enfoques

Reacciones adversas a aspirina (AAS) y

antiinflamatorios no esteroides (AINE)
Anah Yaez*
*Servicio de Alergia e Inmunologa Clnica
Departamento Clnica Mdica - Hospital Aeronutico Central - Buenos Aires

INTRODUCCIN
El cido acetil saliclico (AAS) y las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE) son los responsables de un nmero importante de reacciones adversas a drogas. Tales reacciones han aumentado su
frecuencia como consecuencia de un mayor desarrollo mundial.

El AAS y las drogas AINE pueden causar diferentes reacciones adversas. Han sido definidos cinco tipos de reacciones: reaccin respiratoria, reaccin dermatolgica, urticaria y anafilaxia, meningitis, neumonitis. Las mismas estn despriptas en la
tabla 2.

Por cerca de un siglo, el AAS ha sido usado excesivamente en el tratamiento de procesos inflamatorios, as como otras drogas AINE. La mayora de
los AINE muestran actividad analgsica y antipirtica, as como otros efectos anti-trombognicos,
etc., los AINE son molculas de cidos funcionales
y lipoflicos los cuales favorecen la acumulacin de
las mismas en los lugares de inflamacin. Todos tienen similares mecanismos de accin con diferencias en su estructura qumica en su farmacocintica, presentan diferentes intensidades de accin farmacolgica dependiendo de la dosis administrada,
vida media, grado de captacin y capacidad de ligarse a las protenas (en especial a la albmina) y a
las secreciones.
La hipersensibilidad a AAS/AINE est presente
aproximadamente al 10% en asmticos adultos y al
30-40% en pacientes con asma y poliposis nasal
(del AAS trada). En pacientes con urticaria crnica, la prevalencia de hipersensibilidad a AAS y AINE vara entre 21-30%. (Tabla1)

TABLA 1
Prevalencia de Sensibilidad a AAS
Asma
Nios
Asma < 10 aos

Rara

Asma 10-20 aos

10%

Adultos
Asma

10-20%

Asma + Rinosinusitis

30-40%

Historia de Reacciones a AAS

60-85%

Urticaria Crnica
Enfermedad controlada

20-30%

Enfermedad no controlada

50-80%

Urticaria Aguda (AAS)

1-2%

Urticaria Aguda (AINE)

1-3%

Anafilaxia

< 1%

Meningitis asptica

Rara

Neumonitis por
hipersensibilidad

Rara

TABLA 2
Reacciones adversas a AAS y AINE
TIPO DE REACCIN

10

ENFERMEDAD DE BASE

REACCIONES
CRUZADAS

DISFUNCIN
ACIDO ARAQUIDNICO

PROBABLE
IgE

POSIBLE INMUNIDAD
ALRGICA

Reaccin respiratoria

Rinitis, Asma
Poliposis, Sinusitis

AAS/AINE

No

No

Reaccin Dermatolgica

Urticaria Crnica

AAS/AINE

No

No

Urticaria/Anafilaxia

Ninguna

Ninguna

No

SI

No

Meningitis Asptica
inducida por AINE

Ninguno

No

No

Neumonitis
inducida por AINE

Ninguna

No

No

ASOCIACIN ARGENTINA DE ALERGIA E INMUNOLOGA

ENFERMEDAD RESPIRATORIA
SENSIBLE A AAS
Esta enfermedad se caracteriza clnicamente por
presentar asma acompaada de congestin nasal,
poliposis nasal, anosmia y tendencia a desarrollar sinusitis. El componente asmtico de la enfermedad
es variable, generalmente el asma evoluciona a la
severidad y es corticodependiente. En la Tabla 3 se
resumen las caractersticas clnicas de los pacientes
con Enfermedad Respiratoria y en la Tabla 4 se
muestran los AINE que producen reaccin cruzada
con la aspirina en las Enfermedades Respiratorias.

ENFERMEDAD URTICARIANA
Estos individuos son generalmente reconocidos
por presentar una Urticaria Crnica Idioptica. La
aspirina no es la causa de la enfermedad; sin embargo la ingestin de AAS y/o AINE inhiben la COX-1
y desencadenan urticarias que desaparecen despus
de 24 a 48 horas de suspender el AAS.

MECANISMO DE ACCIN
En 1970 se public que la aspirina y los AINE
eran potentes inhibidores de la sntesis de prostaglandinas y que esta inhibicin era la responsable de
los efectos antiinflamatorios de estas drogas.
Luego se demostr que este modo de actuar, comn a todos los AINE, se ejerca a travs de la inhibicin de una enzima llamada ciclooxigenasa
(COX) responsable de la conversin del cido araquidnico (AA) a prostaglandina. Grfico 1.
Existen 2 isoenzimas: la COX1 y la COX2 . La
COX1 est expresada fundamentalmente en los tejidos y en cambio la COX2 es inducida por estmulos
inflamatorios, hormonales o mitgenos. Ambas enzimas se expresan en el epitelio humano.

TABLA 3
Caractersticas clnicas de los pacientes
con enfermedad respiratoria
Categora

Caracterstica Clnica

Edad de comienzo

Despus de 10 a 40 aos

Rinitis

Inestabilidad vasomotora > 90%

Alergia asociada > 20%

Sntomas nasales

Congestin, rinorrea, anosmia,

cefalea, somnolencia

Examen nasal

Membranas p

Extendido alrgico
nasal

Eosinofilia: variable
Mastocitos: variable
*PMNS: muchos

Rx Senos

Anormales

Sinusitis

Intermitente evolucionando a crnica

Asma

Intermitente en sinusitis no infectada

Crnica, severa particularmente
asociada a sinusitis crnica

*PMNS: Leucocitos polimorfonucleares segmentados

TABLA 4
AINE que presentan reaccin cruzada con AAS
en reacciones respiratorias
Inhibidores de ambas, COX-1 y COX-2: en la primera exposicin a la droga, reaccin cruzada con dosis lentas provocadas
Nombres
Piroxicam
cido Mefenmico
genricos
Indometacina
Flurbiprofen
Sunlidac
Diflusinal
Tolmetina
Ketoprofen
Ibuprofeno
Diclofenac
Naproxeno
Ketoralac
Naproxeno sdico
Etodolac
Fenopren
Nabumetona
Meclofenamato
Oxaproxin
Inhibidores pobres de la COX-1 y la COX-2: un pequeo
porcentage de pacientes con Asma Inducida por Aspirina
dan reaccin cruzada con altas dosis de estas drogas.
Paracetamol
Salsalate

Se ha realizado una clasificacin de los AINE de

acuerdo a la selectividad con COX. (Tabla 4)

Inhibidores relativos de la COX-2 y menor inhibicin de la

COX-1: nicamente dan reaccin cruzada a altas dosis, y
las reacciones respiratorias son relativamente menores.
Nimesulida
Meloxicam

DETECCIN DE LA SENSIBILIDAD A
ASPIRINA Y AINE

Inhibidores selectivos de la COX-2: en teora no tendran

reaccin cruzada pero no ha sido estudiado
Celecoxib
Rofecoxib

El diagnstico en la sensibilidad a aspirina y AINE

es fundamentalmente clnico , la correcta historia clnica, la evaluacin del comienzo de los sntomas clnicos, en relacin con los antecedentes de ingestin
11

enfoques
Recomendaciones y procedimientos seguros para ser adoptados cuando se realiza
un test de provocacin:

GRFICO 1
Metabolismo del cido Araquidnico

cido-Araquidnico
Ciclooxigenasa

PGG

x-Lipoxigenasa

8-HPETE
11-HPETE
12-HPETE
15-HETE

5-Lipoxigenasa
FLAP
(Protena activadora
de la 5-Lipoxigenasa)

5-HPETE

5-HETE

5-Lipoxigenasa

PGH2

FLAP

LIPOXINAS

Sintetasas

PGD2
PGE2
PGF2a
PGI2
TXA2

LTA4

LTB4
LTC4 sintetasa

8-HETE
11-HETE
12-HETE
15-HETE

LTC4

LTD4

LTE4

1. Se informa al paciente de los riesgos y se le solicita el consentimiento informado.

2. El test debe ser realizado en un hospital o institucin que cuente con sala de Unidad de Cuidados Intensivos, por personal experimentado
que conozca el procedimiento y pueda tratar
una reaccin asmtica severa. Se debe disponer
de un equipo completo de emergencia para reanimacin cardiopulmonar.
3. Se debe contar con drogas como agonistas 2
adrenrgicos, corticosteroides, vasopresores, soluciones parenterales para expansin y O2.
4. Contar con correcta aparatologa para reproducir la prueba.
5. Si el paciente es asmtico debe estar en remisin, estable, con un VEF1 basal 60% del predictivo y 1200ml.

de la droga, los antecedentes personales de reacciones cruzadas con otros AINE son los pilares en el
diagnstico.

6. Si est bajo tratamiento:

No existen tests in vitro para la confirmacin del

diagnstico clnico, sin embargo la realizacin de
las pruebas de provocacin con aspirina y AINE
son indispensables para su diagnstico.

2 adrenrgicos orales

PROTOCOLO PARA REALIZAR

PRUEBAS DE PROVOCACIN
CON AAS/AINE
Consideraciones previas:
El test de provocacin con aspirina o AINE no
debe practicarse en forma sistmica en los pacientes asmticos.
Indicaciones precisas:
-

pacientes asmticos con poliposis nasal.

pacientes asmticos en los que mediante la

historia clnica no se puede valorar claramente la relacin entre los episodios de agudizacin del asma y/o sntomas naso-oculares y la administracin de un AINE.

Teofilina

stos se suspenden
48 hs antes de
la prueba.

Algunos autores no suspenden la teofilina ni los

broncodilatadores orales de larga duracin.
2 adrenrgicos:
de corta duracinsuspender 12 h antes.
de larga duracinsuspender 24 h antes.
Anticolinrgicos suspender 12-24 h antes.
Cromoglicato de Sodio
Nedocromil sodium
Corticoides orales,
inhalatorios y nasales

{
{

Suspender 12
a 24 h antes
pueden ser
continuados.

Corticoides sistmicos: Para la mayora de los

pacientes asmticos al suspender los corticoides sistmicos aumenta la reactividad bronquial al punto donde la prueba de provocacin no puede ser realizada en forma segura. A
su vez hay que tener en cuenta que al ser continuados pueden atenuar o prevenir el broncoespasmo inducido, aumentando la posibilidad de falsos negativos.
Antihistamnicossuspender 48 hs previas.
Previenen las reacciones oculares y nasales,
pero no tienen efecto en el bronquio.

12

ASOCIACIN ARGENTINA DE ALERGIA E INMUNOLOGA

SENSIBILIDAD A AAS.
PROTOCOLO DIAGNSTICO.

PRUEBA DE PROVOCACIN ORAL

CON AAS DE 3 DAS:

DOSIS GRADUADAS

PACIENTES CON PESO 32 KG

HORA
8
11
14

DIA 1
Placebo
Placebo
Placebo

DIA 2
AAS 3 30 mg*
AAS 60 mg
AAS 100 mg

(Tabla 5)

DIA 3
AAS 150 mg
AAS 325 mg
AAS 650 mg

El VEF1 se mide cada hora.

Se valorarn sntomas naso-oculares y/o lesiones

cutneas de tipo alrgico antes de comenzar la
prueba, antes de cada dosis y al finalizar.

Si hay una disminucin al 20% respecto del

VEF1 obtenido con placebo, acompaada o no
con sntomas de obstruccin bronquial e irritacin de la nariz u ojos (rinorrea, inyeccin conjuntival, edema periorbital) se suspende la prueba, se realiza tratamiento sintomtico de la reaccin y se considera a la prueba positiva.

Si se dan 650 mg de AAS y no hay reaccin y el

paciente no est tomando corticoides orales la
prueba es determinada como negativa.

*El paciente con antecedente de reaccin inducida por AAS/AINE severa, debe comenzar con dosis < de 30 mg.
PACIENTES CON PESO < 32 KG
HORA
8
11
14

DIA 1
Placebo
Placebo
placebo

DIA 2
AAS 5 mg
AAS 10 mg
AAS 15 mg

DIA 3
AAS 25 mg
AAS 50 mg
AAS 100 mg

1 DA

El paciente recibe tres dosis de placebo (lactosa) cada 3 hs.

Se mide el VEF1 cada hora. No debe variar ms
de 15% con respecto al basal.

TIPOS DE REACCIONES DEL TRACTO

RESPIRATORIO QUE OCURREN

Si el da que se administra placebo, el VEF1 disminuye del 15% con respecto al valor basal en
algn momento, algunos autores repiten el placebo sin suspender previamente los 2, otros recomiendan suspender la prueba.

DURANTE LA PRUEBA ORAL

CON AAS/AINE
CLASIFICACIN REACCIN

2 Y 3 DA

Se administran 3 dosis de aspirina por da con intervalos de 3 hs en cpsulas del mismo color y tamao que el placebo.
Se comienza con dosis de 3 a 30 mg. Se divide
a los pacientes en tres categoras segn su historia previa y se administran secuencias de dosis
graduadas segn cada categora. (Tabla 3)
Se va aumentando progresivamente la dosis,
hasta alcanzar una dosis acumulativa de 460 a
1.165 mg.

Sin reaccin

Sin sntomas cambios en el VEF1 < 15%

Disminucin del VEF1 > del 20%
asociado con reaccin naso-ocular
Disminucin del VEF1 > del 20%
Slo reaccin naso-ocular
Disminucin del VEF1 entre 15 a 20% +
reaccin naso-ocular

Clsica
Asma pura
Rinitis pura
Asma parcial
Laringoespasmo

La prueba con placebo, el da previo debe ser sin reaccin.

TABLA 5
GRUPO CARACTERSTICAS

INDICACIN

DOSIS DE AAS (mg)

Han tolerado AINE en el mes anterior

Investigacin

60125250

II

Crisis de broncoespasmo y administracin de AINE no queda clara

Poliposis

Diagnstico

153060125-250500

III

Crisis y administracin de AINE, reaccin clara

Investigacin
Desensibilizacin

31015-30-125-250-500

13

enfoques
Consideraciones al finalizar la prueba:
- Si la prueba es dudosa, se repite a los 7 das.
-

Si la prueba es positiva, se recomienda realizar

estudios con otros AINE y Tartrazina a fin de
completar el diagnstico del paciente. Si se realizan pruebas con dos AINE distintos el intervalo entre ambos debe ser como mnimo de una
semana para evitar el perodo refractario (durante el cual el paciente es tolerante a los AINE
o AAS) que se induce despus de haber obtenido un resultado positivo.

BIBLIOGRAFA
1- Stevenson DD. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In Allergy: Principles and Practice.
2- Middleton E Jr, Ellis EF, Yunginger JW, et al (Eds). Vol 2,
5th ed. St. Louis: Mosby, 1225-1234, 1998.
3- Szczeklik A. Aspirin-induced asthma: Advances in
pathogenesis and management. J Allergy Clin Immunol 104:5-13, 1999.
4- Donald D. Stevenson, Approach to the patient with a
history of adverse reactions to aspirin or NSAIDs: Diagnosis and Treatment., Allergy and Asthma Vol.21, N 1,
2000.
5- Garavaglia, M, Yaez,A. Indicaciones de las pruebas de
provocacin. Archivos Argentinos de Alergia e Inmunologa Clnica 1994; Vol 25: 127-129

14

6- Stevenson, DD: Diagnosis, prevention and treatment

of adverse reactions to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. J. Allergy Clin Immunol 1984; 74:
617-622
7- Melillo Chairman G, Balzano G, Bianco S, Dahlen B, Godard P, Picado C, Stevenson D D, Suetsugu S: Interasthma Working group on Standardization of Inhalation
test for ASA and other NSAIDs-Induced Asthma.
8- Protocolo Reacciones Adversas a AINE. Centro de Alergia, Hospital de Clnicas. Buenos Aires.
9- Szczeklik A, Virchow C, Schmitz Schumann M: Pathophysiology and pharmacology of Aspirin-Induced Asthma.
Handbook of Experimental Pharmacology, Pharmacology
of Asthma. 1991; Vol 98.
10- Stevenson D D: Editorial: Challenge procedures in detection of reactions to aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Allergy 1993; 71: 417-418
11- Stevenson DD, Simon R A: Sensitivity to Aspirin and
Nonsteroidal Anti-inflamatory drugs. In Middleton E Jr,
Ellisef Youginger JW. Allergy: Principles and practice. St.
Louis: 1998: 1225-1234.
12- Manning ME, Stevenson DD: Pseudo-allergic drug reactions Immunology and Allergy Clinics of North America
1.991; 11 (3): 659-678.
13- Non-immune drug idiosyncrasy / Intolerance Reactions.
Annals of Allergy 1999; Vol 83.