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PHAGOCYTOSE

Article crit par Batrice DESCAMPS-LATSCHA

Prise de vue
C'est au zoologiste lie Metchnikoff, venu de Russie en 1886 pour travailler l'Institut Pasteur et Prix Nobel de
mdecine en 1908, que l'on doit la premire description des cellules capables d'incorporer dans leur
cytoplasme des particules inertes et de les digrer. Il devait les baptiser phagocytes (de phagein, manger et
kytos, cellule) et attribuer leur activit la phagocytose un rle capital dans les processus de dfense
contre les agressions microbiennes. La dmonstration, qui est reste clbre, eut lieu en 1882 lors de son
sjour dans le laboratoire de biologie marine de Messine: Metchnikoff observait au microscope les ractions de
la puce de mer (ou daphnie) l'introduction de bactries dans son milieu environnant. Visualisant un processus
typique de phagocytose, il en conclut que les phagocytes qui sont prsents chez tous les organismes vivants
ont pour mission essentielle d'assurer leur dfense contre les agents infectieux.

Ilia Ilitch Metchnikov


Le zoologiste et biologiste russe Ilia Ilitch Metchnikov (1845-1916) tablit les bases de
l'immunit cellulaire. Il dcouvrit la phagocytose et reut le prix Nobel en 1908.(Hulton
Getty)

Cette thorie phagocytaire de l'immunit fut l'origine trs controverse par les dfenseurs de la thorie
humorale, et notamment par Von Behring, Prix Nobel de mdecine en 1901 pour ses travaux sur la diphtrie.
Les dcouvertes ultrieures montrrent que les phagocytes taient aussi indispensables la survie que les
anticorps, et que ces deux protagonistes cellulaires et humoraux du systme immunitaire taient en fait
intimement associs dans les processus de rsistance de l'hte envers les divers agents pathognes.

Emil von Behring


Le mdecin et bactriologiste allemand Emil von Behring (1854-1917) reoit le prix
Nobel de mdecine en 1901 pour ses travaux sur la srothrapie et la mise au point du
vaccin antidiphtrique.(Hulton Getty)

Chez les Mammifres, la fonction de phagocytose est partage par deux varits de cellules appartenant la
famille des leucocytes (ou globules blancs): les polynuclaires neutrophiles et les monocytes-macrophages,
longtemps dsigns sous le nom de cellules du systme rticulo-endothlial, et aujourd'hui regroups en
phagocytes mononucls, terme qui permet de les diffrencier des autres phagocytes (ou polynuclaires) et de
prciser qu'ils drivent des monocytes.
La phagocytose est aujourd'hui considre comme un cas particulier d'une fonction d'internalisation des
substances que possdent trs gnralement les cellules. Lorsque les objets ingrs ont un diamtre suprieur
100nm, on qualifie le phnomne de capture endocytose, si elles ont moins de 100nm, on parle de
pinocytose.

I-Les modalits de l'internalisation


Le caractre spectaculaire des processus de phagocytose et la facilit de leur obtention (par exemple en
mettant en prsence des globules blancs et une suspension d'amidon) ont favoris son observation au
microscope photonique.
L'usage du microscope lectronique, en revanche, a bien montr la gnralit des phnomnes
d'internalisation endocytose et pinocytose chez la quasi-totalit des cellules eucaryotes. La pinocytose permet
l'internalisation de molcules dissoutes dans le milieu environnant. Ce prlvement de liquide extracellulaire
est peu spcifique, saturable et dpend de la concentration de la molcule. Il rsulte de l'invagination de la
membrane plasmique autour de la gouttelette de liquide et de la constitution secondaire d'une vsicule de
pinocytose (de 0,1m de diamtre environ), ce qui permet le transport dans la cellule de tous les ions et de
toutes les molcules prsentes dans la gouttelette.

Dans le cas de l'endocytose par rcepteurs, le processus d'internalisation cellulaire est au contraire trs
spcifique. Il met en jeu des protines membranaires qui possdent chacune un site de fixation capable
d'interagir avec une autre protine ou un autre ligand particulier. Le rcepteur peut fixer cette substance avec
une haute affinit, c'est--dire mme si la concentration de la substance dans le milieu environnant est trs
faible, et mme si d'autres molcules qu'il ne reconnat pas sont prsentes en grande concentration. L encore,
la fixation dclenche une invagination de la membrane, puis la formation d'une vsicule. Les techniques
rcentes de fractionnement cellulaire ont permis d'obtenir des prparations homognes de ces vsicules.
L'analyse de ces prparations a permis d'individualiser une protine de masse molculaire 180kDa et qui a t
appele clathrine. In vitro, la clathrine se compose de trois chanes lourdes et de trois chanes lgres qui
peuvent, en formant une enveloppe protique autour de la vsicule, participer son bourgeonnement et
prvenir sa fusion avec la membrane dont elle est issue. Ainsi recouverte, la vsicule est transporte dans un
autre compartiment cellulaire.
Enfin, la pntration du complexe rcepteur-ligand est suivie de la dissociation du complexe puis d'un
processus de recyclage du rcepteur la surface de la cellule pour lui permettre de fixer de nouveaux ligands.
La figure illustre l'ensemble du processus d'endocytose par rcepteurs.

Endocytose : modalits
Les trois modalits de l'endocytose, passage de substance vers le cytoplasme
cellulaire li la dformabilit de la membrane.(2005 Encyclopdia Universalis France
S.A.)

L'une des principales fonctions de l'endocytose par rcepteurs est la capture des hormones, de certains
signaux spcifiques pour certaines cellules et l'internalisation de particules spcifiques telles que les LDL (low
density lipoproteins), qui sont les vecteurs du cholestrol circulant. Enfin, ce type d'endocytose est impliqu
dans le transfert de l'immunit maternelle au ftus.
Dans le cas de l'endocytose constitutive, reconnue chez de nombreuses cellules, vivant en milieu de
culture hors de l'organisme et soumises dans cet tat au marquage par un traceur, on constate une
internalisation ponctuelle mais continue de la membrane cellulaire, compense par une exocytose qui amne
reconstitution de la surface cellulaire. Ce phnomne est donc li au flux membranaire qui traverse la cellule
de part en part.
La phagocytose se distingue clairement des processus d'internalisation ci-dessus numrs, car elle
possde un caractre ractionnel dirig contre des particules volumineuses l'chelle cellulaire. Chez les
Protistes, elle joue un rle certain dans la nutrition de ces unicellulaires. Chez les Mtazoaires, la phagocytose
reste l'apanage de certaines cellules dans une finalit destructrice exerce contre des matriaux ou cellules
dont la prsence dans l'organisme est inopportune: il s'agit donc bien d'une fonction de dfense du soi (self
des Anglo-Saxons), autrement dit d'une fonction immunitaire de base, qui est dite non spcifique, mais qui sert
de point de dpart la raction immunitaire globale que l'on dit spcifique.

II-Les cellules phagocytaires


Origine
Comme toutes les cellules sanguines, les polynuclaires neutrophiles et les monocytes sont produits dans
les tissus hmatopotiques et librs dans la circulation au terme de toute une srie d'tapes de
dtermination, prolifration, diffrenciation et maturation qui sont elles-mmes sous le contrle de divers
facteurs.
Dans la moelle osseuse, la ligne qui engendrera les polynuclaires sanguins, encore appele ligne
granulocytaire, et la ligne monocyto-macrophagique sont issues d'un prcurseur commun dont la
dtermination partir de la cellule souche dpend d'un facteur, le GM-CSF (granulocyte-monocyte colony
stimulating factor).
Les cellules orientes vers la ligne granulocytaire se diffrencient sous l'influence d'un facteur particulier,
ou G-CSF, en myloblastes dont la maturation aboutit aux promylocytes, mylocytes, mtamylocytes,
granulocytes non segments et polynuclaires neutrophiles dont une partie est mise en rserve, et l'autre
passe dans le sang.

Les cellules orientes vers la ligne monocyto-macrophagique se diffrencient sous l'influence d'un autre
facteur, le M-CSF, en monoblastes, promonocytes, puis en monocytes.
Au cours de ces diverses tapes de diffrenciation, les cellules phagocytaires acquirent squentiellement
les organites, les constituants cytoplasmiques, et les structures membranaires indispensables leurs fonctions
effectrices de phagocytose et de destruction des germes ou bactricidie.
Au terme de leur maturation, les polynuclaires neutrophiles quittent la moelle osseuse et se rpartissent
dans le sang en deux secteurs: l'un dit margin, o ils adhrent la paroi des vaisseaux; l'autre dit circulant,
o ils peuvent tre dnombrs (de 2000 7500 parmm3, soit 60 ou 70p. 100 des leucocytes sanguins). Leur
dure de vie est brve (de 10 12heures), la disparition des cellules adultes se faisant principalement par
destruction dans les tissus et par limination intestinale.
L'augmentation du nombre absolu des polynuclaires neutrophiles au-del des limites physiologiques
(>8000 parmm3) est appele polynuclose. Elle relve de deux mcanismes physiopathologiques: l'infection
d'origine bactrienne et la raction inflammatoire. Elle peut galement tre induite par certaines drogues telles
que les corticodes qui dclenchent le passage des cellules de la moelle dans le sang circulant ou l'adrnaline
qui mobilise les cellules du secteur margin. l'inverse, une diminution significative (<500 parmm3) des
polynuclaires neutrophiles, ou neutropnie, peut tre observe au cours de certaines infections virales,
d'intoxications mdicamenteuses, ou dans les suites de certains traitements (chimiothrapie et/ou
radiothrapie). Dans ces cas-l, la pratique d'un mylogramme permet de dterminer l'origine centrale ou
priphrique de la neutropnie.
Les monocytes qui quittent le secteur mdullaire ne restent dans le sang que deux ou trois jours. Dans les
tissus, ils se diffrencient en macrophages et, selon leur localisation, sont dsigns sous divers noms: cellules
de Kpffer dans le foie; macrophages alvolaires dans les poumons; cellules de Langherans dans le tissu
sous-cutan; histiocytes dans le tissu conjonctif; cellules de la microglie dans le systme nerveux;
macrophages splniques (libres ou rsidents) dans la rate; macrophages des sreuses dans la plvre et le
pritoine.
La dure de vie moyenne des macrophages tissulaires est longue, pouvant atteindre un ou deux mois; les
macrophages des ractions inflammatoires meurent in situ ou se transforment en cellules pithliodes et en
cellules gantes multinucles.
Dans le sang, une augmentation du nombre des monocytes au-del des limites physiologiques (>1000
parmm3), ou mononuclose, est observe au dbut des infections bactriennes, d'une inflammation et au
cours des infections virales.

Morphologie
Les polynuclaires neutrophiles sont des cellules de 12 15m de diamtre, dont le cytoplasme contient
d'abondantes granulations neutrophiles et azurophiles, et dont le noyau a un aspect polylob (de 3 5lobes)
caractristique avec une chromatine dense et dpourvue de nuclole.
Les tudes en microscopie lectronique et par cytochimie des polynuclaires montrent l'existence de deux
types de granules. Les granules primaires trs denses contiennent essentiellement les hydrolases acides, la
protase acide, les protases neutres, les protines cationiques, la myloperoxydase, le lysozyme et les
mucopolysaccharides. Les granules secondaires moins denses et plus volumineux renferment le lysozyme, la
lactoferrine, la protine liant la vitamineB12 et les protines acides.
Les monocytes ont un diamtre de 10 15m. Ils ne reprsentent que 2 ou 3p. 100 des leucocytes
circulants. Leur cytoplasme trs ple contient de trs fines granulations azurophiles et est aisment identifi
par des colorations mettant en jeu leur activit estrase ou phosphatase acide. Leur noyau volumineux et
d'aspect parfois rniforme est aussi trs caractristique. Ils possdent galement les deux types de granules
observs au sein des polynuclaires neutrophiles.
Les macrophages ont une morphologie analogue celles des monocytes, mais leur taille est plus grande et
varie de 20 75m. Ils prsentent un hyaloplasme dont la membrane est anime de mouvements trs
particuliers, un cytoplasme trs riche en lysosomes, et des mitochondries trs nombreuses. Leur rticulum
endoplasmique est plus ou moins dvelopp.

III-Fonctions des phagocytes


Mobilit et chimiotactisme
L'extrme mobilit des cellules phagocytaires et leur capacit de former des voiles cytoplasmiques ou
pseudopodes et de quitter les vaisseaux sanguins, par diapdse, leur permet d'accder trs rapidement au
site de l'infection.

Phagocytose
Capture de particules par mission de pseudopodes chez un tre unicellulaire, Amoeba
proteus (amibe).(Istituto Geografico De Agostini)

la faveur d'un processus inflammatoire (ou infectieux), les polynuclaires neutrophiles sont les premires
cellules qui quittent les vaisseaux sanguins pour se rendre au site de l'inflammation, o ils vont exercer leur
activit phagocytaire laquelle ils ne survivront pas. L'ensemble des polynuclaires lyss et des germes
constitue le pus. Dans les heures qui suivent, ce sont les monocytes qui parviennent au sein du foyer
inflammatoire. Dans ce site, ils subissent une diffrenciation en macrophages, et vont persister pendant des
laps de temps variables selon le site de l'inflammation mais, dans l'ensemble, beaucoup plus longs (de 20
140jours) que les polynuclaires. Mais, contrairement ces derniers, les macrophages ne sont pas suicidaires
et peuvent survivre aprs l'acte de phagocytose.
En prsence de certains agents tels que le facteur activ du complmentC5a, le tripeptide
formyl-mthionyl-leucyl-phnylalanine (FMLP) ou les leucotrines, la mobilit des cellules phagocytaires est
considrablement accrue et s'opre dans la direction dtermine par le gradient de concentration de l'agent.
Ce dplacement secondaire une reconnaissance chimique, ou chimiotactisme, fait intervenir des
rcepteurs membranaires spcifiques de ces agents et les microtubules de la cellule qui la stabilisent et
l'aident s'orienter.

Activit phagocytaire
Parvenues dans les espaces extravasculaires, les cellules phagocytaires peuvent y exercer leur fonction
principale de phagocytose. Elle comporte classiquement trois tapes: l'adhsion, l'ingestion et, selon les cas,
la persistance ou la multiplication du micro-organisme ingr.
L'adhsion est l'tape au cours de laquelle la membrane de la cellule phagocytaire adhre la particule
qu'elle va ingrer. Le degr d'adhsivit dpend de facteurs cellulaires tels que la polarisation et la mobilit de
la membrane, la prsence de rcepteurs pour les opsonines (anticorps et complment), de facteurs du milieu
intrieur tels que la temprature, le pH et les opsonines du srum, et des proprits de la particule ou du
micro-organisme telles que sa composition en sucres et en protines.
L'ingestion proprement dite se produit par invagination de la membrane autour de la particule et formation
secondaire d'une vacuole de phagocytose ou phagosome. Au sein de ce phagosome, le devenir de la particule
peut tre de trois types:
la digestion conscutive l'accolement et la fusion des lysosomes avec la membrane du phagosome
constituant ainsi un phagolysosome au sein duquel les divers enzymes lysosomiaux vont se dverser et
selon leur spcificit s'attaquer aux divers constituants de la particule ou du micro-organisme;
la persistance observe plus particulirement avec les particules inertes difficilement biodgradables,
mais galement avec certains germes et dans les cellules de patients atteints de granulomatose chronique;
la multiplication intracytoplasmique, qui est le propre de certaines varits de parasites tels que les
leshmanies et les toxoplasmes, ou de virus tels que lesHIV ou, enfin, de bactries responsables d'infections
particulirement virulentes telles que la lpre, la brucellose et la tuberculose.

Autres fonctions

Longtemps on a cru que la phagocytose tait la seule fonction des phagocytes et que ces cellules avaient
pour seule mission celle de servir d'boueurs des lments trangers notre organisme. Or il est aujourd'hui
devenu clair que les polynuclaires comme les phagocytes du systme mononucl sont capables d'exercer
bien d'autres fonctions que celle de la phagocytose qui les dfinit. Ainsi ces cellules sont-elles capables de
synthtiser et de scrter des mtabolites agissant sur d'autres types de cellules, de dtruire sans les englober
des cellules tumorales, certains parasites, et des cellules normales ou tumorales sensibilises par des
anticorps. De plus, toute une srie de fonctions sont plus particulirement dvolues aux
monocytes-macrophages.
Ces fonctions sont multiples et peuvent varier selon la localisation des cellules et l'tat physiologique de
l'animal ou de l'individu. On en distingue trois types:
1. Des fonctions mtaboliques, qui concernent principalement le mtabolisme des lipides o les
macrophages sont responsables de l'ingestion et de la dgradation des chylomicrons, de la synthse du
cholestrol de la sphyngomyline et des lcithines, et le mtabolisme des protides o les macrophages
interviennent par leur capacit de dgrader les protines et de synthtiser la transferrine et l'2
macroglobuline.
2. Des fonctions de dtoxification: capture de poussires atmosphriques par les macrophages alvolaires
du poumon, limination des cellules ncroses au cours de la cicatrisation, limination par les macrophages
splniques des globules rouges gs ou morts, glycuro-conjugaison de certains mdicaments (cortisone par
exemple) par les cellules de Kpffer.
3. Des fonctions immunologiques comportant:
la capacit dite de dgradation (processing) et de prsentation de l'antigne aux lymphocytes.
Cette fonction, jointe la capacit de scrter l'interleukine-1 (IL-1), molcule ayant la proprit d'activer et de
faire prolifrer les lymphocytesT, permet aux macrophages de jouer un rle cl dans l'induction de la rponse
immune spcifique. Cela est vrai tant pour l'immunit mdiation humorale (rponse anticorps des
lymphocytesB) que pour l'immunit mdiation cellulaire (transformation lymphoblastique, raction de
cytotoxicit, raction d'hypersensibilit retarde, production d'interleukine-2 et d'interfron gamma, etc.)
dveloppes par les lymphocytesT;
la capacit de scrter des cytokines telles que l'IL-1 et le facteur ncrosant des tumeurs (TNF alpha) qui,
par leurs effets pliotropiques sur de multiples organes et cellules cibles, sont considres aujourd'hui comme
de vritables hormones de l'inflammation;
la capacit d'exercer un effet inhibiteur sur certaines rponses des lymphocytes, via la scrtion de
certaines molcules telles que l'arginase, la thymidine, les prostaglandines, la polyamine-oxydase ou certains
facteurs du complment. Si l'on rapproche ces facteurs suppresseurs des facteurs stimulants dcrits ci-dessus,
on conoit la complexit et l'enchevtrement des mcanismes selon lesquels les macrophages exercent leur
effet rgulateur sur la rponse immune spcifique.
la capacit d'activation, dcrite par MacKaness, consiste en l'acquisition d'un effet cytotoxique envers
des bactries et des cellules tumorales, ce qui permet aux macrophages d'exercer un rle majeur dans le
domaine des ractions de l'immunit dite non spcifique.
L'activation peut tre induite par des facteurs produits par les lymphocytesT activs tels que le MAF
(macrophage activating factor) ou l'interfron gamma, qui, du moins in vitro, confre aux macrophages un
effet cytotoxique envers certaines cellules de lignes tumorales.
Un autre facteur driv de ractions inflammatoires, le MGP, abrviation de mouse granuloma protein, a
plus rcemment t dcrit chez la souris par le groupe de Robert M.Fauve. Cette molcule s'est rvle doue
d'un puissant effet immunostimulant des fonctions macrophagiques, et cela aussi bien in vitro qu'in vivo, et
tant pour la destruction de la plupart des agents pathognes bactriens ou parasitaires que pour la rsistance
des souris envers des tumeurs solides fort pouvoir mtastatique. On conoit l'intrt du dveloppement de
molcules doues d'un tel effet chez l'homme, par l'espoir qu'elles pourraient faire natre dans la lutte
anti-infectieuse et antitumorale.
Ainsi, cet ensemble de fonctions immunologiques qui caractrise les macrophages permet de les dsigner
comme les inducteurs indispensables de l'immunit spcifique et les effecteurs majeurs de l'immunit non
spcifique.

En conclusion, il est devenu aujourd'hui clair que les cellules du systme phagocytaire jouent un rle de
premier plan dans la rsistance de l'hte envers des agents pathognes et dans le dveloppement des
ractions de l'immunit dite non spcifique sans laquelle l'immunit dite spcifique ne pourrait elle-mme se
dvelopper.
Enfin, et par tout un ensemble de fonctions qui leur sont propres, les phagocytes du systme mononucl
constituent des effecteurs essentiels de nombreuses voies mtaboliques, de la dtoxification de l'organisme et
des ractions immunitaires engages dans la reconnaissance du non-soi et la rsistance antitumorale.
Batrice DESCAMPS-LATSCHA

Bibliographie

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