MTABOLISME DES ACIDES AMINS

1. Introduction.
Schma 1
Il ny a pas de stockage des aa, ils doivent tre dgrads. Les protines servent
de carburant nergtique.
+
Les aa vont tre dsamins ce qui libre du NH4 (ammoniac). Puisque
lammoniac est toxique, il ne doit pas saccumuler, il va donc vers lurognse
pour finir dans les excrtions.

Digestion des protines alimentaires dans lestomac.

Elles sont soumises un pH de 1,5 2,5 (HCl), ce qui les dnature, cest dire
qui dsorganise leur structures quaternaire et tertiaire. La pepsine de lestomac
hydrolyse la phnylalanine, tyrosine et tryptophane par le cot N-terminal.
Intestin grle: scrtion de bicarbonates, milieu neutralis. Enzymes produites
par le pancras:
-Trypsine: hydrolyse sur C-terminal larginine et la lysine.
-Chyrotrypsine: hydrolyse sur C-terminal la phnylalanine, la tyrosine et le
tryptophane.
-Carboxypeptidase: hydrolyse sur C-terminal.
-Aminopeptidase: hydrolyse sur N-terminal.
Si obstruction du canal pancratique, les enzymes finissent par attaquer les
cellules du pancras (pancratite aigu).
2. Mtabolisme de lazote.
Le catabolisme des aa saccompagne toujours de lenlvement de lazote amin:
-soit par transamination (tous les aa sauf la lysine sont transaminables).
-soit par dsamination oxydative (glutamate) ou non (srine, cystine et
thronine).
A.1 Transaminase.
= Aminotransfrase: elles vont utilises un alpha cto acide. Fonctionnent avec
un coenzyme: le phosphate de pyridoxal.
a) Le phosphate de pyridoxal.
Cf NGlu 13.
Noyau pyrimidine + mthyl + hydroxyle + CHO + CH 2 P. La partie active est le
cycle + CHO.
Sous forme aldhydique: forme pyridoxale.
Sous forme amine: pyridoxamine.

Dans transamination: passage dune forme lautre.

Transaminase; dcarboxylase; aldolase; racmase (passage de la forme D L et
vice versa).
Schma 2
Le phosphate pyridoxal fragilise une liaison sur le C .
La liaison C -H fragilise quand il sagit dune transaminase.
La liaison C -C0 fragilise quand il sagit dune carboxylase.
La liaison C - chane pyridine quand il sagitdune aldolase.

Schma

3
a-a1
+ H2O + PLP acide alpha ctonique + CoEz sous forme PMP.
Rq: PLP= phosphate pyridoxame; PMP= ... pyridoxamine.
Ractioninverse pour transfrer un autre acide alpha ctonique.
a-a1 (amine + acide alpha ctonique 2)= a-a2

Cf Azote 7.
Cest un mcanisme ping-pong:
Schma 4
Diffrentes transaminases:
Alanine transaminase= Alate (avant appel GPT).
Glutarate transaminase= Asate (avant appel GOT).
Carboxylase: hysthamine produit par dcarboxylation de lhistidine.
Histidine par le biais de lhistidine carboxylase donne de lhistimine. Le CoEz
utilis est le PLP cest dire la vitamine B6.
A.2 Glutamate DH.
a-a provenant de lalimentation trait dans le foie: traitement des groupements
da-a en excs: processus de turnover (= Protines aa protines).
Pyruvate prend en charge a-a foie.
Alpha cto glutarate pour liminer les groupements amins.
Alpha cto glutarate glutamate foie.

Le glutamate accde au foie de faon directe ou indirecte cest dire sous la

forme de glutamine.
Dans le cytosol
du foie, ily a prise en charge par lalpha cto glutarate
glutamate mitochondrie.
Cest dans la mitochondrie que se produit la dsamination oxydative via le
+
glutamate DH afin denlever le groupement amin + ammoniac (NH3

ou NH4 ).
Ilreste de lalpha cto glutarate.
Utilise NAD ou NADP.
Enzyme rgul de faon allostrique.

NH3 donn alpha cto glutarate glutamate.

Cf Azote 6.

En bref:

Le catabolisme de lazote des aa, peut se rsumer en 2 ractions:

1. -Ctoglutarate Glutamate par une glutamate DH.
2. Glutamate glutamine par une glutamine synthtase, avec consommation d1
ATP.

Rcapitulatif:

Schma 5
Cf Azote 8.
Ornithine carbamyle transfrase= OCT (uniquement hpatique).
Carbamyle phosphate + ornithine citruline (dans mitochondrie mais en sort
pour les autres tapes).
Dans le cytosol: condensation entre citrulline et une molcule daspartate via
arginino succinate synthtase

(donc consommation dATP et plus prcisment de

deux liaisons riche en nergie AMP).
En bref:
Cycle de lornithine (=cycle de lure= cycle de Krebs-Henseleit), en 4 ractions:
Les 2 atomes dazote qui entrent dans le cycle, le premier apport par le NH3 et
le second par laspartate, sont limins sous forme dure:
-laspartate est issu de la double transamination des aa et de lalanine (en
provenance de lintestin et des muscles).
-le NH3 a une double origine: intestinale et hpatique.
a. NH3 + CO2 + ATP carbamoyl phosphate par la carbamoyl phosphate
synthtase. Raction irrversible du fait quelle consomme 2 ATP.
1. Introduit le premier atome dazote dans le cycle par transfert du groupement
carbamoyl du
carbamoyl phosphate sur lornithine citrulline (librant le
phosphate) par une ornithine transcarbamoylase. La citrulline passe de la
matrice mitochondriale au cytosol grce un transporteur spcifique.
2. Introduit le second atome dazote dansle cycle par condensation de la
citrulline et laspartate argininosuccinate par largininosuccinate synthtase
(cytosolique). Consomme 1 ATP.
3. Hydrolyse de largininosuccinate arginine + fumarate par largininosuccinate
lyase (cytosolique).

4. Clivage hydrolitique de larginine ure + ornithine par larginase

(cytosolique).

Lornithine rgnre passe du cytosol dans la matrice o il repart pour un

tour.
Bilan:
2 NH3 + CO2 + 3 ATP + H2O ure + 2 ADP + AMP + 4Pi.
A.3 Glutamine synthtase.
Cf Azote 3.

Si fort catabolisme des a-a exportation de glu donc cellule en pnurie pour
ses intermdiaires du cycle de Krebs donc utilisation de glutamine plutt que de
glutamate.
Le glutamine nest pas
charge donc passe facilement dans les membranes. Il
nest pas toxique. Il transporte deux fois plus dazote.
Cest donc un moyen privilgi.
B. Urognse.
1. Dfinition.
Voie mtabolique qui se droule uniquement dans les hpatocytes ure
partir de glutamine du plasma.
Le cycle de Krebs-Henseleit (en 1932). Cest le premier cycle dcouvert.

2. Mtabolisme de lammoniac.
Dans rein, glutamine circule de faon prpondrante vers rein ou foie o elle
libre ses ions ammonium excrts dans lurine puis le glutamate repart vers
le foie.
La glutaminase perd ses deux atomes dazote dans le foie pour les excrter dans
lurine; en tout cas
chez les animaux terrestres.
limination dammoniac sous forme dacide urique: oiseaux, reptiles. Chez les
animaux terrestres, lacide urique sert la synthse dadnine et guanine.
Lon parle donc danimaux ammoniotlique, urotlique,...
4. Cycle de lure.
Glutamine rentre dans mitochondrie.
Une part dans la mitochondrie, lautre part dans le cytosol du foie.
La glutaminase hydrolyse produit de lammoniac qui est pris en charge par le
carbamyle phospho synthtase.
Schma 6
ATP= donneur dnergie et de Pi.
Cf Azote 6.

Arginino succinate synthtase scinde en Arg et succinate par larginino

succinate lyase.
NH2
Arg hydrolyse par arginase ornithine + une molcule dure ( CO NH2)
Asp et fumarate appartiennent au cycle de Krebs.
Le fumarate donne de
lOA qui devient Asp.

Utilisation des mmes enzymes que dans le cycle de Krebs.

Tout dpendra du degr de fonctionnement du cycle de Krebs.
Ornithine a t form dans le cytosol; a-a basiques rentrent relativement
facilement dans la mitochondrie en utilisant le gradient chimioosmotique de la
membrane.
4. Bilan.
Un N de lure fourni par lammoniac et lautre par Asp. Le cycle de lure,
consomme 4 liaisons riche en nergie. Cycle assez coteux mais indispensable.
5. Rgulation de lurognse.
Probablement plusieurs points de rgulation:
-carbamoyl phosphate synthtase; synthtis par un prcurseur de lornithine (=
N-actyl glutamate).
Schma 7
-Au niveau transcriptionnel:
Alimentation expression plus ou moins forte des cycles de lure.
Jene ou excs stimulation de lexpression des gnes pour la fabrication des
enzymes ncessaires lurognse (*200).
Urepas forcment un dchet: certains animaux la rcupre dans une poche de
lestomac
conomie dazote et durine.

Pathologies congnitales de llimination de lammoniac, de lure dcs.

Si
on injecte du benzoate (= acide benzoque) limination dazote sous forme
dacide bipurique.

3. Le catabolisme du squelette carbon

des a-a.

Dgradation a-a intermdiaires utiliss dans le cycle de Krebs, utiliss dans

NGlu ou pas, a-a glucoformateurs diffrents de ctognes.
a-a ACoA sont les a-a ctognes (leucine et lysine) car ils permettent la
formation
des corps ctoniques.
a-a ctognes et glucoformateurs: isoleucine, phnylalanine, tryptophane et
tyrosine.
a-a purement glucoformateurs: tous les autres.

Ces derniers aboutissent la formation de 5 produits qui sont lensemble des

molcules du cycle de Krebs: pyruvate, fumarate, OA, alpha cto
glutarate, ...succinyl...
a-a qui aboutissent au pyruvate appartiennent la famille C3 tels que lalanine, la
srine, cys, glycine (C2 mais peut en capter un supplmentaire, apport par
THF= ttrahydrofolate).
Tous ceux ci donnent du pyruvate.
Tryptophane aussi, car trois de ses carbones vont donner de lalanine et les
autres de lacto-actate. Donc glucoformateur + ctogne.
Famille C4: Asp et Asparagine qui par transamination donnent de lOA.
Entre dans le cycle de Krebs en une raction.
Famille C5: donnent de lalpha cto glutarate.
Arginine donne ure et ornithine.
Entre par le succinyl CoA: a concerne lisoleucine, la valine et la mthionine.
Dernire raction:
a-a cit propyl CoA mthyl malonyl CoA succinyl CoA (de formule -OOCCH2-CH2...
Raction rare: cet ensemble va tre dplac de C2 C3 par la mthyl malonyl
CoA mutase qui
utilise la vitamine B12
comme coenzyme.
Le dficit denzyme (un des deux qui utilise la vitamine B12 comme coenzyme)
entrane des maladies mortelles telles que lacidmie mthyl malonique.
B. a-a ctognes.
Leu et lys.
Schma 8
dautres a-a comme lisoleucine et la valine usent de la mme dshydrognase
prcurseur glucoformateur.
Maladie des urines odeur de sirop drable (mortelle) est cause par
le dficit
de cette dshydrognase dsacyl chane ramifie= isovalrate DH.
Lodeur de sirop drable est due laccumulation des acides alpha ctoniques.
Catabolisme des a-a dans le foie.
Catabolisme des a-a chanes ramifies dans muscles, adipocytes, rein,
cerveau... mais pas dans le foie.
C. Catabolisme des a-a aromatiques.
Phnylalanine et tyrosine (a-a essentiels).
Cf Azote 11.

1. Ces a-a essentiels sont hydroxyls en tyrosine via phnylalanine hydroxylase

quand en excs. Bioctrine est le coenzyme de la phnylalanine hydroxylase (son
dficit entrane la phnyl ctonurie= oligophrnie phnyl pyruvique).
Cette maladie touche 10 cas sur 100 000, cest la maladie gntique qui touche le
plus denfants.
2. Tyrosine.
Cf Azote 11.
a) La transamination forme du fumarate (glucoformateur) et de lacto actate
(ctogne).
Alcaptone: un dficit alcaptonurie urine coloration noire. Pourtant, la
maladie est bnigne.
En 1900, Garrod fait la relation entre cette maladie et le dficit enzymatique
(hrditaire).

b) Voie de la tyrosine hydroxylase. Met un deuxime hydroxyle en mta:

dihydroxyphnylalanine= dopa (prcurseur de dopamine, noradrnaline et
adrnaline).
c) Tyrosine mlanine.
Un dficit en tyrosinase albinisme.
4. Synthse

des radicaux monocarbons.

CH3 (mthyl), CH2OH

(hydroxy mthyl), CHO (formyl), COOH (carboxyle).

Rq: COOH est apport par la biotine.
Ils sont transports par un coenzyme driv de lacide folique ou vitamine B9.
Partie active:
Schma 9
Quelques exemples:
Schma 10
Une source de radicaux monocarbons est la srine.
La srine provient dun produit de la glycolyse (3P glycrate):
Schma 11
Ainsi, la srine est une source de glycine et de radicaux monocarbons.
4. Cycle des mthyls activs.
Cf Azote 12.
Le driv de la vitamine B12 est le mthyl cobalamine.
Le prfixe nor indique quil manque un mthyl. Ainsi, la noradrnaline donne de
ladrnaline par adjonction dun mthyl. Autrement dit, ladrnaline est de la
noradrnaline mthyle.
Cycle de la choline.
phospholipides.

A comme intermdiaire amin la sarcosine.

NOUVEAU COURS
Loxydation des aa fournit 90% dnergie.
Les aa proviennent de lalimentation, des protines cellulaires (quils servent
fabriquer). Les aa en excs sont dgrads en dtachant leur amine et en
produisant des acides ctoniques.
Enlvent leur partie carbone CO2.
En cas de jene, les acides ctoniques servent de carburants.

1. Mtabolisme de lazote.

Mtabolisme gnral
des aa.
Le phosphate de pyridoxal (CoE) sert certaines transaminases, dsaminases,
dcarboxylases, racmases, transsulfurases, aldolases.
Le phosphate de pyridoxal peut se lier avec des amines pour former une base de
Schiff (forme aldimine).
En fonction de lorientation de la molcule, fragilisation des liaisons.
La double liaison se dplace entre C et azote.
Lhistidine est dcarboxyle en histamine, grce au phosphate de pyridoxal.
Le tryptophane est dcarboxyl

en srotonine.
a. Transaminases.
Phosphate de pyridoxal (+ aspartate) aldimine ctimine (+H2O limine un
acide ctonique) pyridoxamine ctimine aldimine phosphate de
pyridoxal.

aa ramifi:valine, leucine,
isoleucine.

Transaminases spcifiques. Principalement dans les mitochondries des muscles

et du coeur.
b. Glutamate DH.
aa alimentaires trait dans le foie.
aa alimentaires librs dans les muscles.
aa alimentaires limins dans les autres tissus grce transaminases sur
ctoglutarate glutamate engag tel quel vers le foie ou amin de novo
glutamine.
Glutamate arrive dans foie. Glutamate DH mitochondriale hpatique
enlve
+
+
lamine
en usant de NAD ou NADP acide ctoglutarate + NH4
+ NADH, H
+
ou NADPH, H .
Glutamate DH inhibe par ATP et stimule par AMP.

Glutamate peut devenir glutamine grce glutamine synthtase (qui consomme 1

ATP).
Glutamine plutt neutre donc traverse plus facilement la membrane quune
fonction acide.
Transport jusqu lhpatocyte.
B. Excrtion de lazote.
Telle quelle: organisme ammoniotlique (poissons).
Sous forme dacide urique: organismes uricotliques (reptiles et oiseaux).
Sous forme dure: organismes urotliques (animaux terrestres dont lhomme).
Urogense: voie mtabolique dans hpatocyte qui synthtise lure partir de
glutamine du plasma et des ions bicarbonates.
OCT ne se trouve que dans le foie.
Lure a pour formule:
NH2
NH2 > C = O.
Un NH2 est apport par le glutamate, lautre tant apport par laspartate.
Rq: Cest Krebs qui a trouv ce cycle.

Le glutamate diffuse dans la circulation et sera capt par le rein ou le foie.

Excrtion dun peu dammoniac directement.
Glutaminase du foie retire les azotes quelle intgre larginine.
Lure produite est scrte dans le sang rein urine.
Le rein peut synthtiser lacide urique (uricogense) mais chez lhomme ne sert
que comme intermdiaire des bases
puriques.

Cycle de lure.
Glutamine reste dans la mitochondrie o elle est soumise une glutaminase qui
dtache un azote et libre de lammoniac.
Ammoniac pris en charge par le carbamyl phosphate synthtase qui condense cet
ammoniac avec bicarbonates (consomme 2 ATP: un pour lnergie, lautre pour
donner un phosphate).
Le carbamyl phosphate condens une molcule dornitine (aa, homologue < de la
lysine) citrulline aprs enlvement dun phosphate. La citrulline sort de la
mitochondrie arginino succinate synthtase (enzyme de condensation entre
laspartate et la citrulline); laspartate fournit le second azote. Hydrolyse dun
ATP AMP (2 liaisons riche en nergie) arginino-succinate, qui par une
arginino-succinate

lyase (clivage) arginine + fumarate.

Larginine par une arginase sur le RE (hydrolyse) ure + ornithine.

Lure va dans les citernes du RE, l'ornithine additionn un carbamyl phosphate

citrulline, et cest reparti pour un tour.
Pour revenir au fumarate, il forme un bicycle avec le cycle de Krebs.

Bilan de lurogense:
+

2NH4 + HCO3 + 3ATP + H2O Ure + 2ADP + 4Pi + 1AMP.

Consomme 4 liaisons riche en nergie (coteux, 15% de lnergie contenue dans
un aa).

3. Rgulation de lurogense.
a. Glutamate DH.
Stimule par lADP et inhibe par lATP.
b. Carbamyl phosphate synthtase.
Besoin de N actyl glutamate, qui a besoin de N actyl glutamate synthase
(stimule par larginine) partir dACoA + glutamate.
Le N actyl glutamate est le 1e intermdiaire de la synthse dornithine
arginine.
Le cortisol, le jene et un rgime riche en azote sont des inducteurs des
enzymes de lurogense.

4. Catabolisme du squelette carbon.

aa ctognes: leucine, lysine.
aa glucoformateurs: les autres.
aa mixtes: isoleucine, phnylalanine, tryptophane, tyrosine.

Les 20 aa 7 molcules:
-pyruvate.
- ctoglutarate.
-OA.

-actyl CoA.
-succinyl CoA.
-fumarate.
-acto actyl CoA.
Les aa ctoniques forment lactyl CoA et lacto actyl CoA.
Les aa glucoformateurs forment les autres molcules.
A. aa glucoformateurs.
Glycine (+1C et le ttrahydrofolate (= THF) comme CoE) Srine, qui par une
dshydratase et limination dammoniac pyruvate.
Alanine avec comme CoE un NAD pyruvate.
Cystine, laquelle on enlve un souffre et une
amine pyruvate.
Tryptophane OA pyruvate.

 ctoglutarate produit partir de glutamate, proline, arginine, histidine.

Larginine ure + ornithine.

Succinyl CoA partir de mthionine, isoleucine, valine et thronine.

Ces
aa donnent du propionyl CoA mthyl malonyl CoA succinyl CoA.
Cette dernire raction est permise par la mthyl malonyl CoA mutase (CoE:
driv de la vit B12).
Rq: un dficit de cet enzyme

peut provoquer des

maladies mortelles.
B. aa ctognes.
Mtabolisme des aa ramifis (leucine, isoleucine, valine).
Leur transamination se fait par des transaminases spcifiques.
La DH qui suit est aussi spcifique de ces aa ramifis.
Se fait dans les mitochondries des muscles et du coeur (diffrent des autres aa
qui se fait dans le foie).
Catabolisme extra-hpatique qui permet lutilisation locale lors de jene.
Ces 3 aa ont un dpart identiques mais une destination diffrente car la leucine
est ctogne, lisoleucine mixte et la valine glucoformateur.
1e enzyme: transaminase.
2e enzyme: DH (fonctionne comme la pyruvate kinase: mme CoE).
La DH est stimule par l cto iso caproate. En effet, l cto iso caproate
inhibe la kinase qui elle mme inhibe par phosphorylation la DH.
La leucine va conduire de lHMG CoA (conduisant aux AG?).
La valine conduitau succinyl CoA.

Lisoleucine conduit propionyl CoA ainsi qu lACoA.

Rq: une accumulation d cto iso caproate engendre une maladie des urines
odeur de sirop drable (mortelle).
C. Catabolismedes aa aromatiques.
Phnylalanine: dabord hydroxyl (phnylalanine hydroxylase) tyrosine (avec
comme CoE de la ttrahydrobioptrine).
Accumulation de produits neurotoxiques (phnyl pyruvate) induit une maladie, la
phnyl ctonurie.

Tyrosine: transamin en hydroxy phnyl pyruvate puis dcarboxyl en

homogentisate et enfin oxyd en fumarate et acto-actate.
Un dficit en homogentisate oxydase augmentation dhomogentisate urine
sombre (noire) = alcaptonurie (bnin).
DOPA (= dihydroxy phnyl alanine) dopamine ou mlanine par une tyrosinase.
Rq: un dficit en tyrosinase
albinisme.

IV. Synthse des radicaux mono-carbons.

Ammoniac: constitu dazote (qui signifie sans vie).
N2 + 3H2 2NH3 ncessite des conditions particulires (500 / 300 atm).
16 ATP au niveau des microorganismes.
Radicaux

mono-carbonns: +/- oxyds:

mthyl, hydroxymthyl, formyl, carboxyl (cest le plus oxyd).
Apport par srine ( hydroxymthyl), mthionine ( mthyl) ou histidine (
formyl).
Choline constituant

des phospholipides, compos

de radicaux mono-carbonns

(mthyl).
CoE: ttrahydrofolate (THF = Vit B9): comprends entre autres plusieurs
glutamates (entre 1 et 5) accols.
Peut prendre un charge diffrent radicaux mono-carbonns pour donner:
-N5 mthyl THF.
-N5-N10 mthylne THF.
-N5-N10 mthnyl THF.
Ce dernier avec de lATP peut donner:
-Formyl THF.
Le mthyl THF ne sert pas aux mthylations.
Au niveau de la thymidilate synthase on use de mthylne THF.
a. Mtabolisme de la srine.
3 phosphoryl srate 3 phospho hydroxy pyruvate 3 phospho srine
srine.
Srine hydroxy mthyl transfrase glycine.
Ncessite phosphate

de pyridoxal.

Srine est un donneur de radicaux mono-carbonns (la glycine aussi).

b. Le cycle des mthyl activs.

Use dun CoE: la vit B12 (= cobalamine).
Structure similaire la porphirine dans lhme (ttrapyrrolique).
Transfert du mthyl une autre molcule grce lion sulfonium.
S adnyl mthionine adnosyl homocystine.
N5 THF donne son radical mthyl (+ CoE B12) ladnosyl homocystine
mthionine.
S adnosyl mthionine permet le passage de noradrnaline adrnaline.

Homocystine: prcurseur de cystine, intermdiaire de mthyl activ,

intermdiaire de dgradation de mthionine en propionyl CoA.
Une carence en Vit B12 accumulation de mthyl THF carence en THF donc
ralentissement de toutes ractions ncessitant du THF et notamment la
formation de TMP partir dUMP, donc arrt de la synthse dADN.