea (es el Vd en estado de equilibrio de distribucin) o Vd en
la fase monoexponencial terminal de la curva
En el Vdee no influye el proceso de Eliminacin
pero si influye la E
en Vol inicial (Vc)
en el de la fase monoexponencial de la curva Ct/ti

Vd =

Q Clp
=
C

Volumen

VdAREA
Vdee
Vinicial = Vc
Tiempo

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 12-3

La relacin VdAREA y VdEE ilustra sobre la bondad del ajuste Monocomp. respecto al Bicompartimental

Vd Area =

k + k 21
VC VC ( k12 + k 21 + k 13 )
V
+ (k 13 ) C
=
= VC 12
k 21
k 21
k 21
k 21

V
k
Vd Area = VC 1 + 12 + (k 13 ) C
k 21
k 21

(k )
Vd Area = Vd ee + VC 13
Vd Area > Vd ee > VC
k 21
Vd ee = Vc( 1 +

Vd ee
k
= 1 + 12
k 21
VC

k 12
)
k 21

Vd ee
= 1 ( Monocompartimental )
VC

Vd ee
1 > 0 Vol distribucin significativo en C .P.
VC
Vd ee
1 < 10 VCP >> VC
VC

Cantidades De Frmaco En El Organismo

QC = CtVC =

Ct
D
C0
AUC0

Qe = Dosis
Qe = K 13 Vc AUC0

D
C0
=
= Vc
K 13
K 13

Qet = K 13 Vc AUC0t

Qet = D

AUC0t

AUC0

QCP = D ( QC = Qe )

Curva Niveles plasmticos / Tiempo

Cantidad (mg)

600
500
400
Q Central

300

Q Eliminada

200

Q Perifrico

100
0
0

10

15
Tiempo (h)

20

25

30

Ejercicios de Farmacocintica

BICOMPARTIMENTAL INTRAVASCULAR (Problema de clase)

Administracin intravenosa rpida ("bolus")

PROBLEMA DE CLASE 3.1.Las concentraciones plasmticas que se obtuvieron en un paciente al que se le administraron por va intravenosa 500 mg de un medicamento, fueron las siguientes.
Indica el modelo farmacocinrtico compartimental que mejor explica los datos y calcula las constantes farmacocinticas del mismo.
Calcula: a) el AUC, b) los volumenes de distribucin, c) el aclaramiento, d) el periodo de ficacia de una dosis IV de 750 mg, sabiendo que la CME es 25 mg/ml,
f) representa grficamente las cantidades de frmaco en el Compartimento Central, en el Perifrico y Eliminada en funcin del tiempo, g) Se conoce que la absorcin
de este frmaco por va oral es del 80% y que su Ka es de 2 h-1.Cul sera la ecuacin Cp = f(t) si se administra por va oral una dosis de 500 mg?
Log Cp. Log Cext

1,8613
1,7482
1,6180
1,4518
1,2900
1,1732
0,8543
0,5563

1,4719
1,4526
1,4236
1,3655
1,2881
1,1720

Cext

29,64
28,35
26,52
23,20
19,41
14,86

Cp-Cexp Log Res AUCtn

Residuales
43,02
27,65
14,98
5,10
0,09
0,04
AUCtn&=

1,6336
1,4417
1,1756
0,7075
-1,0621

Ctn/

tn+1

19,13
32,17
36,56
52,35
47,80
51,60
88,20
43,00
40,39

80

AUCo& AUCot
integracin
19,13
51,29
87,86
140,21
188,01
239,61
327,81
370,81
411,20

18,88
50,50
87,08
138,33
185,90
238,24
323,37
365,03
405,08

Representacin Cp/tiempo

70
60

Cp (g/mL)

Tiempo Concentracin
(h)
Cp (g/mL)
80,36
0,25
72,66
0,75
56,00
1,5
41,50
3
28,30
5
19,50
8
14,9
16
7,15
24
3,6

50
40
30
20

Tiempo (h)

10
0
0

Representacin semilogartmica

Log Cp (g/mL)

1,8
1,6

Lineal (beta)

1,4

Lineal (alfa)

1,2
log B = -0.0387t + 1.4816
R20.9997 =

1,0
0,8
0,6

log A = -0.3344t + 1.6994

R20.9980 =

0,4

Tiempo (h)

0,2
0,0
0

10

15

20

25

K21 = (B0 + A0 ) / C0
K12 = ( + ) - (K21 + K13)
-1
K13 = C0 / (B0 + A0 )
= / K21 (h )

30

log B = 1.4816 - (
/ 2.303) t
B0 =
30,31 g /mL
-1
=
0,089 h
Ordenada= 1,4816
Pendiente= 0,0387
log A = 1.6994 - (
/ 2.303) t
A0 =
50,05 g /mL
-1
=
0,770 h
Ordenada= 1,6994
Pendiente= 0,3344
Co = Ao+Bo=
80,36

10

15

20

25

30

Representacin semilogartmica

2,0
1,6

Log Cp (g/mL)

2,0

1,2
0,8
0,4

Tiempo (h)
0,0
0

10

15

20

25

30

C t = 50.05e -0.77 t + 30.31e -0.089 t

K21 = h-1 0,346
K12 = h-1 0,315
K13 = h-1 0,198
Pgina 1

ACCESO
K12 / K13=
RETENCIN K12 / K21=
PERMANENCIA K21 / K13=

1,59
0,91
1,74

t1/2 = 0.693 / (h) = 7,78

t1/2 = 0.693 / K13 (h) = 3,49

Concentracin
(g/mL)

Ejercicios de Farmacocintica
BICOMPARTIMENTAL INTRAVASCULAR (Problema de clase)
Si damos valores a t en la ecuacin Ct = f(t) que hemos obtenido por el mtodo de residuales
y comparamos los valores obtenidos con los del problema, podremos comprobar si el ajuste es bueno
CURVAS COMPARATIVAS DE DATOS OBSERVADOS Y AJUSTADOS
COBS - CAJUS Diferencias
Tiempo CAJUSTADA
90
(Difer.)2
(h)
(g/mL)
Niveles plasmticos
80
0,25
70,93
1,73
3,00
70
0,75
56,44
-0,44
0,19
Conc. Observada
60
1,5
42,28
-0,78
0,61
50
3
28,17
0,13
0,02
40
Conc. Ajustada
30
5
20,48
-0,98
0,95
20
8
14,96
-0,06
0,00
10
16
7,28
-0,13
0,02
0
24
3,57
0,03
0,00
0
5
10
15
20
25
30
Tiempo (h)
Suma diferencias al cuadrado
4,80
b) Calcula el AUC
AUCo& = Ao/ + Bo/ = 405,08 g h/ml
c) Calcula e/los Vol de distribucin
Vc = D/Co (L) =
6,22
Vextrapolado = D / B0 (L) = 16,50

Varea = D / AUCo& (L) =

5,66
13,85 (AUCINTEGRACION)

Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K21)) =

d) Calcula el Cl plasmtico
Cl = D/AUCINTEGRACION = L/h

Cl = D/AUCTRAPEDIOS = L/h

1,22

AUCo& (trapecios) =
Vp = Vc K12 / K21 (L) =

411,20 g h/ml

Varea = D / AUCo& (L) = 13,64

(AUCTRAPECIOS)

11,88
1,23

Clp = K13 * Vc = L/h

1,23

Clp= *Varea =L/h 1,22

Clp= *Varea =L/h
1,23
e) Calcula el periodo de eficacia si la CME es 25 g/ml y la Dosis 750 mg
Ao = Co (- K21 )/( ) = D/Vc (- K21 )/( - ) =
75,07 Observando la grfica se aprecia que cuando se alcanza esta concentracin ya se ha finalizado la fase
CpD=750
(g/mL)
106,39
84,66
63,43
42,25
30,71
22,44
10,92
5,35
Bt = 12 g/ml
t=

log Cp
(D=750)
2,0269
1,9277
1,8023
1,6258
1,4873
1,3511
1,0384
0,7287
1,0792
14,95

45,47

120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

log Bt = log B0 - (
/ 2.303) t

Dosis = 750 mg

t = (log B0 -log Bt)2.303/

Tiempo (h)

Log Bt = 1,6577 - 0,0387 t

Dosis = 750mg

2,0

Log Cp (g/mL)

Tiempo
(h)
0,25
0,75
1,5
3
5
8
16
24

Cp (g/mL)

Bo = Co ( K21- )/( ) = D/Vc (K21-)/( - ) =

1,6
1,2

log 12 = 1.0792

0,8
0,4

t = 14.95

Tiempo (h)

0,0
0

10

15

20

25
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10

15

20

25

30

Ejercicios de Farmacocintica

BICOMPARTIMENTAL INTRAVASCULAR (Problema de clase)

f) Represnta grficamente las cantidades de frmaco en el Compartimento Central, en el Perifrico y Eliminada en funcin del tiempo
tn+1
AUCot
Tiempo Concentracin AUCtn
Q Eliminada
Q C. Central Q Perifrico
600
Curva Niveles plasmticos / Tiempo
(h)
Cp (g/mL)
D(AUC t/AUCK * Vc *AUC D*(Cp./Co) Ct * Vc D-(Qc+Qel)
80,36
72,66
56,00
41,50
28,30
19,50
14,90
7,15
3,60
Ctn/
% AUCtn&=

0
19,13
32,17
36,56
52,35
47,80
51,60
88,20
43,00
40,39
9,8

0
0
19,13
23,26
51,29
62,37
87,86
106,8
140,21 170,5
188,01 228,6
239,61 291,4
327,81 398,6
370,81 450,9
411,20 500,0
< 20% AUCo&

13

0
23,61
63,31
108,44
173,06
232,06
295,75
404,62
457,69
500,00

500
452,09
348,43
258,21
176,08
121,33
92,71
44,49
22,40
0

500
452,09
348,43
258,21
176,08
121,33
92,71
44,49
22,40
0

0
24,65
89,20
134,96
153,43
150,06
115,94
56,91
26,72
0,00

500
Cantidad (mg)

0
0,25
0,75
1,5
3
5
8
16
24
AUCtn&=

400
Q Central

300

Q Eliminada
Q Perifrico

200
100

Tiempo (h)

0
0

10

15

20

g) Se conoce que la absorcin de este farmaco por va oral es del 80% y que su Ka es de 2 h -1 .Cul sera la ecuacin Cp = f(t) si se administra
por va oral una dosis de 500 mg?

-t

Ct = Ao e

Ro =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - Ka)/(Ka-)*(Ka) =-90,49

Ti (h)
Cp
0,25
23,64544067
45
0,75
40,09637469
40
1,5
38,21636157
3
25,67138036
35
5
17,64553553
30
8
12,59051744
16
6,11050245
25
24
2,99804877
20

Ct = 65,11 e

Conc. plasmtica

Ao = (F*D/Vc)*Ka*(K21 - )/(-Ka)*() = 65,11

Bo =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - )/(-Ka)*() = 25,38

+ Bo e

-0,77t

-t

k01t

+ Ro e-

+ 25,38 e

-0,089t

2t

- 90,49 e-

Administracin ORAL 500 mg F=0,8

15
10
5

Tiempo (h)

0
0

10

15

20
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25

30

25

30

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 13-14 pag 1 de 8

TEMA 13.- Modelo Bicompartimental. Administracin extravascular.Fase de absorcin con cintica de incorporacin de orden uno. Modelo farmacocintico y balance de
materia. Expresion matemtica. Caractersticas de las curvas extravasales. Clculo de la
concentracin mxima y del tmx. Clculo del rea bajo la curva.

Modelo farmacocintico y balance de materia

* administracin e.v. -----> fase de A del frmaco cintica de orden uno
K01

C. CENTRAL
K12

K01

Qa= Cantidad remanente en lugar de absorcin

K01 = constante de A

K21

C. PERIFERICO
ecuacin que rige la evolucin de la cantidad de frmaco en el COMPARTIMENTO CENTRAL
dQc/dt =

K01 Qa

- K12 Qc

GRADO GANANCIAS
POR ABSORCIN

dQc/dt

+ K21 Qp

dQp/dt =

GRADO PERDIDAS
ELIMINACIN

K12 Qc - K21 Qp

GRADO GANANCIAS
POR PASO DEL C.C.

dQp/dt =

GRADO GANANCIAS
RETORNO DE CP

GRADO PERDIDAS
DISTRIBUCIN CP

COMPARTIMENTO PERIFRICO:

K13 Qc

GRADO PERDIDAS
DISTRIBUCIN CP

dQa/dt = - K01 Qa

LUGAR DE ABSORCIN:

Mediante transformadas de Laplace y a partir del balance en el C.C. se llega a la siguiente expresin
Ct =

K 21
F D
K 01
( K 01 )( )
VC

B0 =

K 21
F D
K 01
( K 01 )( )
VC

R0 =

K 21 K 01
F D
K 01
VC
(K 01 )(K 01

A0 =

F D
K 21
K 21
K 21 K 01
K 01
e t +
e t +
e K 01 t
( K 01 )( )
(K 01 )(K 01 )
VC
( K 01 )( )

Ct = A0 e- t + B0 e- t + R0 e- 01 t
Segn la magnitud de las constantes, los coeficientes Ao, Bo y Ro tendrn signo positivo o negativo
de acuerdo con el planteamiento del modelo Bicompartimental:
>, > K21 y K21>
SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)
Ao

(+)

)(

+
( )
+

1 1
0 0

(+)

KKKK KKKK

1
2

+ +

( )

)(

1
0

KKKK

( )
+ +

KKKK

(+)

)(

Ro

1 1
2 0

KKKK KKKK

> K01>

1 1
2 0

> > K01

KKKK KKKK

K01> >

RELACIN
CONSTANTES

Bo

( )
+ +
+
(+)

+
k 21 > k a
( )
+

k 21 < k a
(+)
+

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 13-14 pag 2 de 8

Caractersticas de las curvas extravasales.

La forma de las curvas depende del signo de los coeficientes
Cuando la ecuacin Ct=f(t) es
Ct = A0 e- t + B0 e- t - R0 e- 01 t
Las grficas tienen este perfil
100

Concentracin plasma
Niveles plasmticos

3,2

Log Cp

2,8
80

2,4
2,0

60

1,6
40

1,2
0,8

20

0,4
Tiempo (h)

Tiempo (h)

0,0

0
0

10

20

30

10

15

20

25

30

Pero tambin corresponden al modelo bicompartimental grficas

Curva
Conc. plasmtica/ Tiempo

C. plasmtica

200
150
100
50
0
0

10

Tiempo

3,0
Log Cplasmtica

250

Curva semilogartmica

2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0

15

10

Tiempo

15

LAS CURVAS Log Cp/Tiempo PARECEN BIEXPONENCIALES y por tanto pueden conducir al
error de considerar que el modelo es Monocompartimental, cuando:
1.- K21 K01 ya que se anula el 3 exponencial
2.- Sin anularse ningn exponencial cuando la funcin tiene 2 signos negativos
> K01> y K21> K01
> > K01 (Flip-Flop)
3.- Cuando la absorcin es muy lenta (K01 es muy pequea) y cuando se llega al mximo ya ha
concluido la fase
Si comparamos las curvas Intravasculares y Extravasculares en el modelo Bicompartimental, se pueden
deducir una serie de REGLAS PRCTICAS
Cuanto ms lenta sea la Absorcin:
* El tramo ms a la derecha
* Ordenada origen de mayor
* Cmax menor y ms roma
* Tmx ms tarde
Curva I.V. corta en el mximo a las E.V. (to=0)
AUCEV = AUCIV si se A completa (toda la dosis)
relacin entre AUCEV/AUCIV = F

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 13-14 pag 3 de 8

Clculo de la concentracin mxima y del tmx.

Por interpolacin en la grfica.
No hay solucin matemtica directa como en el modelo Monocompartimental, ya que aqu hay 3
exponenciales.
Establecido el tmax se calcula en la ecuacin el Cmax
Ct = A0 e- tmax + B0 e- tmax - R0 e- 01 tmax

Clculo del periodo de latencia.

Ct = A0 e- t + B0 e- t + R0 e- 01 t

Cuando t = 0
Ct = 0 y Ao + Bo Ro si no se cumple
puede que haya periodo de latencia,

pero observar la tabla de datos: a qu tiempo se tom la primera muestra de sangre?
De forma ms precisa se puede calcular to mediante el grado de absorcin
La existencia de periodo de latencia afecta al clculo del AUC

Clculo del rea bajo la curva.

Comprobar primero si hay o no periodo de latencia
- Por integracin
t
AUC0t = Ct dt = 0t ( A0 e t + B0 e t R0 e K 01 t )dt
0

AUC0t =

A0

(1 e t ) +

- Por trapecios

B0

(1 e t )

R0
(1 e K 01 t )
K 01

R0
K 01
Si hay periodo de latencia: AUCo = AUCoto + AUCto
AUC0 =

A0

B0

i = tf

AUCo = AUCi
i =o

Ctf

AUCto = AUCo AUCoto

por lo que
i =tf

o bien

AUCto = AUCi
i =to

Ctf

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 13-14 pag 4 de 8

TEMA 14.- Clculo de la constante de absorcin por el mtodo de retroproyeccin o residuales.

Clculo de la constante de absorcin por el mtodo de la absorcin acumulada o de Loo y Riegelman.
Perodo de latencia. Cantidades de frmaco en el organismo, eliminada y en los lugares de absorcin.

1,9

Log Cp

0,9
0,4
-0,1
Residuales:

+ + K01

1,4

+
Fase

Tiempo (h)

-0,6

0 = Residuales
2
Conc. Plasmtica - Extrapol
1
( + - K01)
-
= ( - K01)
( + )
-
=

4Extrapol 6 - Residuales
8 1 = Residuales
10
212
- ( - K01)

= K01

Estimacin de las constantes de Absorcin y Disposicin por Retroproyeccin

1.- Representacin Cp/ tiempo
se deduce va de administracin (no modelo)
2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo
se deduce modelo farmacocintico
3.- Crear la tabla correspondiente al modelo (Bicompartimental EV)
4.- Desde el ltimo punto seleccionar los que estn alineados sobre una recta (fase )
5.- Calcular la ecuacin de la recta en fase
Ordenada en el origen (b) = log Bo

log Bt = log Bo / 2,303 t

pendiente (a) = / 2,303

6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en y la Cext() (tiempos no utilizados antes)

para cada t
se obtiene y
y = log Cext()
antilog y = Cext()
7.- Calcular Residuales = Conc. Plasmtica - Cext()
( + ) =
8.- Calcular log. Residuales y representarlo frente al tiempo
lnea recta
9.- Calcular la ecuacin de la recta en fase
Ordenada en el origen (b) = log Ao

log A = log Ao / 2,303 t

pendiente (a) = / 2,303

10.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en y la Cext() (tiempos no utilizados antes)

para cada t
se obtiene y y = log Cext()
antilog y = Cext()
7.- Calcular Residuales 2 = Conc. Plasmtica - Cext() Residuales 1
- ( + K01) = K01
8.- Calcular log. Residuales 2 y representarlo frente al tiempo
lnea recta
9.- Calcular la ecuacin de la recta en fase Absorcin
Ordenada en el origen (b) = log Ao
Ecuacin Bicompartimental E.V.
K 21 =

K 01 A0 + K 01 B0 R0
A0 ( K 01 ) + B0 ( K 01 )

log R = log Ro K01/ 2,303 t

pendiente (a) = K01 / 2,303

Ct = A0 e- t + B0 e- t - R0 e- K01 t
+ = k 13 + k 21 + k 12

. = k 13 . k 21

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 13-14 pag 5 de 8

Clculo de la constante de absorcin por el mtodo de la absorcin acumulada o de

Loo y Riegelman.
Qa = Qc + Qp + Qe = VcC + Qp + K13VcAUCo

Qe total = K13VcAUCo

At C + P + K13 AUC0t
=
A
K13 AUC0

Qt Vc C + Qp + K13 Vc AUC0t
=
Q
K13 Vc AUC0

At

Log A - At

At
K01/2,303

A - At

Tiempo (h)

Tiempo

Clculo del Periodo de Latencia se puede calcular de forma ms precisa

La interseccin de la recta de log(A-At) Log A
con la lnea que corresponde al valor de
la absorcin mxima (A)
Log A

Log At
Log A - At

t0
Tiempo

Cantidad de frmaco en el organismo

- En el Compartimento Central

QC = Ct VC

- Cantidad eliminada

Qet = K13 Vc AUC0t

- Cantidad remanente en el lugar de absorcin

- Cantidad en el Compartimento Perifrico

Qa = D Qr

QCP = Qa QC Qe

Qa =

At
DF
A

Qr =

A At
DF
A

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 13-14 pag 6 de 8

PROBLEMA DE CLASE

Se administran intramuscularmente a un paciente 300 mg de un frmaco, cuya absorcin por esta va es del

90%. Analizada su sangre, se encontraron las siguientes concentraciones de frmaco a los tiempos
indicados en la tabla.
a) Calcular las constantes farmacocinticas y explicar el modelo a que se ajustan los datos
25

Niveles plasmticos

20
15

Niveles plasmticos

10

Tiempo(h) Cp (g/ml)
0.1
14.38
0.25
23.39
0.5
22.86
0.75
17.58
1
12.85
1.5
7.49
2
5.5
4
4.2
6
3.68
8
3.4
10
3.1

5
Tiempo (h)

1.9

10

Log Cp

1.4
0.9
0.4
-0.1
0

10

-0.6

12

Tiempo (h)

Tratamiento de datos
Ti

Cp

(h)

g/m L

0,1
0,25
0,5
0,75
1
1,5
2
4
6
8
10

14,38
23,39
22,86
17,58
12,85
7,49
5,5
4,2
3,68
3,4
3,1

Log. Cp log Cextr

1,1578
1,3690
1,3591
1,2450
1,1089
0,8745
0,7404
0,6232
0,5658
0,5315
0,4914

Cextr

Cp-Cextr

( )

( )

(R1)

0,7014
0,6981
0,6928
0,6874
0,6820
0,6713
0,6605

5,03
4,99
4,93
4,87
4,81
4,69
4,58

9,35
18,40
17,93
12,71
8,04
2,80
0,92

0,6175

4,14

0,06

log B = - 0.0215x + 0.7035

R2 = 0.9876

log R1

log Cextr2

Cextr2

Cextr2-R1

( )

( )

(R2)

0,9709 1,7155
51,93
42,58
1,2648 1,5782
37,86
19,46
1,2536 1,3493
22,35
4,42
1,1042
0,9053
0,4470
log R = - 2.4713x
-0,0344

R2 = 0.9989

log A = - 0.9154x + 1.8070

R2 = 0.9990

Log R2

(K01)
1,6292
1,2891
0,6454

+ 1.8881

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Log Cp

1,9

Tema 13-14 pag 7 de 8

Fase
Ordenada 0,7035
Pendiente 0,0215

Fase
Ordenada 1,8070
Pendiente 0,9154

F. Absorcin
Ordenada 1,8810
Pendiente 2,4713

Bo = 5,05 g/mL
= 0,0495 h-1

Ao = 64,12 g/mL
=
2,1082 h-1

Ro = 76,03 g/mL
Ka = 5,6914 h-1

1,4
log B = -0.0215x + 0.7035
R2 = 0.9876

0,9
0,4

log A = -0.9154x + 1.8070

R2 = 0.9990

-0,1
0

-0,6

10
Tiempo (h)

log R = -2.4713x + 1.8881

R2 = 0.9989

K 21 =

A0 K 01 + B0 K 01 R0
A0 ( K 01 ) + B0 (K 01 )

12

k 13 =

C o . .
B o . + Ao .

+ = k 13 + k 21 + k 12

. = k 13 . k 21

Microconstantes:
K21 (h-1) = 0,274

Relaciones entre las Microconstantes

ACCESO
K12 / K13= 3,94

Semivida (t1/2 )
t1/2 (K21)(h) = 2,53

K13 (h-1) = 0,381

RETENCIN

K12 / K21= 5,49

t1/2 (K13)(h) = 1,82

K12 (h-1) = 1,503

PERMANENCIA K21 / K13= 0,72

t1/2 (K12)(h) = 0,46

Periodo de Latencia
Ao + Bo = 64,12 + 5,05 = 69,17 y Ro = 76,03
La primera toma de muestra es a los 6 minutos (0,1 h)

b) Aclaramiento plasmtico
es necesario conocer F,
aqu se dice que F= 0,9
se necesita calcular AUC
&

AUCo =Ao/
+ Bo/
- Ro/ka
AUCo = 119,10 (gh/mL)
&

Cl = D F/AUC (L/h) = 2,24 L

Clp = K13 Vc
Clp = AUCAREA

No hay o es de nula importancia

Ti (h)
0,1
0,25
0,5
0,75
1
1,5
2
4
6
8
10

Cp(g/mL)

14,38
23,39
22,86
17,58
12,85
7,49
5,5
4,2
3,68
3,4
3,1
AUCtn&=Ctn/

AUCt(n-1)t
0,72
2,83
5,78
5,06
3,80
5,09
3,25
9,70
7,88
7,08
6,50
62,61

AUCot
0,72
3,55
9,33
14,39
18,19
23,28
26,52
36,22
44,10
51,18
57,68
120,29

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. Modelo Bicompartimental.

Tema 13-14 pag 8 de 8

c) Volmenes de distribucin:
Vc = Cl /K13 = 5,89
Cl / = VAREA = 45,33

Vp = Vc K12 / K21 = 32,31 L

Vd ee = Vc (1+ K12 / K21 ) = 38,20
VEXTRAPOLADO = DF/Bo = 53,44

d) Si se administrase una dosis de 500 mg por va oral cuya F= 0,75 y la CME = 10 g/mL.
Calcular el periodo de eficacia
A0 =

F D
K 21
K 01
= 361,88 g/mL
VC
( K 01 )( )

B0 =

F D
K 21
K 01
VC
( K 01 )( ) = 7,08

g/mL

K 21 K 01
F D
K 01
VC
(K 01 )(K 01

R0 =

) = - 368,96
g/mL

Ct = 361,88 e-2,108 t + 7,08 e-0,0495 t - 368,96 e-2,5 t

30

Cp
0
12,798
23,147
27,328
24,704
13,219
6,5482
5,5364
4,7653

Administracin ORAL 500 mg F=0,75

log Cp
25

1,10715
1,3645
1,43661
1,39277
1,1212
0,81612
0,74323
0,67809

Conc. plasmtica

Ti(h)
0
0,1
0,25
0,5
0,75
1,5
3
5
8

20

15

10

5
Tiempo (h)
0
0

10

12