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REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2010 | 02

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Sndrome de stiff-person e diabetes mellitus

- a propsito de um caso clnico
Stiff-person syndrome and diabetes mellitus
- a clinical case
Ana Maia Silva1, Marta Almeida2, Sofia Teixeira3, Anabela Giestas4, Daniel Vaz6, Joel Freitas6,
Gustavo Melo Rocha7, Joo Chaves8, JM Lopes Lima9, Andr Carvalho10, Jorge Dores11
Interna de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
Interna de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
3
Interna de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
4
Interna de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
5
Interno de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
6
Interno de Neurologia, Servio de Neurologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
7
Assistente Hospitalar de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
8
Assistente Hospitalar de Neurologia, Servio de Neurologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
9
Assistente Hospitalar de Neurologia, Servio de Neurologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
10
Assistente Hospitalar de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
11
Assistente Hospitalar de Endocrinologia, Servio de Endocrinologia, Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE.
1
2

Correspondncia: Ana Maia da Silva Servio de Endocrinologia Hospital de Santo Antnio, Centro Hospitalar do Porto, EPE Largo Prof.
Abel Salazar - Edifcio Neoclssico 4099-001 PORTO anamaiasilva@gmail.com
Aceitao: Artigo recebido em 15/10/2010, revisto em 07/11/2010 e aceite para publicao em 07/11/2010.

RESUMO
A sndrome de stiff-person (SPS) uma doena rara caracterizada pela instalao progressiva
de rigidez na musculatura axial. Na sua variante autoimune existem anticorpos anti-GAD no
sangue e lquido cefalorraquidiano (LCR) que inibem a produo de GABA no crebro, provocando espasmos musculares. A diabetes mellitus tipo 1 (DM1) desenvolve-se em at 60%
dos doentes com SPS, apesar de apenas raramente se desenvolver SPS em doentes com DM1.
Os autores apresentam um caso clnico de SPS e diabetes mellitus. A partir dessa situao clnica, fazem uma reviso das caractersticas clnicas e fisiopatolgicas da SPS e dos dados
actualmente disponveis relativamente sua relao com a DM, tentando alertar para a
importncia da vigilncia apertada dos doentes com SPS e para a deteco e tratamento precoces das doenas endcrinas mais frequentemente associadas ao SPS.
PALAVRAS-CHAVE
Sndrome de stiff-person; Diabetes mellitus; Autoimunidade; Insulinorresistncia.
ABSTRACT
Stiff-person syndrome (SPS) is a rare disease characterized by progressive stiffness of the axial muscles. In its autoimmune type, there are anti-GAD autoantibodies in serum and cerebrospinal fluid
which inhibit the production of GABA in the brain, causing muscle spasm and contraction. Type 1
diabetes (DM1) is observed in almost 60% of patients with SPS, although SPS is only rarely seen
among type 1 diabetic patients. The authors present a clinical case of SPS and diabetes mellitus.
Then they make a literature review of the clinical and physiopathology features of SPS and its relationship with DM with emphasis about the clinical importance of the follow-up of those patients in
order to promptly detect and treat the endocrine diseases more frequently associated with SPS.
KEYWORDS
Stiff-person syndrome; Diabetes mellitus; Auto-immunity; Insulin resistance.

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INTRODUO
A sndrome de stiff-person (SPS), tambm
designada por sndrome de stiff-man, uma
patologia rara do foro neurolgico descrita
pela primeira vez por Moersch e Woltman
em 19561. Caracteriza-se por uma pronunciada rigidez da musculatura axial, por
hiperreflexia e pelo aparecimento de espasmos musculares dolorosos desencadeados
por estmulos sonoros ou tcteis, por emoes ou pelo esforo fsico2-6.
com frequncia uma doena espordica, embora j tenham sido descritos casos
familiares7. Atinge maioritariamente o sexo
feminino (o ratio feminino/masculino pode
variar entre 2:1 e 5:1 consoante as sries8-10),
entre as 3 e 7 dcadas de vida e com um
quadro clnico de evoluo lenta mas progressiva. A perda insidiosa da flexibilidade
do tronco e, posteriormente, da musculatura dos membros condiciona aos doentes um
dfice funcional significativo e frequentemente dependncia de terceiros3.
So reconhecidos alguns casos de SPS
associados a patologia tumoral maligna
(situaes designadas por SPS paraneoplsico), como cancro da mama3 ou timoma11,
mas na maior parte das situaes (cerca de
60%) assumida uma etiologia autoimune
isolada. Os restantes casos (aproximadamente 35%) tm uma etiologia no totalmente esclarecida (idiopticos), partilhando
as mesmas caractersticas neurolgicas que
a SPS autoimune e paraneoplsica.
A autoimunidade da SPS foi proposta
pela primeira em 1988 por Solimena et al12,
aps a identificao de autoanticorpos antidescarboxilase do cido glutmico (GAD)
num paciente com aquela sndrome. A
GAD a enzima limitante na converso do
aminocido glutamato em cido gamaaminobutrico (GABA), presente nos neurnios produtores de GABA do sistema nervoso perifrico e SNC, pelo que o bloqueio da
actividade enzimtica pelos autoanticorpos
(que circulam no sangue e no lquido cefa-

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lorraquidiano) impossibilita a formao

daquele neurotransmissor inibitrio, criando o estado de hiperexcitabilidade muscular
que caracteriza a sndrome13.
A SPS tem tambm sido associado a
outras patologias autoimunes, o que refora
o contexto de autoimunidade, tendo j sido
descritos casos de doentes com SPS que
desenvolveram diabetes mellitus tipo 1
(DM1), tiroidite autoimune, vitligo, doena
de Addison, doena celaca, anemia perniciosa ou miastenia gravis4,6,14,15.
A relao da SPS com a DM1 envolve a
partilha de caractersticas patogenticas,
nomeadamente do autoantignio major
GAD, presente nas clulas beta pancreticas
e capaz, em alguns doentes, de activar o sistema imunolgico e de induzir a destruio
selectiva daquele grupo celular, dando origem diabetes mellitus.
O diagnstico de SPS pode ser feito atravs da associao entre o quadro clnico
neurolgico anteriormente descrito, na
ausncia de atingimento cognitivo e uma
electromiografia caracterizada por uma
actividade contnua da unidade motora
tipicamente diminuda ou interrompida
pelo diazepam, sono ou anestesia geral ou
local6,13. Os estudos de imagem cerebral so,
habitualmente, normais.
O tratamento desta doena neurolgica
crnica, numa primeira fase, visa a reverso dos sintomas, o que geralmente alcanado pelas benzodiazepinas, das quais o
diazepam o prottipo e pelo baclofeno,
um frmaco com potencial de aumento da
actividade GABArgica que tambm pode
ser utilizado para esse efeito6,13. O tratamento das situaes resistentes ao tratamento
sintomtico ou daquelas situaes que, pela
gravidade, colocam em risco a vida dos
doentes implica o recurso teraputica
imunossupressora. Este tratamento geralmente iniciado com prednisolona ou equivalente (1mg/Kg/dia, a ajustar consoante a
resposta do doente). Nas situaes em que
os efeitos indesejveis da corticoterapia so

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muito prejudiciais ao doente, como no caso

da hiperglicemia em doentes diabticos,
pode-se recorrer ao imunossupressor azatioprina5,6,13,16. O tratamento com imunoglobulinas endovenosas tambm uma opo
teraputica nalguns doentes, principalmente se no houver resposta corticoterapia6.
A aplicao do rituximab, um anticorpo
monoclonal anti-CD20 a esta doena neurolgica assenta em investigao clnica
escassa; o recurso plasmaferese para o tratamento da SPS tem produzido resultados
muito inconsistentes6,13,16.
A monitorizao da resposta teraputica imunossupressora sob a forma de avaliao do ttulo de anticorpos e da actividade das clulas T tem sido efectuada em
alguns ensaios clnicos e descrita nalguns
casos clnicos (como a reduo do ttulo de
anticorpos anti-GAD em circulao aps
imunoglobulinas endovenosas) mas nem
sempre com resultados consistentes e por
vezes sem correlao com a evoluo do
quadro clnico2,5.
Os autores apresentam o caso de uma
doente com SPS auto-imune tratado com
imunoglobulinas e corticoterapia em altas
doses que desenvolve diabetes mellitus de
apresentao subaguda sob a forma de sndrome hiperosmolar hiperglicmico.

DESCRIO DO CASO CLNICO

Mulher de 49 anos, de origem africana,
com IMC de 23,6 Kg/m2, permetro abdominal de 83 cm, sem histria familiar conhecida de doenas do foro neurolgico ou endocrinolgico e medicada cronicamente com
ramipril para hipertenso arterial essencial.
Com diagnstico de sndrome de stiffperson autoimune desde h um ano, com
electromiografia compatvel e positividade
para anticorpos anti-GAD sricos, aps
estudo de um quadro clnico caracterizado
por hiperextenso dos membros inferiores,
hiperlordose lombar e espasmos musculares

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com 4 anos de evoluo e com excluso de

outras causas como outras doenas neurolgicas, infeco sistmica, dfices vitamnicos ou neoplasia maligna.
Simultaneamente, com diagnstico de
tiroidite de Hashimoto feito durante a investigao do contexto autoimune, sem hipotiroidismo [TSH 2,72 uUI/mL (0,27-4,2), T4L
0,9 ng/dL (0,9-1,7)], com anticorpos antitireoglobulina negativos (35,5 UI/mL,
N<115) e anti-peroxidase positivos (166,4
UI/mL, N<34). A ecografia tiroideia evidenciava uma glndula de ecoestrutura heterognea, com mltiplas formaes pseudonodulares bilateralmente, a maior com 15
mm de maior dimetro.
Do ponto de vista neurolgico estava
estvel sob teraputica com diazepam, relaxantes musculares (tizanidina e baclofeno),
ciclos mensais de imunoglobulinas e corticoterapia com metilprednisolona 1 mg/Kg
em dias alternados (que, no entanto, suspendeu aps 2 meses de tratamento, por
iniciativa prpria).
Cerca de 3 meses aps a suspenso do
tratamento corticide (mais de um ano
aps o diagnstico de SPS) inicia um quadro
clnico caracterizado por poliria, polidipsia
e perda ponderal no quantificada, que se
prolongou por 1 ms e foi observada no servio de urgncia por hiperglicemia de novo,
com agravamento do estado neurolgico.
Apresentou-se com sndrome hiperosmolar hiperglicmico com glicemia venosa
de 968mg/dL, sem cetonria, com disfuno
renal aguda [creatinina 2,02 mg/dL (0,50,9) e ureia 136 mg/dL (10-50)] e desidratao grave (Na+ corrigido de 171mg/dL).
Gasimetricamente, no tinha insuficincia
respiratria ou acidose metablica mas
apresentava hiperlactatemia e elevao do
hiato aninico (pH 7,398, paO2 87,6 mmHg,
paCO2 45,3 mmHg, HCO3 27,3 mmol/L,
hiato aninico 31 mmol/L, lactatos 2,17
mmol/L).
No apresentava disfuno tiroideia e o
estudo posterior revelou ainda peptdeo-C

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dosevel [2,25 ng/mL (1,1-4,4)] e positividade para os anticorpos anti-GAD (140,28

U/mL, N<1,45), mas com anticorpos antiICA e anti-Insulina negativos.
Iniciou tratamento com insulina endovenosa, com dose diria total de insulina de
94 unidades (cerca de 1,8 U/Kg/dia), tendo a
transio para a insulinoterapia subcutnea sido feita em associao a uma biguanida (metformina 700 mg/dia) para reduo da insulinorresistncia associada corticoterapia entretanto reinstituda.
Com a melhoria do controlo metablico
e reajuste do tratamento da SPS constatou-se
uma reverso do seu estado clnico sob o
ponto de vista neurolgico: admisso apresentava disartria, dismetria apendicular
esquerda e marcha instvel, sem lado preferencial e data de alta encontrava-se capaz
de uma marcha sem ajuda, com base discretamente alargada e tinha disartria ligeira.
Aos 2 meses ps-internamento, apresentava-se estvel sob o ponto de vista neurolgico e metablico, com autonomia motora
quase total e euglicmica sob 48 unidades
dirias de insulina e metformina 700 mg/dia.

COMENTRIO
O desenvolvimento de diabetes mellitus
tipo 1 verifica-se num nmero significativo
de pacientes com SPS, com uma prevalncia
que pode variar entre os 25% e os 60%9,10,17,
tendo j sido registado o aparecimento da
doena endcrina desde o primeiro ano5
at mais de uma dcada aps o diagnstico
da SPS18.
De facto, ambas as patologias partilham o autoantignio GAD, nomeadamente a isoforma GAD-65 desta enzima que,
apesar de ser citoplasmtica e no reconhecida pelo sistema imunitrio per se pode
passar a s-lo aps a apresentao de
alguns fragmentos peptdicos da enzima
superfcie celular, que estimulam a resposta
imune nomeadamente pelos linfcitos T19.

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Assim parece explicar-se que, existindo

anticorpos anti-GAD em circulao no contexto da doena neurolgica (com um ttulo
muito superior ao registado em doentes diabticos sem SPS)20, se possa desenvolver tambm uma resposta imunolgica ao nvel do
pncreas que culmine na destruio da
clula beta e na diminuio da secreo de
insulina.
No entanto, no obstante a positividade
para o autoanticorpo anti-GAD estar presente em pelo menos 70 a 80% dos diabticos tipo 1, o aparecimento da SPS num
doente previamente diabtico uma situao rara4,6,19. Mais ainda, experincias laboratoriais com ratos mostraram que a administrao intratecal de anticorpos anti-GAD
extrados de pacientes com SPS ou ataxia,
provocaram descargas contnuas evocativas
de SPS, mas no aqueles anticorpos antiGAD extrados de pacientes com DM1 sem
doena neurolgica21.
Este diferente comportamento clnico tem
sido explicado por vrios factores, dos quais
se sobressai a especificidade humoral no
reconhecimento de distintos eptopos da
molcula GAD-65 pelos autoanticorpos na
SPS e na DM119,22,23,24. Eptopos, tambm designados por determinantes antignicos, correspondem ao local de um antignio a que se
liga um anticorpo especfico e que permite a
activao do sistema imunolgico.
Com base nos resultados de ensaios clnicos em grupos de pacientes com cada uma
das patologias (SPS ou DM1), tem-se verificado que os eptopos-alvo no primeiro grupo
esto maioritariamente localizados na extremidade aminoterminal da protena (ao nvel
dos primeiros 8 aminocidos da GAD), ao
contrrio dos do segundo grupo, que reconhecem eptopos intermdios ou da sua extremidade carboxlica19,22,24. Os eptopos reconhecidos na SPS apresentam maioritariamente
uma conformao linear e no conformacional, como na DM119,23, o que implica que o
seu reconhecimento seja obtido pela sequncia linear da sua estrutura primria.

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Para alm desta especificidade humoral,

a existncia da barreira hematoenceflica
que protege o SNC da exposio aos vrios
anticorpos presentes em circulao, a especificidade da resposta celular pelas clulas T
a diferentes eptopos da GAD e a ausncia
da expresso de antignios MHC classe I
pelos neurnios podem tambm ser explicaes para que o desenvolvimento da doena
neurolgica em doentes previamente diabticos tipo 1 seja rara4,6,19.
Apesar das diferenas imunolgicas
entre as patologias, as caractersticas HLA
dos pacientes parecem condicionar a sua
susceptibilidade para a associao da DM1
SPS e reforar assim a sua relao de
autoimunidade. Alguns estudos tm
demonstrado a expresso de subtipos HLA
de maior susceptibilidade DM1 em doentes com SPS e DM1 (tal como o HLA
DQB1*0201)20 e a expresso de subtipos
HLA que conferem maior proteco ao
desenvolvimento de DM1 em doentes com
SPS sem doena endcrina, como HLA
DQ625.
Para alm dos auto-anticorpos antiGAD, outros anticorpos tm sido avaliados
no estudo de doentes com SPS, nomeadamente anticorpos anti-ICA 105, especficos
para uma protena da membrana celular
das clulas pancreticas com uma distribuio no SNC semelhante da GAD cujo
ttulo em doentes com SPS foi significativamente superior em relao aos doentes sem
doena neurolgica num estudo de Martino
et al26. Esta concluso permitiu questionar a
responsabilidade exclusiva do autoanticorpo anti-GAD na SPS mas o facto de o antiICA ser um autoanticorpo major na diabetes mellitus tipo 1 pode tambm reforar a
discusso acerca da relao entre a doena
neurolgica e a doena endcrina.
Os anticorpos anti-GAD-67 tambm
existem em doentes com SPS. A GAD-67 a
outra isoforma da protena GAD, mas de
diferente peso molecular e codificada a partir de um gene distinto do da GAD-65, ape-

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sar de partilhar com ela cerca de 65% da

sequncia de aminocidos. No entanto, a
GAD-67 no tem expresso a nvel das clulas pancreticas na espcie humana e os
anticorpos anti-GAD parecem ter como alvo
preferencial a molcula GAD-6527,28.
Por ltimo, associados aos anticorpos
anti-GAD foram ainda detectados anticorpos dirigidos a outros antignios, como a
17hidroxiesteride desidrogenase tipo 429
(que degrada o estradiol) e uma protena
associada aos receptores A do GABA e responsvel pela sua expresso e estabilidade
a nvel da membrana celular30, embora no
haja descrio da relao entre estas caractersticas imunolgicas e o desenvolvimento
da diabetes mellitus tipo1.
No caso clnico exposto, foi apresentada
uma situao de SPS previamente estabelecida com desenvolvimento posterior de diabetes mellitus. O gnero feminino e a idade
de apresentao da doena neurolgica
foram semelhantes ao que descrito na literatura, assim como o aparecimento da diabetes mellitus aps pelo menos um ano de
diagnstico de SPS. Relativamente ao facto
de ser uma doente de raa negra, apesar de
no haver evidncia clara de uma associao, foram j descritas situaes semelhantes, tanto com SPS na sua forma tpica31
como com sndrome de stiff-limb32, uma
variante do SPS.
A positividade para os autoanticorpos
anti-GAD na doente descrita foi estabelecida com o doseamento dos anti-GAD65 no
sangue (no foi feito o doseamento no LCR),
num ttulo pouco elevado em relao ao
que habitualmente descrito nestas situaes, o que, no obstante, permitiu classificar a sua doena como SPS autoimune.
Apesar da conhecida relao entre a SPS
e a DM1, algumas particularidades neste
caso clnico levantam questes sobre a etiopatogenia da doena endcrina. Desde
logo, a apresentao insidiosa dos sintomas
de insulinocarncia (que se prolongaram
por cerca de um ms) e o aparecimento do

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sndrome hiperosmolar hiperglicmico no

so caractersticos da diabetes mellitus tipo
1A. Por outro lado e talvez de uma relevncia clnica superior, a relao temporal
entre o tratamento imunossupressor com
corticoterapia em altas doses e o aparecimento da hiperglicemia tambm pode evocar uma relao causal entre eles. conhecido o efeito hiperglicemiante dos glicocorticides33, em especial quando administrados
em doses dirias elevadas, durante um
perodo de tempo prolongado e a doentes
predispostos (como com excesso ponderal
ou obesidade). A doente apresentada era
normoponderal mas esteve sujeita a ciclos
de prednisolona (1 mg/Kg em dias alternados) alguns meses antes do aparecimento
da diabetes mellitus.
A insulinorresistncia na SPS tem tambm sido abordada na literatura, tendo j
sido descrito o caso de uma doente de 62
anos com diabetes mellitus tipo 2 sob insulinoterapia cujo diagnstico de SPS foi estabelecido no decurso da doena endcrina e
que no apresentava caractersticas de
autoimunidade (anti-GAD negativos no
sangue e LCR)34. Apresentava necessidades
crescentes de insulina para um bom controlo metablico, com uma situao de insulinorresistncia no associada a corticoterapia, mas sim a m absoro subcutnea de
insulina, pela rigidez e tenso musculares e
drmicas na SPS.
No caso clnico apresentado neste trabalho, a considerar a insulinorresistncia, esta
seria induzida pela corticoterapia sistmica.
No entanto, a etiopatogenia da diabetes mellitus no totalmente clara. Por um lado, a
positividade para os auto-anticorpos antiGAD (mais do que a positividade para os
anticorpos anti-ICA e anti-Insulina) e a presena de outras doenas auto-imunes (SPS e
tiroidite de Hashimoto) dirigem-nos para
uma diabetes mellitus do tipo 1. Mais ainda
se for tido em conta que frequentemente os
autores no pormenorizam a forma de apresentao da diabetes mellitus tipo 1 ps-SPS

60

(se em cetoacidose diabtica ou sob outra

forma). No entanto, a apresentao em sndrome hiperosmolar hiperglicmico, o doseamento normal de peptdeo-C e a corticoterapia recente sugerem uma diabetes secundria insulinorresistncia por corticoterapia.
A tipagem HLA da doente teria sido
importante para definir o tipo de diabetes
mellitus em causa (de acordo com a deteco de HLA de maior predisposio ou de
maior proteco em relao DM1), mas
esse estudo no foi efectuado.
Portanto, pela sua especificidade e pela
dicotomia da etiologia da diabetes mellitus,
o caso clnico descrito assume-se como um
apelo reflexo dos clnicos. Refora a
importncia da vigilncia que deve ser prestada aos doentes com SPS, pela possibilidade de desenvolverem doenas importantes
no decurso da sua vida, e sensibiliza quanto s consequncias do tipo de tratamento
institudo aos doentes, pela iatrogenia que
da pode advir.

CONCLUSO
A SPS uma doena rara, complicada
frequentemente com um diagnstico de diabetes mellitus tipo 1A.
A associao da variante autoimune da
sndrome com outras patologias autoimunes
e em especial a possibilidade de associao a
doenas endcrinas autoimunes dever
merecer a ateno dos profissionais de sade
e em particular dos endocrinologistas.
Por ser ainda um tema de muitas indefinies e ser claro que a barreira para a compreenso total dos mecanismos autoimunes
subjacentes relao entre a SPS e a DM1
ainda no foi ultrapassada, entende-se
como fundamental a realizao de mais
ensaios clnicos, nomeadamente estudos
longitudinais com avaliao de parmetros
imunolgicos em pacientes com SPS antes e
aps a sua eventual progresso para diabetes mellitus.

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Doena de Addison
Addisons disease
L. Teixeira1, M. Magalhes1, A. Arajo1, C. Brito1, D. Fernandes1, P. Soares1, D. Gomes2
1
2

Internos da Formao Especfica de Medicina Interna, Servio de Medicina 1, Hospital Santo Andr, E.P.E. Leiria
Assistente Hospitalar de Medicina Interna, Servio de Medicina 1, Hospital Santo Andr, E.P.E. Leiria

Correspondncia: Luisa Teixeira Hospital de Santo Andr EPE, Servio de Medicina 1 Rua das Olhalvas Pousos 2410-197 LEIRIA
Portugal luisa.cardoso.teixeira@gmail.com
Aceitao: Artigo recebido em 21/12/2010, revisto em 02/01/2011 e aceite para publicao em 05/01/2011.

RESUMO
Introduo: A Doena de Addison ou insuficincia supra-renal primria est associada a elevada morbilidade/mortalidade, decorrente da destruio progressiva do crtex supra-renal,
com consequente diminuio do nvel de cortisol e aldosterona e aumento dos nveis plasmticos da hormona adrenocorticotrpica (ACTH). A etiologia mais frequente auto-imune,
podendo ter origem infecciosa, medicamentosa, hemorrgica ou de metstases tumorais1,2.
Caso clnico: Descreve-se o caso de uma doente 26 anos, sem antecedentes patolgicos
conhecidos, enviada ao servio de urgncia (SU) por um quadro clnico de astenia, anorexia,
mialgias, hipotenso ortosttica e hiperpigmentao, com 3 semanas de evoluo. Ao exame
fsico apresentava-se deprimida, astnica, com hiperpigmentao facial sobretudo peribucal
e a tenso arterial (TA) era 90/38 mmHg. O estudo analtico revelou hiponatrmia; hipercalimia; elevao das transaminases hepticas. Doseamentos hormonais: aldosterona e cortisol baixos e nveis plasmticos de ACTH elevados. Realizou TAC-CE e TAC abdomino-plvica
que foram normais.
Discusso/Concluso: O diagnstico de doena de Addison foi equacionado perante os achados de hiperpigmentao, hipotenso ortosttica, hiponatrmia e hipercalimia. Para alm
disso, os doseamentos hormonais tambm foram a favor desse diagnstico. O tratamento foi
iniciado, de imediato, com corticoterapia, no sentido de evitar o agravamento clnico e analtico, com consequente morbilidade para a doente.
PALAVRAS-CHAVE
Doena de Addison; ACTH; Cortisol; Aldosterona.
ABSTRACT
Introduction: Addison's disease or primary adrenal insufficiency is associated with high morbidity/ mortality due to progressive destruction of the adrenal cortex, with consequent reduction of
cortisol and aldosterone and increased plasma levels of adrenocorticotropic hormone (ACTH). The
most frequent cause is autoimmune, and may have infectious, drug, hemorrhagic or tumor metastasis1,2.
Case report: We describe the case of a patient 26 years old, with no pathological history, referred
to the emergency department (ED) for the clinical picture of malaise, anorexia, myalgia, orthostatic hypotension and hyperpigmentation, evolving for 3 weeks. On physical examination the
patient was depressed, asthenic, with facial hyperpigmentation, specifically affecting the perioral
region and blood pressure was 80/38 mmHg. The analytical study revealed hyponatremia, hyperkalemia and elevated liver transaminases. Hormone assays: Low aldosterone and cortisol levels
and elevated plasma ACTH. Head CT and abdominal-pelvic CT scans were normal.

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Discussion / Conclusion: The diagnosis of Addison's disease was equated, using the findings of
hyperpigmentation, orthostatic hypotension, hyponatremia and hyperkalemia. In addition, hormone assays also favored to this diagnosis. Treatment was initiated immediately, with steroids, in
order to prevent further clinical and analytical aggravation, with consequent morbidity for the
patient.
KEYWORDS
Addisons disease; ACTH; Cortisol; Aldosterone.

INTRODUO

DESCRIO DO CASO CLNICO

A Doena de Addison ou insuficincia

supra-renal primria foi descrita, pela primeira vez, por Thomas Addison em 1855,
nessa poca a principal causa da destruio
da glndula supra-renal era a tuberculose,
actualmente a etiologia auto-imune mais
comum, sendo responsvel por cerca de 70
a 90% dos casos1.
O incio da doena costuma ser pouco
notrio, as manifestaes clnicas tendem a
apresentar-se de forma lenta e progressiva,
ao longo de vrios anos ou dcadas, conforme o grau de destruio da glndula suprarenal e consequente insuficincia na produo de cortisol e das outras hormonas elaboradas no crtex supra-renal1,2.
As manifestaes clnicas incluem astenia, fraqueza muscular, perturbaes gastrointestinais (nuseas, vmitos e perda
ponderal), hipotenso arterial ou choque,
hiperpigmentao e perturbaes psiquitricas. Os exames laboratoriais de rotina
podem ser normais ou revelarem hiponatrmia e/ou hipercalimia1,2,3.
Perante suspeita de doena de Addison,
torna-se necessrio fazer doseamentos hormonais com demonstrao de nveis plasmticos de cortisol diminudos e de ACTH
elevados. O tratamento com corticide deve
ser iniciado, mesmo antes dessa confirmao bioqumica. Para alm disso, deve ser
garantida a correco da desidratao,
medidas gerais de suporte, identificao e
tratamento das causas precipitantes1,2.

CMG, sexo feminino, 26 anos, raa caucasiana, solteira, operria fabril, natural e
residente em Leiria, sem antecedentes patolgicos conhecidos, enviada pelo mdico de
famlia ao Servio de Urgncia do Hospital
de Santo Andr Leira, pelo quadro clnico
de astenia, anorexia, hipotenso ortosttica
e hiperpigmentao com 3 semanas de evoluo. Apresentava, tambm, atraso menstrual de 2 semanas. Negava hbitos alcolicos, drogas ou qualquer outra medicao.
observao, a doente apresentava-se
deprimida e astnica, com hiperpigmentao facial, sobretudo peribucal, apirtica,
com tenso arterial 90/38 mmHg e pulso
radial 108 bpm. A auscultao cardaca e

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FIGURA 1 (ECG): a) Traado em ritmo sinusal com ondas T espiculadas, aquando da avaliao inicial da doente; b) depois de corrigidos os distrbios electrolticos.

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QUADRO I: Evoluo analtica.

Urgncia

Servio de Medicina

Glicemia
(N: 74-106 mg/dL)

103

122

209

81

Ureia
(N: 2.1-7.1 mmol/L)

9.2

8.5

6.8

5.7

Creatinina
(N: 53-87 mol/L)

83

77

69

60

Na+
(N: 136-145 mmol/L)

114

116

124

140

139

K+
(N: 3.5-5.0 mmol/L)

7.0

6.2

5.4

3.6

3.6

TGO
(N: 15-41 U/L)

53

TGP
(N: 14-54 U/L)

57

Cortisol
(N: 6.7-22.6 g/dL)

0.7

ACTH
(7h-10h: 9-52 ng/L)

968

Aldosterona
(Decb: 1-16 ng/dL/
Ortost: 4-31 ng/dL)

<1.1

TSH
(N: 0.34-5.6UI/mL)

5.45

4.2

T3 total
(N: 1.34-2.73nmol/L)

3.31

2.79

157.52

99.24

T4 total
(N: 78.38-157.40nmol/L)

pulmonar era normal. A palpao abdominal era normal, o bao e o fgado no eram
palpveis. Sem edemas perifricos.
Dos exames efectuados na admisso:
hemoglobina
15.2
g/dL,
leuccitos
6.0x10^3/L com 39.2% de neutrfilos e
46.4% de linfcitos, 12.8% de moncitos, 1.1%
de eosinfilos e 0.4% de basfilos, plaquetas
120x10^3/L, glicemia 103 mg/dL, sdio 114
mmol/L, potssio 7.0 mmol/L, creatinina 0.94
mg/dL, ureia 9.2 mmol/L, AST 53 U/L, ALT 57

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47

25

39

1.5

3.6

45.6

U/L, PCR negativa. Estudo de coagulao normal. Teste imunolgico de gravidez negativo.
Iniciou tratamento endovenoso com hidrocortisona 100 mg 8/8 horas e fluidoterapia.
Parmetros plasmticos endcrinos:
ACTH 968 pg/ml (normal 9.0-52 pg/ml); cortisol (manh e tarde) 0.7 g/dL (normal 6.722.6 g/dL); aldosterona <1.1 ng/dL (normal
1-16 ng/dL). Funo da tiride normal.
O electrocardiograma com ritmo sinusal, FC 96 bpm, ondas T espiculadas, sem

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outras alteraes. A radiografia de trax foi

normal.
No internamento, servio de Medicina,
foi realizado TAC das supra-renais que no
evidenciou atrofia, leses expansivas ou
calcificaes, bem como TAC-CE que foi
normal. Foram realizados vrios doseamentos hormonais, que revelaram sempre nveis
baixos de cortisol e aldosterona e nveis elevados de ACTH.
Feito o diagnstico de doena de
Addison, a corticoterapia endovenosa foi
substituda hidrocortisona oral na dose de
20 mg, num esquema de duas tomas dirias
(de manh e ao final da tarde). Iniciou, posteriormente, a fludrocortisona 0.1 mg/dia.
A doente apresentou uma boa evoluo,
quer em termos clnicos como analticos.
Um ms aps o internamento no servio
de medicina, em regime de consulta externa, a doente apresentou-se assintomtica, o
exame objectivo no revelou alteraes, o
estudo analtico mostrou ACTH em nveis
fisiolgicos (46.2 ng/L). A doente continuar a ser seguida em regime de consulta,
onde posteriormente sero feitos novos
doseamentos hormonais e ajuste da teraputica.

COMENTRIO
As glndulas supra-renais so dois
pequenos rgos, em forma de pirmide,
envolvidas por uma cpsula fibrosa e situadas na parte superior de cada rim, de tal
forma que o revestem como um manto.
Cada glndula, composta por duas
regies histologicamente distintas, o crtex
e a medula. O crtex, que corresponde a
cerca de 90% do tecido glandular, sintetiza
hormonas esterides e a medula sintetiza
catecolaminas. O crtex constitudo por
trs camadas: a glomerular ou externa, a
fasciculada ou mdia e a reticular ou interna, que sintetizam mineralocorticides
(aldosterona), glucocorticides (o mais

66

importante o cortisol) e esterides sexuais (o

mais importante a testosterona), respectivamente3.
A insuficincia supra-renal uma doena rara, potencialmente fatal, que exige tratamento atempado. Pode ser primria, se
existe destruio anatmica da glndula,
falncia metablica na produo hormonal
ou presena de anticorpos bloqueadores da
ACTH; e secundria se h hipopituitarismo
devido a doena hipotalmica-pituitria ou
supresso do eixo hipotalmo-pituitrio3.
A inespecificidade da sintomatologia
dificulta o diagnstico, que muitas vezes
tardio. No entanto, o diagnstico pode ser
facilitado caso o mdico reconhea os sintomas e tenha elevado ndice de suspeio2.
Se o diagnstico de insuficincia suprarenal no evidente, torna-se necessrio
recorrer ao teste de rastreio, atravs da
prova de estimulao rpida com ACTH
sinttica. Administra-se 250 g de ACTH
sinttica por via endovenosa e determina-se
o nvel de cortisol plasmtico, dentro de 45
a 60 minutos. A glndula normal produz
concentraes plasmticas de cortisol de 20
g/dl ou mais. Qualquer valor inferior a
essa concentrao implica comprometimento da glndula supra-renal. De seguida, nas mesmas amostras pode ser feita a
distino entre insuficincia primria e
secundria atravs da determinao da
aldosterona1,2,3.
A apresentao clnica de insuficincia
supra-renal primria pode variar desde um
curso gradual de vrios meses at uma
forma sbita associada a situaes de stress
e/ou tenso emocional, que habitualmente
inclui perturbaes gastrointestinais, cansao intenso e hipotenso ortosttica1,2,3.
Perante a suspeita do diagnstico de
doena de Addison, o tratamento deve ser
iniciado com 100 mg de hidrocortisona
endovenosa em blus, seguida por 10 mg/h
durante os dois primeiros dias. Para restabelecimento do volume circulante e preveno de eventual hipoglicemia, necess-

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ria a administrao endovenosa de soro glicosado a 5%, expansores plasmticos e, por

vezes, transfuso de sangue. Nalguns casos,
torna-se necessria reposio de mineralocorticide com administrao de fludrocortisona 0,05 a 0,1 mg/dia1,3.
O caso clnico que descrevemos ilustra, a
dificuldade em estabelecer o diagnstico
correcto perante a inespecificidade das
manifestaes clnicas, de tal modo que o
elevado ndice de suspeio do clnico revelou-se fundamental, de modo a que o tratamento fosse iniciado de forma atempada.
No caso apresentado, no foi realizada
a prova de estimulao com ACTH sinttica, uma vez que a sintomatologia associada
a nveis plasmticos baixos de cortisol e
muito elevados de ACTH fizeram o diagnstico de insuficincia supra-renal primria.
A apresentao clnica resultou, sobretudo, do dfice de glucocorticides e de
mineralcorticide, sendo dominada pela
astenia, anorexia, hiperpigmentao da
regio peribucal e hipotenso ortosttica.
Estavam, ainda, presentes alteraes electrolticas como a hiponatrmia e a hipercalimia, com repercusses ao nvel do electrocardiograma (ondas T espiculadas).
Perante o diagnstico de doena de
Addison, o tratamento inicial consistiu em
fluidoterapia, hidrocortisona endovenosa
100 mg trs vezes/dia, com melhoria clnica
e normalizao dos valores tensionais e
electrolticos. A doente teve alta do internamento, medicada com hidrocortisona 20
mg/dia per os e fludrocortisona 0,1 mg/dia
per os.

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