13/09/2015

Epidemiologia IV
Desenhos e anlises de estudos epidemiolgicos 2015
departamento de epidemiologia

Mdulo 2

Estudos de Seguimento
Observacionais
Michael E. Reichenheim

Introduo
Janela temporal ... captao de ocorrncia
Coorte (fechada)
vs.
Populao aberta (dinmica)
Observacional = quasi-experimental (interveno) ...

Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

13/09/2015

Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Classificando pessoa-tempo
Necessrio identificar desfecho ...
risco mdio

vs.

taxas

frequente

infrequente

todos c/
mesmo t
(s/ perdas)

usa pt no
denominador
no h correspondncia
c/ coorte de sujeitos
definio de grupo de E
corresponde identificao de
elegibilidade em termos de pt

populao
aberta

Classificando pessoa-tempo
Situao ideal exposio permanente, simples e imediata
... na prtica contrrio ... problemas

localizao (registros)
registro exposio real
mudana de status
perodo de induo

Tentador pensar que identificao de grupos simplesmente

identificar indivduos em termos de exposio

Premissa simplificante resumo numrico de histria de E

E atual

E mdia

E acumulada

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Classificando pessoa-tempo
Guia principal hiptese de estudo
e.g.: caroteno previne Ca de pulmo
H: Qto cenoura + Qto tempo + tempo de induo (i)

Em d. crnicas: fcil confundir t sob E (e) e perodo de risco (r)

Somente perodo sob risco de D entra em pt

Como estudar H quando no h especificao de i ?

Deciso depende das premissas sobre i

O que acontece se no h nenhuma base para especificar i ?

o

Estimar efeito nas diferentes categorias de t desde E

Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Opes de anlise

Exposies crnicas
Resumo dos deltas
Perodo
Pr-E

0
Incio
de E

Aumento
acumulado de E
at ponto crtico
(limiar)

Perodo de
induo

Perodo de risco
para D: E pode
atuar

Perodo de
latncia

Ponto
crtico

Incio do perodo
em que E pode
levar a D

D ou
censura

Diagnstico

Perodo de existncia da exposio

Obs:

No confundir a, que se refere ao limiar, com um perodo denominado de

latncia, que se refere ao intervalo entre o incio de D e o seu diagnstico
a pode no existir instantneo
E pode estar presente mas (ainda) no estar atuando/causando D necessrio
considerar esta questo na preparao dos dados (pt) e anlise
e no necessita estar continuamente presente (como no diagrama) pode ser
instantneo, ser muito curto no incio, intermitente, etc notar que e pode at
vir a cessar durante o perodo sem que o risco diminua

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Exposies crnicas
Passos para identificao de grupos de exposio ...
Quantos grupos ?
Definio de E
intensidade mxima ?
mdia de intensidade em ?
E acumulada ? e.g.: mao-ano = n maos/dia n anos
... necessrio desmembrar ...

20 m-a = mao/dia por 40 anos ?

20 m-a = 1 mao/dia por 20 anos ?

20 m-a = 2 maos/dia por 10 anos ?

Usar durao e intensidade como variveis separadas

(princpio evitar a mistura de informao)

Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Tempo de no-exposio em expostos

O que acontece com o a + i (min. e max.) de um indivduo E ?
Alocar os deltas aos E0 ?

Omitir os deltas da anlise ?

Objeo: resultados dependero

dos chutes sobre os , alm
do fato que estes perodos
podem conter algum
componente de risco. Leva
diluio da estimativa da taxa
entre os E0

Frequentemente o n de D em
E0 pequeno descartar a
experincia de a + i
onerosa diminui preciso

Situao semelhante: quando status de E muda de E1 para E0 e

o risco (r) permanece ...

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Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Opes de anlise

Categorizando a exposio
H pode no indicar o ponto de corte ...
Se E contnua

No h necessidade de cortar varivel contnua na regresso

(depende da validade do modelo estatstico)

Usar alisamento (e.g., mdia mvel, polinomial fraccional, spline )

Categorizando a exposio
Se E no contnua

Alocar n suficiente em cada categoria ... mas ...

... problema de E definida por medidas cumulativas
indivduo em r da categoria de E1 passa a fazer parte de E2
enquanto permanece neste r1, passa a participar tambm de r2 ...
Sendo i = 5 anos ...
Exposio:
acumulao
(tabagismo)

Fumante moderado (E2)

Fumante leve (E1)

1970

1980

1990

Fumante pesado (E3)

2000

Aporcionamento
de pt

No recomendado: alocar a experincia de no-exposio de um

sujeito que posteriormente virou exposto ao denominador da taxa no
grupo E

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Categorizando a exposio
Alternativas para definio de exposio
Intensidade mdia de E
Intensidade mxima ou mnima

As mesmas questes de categorizao se aplicam a outras

variveis (confundidores, modificadores de efeito)

Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Conceito de pessoa-tempo imortal

Situao
categorizao de E definida
pelo fato que sujeitos tem que
sobreviver um certo t para
serem elegveis

impede captao de
elementos que no
sobrevivem t: os mais
vulnerveis (frgeis)
necessrio excluir esse t
de todos os sujeitos
(incluso diliuiria o
contraste)

t = pt imortal

Exemplo ...
E1=1000 200 D / 5000 pt = 0.04
E0=1000 90 D / 6000 pt = 0.015

RT=2.7

... incluindo os 5000 anos de pt imortal em cada estrato ...

E1=1000 200 D / 10000 pt = 0.02

RT=2.44
E0=1000 90 D / 11000 pt = 0.082
... Vis (2.7 2.44) / 2.7 = 0.0947 (9.5%)

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Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Eventos ps-exposio
O que acontece em termos de alocao de pt quando um
sujeito muda de estado de exposio ?
Tabagismo

... retirar os que mudam de estrato?

porque se falhar
antes da mudana,
j teria sido
contado

usar experincia
at o momento
em que mudou
de categoria

no h vis se o
motivo de mudar
no estiver
associado D

Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

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Momento do desfecho
um determinante da quantidade de pt
evitar ambiguidade no tempo
mortalidade: definio e mensurao OK
HIV: definio OK; mensurao problemtica
esclerose mltipla: definio e mensurao problemtica

O mesmo quanto perda de seguimento

Importante: protocolo escrito

Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Custos
ESO grande porte
Lembrar: um ESO tem que cobrir um t que cubra, pelo
menos, i
Reduo de custos
Sistema de monitoramento existente ... vis de aferio
Coortes histricas ou mistas ... vis de aferio + ausncia de
elementos
Populao geral como E0 ... problemas de comparabilidade
Caso-controle aninhado ... problemas prprios do delineamento

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Consideraes importantes em ESO

Definio de grupos de estudo
Classificando pessoa-tempo (pt)
Exposies crnicas
Tempo de no-exposio em expostos
Categorizao da exposio
Conceito de pessoa-tempo imortal
Eventos ps-exposio

Momento do desfecho

Custos

Seguimento de sujeitos

Localizao de sujeitos
... grande dificuldade
... contatos peridicos ... visitas, telefone ...
Problema de perdas de seguimento dados faltantes ...

Uma breve reviso sobre dados faltantes

Tipos de perdas
Perdas completamente aleatrias (Missing completely at random
MCAR)

p( R | )
Ocorre quando valores ausentes esto aleatoriamente distribudos
Sadas totalmente independente de E ou D
No influencia validade
Somente problema de preciso

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Tipos de perdas
Perdas aleatrias (Missing at random MAR)
p ( R | Yobs , )
Valores ausentes no esto aleatoriamente distribudos em todas as
observaes, mas em uma ou mais subamostras (estratos)
Sadas dependentes de E
Tambm no influencia validade e situaes simples, condicionais
independncia de outras relaes (mas pouco plausvel...)

Tipos de perdas
Um exemplo de perda aleatria (MAR) numa situao
simples
Situao: E fator de risco para D (RT=3)
E fator de risco para Ausncia (RT=3)

45 D1
150 AE1

E1 = 1000
E0 = 1000

50 AE0

Resultado virtual
sem as perdas

105 D0

5 D1
45 D0

300 45 = 255
700 105 = 595
850

300 D1
700 D0

100 5 = 95
900 45 = 855
950

100 D1
900 D0

RTA( ) = 300/1000 100/1000 = 3

RTA(+) = 255/850 95/950 = 3

E fator de risco para Ausncia (RT=3)

A1

A0

E1

150

850

1000

E0

50

950

1000

200

1800

2000

Entre os Ausentes

E1

D1

45

105

150

RT = 150/1000 50/1000 = 3,0

E0

45

50

50

150

200

RT = 45/150 5/50 = 3,0

Equivalente
300/1000

Equivalente
100/1000

10

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Tipos de perdas
Perdas no aleatrias / (Missing not at random MNAR)
p ( R | Yobs , Ymis , )
Perdas no ignorveis, dependentes de algo que ainda iria
acontecer, sem possibilidade de coleta direta de informao ...
Vis ...

Tipos de perdas
Um exemplo de perda aleatria (MNAR) numa situao
simples
Situao: E fator de risco para D (RT=3)
D fator de risco para Ausncia (RT=7.0)
E no est associado Ausncia (RT=1)

100 AE1

E1 = 1000
E0 = 1000

75 D1

100 AE0

A1
D1
D0

300 D1
700 D0

100 44 = 56
900 56 = 844
900

100 D1
900 D0

RTA( ) = 300/1000 100/1000 = 3,0

RTA(+) = 225/900 56/900 = 4,0

E0

A0

75

300 75 = 225
700 25 = 675
900

44 D1
56 D0

E1

Resultado virtual
sem as perdas

25 D0

A1

300

D1

25

700

D0

100

1000

RT = 75/300 25/700 = 7,0

A0

44

100

56

900

100

1000

RT = 44/100 56/900 = 7,07

RTagreg 7,0

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Lidando com dados faltantes: mtodos tradicionais

Listwise deletion
Requer MCAR
Perda de preciso
Pode produzir estim. no enviesadas de coeficientes de regresso, desde
que a perda seja funo dos preditores

Pairwise deletion
Usa mais info que listwise deletion
Pode levar a problemas de estimabilidade (nonpositive definite matrices)

Arithmetic mean imputation

Distorce resultados, mesmo sob MCAR atenua correlaes ...
Pior forma de imputao! Indefensvel ...

Regression (conditional mean) imputation

Imputa dados com escores perfeitamente correlacionados superestima
correlaes e R
Pode ser ok sob MCAR, mas subestima impreciso

Lidando com dados faltantes: mtodos tradicionais

Stochastic regression imputation
Como regression imputation, mas adiciona passo adicional aumentando
cada escore predito com um termo residual com distribuio normal ...
Sugerido que SRI produz estimativas similares and ML e MI
Mas atenua erros padro !

Hot-deck imputation
Coleo de tcnicas que imputa valores faltantes com escores de
respondentes similares
Substitui valor faltante com uma amostra aleatria de uma sub-amostra de
respondentes que tem valores similares de um conjunto (set) de variveis
Preserva distribuio univariada, mas no serve para estimar correlaes e
coeficientes (multivariados)
Tb subestima erros padro

Lidando com dados faltantes: mtodos tradicionais

Similar response pattern imputation
Similar a a hot-deck imputation, mas substitui valor faltante de algum
com o mesmo padro de covariadas
Nem sempre esse encontra algum imputao falha ...
Funciona bem sob MCAR, mas no sob MAR

Averaging available items

Exemplo num sujeito i, somar escores de 8 de 10 itens (logo, dois
faltantes), dividir por 8 e multiplicar 10 ...
Funciona como se a imputao ocorra pela mdia dos itens presentes
(person mean imputation)
Parece produzir estimativas enviesadas mesmo com MCAR
Insustentvel do ponto de vista psicomtrico (trao latente) ...

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Lidando com dados faltantes: mtodos de escolha

Full Information Maximum Likelihood (FIML)
Usa toda a info de dados presentes, mesmo de indivduos com alguma
varivel faltante ...
Pseudo imputao no h imputao efetivamente, mas
verossimilhana dos modelos calculada a partir de infos de todos os
missing patterns, desde os indivduos com todos as variveis em anlise
presentes, at os com todos-menos-uma varivel faltante ...
EM (expectation-maximization) algorithm ...
Computa adequadamente erros padro ...
Mtodos para melhor acurcia das estimativas

Auxiliary variables

Robust standard errors

Bootstrap

Lidando com dados faltantes: mtodos de escolha

Imputao mltipla (Multiple imputation / MI)
Procedimento em duas fases

Imputao

Anlise / pooling

Fase de imputao (data augmentation) ...

I-step

Como uma stochastic regression imputation para predizer valores faltantes

a partir de dados presentes atravs de uma equao contendo termo
residual (normal)
Processo gera um set com dados completos

P-step

Visa gerar m dados replicados (mas no iguais)

Procedimento Bayesiano

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