Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer

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Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer

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Orestes V. Forlenza

Mdico Psiquiatra. Doutor em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Universidade de So Paulo. Mdico Pesquisador e Coordenador
do Ambulatrio de Transtornos da Memria do LIM-27, Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo.
Endereo para correspondncia:
Orestes V. Forlenza. Laboratrio de Neurocincias LIM 27, Departamento e Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de So Paulo, Av. Dr. Ovdio Pires de Campos 785 05403-010 So Paulo SP; e-mail: forlenza@usp.br

Resumo

O presente artigo de reviso aborda as perspectivas atuais e futuras no tratamento farmacolgico da

doena de Alzheimer. Os benefcios e limitaes da terapia de reposio colinrgica, representada
fundamentalmente pelos inibidores das colinesterases, so apresentados com base em dados de
pesquisas neurobiolgicas, farmacolgicas e clnicas, ilustrados pelos principais estudos controlados por
placebo e por estudos recentes de metanlise. O papel da memantina nos casos de demncia moderada
a grave, bem como as perspectivas de seu emprego em associao com os inibidores das
colinesterases, so discutidos adicionalmente com base em achados clnicos e neurobiolgicos.
Discute-se o papel da reposio estrognica, dos antioxidantes, das estatinas e dos antiinflamatrios no
tratamento e na preveno da demncia, levando em considerao os resultados negativos oriundos de
estudos clnicoepidemiolgicos recentes. Finalmente, so apresentadas algumas perspectivas futuras do
tratamento da doena de Alzheimer: entre as estratgias farmacolgicas, que tm como objetivo
modificar mecanismos patognicos, so abordadas as diferentes modalidades da teraputica
antiamilide, com destaque na imunoterapia da doena de Alzheimer.
Palavras-chave: Doena de Alzheimer, demncia, amilide, farmacologia, tratamento.

Abstract

The current article provides a comprehensive overview of the current strategies and the future
directions of the pharmacological treatment of Alzheimers disease. The benefits and shortcomings of
cholinergic replacement therapy is discussed in the light of its neurobiological, pharmacological and
clinical data, illustrated by the most relevant randomised controlled trials and recent meta-analytical
studies. The role of memantine in moderate to severe dementia, and the perspectives of combination
therapy are further discussed both at clinical and neuro-pharmacological levels. In addition, the role of
oestrogen replacement, antioxidants, statins, and non-steroidal antiinflammatory drugs, in the
management and prevention of dementia is discussed, considering the negative results of recent
controlled trials. The last segment of this review explores the treatment approaches into the molecular

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pathogenesis of dementia, focusing on disease-modifying candidate therapies such as anti-amyloid

strategies and the immunotherapy of Alzheimers disease.
Key-words: Alzheimers disease, dementia, amyloid, pharmacology, treatment.

Introduo

A doena de Alzheimer (DA) a principal causa de declnio cognitivo em adultos, sobretudo idosos,
representando mais da metade dos casos de demncia. A idade o principal fator de risco: sua
prevalncia passa de 0,7% aos 60 a 64 anos de idade para cerca de 40% nos grupos etrios de 90 a
95 anos. Isso revela a magnitude do problema no Brasil, onde j vivem cerca de 15 milhes de
indivduos com mais de 60 anos.
A DA caracteriza-se por distrbio progressivo da memria e outras funes cognitivas, afetando o
funcionamento ocupacional e social. O transtorno da memria afeta os processos de aprendizado e
evocao. Ocorre diminuio na aquisio de novas informaes, com piora progressiva at que no
haja mais nenhum aprendizado novo. Embora haja certa preservao da memria remota, em estgios
iniciais, a perda de memria global na evoluo da DA. O indivduo tornase progressivamente incapaz
de desempenhar atividades da vida diria (trabalho, lazer, vida social) e de cuidar de si mesmo (cuidar
do prprio asseio pessoal, vestir-se, alimentar-se), passando a depender de um cuidador. Na doena
avanada, observa-se a trade afasia, apraxia e agnosia, caracterizada pela perda significativa da
linguagem, da capacidade de desempenhar tarefas e de nomear pessoas e objetos. Alteraes psquicas
e comportamentais, tais como psicose, alteraes do humor e do sono, agitao psicomotora e
agressividade, esto presentes em at 75% dos casos, em algum estgio da evoluo da demncia,
causando grande desgaste para os cuidadores, e necessitando de intervenes farmacolgicas pontuais.

Bases neurobiolgicas da teraputica da doena de Alzheimer

Ao longo do curso evolutivo, diferentes mecanismos de neurodegenerao preponderam nas distintas

regies cerebrais acometidas, de acordo com a idade do paciente e dos fatores de risco presentes. As
vias neurais pertencentes ao sistema colinrgico e suas conexes so preferencialmente atingidas na
DA. As alteraes cerebrais caractersticas da DA so as placas senis (ou neurticas) e os emaranhados
neurofibrilares. As placas senis resultam do metabolismo anormal da protena precursora do amilide
(APP), conduzindo formao de agregados do peptdeo -amilide; os emaranhados neurofibrilares
formam-se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilao da protena
tau. Estas alteraes ocorrem, desde o incio da doena, em estruturas do lobo temporal medial,
incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais para os processos
de memria. Com a evoluo da doena, o processo degenerativo se espalha para o neocrtex de
associao, atingindo reas cerebrais responsveis por outros processos cognitivos.
Admite-se que anos antes do incio da demncia j ocorra deposio de peptdeos -amilide e seu
respectivo acmulo nas pores mediais dos lobos temporais, comprometendo a neurotransmisso
colinrgica. medida que esse processo evolui, somam-se as reaes gliais inflamatrias e oxidativas,
alm do comprometimento do citoesqueleto, levando formao dos emaranhados neurofibrilares e
converso das placas senis em neurticas. Portanto, paralelamente progresso do processo
patognico, ocorre converso do comprometimento cognitivo leve para os estgios iniciais da demncia.
Na demncia moderada e avanada, intensificam-se as perdas neuronais e surgem disfunes
sinpticas e neuroqumicas, afetando, sobretudo, os sistemas colinrgico, serotonrgico e
glutamatrgico. Essa heterogeneidade biolgica correlaciona-se com o tipo e a intensidade das
manifestaes psquicas e cognitivas.
Portanto, a DA cursa com reduo da funo colinrgica central, principalmente em reas lmbicas e
temporoparietais. Observa-se degenerao das projees colinrgicas oriundas do prosencfalo basal
em direo formao hipocampal, bem como reduo da atividade da enzima colina-acetiltransferase,
responsvel pela sntese de acetilcolina. Tal disfuno acomete predominantemente o nvel

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pr-sinptico, com relativa preservao da neurotransmisso ps-sinptica (partindo do hipocampo em

direo s demais estruturas temporais, lmbicas e neocorticais). Esse o racional da teraputica com
drogas que aumentam a disponibilidade sinptica de acetilcolina.

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O tratamento farmacolgico da DA pode ser definido em quatro nveis: (1) teraputica especfica, que
tem como objetivo reverter processos patofisiolgicos que conduzem morte neuronal e demncia;
(2) abordagem profiltica, que visa a retardar o incio da demncia ou prevenir declnio cognitivo
adicional, uma vez deflagrado processo; (3) tratamento sintomtico, que visa restaurar, ainda que
parcial ou provisoriamente, as capacidades cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos
pacientes portadores de demncia; e (4) teraputica complementar, que busca o tratamento das
manifestaes no-cognitivas da demncia, tais como depresso, psicose, agitao psicomotora,
agressividade e distrbio do sono.
O tratamento da DA envolve estratgias farmacolgicas e intervenes psicossociais para o paciente e
seus familiares. Estas ltimas no sero abordadas neste captulo. No campo do tratamento
farmacolgico, inmeras substncias psicoativas tm sido propostas para preservar ou restabelecer a
cognio, o comportamento e as habilidades funcionais do paciente com demncia. Contudo, os efeitos
das drogas hoje aprovadas para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na evoluo natural da
doena, permitindo apenas uma melhora temporria do estado funcional do paciente.
Inibidores das colinesterases
Os inibidores das colinesterases (I-ChE) so as principais drogas hoje licenciadas para o tratamento
especfico da DA. Seu uso baseia-se no pressuposto dficit colinrgico que ocorre na doena, e visa o
aumento da disponibilidade sinptica de acetilcolina, atravs da inibio das suas principais enzimas
catalticas, a acetil e a butirilcolinesterase. Tm efeito sintomtico discreto sobre a cognio, algumas
vezes beneficiando tambm certas alteraes no-cognitivas da demncia.
Os I-ChE podem ser classificados com base na reversibilidade e durao da inibio das colinesterases
(Tabela 1). Tacrina, galantamina e donepezil so inibidores reversveis da acetilcolinesterase,
respectivamente de durao curta, intermediria e longa. A inibio da enzima tem durao
intermediria para o inibidor pseudo-irreversvel (ou lentamente reversvel) rivastigmina, e longa para
o inibidor irreversvel metrifonato. Este ltimo teve os seus estudos clnicos descontinuados, devido
sua toxicidade. Tacrina e rivastigmina inibem tambm a butirilcolinesterase, o que pode resultar em
maior incidncia de efeitos colaterais perifricos; por outro lado, a butirilcolinesterase tambm est
envolvida na maturao das placas neurticas, e sua inibio pode representar benefcios adicionais ao
tratamento (Mesulam e Geula, 1994). A inibio das colinesterases pela rivastigmina classificada
como pseudo-irreversvel, uma vez que ocorre dissociao temporal entre seus parmetros
farmacocinticos e farmacodinmicos: a interao da enzima com a rivastigmina, na fenda sinptica,
leva formao de um produto de clivagem fenlico com atividade farmacolgica mnima e rpida
excreo, e de um complexo carbamilado com a enzima, que impede a hidrlise da acetilcolina, por
inibio competitiva e duradoura, porm reversvel. Com isso, os efeitos inibidores perduram aps a
eliminao da drogame e seus metablitos, reduzindo assim os riscos de interaes medicamentosas.
A resposta aos I-ChE heterognea, sendo que alguns pacientes beneficiam-se muito, enquanto
outros, muito pouco. Estudos controlados por placebo mostram que os benefcios so geralmente
observados a partir de 12 a 18 semanas e, possivelmente, desaparecem aps seis a oito semanas da
interrupo do tratamento (Jann, 1998). Os estudos que avaliaram a eficcia dos I-ChE mostraram, de
forma consistente, que a sua administrao para pacientes com DA leve ou moderada resulta em
benefcios discretos, mas significativos em relao aos grupos no-tratados, sobre a cognio, o
comportamento e as capacidades funcionais. Dois estudos de metanlise recentemente publicados
atestam os benefcios sintomticos dos IChE (Lanctt et al., 2003; Rockwood, 2004).

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Dada a ausncia de preditores clnicos ou biolgicos de eficcia, justifica-se a prescrio de um inibidor

da colinesterase para todos os pacientes com diagnstico de DA leve ou moderada, desde que no haja
contra-indicaes para o seu uso. Evidentemente, o manejo racional dessas medicaes envolve
tambm a deciso do momento de interromp-las. As drogas antidemncia devem ser descontinuadas
nos seguintes casos: (1) quando o paciente adere mal ao tratamento; (2) se a deteriorao cognitiva
mantm-se no mesmo ritmo prvio, aps trs a seis meses de tratamento; (3) quando h rpida
deteriorao aps um perodo inicial de estabilizao; ou (4) se, aps um perodo de interrupo do
tratamento, constata-se que a droga no est mais proporcionando benefcios (Lovestone et al., 1997).
Em todos esses casos, deve-se pesar a relao custo-benefcio do tratamento, uma vez que os I-ChE
so medicamentos de alto custo. Os resultados de um grande estudo multicntrico realizado nos
Estados Unidos questionam essa relao, uma vez que os pacientes tratados com donepezil, embora
apresentassem indcios de melhora cognitiva discreta, no foram beneficiados pelo tratamento no que
diz respeito progresso para incapacitao funcional e institucionalizao (Courtney et al., 2004).
Os estudos iniciais com a tacrina documentaram sua eficcia em pacientes com DA e lanaram os
alicerces da terapia de reposio colinrgica na DA. Contudo, o uso da tacrina est associado ao
elevado risco de hepatotoxicidade, observada em 30% a 50% dos casos. A necessidade de
monitorizao da funo heptica, ao lado de uma maior dificuldade posolgica (quatro tomadas
dirias), fizeram com que a tacrina casse em desuso.
Os inibidores das colinesterases de segunda gerao (donepezil, rivastigmina, galantamina)
apresentam propriedades farmacolgicas semelhantes, muito embora algumas caractersticas
farmacocinticas e farmacodinmicas os diferenciem entre si. Os efeitos dos inibidores das
colinesterases ocorrem em uma janela teraputica de 30% a 60% de inibio da enzima, promovendo
aumento da disponibilidade sinptica de acetilcolina. Tais percentuais so geralmente atingidos nas
doses teraputicas usuais (Tabela 2), com eventual piora em nveis mais altos de inibio. Os perfis de
efeitos colaterais dessas drogas so tambm semelhantes, apresentando em geral boa tolerabilidade.
Podem acarretar efeitos colaterais importantes, resultantes da hiperativao colinrgica perifrica, tais
como: (1) efeitos adversos gastrintestinais: nuseas, vmitos, diarria, anorexia, dispepsia, dor
abdominal, aumento da secreo cida; (2) cardiovasculares: oscilao da presso arterial, sncope,
arritmia, bradicardia; (3) outros sintomas como tonturas, cefalia, agitao, insnia, cimbras,
sudorese, aumento da secreo brnquica.

Memantina
A justificativa para o uso da memantina na DA reside nos seus efeitos sobre a neurotransmisso
glutamatrgica que, assim como a colinrgica, encontra-se alterada nessa doena. O glutamato o

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principal neurotransmissor excitatrio cerebral, particularmente em regies associadas s funes

cognitivas e memria, tais como o crtex temporal e o hipocampo. O glutamato tambm age como
uma excitotoxina, causando a morte neuronal quando nveis elevados desse neurotransmissor so
liberados por perodos prolongados. As regies corticais e subcorticais que contm neurnios e
receptores glutamatrgico sofrem perdas estruturais e funcionais na evoluo da DA (Li et al., 1997;
Rogawski e Wenk, 2003). A memantina um antagonista no-competitivo de receptores NMDA,
permitindo sua ativao fisiolgica durante os processos de formao da memria, porm bloqueando a
abertura dos canais e sua ativao patolgica (Parsons et al., 1993). Essa propriedade deve-se aos
efeitos rpidos, voltagemdependentes, das interaes da memantina com os receptores NMDA. Em
condies fisiolgicas, a memantina exerce ao semelhante aos ons magnsio.
A memantina bloqueia os receptores NMDA no estado de repouso e, assim como o magnsio,
deslocado de seu stio de ligao em condies de ativao fisiolgica; em contrapartida, no se
desprende do receptor na vigncia de ativao patolgica. Essas propriedades conferem memantina
uma ao neuroprotetora contra a ativao excitotxica de receptores de glutamato (Misztal et al.,
1996).
A segurana clnica do uso da memantina foi demonstrada por meio de estudos clnicos controlados por
placebo com mais de 500 pacientes portadores de demncia leve ou moderada (Pantev et al., 1993).
Doses dirias entre 20 e 30 mg proporcionaram benefcios sobre as funes cognitivas, motoras e
comportamentais. Nos estudos de fase 2, com duraes de quatro a seis semanas, concluiu-se que a
incidncia de reaes adversas com a memantina no foi significativamente superior ao placebo. Os
efeitos colaterais mais comumente relatados em pacientes recebendo memantina foram diarria,
vertigens, cefalia, insnia, inquietao, excitao e cansao (Jarvis e Figgitt, 2003).
A absoro da memantina no trato gastrintestinal leva ao pico de disponibilidade srica entre trs e
oito horas. So necessrias duas tomadas (10 mg) para completar a dose diria usual de 20 mg. A
eliminao fundamentalmente renal, no interferindo com enzimas do citocromo P450. Portanto, no
so esperadas interaes farmacocinticas nesse nvel. A co-administrao da memantina e I-ChE
possvel, com baixssimos riscos de interaes medicamentosas (Jarvis e Figgitt, 2003).
Winblad e Portis (1999) avaliaram a eficcia clnica e a tolerabilidade da memantina em 166 pacientes
internados portadores de demncia primria moderada e grave, incluindo os diagnsticos de DA e
demncia vascular. Utilizando-se de medidas funcionais, ao invs de cognitivas, os autores concluram
que o tratamento com memantina (10 mg ao dia, por 12 semanas) proporcionou, independentemente
da etiologia da demncia, benefcios funcionais e comportamentais, reduzindo a dependncia de
cuidados assistenciais. Mais recentemente, Reisberg et al. (2003) comprovaram a eficcia clnica da
memantina no tratamento de pacientes portadores de DA moderada a grave. Nesse estudo
multicntrico norte-americano, de desenho duplo-cego e controlado por placebo, 181 de 252 pacientes
recrutados em 32 centros concluram 28 semanas de tratamento com memantina (20 mg ao dia) ou
placebo. Os pacientes que receberam memantina no apresentaram efeitos adversos significativamente
superiores aos do grupo placebo, e a taxa de descontinuao de tratamento foi maior nos pacientes do
grupo placebo (42 contra 29 no grupo memantina). Os pacientes que receberam memantina
apresentaram evoluo mais favorvel do que os pacientes do grupo placebo de acordo com os escores
das escalas de avaliao clnica e funcional, permitindo aos autores concluir que a teraputica
antiglutamatrgica capaz de reduzir a deteriorao cognitiva e funcional em pacientes portadores de
demncia moderada a grave (Reisberg et al., 2003). Em pacientes com DA moderada a grave
recebendo doses estveis de I-ChE, o tratamento combinado com memantina, alm de seguro e bem
tolerado (Wenk et al., 2000), pode favorecer desfechos mais favorveis em parmetros cognitivos,
funcionais e comportamentais, sustentando a indicao do tratamento combinado (Tariot et al., 2004).

Outras abordagens teraputicas

Antioxidantes
Inmeros estudos apresentaram evidncias de que o estresse oxidativo, atravs da formao de
radicais livres de oxignio, pode contribuir para a patogenia da DA, o que justificaria o emprego de
substncias antioxidantes. Desse modo, a vitamina E (-tocoferol) em doses altas (1.000 UI duas vezes
ao dia) e a selegilina (10 mg ao dia) tm sido empregadas como adjuvantes do tratamento da DA.

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Embora no
proporcionem melhora objetiva da cognio, podem retardar a evoluo natural da doena, exercendo
um suposto efeito neuroprotetor. Apenas um estudo realizado com metodologia adequada demonstrou
benefcio do uso da vitamina E na DA (Sano et al., 1997). Nesse mesmo estudo, os autores
demonstraram algum benefcio do uso da selegilina, embora mais modesto do que o observado para a
vitamina E. Contudo, a reviso sistemtica dos estudos realizados com antioxidantes no tratamento da
DA no sustentam esses benefcios (Birks e Flicker, 2003).
Estrgenos
A terapia de reposio estrognica foi proposta como ao preventiva da DA, com base nos mecanismos
neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos animais. Os estrgenos exercem efeitos cerebrais
mediante a transduo de sinais a partir de diferentes receptores da superfcie neuronal, ativando
fatores de crescimento, promovendo a liberao de neurotransmissores e aumentando o fluxo
sangneo cerebral. Ainda, estudos experimentais sugerem que 17--estradiol podem atenuar a
neurotoxicidade promovida pelo -amilide em modelos celulares (Green et al., 1996). Estudos iniciais,
em pequenos grupos de pacientes, sugeriram que a reposio hormonal breve pode exercer efeito
benfico sobre a cognio. Contudo, os resultados dos estudos maiores e randomizados em pacientes
com DA derrubaram o entusiasmo inicial. Dois ensaios clnicos controlados no confirmaram a eficcia
dos estrgenos no tratamento da DA (Henderson et al., 2000; Mulnard et al., 2000).
Para avaliar o potencial preventivo dos estrgenos sobre o risco de DA, um grande estudo prospectivo
multicntrico foi realizado nos EUA (Womens Health Initiative Study). Em estudo prospectivo
multicntrico de sete anos de durao realizado nos Estados Unidos (Womens Health Initiative Memory
Study), o tratamento hormonal combinado (estrognio e medroxiprogesterona) foi comparado com a
reposio estrognica isolada, respectivamente em 4.532 e 2.747 mulheres com idades entre 65 e 79
anos e que no apresentavam sinais de comprometimento cognitivo. Os resultados foram altamente
negativos no que se refere suposta proteo dos estrognios contra a DA: a reposio estrognica
simples no diminuiu o risco de demncia ou de transtorno cognitivo leve, e o tratamento combinado
resultou em aumento risco de ambas as condies (Shumaker et al., 2003 e 2004).
Antiinflamatrios no-hormonais (AINH)
Fenmenos inflamatrios ocorrem secundariamente ao longo da maturao e nas adjacncias das
placas senis, como parte da cascata do -amilide. Ocorre acmulo de clulas microgliais ao redor das
placas, reaes de fase aguda mediadas por citocinas locais e ativao da cascata de complemento.
Alm disso, estudos com camundongos transgnicos sugeriram que a indometacina e o ibuprofeno
podem reduzir a formao de -amilide (Lim et al., 2001). Desse modo, aceitvel supor que os
antiinflamatrios possam tambm exercer efeito neuroprotetor, modificando a patognese e, assim, o
risco de DA. Estudos epidemiolgicos conduzidos no final dcada passada sugeriram que o uso
prolongado de antiinflamatrios no-esterides estaria associado a uma reduo de na incidncia de
DA, porm no afetando o risco de demncia vascular (in t Veld et al., 1998; 2001). Esse benefcio
seria restrito aos usurios crnicos desses medicamentos, tais como os portadores de doenas
reumticas e ortopdicas, pois, de outra forma, esse suposto efeito neuroprotetor seria suplantado
pelos riscos da exposio contnua aos antiinflamatrios.
Essa indicao foi revista com o advento dos antiinflamatrios inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2
(COX-2), dado o menor risco de complicaes gastrintestinais e renais. Contudo, ensaio clnico
multicntrico randomizado controlado com placebo demonstrou recentemente que rofecoxib ou
naproxeno em baixas doses no protegeram os pacientes contra a progresso da demncia em
pacientes com DA leve a moderada (Aisen et al., 2003). Ainda, estudos de metanlise recentes
concluram que no h evidncia da eficcia dos AINH na DA (Tabet e Feldmand, 2003). Portanto, at o
presente, no se justifica o uso dos AINE no tratamento ou preveno da DA.
Estatinas
Estudos derivados das cincias bsicas demonstraram uma interdependncia entre o metabolismo do
colesterol, o gentipo da apolipoprotena E, e a via metablica do -amilide, com implicaes sobre a
patogenia da DA (Evans et al., 2004). Alguns estudos clnicos sugeriram menor risco de DA em pessoas
que utilizam estatinas com a finalidade de reduzir seus nveis sricos de colesterol. Apesar desses
resultados preliminares lanarem questes pertinentes acerca do emprego de estatinas como medida
preventiva para a DA, estudos epidemiolgicos recentes, conduzidos com rigor metodolgico,

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descartaram essa associao, justificando os achados positivos com base em artefatos das anlises
estatsticas anteriores (Li et al., 2004; Zandi et al., 2005).
Ginkgo-biloba
O extrato de Ginkgo biloba, EGb761, contm glicosdeos de ginkgoflavonas e terpenides, cuja ao
combinada promove o aumento do suprimento sangneo cerebral por vasodilatao e reduo da
viscosidade do sangue, alm de reduzir a densidade de radicais livres de oxignio nos tecidos nervosos
(Luo, 2001). Modelos laboratoriais demonstraram que o EGb761 exerce ao preventiva sobre a
neurotoxicidade pelo -amilide, alm de inibir vias apoptticas e proteger os tecidos nervosos contra
leso oxidativa (Luo et al., 2002; Zhou e Zhu, 2000; Sastre et al., 2000).
Os efeitos do EGb sobre a cognio normal foram avaliados em adultos jovens e idosos, com melhora
objetiva na velocidade de processamento cognitivo, alm de uma impresso subjetiva de melhora das
habilidades gerais de memria (Rigney et al., 1999; Kennedy et al., 2000; Mix e Crews, 2002).
Contudo, os estudos clnicos em paciente com DA mostraram achados inconstantes. Um estudo
multicntrico sugeriu que o tratamento com EGb761 por 52 semanas, na dose de 120 mg ao dia,
proporcionou benefcios modestos, porm objetivamente detectveis (Le Bars et al., 1997; 2002).
Estudo de metanlise (Birks et al., 2002) mostrou, quanto eficcia pela impresso clnica global, que
existem benefcios em parmetros cognitivos, de atividades da vida diria e humor, com superioridade
em relao ao placebo. Entretanto, outros estudos apresentaram resultados inconsistentes,
questionando a indicao da EGb no tratamento dos transtornos cognitivos (Birks et al., 2002).
Encontra-se em andamento alguns estudos multicntricos internacionais para avaliar o efeito do
EGb761na preveno de demncia do tipo DA.
Outras drogas
Outras substncias com suposta ao no sistema nervoso central, tais como melatonina,
vasodilatadores, bloqueadores de canais de clcio e nootrpicos, embora largamente prescritos na
prtica clnica, no tm sua eficcia demonstrada por mtodos cientficos. Devem, portanto, ser
evitados, para evitar e polifarmcia e os gastos desnecessrios com o tratamento.

Perspectivas futuras

O desenvolvimento de opes teraputicas mais eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais
avidamente perseguidos no cenrio cientfico internacional. Drogas capazes de modificar a evoluo
natural da doena, ao lado da antecipao do diagnstico, representaro o futuro do tratamento da DA
e outras demncias. Nesse contexto, a compreenso dos mecanismos que levam morte neuronal na
DA ser a base para o desenvolvimento de novas drogas. Neste tpico, ser discutido o potencial
teraputico de novas drogas como o fator de crescimento neuronal, dos inibidores da hiperfosforilao
da tau e da terapia antiamilide, incluindo a imunoterapia da DA, que aps fase inicial promissora teve
os estudos clnicos interrompidos em funo de eventos adversos graves.
Fator de crescimento neuronal
Os neurnios dos ncleos colinrgicos do prosencfalo basal so sensveis ao do fator de
crescimento neuronal (NGF), sendo este ltimo proposto como estratgia de tratamento para a DA. Em
nvel experimental, administrao intraventricular de NGF em trs pacientes com DA resultou em
melhora nos padres de fluxo cerebral sangneo e metabolismo de glicose, alm de aumento
dose-dependente da taxa de ocupao de receptores nicotnicos, mensurados pela tomografia por
emisso de psitrons (PET). Contudo, alguns efeitos colaterais importantes, tais como perda de peso e
dores intensas, foram responsveis pela interrupo do estudo e impediram a demonstrao e
validao de ganhos cognitivos bem definidos (Nordberg, 2003).
Teraputicas antiamilide
As teraputicas antiamilide tm como pressuposto terico a hiptese da cascata do amilide. Nesse
modelo, o acmulo de -amilide um evento precoce e obrigatrio na patognese da DA. deposio
de formas txicas do peptdeo -amilide em tecidos cerebrais segue-se a sua agregao e

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polimerizao sob a forma de placas (senis), levando distrofia dos neurnios adjacentes, ao colapso
do citoesqueleto, e formao dos emaranhados neurofibrilares. Somam-se reaes de estresse
oxidativo e mecanismos inflamatrios, com ativao da micrglia e de fatores do complemento. Desse
modo, ocorre a converso das placas senis em placas neurticas.
Os frmacos com propriedades antiamilide, ainda em experimentao, podem ser agrupados em trs
categorias: (1) inibidores da fibrilognese, (2) inibidores da formao, e (3) promotores da depurao
do -amilide (para uma reviso sobre o assunto: De Felice e Ferreira, 2002). Entre os inibidores da
fibrilognese do -amilide, podem ser citados o quelante de metais clioquinol e o NC-531. Essas
substncias tm em comum a propriedade de reduzir a transformao de formas solveis do -amilide
em polmeros -pregueados insolveis
O NC-531 uma droga patenteada pela indstria norte-americana Neurochem, Inc., sob a marca
Alzhemed. Tem como mecanismo de ao a inibio da fibrilognese e a remoo das formas solveis
do -amilide, prevenindo assim a sua deposio em tecidos cerebrais e os eventos subseqentes da
cascata do amilide. Corresponde a uma molcula orgnica de baixo peso molecular que impede a
interao entre as glicosaminoglicanas e o peptdeo -amilide, supostamente necessria para que os
polmeros de -amilide adquiram a conformao -pregueada (Huang et al., 2000). Os resultados de
um primeiro estudo duplocego com o Alzhemed indicaram que a droga bem tolerada em todas as
doses empregadas e sua administrao por trs proporcionou, em um padro dosedependente, a
reduo dos ttulos de -amilide no lquido cefalorraquideano (Geerts, 2004). Em estudos clnicos de
fase III, que devero estar concludos em 2007 ou 2008, pacientes com DA tratados com Alzhemed
ou placebo sero seguidos por 18 meses, sendo determinados tambm os parmetros neuropsicolgicos
e de neuroimagem.
O clioquinol (iodocloro-hidroxiquina) um quelante de cobre, ferro e zinco e representa uma
abordagem com potencial teraputico na DA (Finefrock et al., 2003). Existem evidncias de que as
interaes entre o peptdeo -amilide e o cobre, o ferro e o zinco esto associados formao e
maturao de placas senis, na fisiopatologia da DA. No segmento extracelular da molcula da APP,
existem stios de ligao
para heparina, colgeno e zinco, alm de domnios de inibio de proteases, sendo dois do tipo Kunitz
(KPI) e um inibidor da gelatinase. Alteraes da homeostase do cobre, ferro e zinco foram identificadas
na DA, sendo que o manuseio inadequado desses metais facilita a deposio e agregao de partculas
-amilide e a neurotoxicidade decorrente deste processo. Portanto, agentes quelantes de metais,
como o clioquinol, oferecem potencial teraputico, como modificador da patogenia da DA.
Em camundongos transgnicos tratados com clioquinol, foi observada reduo no acmulo de
-amilide em tecidos cerebrais (Nordberg, 2003). Estudo clnico de fase II demonstrou, em 36
indivduos com DA moderada a grave, que o tratamento com clioquinol, alm de bem tolerado,
proporcionou reduo dos nveis plasmticos de A-42 e elevao dos nveis de zinco, estando esses
parmetros associados a uma menor taxa de deteriorao cognitiva do que aquela observada nos
pacientes do grupo placebo (Ritchie et al., 2003).
Os inibidores das secretases bloqueiam a ao de enzimas proteolticas envolvidas na clivagem
amiloidognica da protena precursora do amilide (APP), reduzindo assim a formao do -amilide.
As duas principais enzimas-alvo, nessa estratgia, so a -secretase (BACE) e a -secretase. Siemers
et al. (2004) apresentaram, na XIX Conferncia Internacional sobre Doena de Alzheimer e Desordens
Relacionadas (Filadlfia, 2004), os resultados ainda no publicados de estudo de fase I, controlado por
placebo, com 37 adultos saudveis submetidos por 14 dias ao tratamento com o inibidor da -secretase
LY450139A. Os voluntrios no apresentaram eventos adversos importantes no perodo do estudo, e o
tratamento resultou em reduo dose-dependente dos nveis plasmticos de -amilide. Dados sobre a
eficcia e segurana no longo prazo, evidentemente, so necessrios para a continuao desses
estudos preliminares.
Substncias que favorecem a remoo do -amilide dos tecidos cerebrais representam a terceira
estratgia antiamilide em estudo. Aqui se destaca a imunoterapia da DA, que ser discutida a seguir.
Imunoterapia da DA
Desde que Schenk et al. (1999) descreveram, em modelos de camundongos transgnicos, o
clareamento das placas de -amilide em tecido cerebral mediado por anticorpos, o interesse em
estratgias imunoteraputicas intensificou-se. Os camundongos PDAPP, os quais superexpressam o

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gene mutante humano APP, progressivamente desenvolvem diversas alteraes histolgicas, replicando
experimentalmente o padro neuropatolgico da DA (Schenk et al., 1999). Neste estudo germinal,
foram selecionados quatro lotes de camundongos transgnicos PDAPP. O primeiro lote recebeu um
agente imunognico derivado da protena-amilide humana (A-42) sinttica, o segundo foi
imunizado com peptdeos derivados da seqncia primria do componente amilide-P srico (SAP), e o
terceiro e quarto lotes foram considerados controles, recebendo soluo tampo ou nenhuma
substncia, respectivamente. Os camundongos receberam 11 aplicaes em um intervalo de 11 meses.
Na primeira parte do estudo, os camundongos transgnicos PDAPP receberam as aplicaes antes do
incio do desenvolvimento das alteraes neuropatolgicas tipo DA (idade de seis meses) e, na segunda
parte, em idade mais avanada (11 meses), quando a deposio de -amilide e diversas das
alteraes neuropatolgicas subseqentes j estavam estabelecidas. Os camundongos imunizados com
A-42 tiveram os ttulos de anticorpos mais elevados, comparados com o grupo SAP e os controles. O
grupo SAP, apesar de exibir ttulos mais elevados que os controles (cujos ttulos foram desprezveis),
no diferia estatisticamente destes. No dcimo terceiro ms procedeu-se, atravs de avaliao imunohistoqumica quantitativa, a mensurao dos depsitos de -amilide, a contagem de placas neurticas
e de reaes de astrocitose e microgliose. A imunizao de animais jovens preveniu o desenvolvimento
e a formao de placas -amilide, distrofia neurtica e astrogliose. Dos nove camundongos imunizados
com A-42, incluindo um com baixos ttulos de anti-A, sete no apresentaram depsitos detectveis
nas anlises cerebrais. A imunizao com A-42, alm de evitar a deposio de -amilide nos tecidos,
tambm aumentou o clareamento do -amilide cerebral. Este fato, associado ausncia de alteraes
neurticas e gliticas neste grupo, sugere que os camundongos imunizados com A-42, neste modelo,
no desenvolvero as leses neurodegenerativas progressivas similares DA. J a imunizao com
peptdeos SAP no afetou a formao de depsitos de -amilide, sugerindo que a resposta imune
contra os componentes da placa per se insuficiente para prevenir ou eliminar a deposio de
-amilide e outros eventos neuropatolgicos associados.
O segundo experimento serviu para esclarecer se a imunizao com A-42 poderia mudar o panorama
neuropatolgico cerebral, caso tal estratgia fosse usada aps a ocorrncia de substancial deposio de
placas -amilide. Relatou-se que o tratamento de animais mais velhos reduziu marcadamente a
extenso e a progresso das alteraes neuropatolgicas similares DA. Avaliaes de depsitos de
-amilide, distrofia neurtica e gliose foram significativamente melhoradas com a imunizao (Schenk
et al., 1999). Este trabalho foi importante por ser o primeiro relato, clinicamente relevante, de reduo
da progresso de alteraes neuropatolgicas similares a DA em modelos de animais transgnicos,
abrindo-se a possibilidade de que a imunoterapia com -amilide poderia ser eficaz na preveno e no
tratamento da DA.
Estudos posteriores, de Janus et al. (2000) e Morgan et al. (2000), descreveram que a imunizao
ativa com peptdeo -amilide, em camundongos transgnicos tambm melhorava o desempenho
cognitivo, com reverso do comprometimento de memria e de aprendizado. Particularmente
interessante foi a replicao destes achados em modelos diferentes de camundongos, usando-se testes
comportamentais diversos (White e Hawke, 2003).
Estes e outros trabalhos impulsionaram a realizao de estudo imunogentico em humanos. O primeiro
estudo de fase I com voluntrios portadores de DA atestou a boa tolerabilidade e o potencial
imunognico de mltiplas administraes parenterais do composto NA 1792, que corresponde a
agregados de A-42 com o adjuvante QS-21. A partir da foram iniciados os estudos de fase IIA nos
EUA e Europa, a fim de determinar a segurana, a tolerabilidade e a eficcia da imunoterapia com
-amilide no tratamento da DA. Trezentos e setenta e dois pacientes portadores de DA leve ou
moderada foram randomizados para receber mltiplas doses intramusculares do composto AN1792 ou
placebo, em uma razo de 4:1, no incio do estudo e aps um, trs, seis, nove e 12 meses. Contudo,
aps entusiasmo inicial, os estudos foram interrompidos, em 2002, em funo da ocorrncia de
meningoencefalite em uma parcela significativa (6%) dos 298 voluntrios tratados com a vacina, em
comparao com nenhum caso dessa complicao inflamatria entre os 74 indivduos do grupo controle
(Check, 2002). As administraes foram interrompidas aps a constatao do quarto caso de
meningoencefalite, mas o seguimento (duplo-cego) dos pacientes foi mantido. Doze pacientes tratados
com o composto AN1792 e que apresentaram meningoencefalite recuperaram-se aps algumas
semanas, enquanto seis desenvolveram seqelas neurolgicas nos seis a 12 meses subseqentes,
quatro dos quais com desfecho letal. Em trs dos quatro pacientes autopsiados, foram observadas
redues substanciais dos depsitos de -amilide em tecidos cerebrais, permitindo admitir
preliminarmente a eficcia da imunoterapia na reverso da patologia relacionada ao -amilide na DA
(Orgozogo et al., 2003).

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Alguns dos achados clnico-laboratoriais desse estudo foram apresentados na XIX Conferncia
Internacional sobre Doena de Alzheimer e Desordens Relacionadas (Filadlfia, 2004). Os resultados
dos testes laboratoriais desse estudo revelaram que apenas 20% dos pacientes imunizados
apresentaram resposta imunolgica positiva (definida por ttulos de anticorpos anti--amilide acima
de 1:2.200). Nesses indivduos, observou-se reduo das concentraes de protena tau no LCR, porm
sem diferenas em relao aos controles quanto aos ttulos liquricos de A-42. Os parmetros
neuropsicolgicos primrios tambm no foram significativamente diferentes entre pacientes
responsivos e controles (Gilman et al., 2004). Curiosamente, nos estudos com volumetria por
ressonncia magntica realizados aps 12 meses do incio do tratamento, observou-se atrofia
hipocampal e alargamento ventricular significativamente maiores nos pacientes responsivos a
imunoterapia com -amilide do que nos controles. Os autores argumentaram que a perda acelerada
de volume cerebral poderia dever-se remoo dos depsitos de -amilide, que ocupariam uma
poro considervel do volume hipocampal, e que a dilatao ventricular mais intensa poderia ser
decorrente de leve hidrocefalia, associada a mecanismos inflamatrios (Fox et al., 2004).
Recentemente foi publicada a primeira anlise da neuropatologia cerebral humana aps a imunizao
com -amilide (Nicoll et al., 2003). Tratava-se de uma paciente de 72 anos, que satisfazia critrios
clnicos para provvel DA, com resposta teraputica no satisfatria rivastigmina. Aps receber
diversas doses, oito semanas depois do incio do tratamento, a paciente apresentou deteriorao
cognitiva e diversos outros sintomas, tais como sonolncia, tontura, febre e marcha instvel. Veio a
falecer de embolia pulmonar 20 meses aps a primeira e 12 meses aps a ltima dose. Comparando-se
os achados neuropatolgicos cerebrais desta paciente com casos de DA no-imunizados, os seguintes
achados foram relevantes: (1) havia pequena concentrao de placas de -amilide em reas extensas
de neocrtex (incluindo lobos parietais, temporais, frontais e occipitais); (2) aquelas reas corticais,
isentas de depsitos de placas de -amilide, continham densidades de emaranhados neurofibrilares e
angiopatia cerebral amilide (eventos neuropatolgicos da DA que no so especificamente associados
com placas) semelhantes a pacientes com DA no-imunizados, mas ausncia de placas associadas
distrofia neurtica e aglomerados de astrcitos; (3) em algumas regies de depsitos de placas, a
imunoreatividade ao-amilide foi associada com a micrglia; (4) meningoencefalite T-linfoctica estava
presente; (5) infiltrao por macrfagos substncia branca cerebral. Os trs primeiros achados
associam-se s mudanas aps imunoterapia com -amilide em modelos de camundongos
transgnicos e sugerem que a resposta imune gerada contra o peptdeo eliciou o clareamento de placas
de -amilide nesta paciente. A meningoencefalite T-linfoctica provavelmente correspondente ao
efeito colateral, visto em alguns pacientes que receberam AN 1792 (Nicoll et al., 2003).
Os estudos clnicos em humanos foram suspensos indefinidamente aps o desenvolvimento de tais
complicaes inflamatrias associadas com a imunizao. Esse processo inflamatrio tem sido descrito
como uma meningoencefalite assptica e, apesar da exata causa ainda no ter sido estabelecida,
provvel que se deva mais a mecanismos celulares que humorais (estudos demonstraram que tanto
pacientes afetados como no afetados tinham altos ttulos de anticorpo anti--amilide, alm do
prprio exame neuropatolgico descrito acima, que evidenciou meningoencefalite com clulas T)
(White e Hawke, 2003).
Dois estudos subseqentes, separados, mostraram que a reatividade intrnseca e clulas T antgenos
prprios -amilide existe em muitos indivduos e aumenta quanto maior a idade. Esses achados
podem ter implicaes para o desenho de novas vacinas (Cirrito e Holtzman, 2003).
Monsonego et al. (2003) encontraram que alguns indivduos saudveis idosos, assim como indivduos
com DA, contm nveis basais elevados de clulas T reativas -amilide. Enquanto a tendncia geral,
ao envelhecer, uma diminuio da resposta imune, demonstrou-se aumento seletivo da reatividade a
clulas A em indivduos idosos, independente da presena de demncia. Apesar da causa ser
desconhecida, especula-se que alguns desses indivduos idosos cognitivamente preservados j possam
ter depsitos de -amilide cerebrais (j que tais alteraes parecem iniciar-se muitos anos antes dos
sintomas mais precoces da DA). Uma possibilidade interessante que esta mudana nas clulas T
uma resposta agregao de -amilide, mesmo na ausncia de demncia clnica (White e Hawke,
2003).
Talvez as futuras vacinaes excluam esses indivduos com reao T substancial protena -amilide e
eles constituam um grupo de candidatos imunizao passiva, j que fundamental a minimizao da
toxicidade no desejada. Os laboratrios farmacuticos lan/Wyeth, responsveis pelo
desenvolvimento da imunoterapia com a droga AN-1792, iniciaram recentemente estudo de fase I com
base na imunizao passiva, na qual se administra um anticorpo monoclonal anti--amilide

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(AAB-001), suplantando talvez os efeitos (e riscos) decorrentes da ativao imunolgica excessiva dos
pacientes.

Referncias bibliogrficas

AISEN, P.S.; SCHAFER, K.A.; GRUNDMAN, M. ET AL. - Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on
Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2819-26.
BIRKS, J.; FLICKER, L. Selegiline for Alzheimers disease. Cochrane Database Syst Rev
2003;1:CD000442.
BIRKS, J.; GRIMLEY, E.V.; VAN DONGEN, M. - Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia
(Cochrane Review). In: Cochrane Library. Cochrane Database Syst Rev 4: CD003120, 2002.
CHECK, E. - Nerve inflammation halts trial for Alzheimers drug. Nature 2002;415 (6871): 462.
CIRRITO, J.R.; HOLTZMAN, D.M. - Amyloid-b and Alzheimer disease therapeutics: the devil may be in
the details. J Clin Invest 2003;112:3.
COURTNEY, C.; FARRELL, D.; GRAY R. et al. - Long-term donepezil treatment in 565 patients with
Alzheimers disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363(9427):2105-15.
DE FELICE, F.G.; FERREIRA, S.T. - Beta-amyloid production, aggregation, and clearance as targets for
therapy in Alzheimers disease. Cell Mol Neurobiol 2002;22(5-6):545-63.
EVANS, R.M.; HUI, S.; PERKINS, A. et al. - Cholesterol and APOE genotype interact to influence
Alzheimer disease progression. Neurology 2004;62(10):1869-71.
FINEFROCK, A.E.; BUSH, A.I.; Doraiswamy, P.M. - Current status of metals as therapeutic targets in
Alzheimers disease. J Am Geriatr Soc 2003;51(8):1143-8.
FOX, N.C.; BLACK, R.S.; GILMAN, S. et al. - Effects of A-Beta Immunotherapy (AN1792) on MRI
Measures of Brain, Ventricle and Hippocampal Volumes in Alzheimers Disease. Neurobiol Aging
2004;25(S2):84.
GEERTS, H. - NC-531 (Neurochem). Curr Opin Investig Drugs 2004;5(1):95-100.
GILMAN, S.; KOLLER, M.; BLACK, R.S. et al. - Neuropsychological, CSF, and neuropathological effects
of A-beta immunotherapy (AN1792) of Alzheimers disease in an interrupted trial. Neurobiol Aging
2004;25(S2):84.
GREEN, P.S.; GRIDLEY KE.; SIMPKINS JW. - Estradiol protects against beta-amyloid (25-35)-induced
toxicity in SK-NSH human neuroblastoma cells. Neurosci Lett 1996;218(3):165-8.
HENDERSON, V.W.; PAGANINI-HILL, A.; MILLER, B.L. et al. - Estrogen for Alzheimers disease in
women: randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Neurology 2000;54(2):295-301.
HUANG, T.H.; YANG, D.S.; FRASER, P.E.; Chakrabartty, A. - Alternate aggregation pathways of the
Alzheimer beta-amyloid peptide. An in vitro model of preamyloid. J Biol Chem
2000;275(46):36436-40.
INT VELD, B.A.; LAUNER, L.J.; HOES, A.W. et al. - NSAIDs and incident Alzheimers disease. The
Rotterdam Study. Neurobiol Aging 1998;19(6):607-11.
INT VELD, B.A.; RUITENBERG, A.; HOFMAN, A.; LAUNER, L.J.; VAN DUIJN, C.M.; STIJNEN, T.;
BRETELER M.M.; STRICKER, B.H. - Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimers
disease. N Engl J Med 2001;345:1515-21.
JANN, M.V. - Pharmacology and clinical efficacy of cholinesterase inhibitors Am J Health Syst Pharm
1998;55(Suppl 2):S22-5.
JANUS, C.; PEARSON, J.; MCLAURIN, J. et al. - A beta peptide immunization reduces behavioural
impairment and plaques in a model of Alzheimers disease. Nature 2000;408(6815):979-82.
JARVIS, B.; FIGGITT, D.P. - Memantine. Drugs Aging 2003;20(6):465-76.
Kennedy, D.O.; Scholey, A.B.; Wesnes, K.A. - The dosedependent cognitive effects of acute
administration of Ginkgo biloba to healthy young volunteers. Psychopharmacology (Berl)
2000;151(4):416-23.
LANCTT, K.L.; HERRMANN, N.; YAU, K.K.; et al. - Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in
Alzheimers disease: a meta-analysis. CMAJ 2003;169(6):557-64.
LE BARS, P.L.; KATZ, M.M.; BERMAN, N. et al. - A placebocontrolled, double-blind, randomized trial of
an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb Study Group. JAMA
1997;278(16):1327-32.
LE BARS, P.L.; VELASCO, F.M.; FERGUSON, J.M. et al. - Influence of the severity of cognitive
impairment on the effect of the Gnkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimers disease.
Neuropsychobiology 200245(1):19-26.
LEBERT, F. - Treatment of frontotemporal dementia. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2004;2(1):35-42.
LI, G.; HIGDON, R.; KUKULL, W.A. et al. - Statin therapy and risk of dementia in the elderly: a

9/12/2012 01:32

Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer

12 de 13

http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html

community-based prospective cohort study. Neurology 2004;63(9):1624-8.

LI, S.; MALLORY, M.; ALFORD, M. et al. - Glutamate transporter alterations in Alzheimer disease are
possibly associated with abnormal APP expression. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56(8):901-11.
LIM, G.P.; YANG, F.; CHU, T. et al. - Ibuprofen effects on Alzheimer pathology and open field activity in
APPsw transgenic mice. Neurobiol Aging 2001;22(6):983-91.
LOVESTONE. S.; GRAHAM. N.; HOWARD. R. - Guidelines on drug treatments for Alzheimers disease.
Lancet 1997;350:752-68.
LUO. Y.; SMITH. J;V.; PARAMASIVAM V.; et al. - Inhibition of amyloidbeta aggregation and caspase-3
activation by the Ginkgo biloba extract EGb761. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(19):12197-202.
LUO, Y. - Ginkgo biloba neuroprotection: therapeutic implications in Alzheimers disease. J Alzheimers
Dis
2001;3(4):401-7.
MESULAM, M.M.; GEULA, C. - Butyrylcholinesterase reactivity differentiates the amyloid plaques of
aging from those of dementia. Ann Neurol 1994;36(5):722-7.
MISZTAL, M.; FRANKIEWICZ, T.; PARSONS, C.G. et al. - Learning deficits induced by chronic
intraventricular infusion of quinolinic acidprotection by MK-801 and memantine. Eur J Pharmacol
1996;296(1):1-8.
MIX, J.A.; CREWS, W.D JR. - A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo biloba
extract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings. Hum
Psychopharmacol 2002;17(6):267-77.
MONSONEGO, A.; ZOTA, V.; KARNI, A. et al. - Increased T cell reactivity to amyloid beta protein in
older humans and patients with Alzheimer disease. J Clin Invest 2003;112(3):415-22.
MORGAN, D.; DIAMOND, D.M.; GOTTSCHALL, P.E.; et al. - A beta peptide vaccination prevents memory
loss in an animal model of Alzheimers disease. Nature 2000;408(6815):982-5.
MULNARD, R.A.; COTMAN, C.W.; KAWAS, C. et al. - Estrogen replacement therapy for treatment of
mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Alzheimers Disease Cooperative
Study. JAMA 2000;283(8):1007-15.
NICOLL, J.A.; WILKINSON, D.; HOLMES C. et al. - Neuropathology of human Alzheimer disease after
immunization with amyloid-beta peptide: a case report. Nat Med 2003;9(4):448-52.
NORDBERG, A. - New targets for Alzheimer therapy. In: Iqbal K, Winblad B. (ed.) Alzheimers Disease
and Related Disorders: Research Advances. Bucharest, Romania: Ana Aslan International Academy of
Aging 2003, pp.499-512.
ORGOGOZO, J.M.; GILMAN, S.; DARTIGUES, J.F. et al. - Subacute meningoencephalitis in a subset of
patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology 2003;61(1):46-54.
PANTEV, M.; RITTER, R.; GRTELMEYER, R. - Clinical and behavioural evaluation in long-term care
patients with mild to moderate dementia under Memantine treatment. Zeitschrift fr
Gerontopsychologie und psychiatrie 1993;6:103-17.
PARSONS, C.G.; GRUNER, R.; ROZENTAL, J. et al. - Patch clamp studies on the kinetics and selectivity
of N-methyl-D-aspartate receptor antagonism by memantine (1-amino-3,5-dimethyladamantan).
Neuropharmacology 1993;32(12):1337-50.
REISBERG, B.; DOODY, R.; STOFFLER, A. et al. - Memantine in moderate-to-severe Alzheimers
disease. N Engl J Med 2003;348(14):1333-41.
RIGNEY, U.; KIMBER, S.; HINDMARCH, I. - The effects of acute doses of standardized Ginkgo biloba
extract on memory and psychomotor performance in volunteers. Phytother Res 1999;13(5):408-15.
RITCHIE, C.W.; BUSH, A.I.; MACKINNON, A. et al. - Metal-protein attenuation with
iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting Abeta amyloid deposition and toxicity in Alzheimer disease:
a pilot phase 2 clinical trial. Arch Neurol 2003;60(12):1685-91.
ROCKWOOD, K. - Size of the treatment effect on cognition of cholinesterase inhibition in Alzheimers
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(5) 677-85.
ROGAWSKI, M.A.; WENK, G.L. - The neuropharmacological basis for the use of memantine in the
treatment of Alzheimers disease. CNS Drug Rev 2003;9(3):275-308.
SANO, M.; ERNESTO, C.; THOMAS, R.G. - A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as
treatment for Alzheimers disease. The Alzheimers Disease Cooperative Study. N Engl J Med
1997;336:1216-22.
SASTRE, J.; PALLARDO, F.V.; VINA, J. - Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging and
apoptosis. IUBMB Life 2000;49(5):427-35.
SCHENK, D.; BARBOUR, R.; DUNN, W. et al. - Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimerdisease-like pathology in the PDAPP. Nature 1999;400(6740):173-7.
SHUMAKER, S.A.; LEGAULT, C.; KULLER, L. et al. - Conjugated equine estrogens and incidence of
probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Womens Health
Initiative Memory Study. JAMA 2004;291(24):2947-58.
SHUMAKER SA.; LEGAULT C.; RAPP SR.; et al. - Estrogen plus progestin and the incidence of dementia

9/12/2012 01:32

Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer

13 de 13

http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html

and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory
Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289(20):2651-62.
SIEMERS, E.; DEAN, R.A.; SATTERWHITE J.; et al. - Safety, tolerability, and changes in plasma and
cerebrospinal fluid amyloid beta concentrations after administration of a functional gamma-secretase
inhibitor in healthy volunteers. Neurobiol Aging 2004;25(S2):569.
TABET, N.; FELDMAND, H. - Ibuprofen for Alzheimers disease. Cochrane Database Syst Rev
2003;2:CD004031.
TARIOT, P.N.; FARLOW, M.R.; GROSSBERG, G.T. et al. - Memantine treatment in patients with
moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA
2004;291(3):317-24.
WENK, G.L.; QUACK, G.; MOEBIUS, H.J. et al. - No interaction of memantine with acetylcholinesterase
inhibitors approved for clinical use. Life Sci 2000;66(12):1079-83.
WHITE, A.R.; HAWKE, S.H. - Immunotherapy as a therapeutic treatment for neurodegenerative
disorders. J Neurochem 2003;87:801-8.
WINBLAD, B.; PORITIS, N. - Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study Benefit and
efficacy in severely demented patients during treatment with memantine. Int J Geriatr Psychiatry
1999;14(2):135-46.
ZANDI, P.P.; SPARKS, D.L.; Khachaturian, A.S. et al. - Do statins reduce risk of incident dementia and
Alzheimer disease? The Cache County Study. Arch Gen Psychiatry 2005;62(2):217-24.
ZHOU, L.J.; ZHU, X.Z. - Reactive oxygen species-induced apoptosis in PC12 cells and protective effect
of bilobalide. J Pharmacol Exp Ther, 2000;293(3):982-8.

rgo Oficial do Departamento e Instituto de Psiquiatria

Faculdade de Medicina - Universidade de So Paulo

9/12/2012 01:32